专利名称：甾族化合物衍生的酮缩醇的制备方法
技术领域：
本发明涉及甾族化合物衍生的酮缩醇的制备方法。
在德国专利申请DD-296931中公开了根据该专利发明的甾族化合物衍生的酮缩醇。根据该方法，腺甾二烯衍生物在催化剂甲硅烷基卤化物存在下用醇处理。该方法用于制备3-酮基-5(10)，9(11)-腺甾二烯衍生物的甲基、乙基及丙基酮缩醇。该法改进了当时的已有技术，因为按照当时所用的方法，如在酸存在下3-酮基-腺甾二烯衍生物与醇反应制备二烷基酮缩醇，得到的产物在所采用的条件下是不稳定的，且在分离或干燥时会部分分解。为了获得稳定形式的酮基，首先应当用碱中和，而用碱中和就存在需在下一步重新除去过量碱的缺点。
作为合成具有progestagenic活性的、具体说是用于避孕和为接近绝经期以及绝经后妇女提供激素治疗的甾族化合物的中间体，需要有一种供制备酮缩醇，具体地说是制备某些甾族化合物衍生物的环状酮缩醇的好方法。然而，公开在DD-296931中的方法从经济角度来看还不适于用来制备酮缩醇产物。
用该法制备雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮的环状3-亚乙基酮缩醇的得率除了特殊的约75％外，一般在50与65％之间。此外，在该情况中还形成相当大量(高达50％)不需要的3，17-二酮缩醇。
需要有一种制备酮缩醇的方法，具体说是制备能按比例增大的并能获得高得率稳定的酮缩醇、并不会形成二酮缩醇(如3，17-二酮基-甾族化合物衍生物)的3-酮基-5(10)，9(11)-甾二烯衍生物的环状酮缩醇的方法。
本发明制备具有通式I的甾族化合物-衍生的酮缩醇的方法；
式中R1是CH3或C2H5；R2是OH；R3是H、CH3，C≡CH，CH2Hal或CH2CN，或R2及R3一起是O；R4是(2-5碳)的亚烷基；以及Hal是Cl、Br或I，其特征在于式II化合物在式III原酸酯或式IV原酸酯或它们的混合物存在下，用具有通式为HOR4OH(其中R4定义同前)的醇进行处理，该方法可满足上述要求，
其中R1、R2及R3的含义同前，
式中R4是(2-5碳)的亚烷基，
式中R4的含义同前。
优选的R4是1，2-乙二基，1，3-丙二基或2，2-二甲基-1，3-丙二基。
具有通式HOR4OH的醇也可由在反应条件下会产生游离醇的前体作为反应物就地制备。酮缩醇化作用一般在通常的酸性条件下进行。
该方法可具体用来制备具有式I(式中R1为CH3，R2及R3一起是O，R4为-CH2-CH2-)的酮缩醇。
这一产物是极好的供制备progestagenic dienogest的中间体。
术语(2-5碳)亚烷基是指具有2-5个碳原子的亚烷基，如亚乙基、亚丙基、2，2-二甲基亚丙基等。
Hal是指诸如氯、溴或碘的卤素，氯是优选的。
原酸酯是用作除水剂的。适用的原酸酯是2，2’-〔1，2-乙二基双(氧)-双-1，3-二氧戊环、2，2’-〔1，3-丙二基双(氧)〕-双-1，3-二恶烷以及2，2’-〔2，2-二甲基-1，3-丙二基双(氧)〕-双-(5，5-二甲基)-1，3-二恶烷或它们的混合物。这些原酸酯用本领域已知方法是容易制备的，如加热三烷基原甲酸酯(如三甲基或三乙基原甲酸酯)与二元醇(如乙二醇)。使用上述原酸酯可促使反应恒速进行以得到较纯的产物。
本发明还涉及制备式I化合物的方法，式中R1、R2、R3及R4以及Hal的含义同前述，该方法的特征在于a.具有通式V的化合物(式中R1、R2及R3定义同前)
与化学式为CH3-C(OR4O)-(CH2)3-XHal(式中R4和Hal含义同前，X是金属原子，尤其是镁)进行缩合反应；b.所得产物的羟基基团用通常方法氧化；c.在碱性条件下闭环；d.在酸性条件下酮缩醇开裂；e.此后，在碱性条件下闭环成具有式II的化合物，式中R1、R2及R3的含义同前，f.此后，将所得产物按上述酮缩醇化方法进行处理。
该方法的优点是只需价廉的合成装置，所形成的甾族化合物A-环及B-环的氧化状态是正确的状态。该方法特别有利于制备dienogest的中间体。如果采用上述方法，则以通式IV化合物(式中R1为CH3，R2和R3一起是O)作为起始物。
氧化羟基基团的一般方法是那些公开在手册中的方法，这些方法对于普通技术熟练人员来说都是清楚的。适用的氧化方法实例是用三氧化二铬(Chromiumoxyde)/吡啶、氯/吡啶、重铬酸钙、吡啶铬酸盐及N-溴丁二酰亚胺处理以及Oppenauer氧化作用。
反应步骤e的闭环是在碱性条件下发生的，原则上可用各种碱性试剂提供碱性条件。具体适用的是用叔丁酸钾进行处理。
本发明还涉及制备式II化合物(式中R1为CH3、R2为OH及R3为CH2Hal或CH2CN)的方法。方法的特征在于具有式I的酮缩醇甾体化合物衍生物中的17-酮基基团转变成17-螺-环氧乙烷基团，此后，环氧乙烷基团用卤化物或氰化物处理开环，处理后所得产物中的酮缩醇基团在酸性条件下开裂。
可按通常方法将17-螺-环氧乙烷制成17-螺-环氧乙烷甾族化合物衍生物，例如根据Pons0ld等人(Pharmazie 33(1978)，792)用三甲基碘化锍及叔丁酸钾的方法。其它适用的方法是用三甲基氧化锍碘化物及叔丁酸钾处理。在溶剂(如二甲基甲酰胺、四氢呋喃及二甲亚砜)中的氢化钠、酰胺锂或甲醇钠(Sodium methoxyde)也可作为碱使用。
可用卤化物或氰化物进行环氧乙烷的开环。优选钾或钠的卤化物或氰化物。作为卤化物，钾或钠的碘化物是优选的。一种适用的方法已在上述Ponsold提出的参考文献中公开。
酮缩醇的开裂可用适当溶剂中的酸按通常的方法进行。适用酸的实例是在醇、酮(如丙酮)、乙酸乙酯等(能与水相混合)中的盐酸、硫酸等。
最后，本发明还涉及具有式II化合物(式中R1是CH3，R2是OH及R3是CH2Hal或CH2CN)的合成，其特征在于以式V化合物为起始物，采用上述方法通过式II化合物的酮缩醇化而形成具有式I的化合物，再根据上述方法将式I化合物转变为具有式II的化合物(式中R1为CH3、R2是OH及R3为CH2Hal或CH2CN。
本发明由下列实施例加以进一步说明。
实施例1(+)-5α-羟基-7aβ-甲基-4α-〔7，7-(二甲基亚丙基二氧)-3-氧代-辛基〕-2，3，3aα，4，5，6，7，7a-八氢-1H-茚-1-酮将1，2-二溴甲烷(3.2g)添加到22℃下的19.6g镁屑和105ml干燥的乙基醚混合物中。开始反应后将温度升高到约32℃并有气体发生。再搅拌混合物30分钟。在缓慢搅拌下约30分钟内向反应混合物添加17.5g5-氯-2-戊酮-新戊基乙缩醛和3.2g1，2-二溴甲烷混合物。将温度升高至回流温度(约36℃)。再搅拌混合物15分钟。将132.7g5-氯-2-戊酮-新戊基乙缩醛和105ml四氢呋喃混合物在约2小时内添加到反应混合物中，以使反应混合物仍保持回流状态。停止加热继续搅拌反应混合物至温度重新降低。在约1小时内再向反应混合物添加400ml四氢呋喃。在回流温度下将该Grignard混合物再加热3小时，然后冷却至20℃、除去过量的镁，测定Grignard溶液的摩尔浓度。
在约2小时内，将750ml0.8M2-戊酮-新戊基乙缩醛-5-氯化镁的四氢呋喃溶液添加到-30℃下的126.7g(+)-5α-羟基-7aβ-甲基-2，3，3aα，4，5，6，7，7a-八氢-1H-茚-1-酮-4α-(3-丙酸)-内酯悬浮液中(USP4784953，其内容已列入本文供参考)。在-30℃再搅拌90分钟。将反应混合物于1小时内加到0℃的氯化铵水溶液(525g氯化铵溶于525ml水中)中，然后向该混合物添加550ml水。减压蒸馏四氢呋喃并添加水使其pH上升至7.7。在50℃添加840ml甲苯并搅拌30分钟后使其分层。甲苯层于50℃用水洗涤，并添加0.1％吡啶和20g硫酸钠，于20℃下搅拌30分钟，过滤该悬浮液，向滤液添加0.1％V/V吡啶。用称量干燥残留物的方法测定甲苯溶液的净(netto)重含量。
实施例2(+)-3，3-(二甲基亚丙基二氧)-4，5-开环-雌甾-9-烯-5，17-二酮在7-8小时内将72g氯气导入0℃的含236g(+)-5α-羟基-7aβ-甲基-4α-〔7，7-二甲基亚丙基二氧)-3-氧代-辛基〕-2，3，3aα，4，5，6，7，7a-八氢-1H-茚-1-酮的1500ml甲苯和285ml吡啶溶液中。在0℃对反应混合物搅拌1小时。将反应混合物倾入含274g亚硫酸钠和228g碳酸钠的2500ml水的溶液中。将混合物分层分离，甲苯层用水洗涤。向甲苯溶液加入246g氢氧化钾溶解在345ml水中的氢氧化钾溶液和810ml甲醇。在65℃下搅拌该反应混合物2小时，冷却至50℃后，将其分层，甲苯层在50℃用50％甲醇溶液洗涤，其后用水洗涤。向甲苯溶液添加375ml吡啶，然后将溶液蒸发至干。向干燥的残留物加入1100ml乙醇和4ml吡啶，使该混合物沸腾50分钟。冷却至40℃后，用活性碳(Norit)处理，过滤后，该产物以该乙醇溶液如此使用。
实施例3雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮将100g(+)-3，3-二甲基亚丙基-二氧-4，5-开环-雌甾-9-烯-5，17-二酮和18.7ml2N盐酸在500ml丙酮中的溶液在23℃及氮气氛下搅拌2.5小时，向该反应混合物添加溶于1120ml水中的4.5g乙酸钠溶液。蒸馏丙酮，同时加水使其体积保持不变。于50℃加入5％氯化钠(以体积计)和200ml甲苯，使混合物分层，水层用甲苯萃取。收集甲苯萃取液，用5％氯化钠溶液洗涤并蒸发至体积为500ml，该溶液将在下一步骤中使用。
在18℃和氮气氛下将(+)-4，5-开环-雌甾-9-烯-3，5，17-三酮的甲苯溶液添加到8g叔丁酸钾的240ml甲苯和77ml叔丁醇悬浮液中，在18℃搅拌该混合物4.5小时。在向反应混合物添加768ml水后接着加入8ml乙酸。将混合物分层、分离。甲苯层用5％氯化钠溶液洗涤，然后蒸发甲苯溶液至体积为175ml后加入440ml己烷。将悬浮液加热沸腾30分钟。冷却后在0℃搅拌2小时，过滤、干燥后得到66g粗雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮。用硅胶柱纯化后用乙酸乙酯和己烷混合物结晶得到40g纯雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮。
实施例4
雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮3，3-亚乙基酮缩醇将500ml环己烷、183ml原甲酸三乙酯、92ml乙二醇和0.9g对甲苯磺酸混合物在室温下搅拌30分钟，然后加热回流。生成的乙醇和环己烷一起被蒸馏出来，但通过补加环己烷使其体积保持恒定。4.5小时后，剩余环己烷被蒸出，并在-10℃及氮气氛下将leq.蒸馏残余物作为除水剂直接加到1g雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮，0.1eq.氯化氢的二恶烷溶液和1.5eq.乙二醇在15ml二甲氧基乙烷中的溶液中。75分钟后，将反应混合物倾入饱和的碳酸氢钠水溶液中。15分钟后滤出结晶体，用水洗涤，真空干燥，得到1.1g雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮3，3-亚乙基酮缩醇。在乙醇中结晶后得到1g纯度高于97％的产物。
实施例517β-螺-1’，2’-环氧乙烷-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3-酮3-亚乙基酮缩醇在温度≤35℃下，将32.7g叔丁酸钾添加到30.0g雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮3-亚乙基酮缩醇及42.2g三甲基碘化锍在300ml二甲基甲酰胺中的溶液中。在约30℃搅拌混合物75分钟，然后将反应混合物缓慢倾入2.7升水中。用300ml乙酸乙酯萃取水层三次，有机层用水洗涤，蒸发至干并以50℃真空干燥，得到29.8g17β-螺-1’，2’-环氧乙烷-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3-酮3-亚乙基酮缩醇。
实施例617α-氰甲基-17β-羟基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3-酮3-亚乙基酮缩醇将64.5g氰化钾在129ml水中的溶液添加到25.8g17β-螺-1’，2’-环氧乙烷-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3-酮3-亚乙基酮缩醇在645ml乙醇中的溶液中。将混合物在25℃搅拌5小时，然后缓慢地加入650ml水。将混合物放置15小时后，缓缓倾出油状残留物上透明溶液。用150ml乙酸乙酯溶解油状残留物，其后用水洗涤该有机溶液并蒸发至干，得到20.2g17α-氰甲基-17β-羟基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3-酮3-亚乙基酮缩醇。
实施例717α-氰甲基-17β-羟基-雌甾-4，9-二烯-3-酮(dienogest)将11.0ml盐酸加到17.0g 17α-氰甲基-17β-羟基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3-酮3-亚乙基酮缩醇在362ml丙酮的溶液中。在25℃搅拌混合物2小时，其后用20.8ml三乙胺中和该混合物并添加110ml水。蒸馏出丙酮(320ml)，冷却至20℃后滤出结晶，在50℃真空干燥后得到13.0g粗17α-氰甲基-17β-羟基-雌甾-4，9-二烯-3-酮。将粗产品在丙酮中结晶二次得7.4g17α-氰甲基-17β-羟基-雌甾-4，9-二烯-3-酮，纯度≥98％。
权利要求
1.制备根据通式I的甾族化合物衍生的酮缩醇的方法，
式中R1是CH3或C2H5；R2是OH；R3是H、CH3；C≡CH，CH2Hal，或CH2CN；或R2及R3一起是0；R4是(2-5碳)的亚烷基；以及Hal是Cl、Br或I，其特征在于式II化合物在式III原酸酯或式IV原酸酯或它们的混合物存在下，用根据通式HOR4OH的醇进行处理，其中R4的含义同前
式中R1、R2及R3的含义同前，
式中R4的含义同前。
2.根据权利要求1的方法，其中R1是CH3，R2和R3一起是0，R4是-CH2-CH2-。
3.根据权利要求1或2的方法，其中原酸酯是2，2-〔1，2-乙二基双(氧)-双-1，3-二氧戊环，2，2’-〔1，3-丙二基双(氧)〕-双-1，3二恶烷，2，2’-〔2，2-二甲基-1，3-丙二基双(氧)〕-双-(5，5-二甲基)-1，3-二恶烷或它们的混合物。
4.制备式I化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4及Hal的含义同前，其特征在于a.具有通式V的化合物，式中R1、R2及R3的含义同前
与式CH3-C(OR4)-(CH2)3-XHal化合物，式中R4和Hal含义同前，X是金属原子，具体说是镁，进行缩合反应；b.所得产物的羟基基团用通常方法氧化，c.在碱性条件下闭环；d.在酸性条件下酮缩醇开裂；e.此后，在碱性条件下闭环成具有式II的化合物，式中R1、R2及R3的含义同前；f.此后，根据权利要求1-3所述方法将所得产物进行处理。
5.根据权利要求4的方法，其中R1是CH3，R2和R3一起是0。
6.制备根据式II的化合物的方法，其中R1是CH3，R2是OH及R3是CH2Hal或CH2CN，其特征在于根据权利要求2或3的方法，将产物中的17-酮基基团转变为17-螺-环氧乙烷基团，此后，环氧乙烷基团通过用卤化物或氰化物处理而开环，处理后所得反应产物中的酮缩醇基团在酸性条件下开裂。
7.合成根据式II的化合物的方法，其中R1是CH3，R2是OH，及R3是CH2Hal或CH2CN，其特征在于以式V化合物作为起始物，其中R1是CH3，R2和R3一起是0，先采用根据权利要求5的化合物I的制备方法，然后根据权利要求6的方法将所述化合物I转变为式II化合物。
全文摘要
本发明涉及制备根据通式I的甾族化合物衍生的酮缩醇的方法，包括式Ⅱ化合物在式Ⅲ原酸酯或式Ⅳ原酸酯或它们的混合物存在下，用根据通式HOR
文档编号C07J75/00GK1168876SQ96121790
公开日1997年12月31日 申请日期1996年11月29日 优先权日1995年11月30日
发明者F·T·L·布兰德, P·威里霍夫 申请人:阿克佐诺贝尔公司