专利名称：菲啶衍生物和其制备方法及含有菲啶衍生物的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的6位带有氨基的菲啶衍生物、其制备方法和含菲啶衍生物的药物的制备方法。
目前已知的苯并(c)菲啶、其11，12-二氢衍生物及类似物的合成十分复杂。本文提及Robinson等采用Bischler-Napieralski环合的方法、Ninomiya等使用光环合的方法以及Enamiden或Shamma等和Cushman等采用Dickman-Thorpe环合的方法，所述这些方法均包括相当多的反应步骤(参见Ninomya和T．Naito苯并(c)菲啶生物碱的合成，Recent．Dev．Nat．Carbon compd．10，11-90(1984)及其中提及的文献)。
此外，苯并(c)菲啶衍生物及其抗肿瘤作用可从药学，第44卷，593-597页(1989)获知。其它菲啶衍生物记述于四面体，第49卷，第10305-10316(1993)、J．Chem．Soc．Perkin Trans．I，第1137-1140页(1983)和J．Me．Chem．36，pp．3686-3692(1993)。在J．Med．Chem．和四面体的文献中，也确实描述了6位带有氨基的衍生物，然而在每种情况下，所述的氨基都是被取代的。其它衍生物至今还尚未可知。这主要是由于目前已知的衍生物都是基于高成本并且繁杂的合成方法合成的。因此，至今还不能合成其它菲啶衍生物。
由此可设想，本发明的目的是提供新的菲啶衍生物和其制备方法及其应用。
有关菲啶衍生物的目的是通过权利要求1的特征实现的，有关制备方法的目的是通过权利要求5的特征实现的。本发明的这些菲啶衍生物的应用记述于权利要求10中。从属权利要求说明有益的附加特征。
根据权利要求1，新的菲啶衍生物由通式I和II定义，
其中R1表示氢原子、芳族或杂环基团，R2和R3可以相同或不同，表示氢原子、烷氧基、链烯基氧、卤原子或硝基。
芳族碳环基R1可具体地理解为由苯、萘、蒽、菲和芘衍生的这些基团。芳族杂环基R1可特定地理解为由呋喃、噻吩、吡啶、1，2，4-噁二唑、1，2，3-三唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑衍生的基团，还有由相应被称为苯并五元杂环烯(heterocyclenes)类型的萘并类似物以及由吲哚、quinolene和isoquinolene衍生的基团。芳族碳环或杂环基可被取代一次或数次。
为此，作为在反应条件下的取代基、惰性基团和／或原子的是例如单氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、链烯基氧和卤素。
根据所发现的药理学性质，特别重要的衍生物是那些其中R2和R3氢以及R1氢或未取代的苯基、带有一个或数个甲氧基的苯基或者N，N-二甲氨基功能基的衍生物。为此，值得强调的是其中R1是取代或未取代的苯基，尤其是2，4-二甲氧基苯基或3，4-二甲氧基苯基的那些衍生物。本文尤其优选2，4-二甲氧基苯基衍生物。本发明的菲啶衍生物易于形成生理上可接受的盐。这类盐是例如与无机酸或有机酸的盐，如二盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐。特别好的有机盐是与脂族一元或二元羧酸形成的盐。这类盐的实例为乙酸盐、马来酸盐或富马酸盐。
化合物可通过IR或HNMR分析得到确认。
本发明还涉及制备菲啶衍生物的方法。本申请人使人们惊人地看到通过用适当取代的N-甲基(metho)苄腈替换适当取代的醛就可获得本发明的菲啶衍生物。具体是在该步骤中使用2摩尔式IV的2-甲基苄腈进行式III醛的转化R1-CHOIII其中R1具有前述含义，
其中R2和R3具有前述含义，在碱的存在下，在非质子偶极溶剂中进行；在接下来的步骤中，采用常规有效的方法分离后，在有或没有溶剂存在下，用合适的脱水介质进行脱水。该反应过程可表示如下
优选使用酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺和脲，如四甲基脲、1，3-二甲基四氢-2-嘧啶酮(pyrimidinon)和1，3-二甲基咪唑烷酮或二甲亚砜作为本发明反应的非质子偶极溶剂。
例如，碱金属氢化物或碱土金属氢化物，如氢化钠；碱金属氨基化物，如氨基化钠、甲基乙酰氨基化钠；碱金属醇化物、碱土金属醇化物或醇化铝，例如叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠或乙醇铝可用作碱。
该反应可如下进行在惰性气氛下，往一种碱的适宜偶极非质子溶剂溶液中缓慢地滴加化合物III和IV在该相同溶剂中的溶液。在惰性气氛下于35℃-50℃搅拌数小时后，将产物倾入冰冷的水中并用适当有机溶剂振摇。使有机溶剂减少并通过加入氢卤酸或通过与适宜无机或有机酸振摇将其从残余物中分出，在中和并除去碱后，通过使用酸水溶液从水相沉淀或分离6-氨基-11，12-二氢苯并(c)菲啶II。然后，按照常规方法，使用适宜脱水介质在有或没有惰性溶剂的存在下，可使6-氨基-11，12-二氢苯并(c)菲啶II脱水形成6-氨基苯并(c)菲啶I。
应特别强调的是，通过本发明的方法合成了在11位带有取代的或未取代的苯基的菲啶衍生物。出人意料的是该合成可通过本文描述的简单反应进行，该反应中基于与所获得终产物有关的起始物质可以存在很大变化。
继而发现先前所述菲啶衍生物具有卓越抗肿瘤、抗微生物、抗真菌、抗病毒和抗炎特性。为检测药理学性质，用位于美国马里兰州Bethesdal的国立癌症研究所(NCI)的“体外抗肿瘤筛选”法检测通式I和II化合物。其中包括约58种不同的人病源肿瘤细胞系，它们源于九种癌症(白血病、非小细胞肺癌、大肠癌、中枢神经系统癌、黑素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌和乳腺癌)。为测定有效水平，将肿瘤细胞与化合物接触两天，然后通过用磺胺邻二甲氧嘧啶(sulphorhodomineB)计算蛋白生物量而间接测定生长抑制。未处理的培养物作为参考。
在这些实验中，例如6-氨基-11-(2，4-二甲氧基苯基)苯并(c)菲啶高氯酸盐显示出生长抑制作用。出人意料的是，该化合物显示的活性超出以相似方法研究的抗肿瘤化合物的活性，结果获得完全新型有效的抗性谱。
由这些数据，附
图1至9描绘了实施例化合物的剂量-效果曲线。九组不同的数据包括了各种形式的癌症。将百分生长率分别与化合物浓度进行绘图(以摩尔浓度的log10)。各类癌症的各曲线得自该类癌症的不同细胞株，它们以常用的缩写表示。附图中的水平线表示百分生长率+100、+50、0、-50和-100。100％生长表示例如与未加入物质的培养物生长两天后相比没有变化。由各曲线中可以看出，随物质浓度的增加，百分生长率降低。
本发明还涉及含有本文所述菲啶衍生物的药物。为此，所述药物含有至少一种本文所述的菲啶衍生物和至少一种惰性可药用载体或稀释介质。通式I衍生物优选为其中R1是2，4-甲氧基苯基并且R2和R3是氢的菲啶衍生物。本发明的化合物可以经口、局部或非胃肠或者以栓剂形式给药。优选的给药方式是口服。化合物可以碱的形式或作为生理可接受盐给药。通常将化合物与可药用载体或稀释介质混合制备药物。为便于口服，药物可制成最常见的胶囊、片剂或缓释片剂形式。它们也可制成糖锭剂或糖浆形式。适宜的局部用制剂是例如盐、洗剂、霜剂、粉末和喷雾剂。
下面借助实施例进一步说明本发明。具体实施方案6-氨基-11，12-二氢苯并(c)菲啶II的制备实施例16-氨基-11，12-二氢苯并(c)菲啶盐酸盐在氮气氛下制备2．47g(22mmol)叔丁醇钾的20ml DMPU溶液并在对流的氮气中，将300mg(10mmol)仲甲醛和2．34g(20mmol)2-甲基苄腈在12ml DMPU中的溶液以每次2ml缓慢地滴加到该制备液中，加入间隔是15分钟。在氮气氛下于35℃搅拌6小时后，将产物倾入2．2g(40mmol)氯化铵的100ml冰水中并与100ml二氯甲烷振摇三次。将合并的有机相滤过填絮过滤器，旋转蒸发至约100ml，与3N盐酸剧烈振摇。将滗析过的有机相再旋转蒸发直至有大量沉淀产生，然后将其放在冰箱中过夜。捕集沉淀，用少量二氯甲烷洗涤，干燥并在甲醇／二氯甲烷中重结晶。获得6-氨基-11，12-二氢苯并(c)菲啶盐酸盐。浅黄色片状结晶，收率理论量的16％，熔点350℃。
IR(KBr)ν=3244cm-1，3102，2946，1654，1630，1616．-1H NMR(360MHz，[D6]DMSO)δ=3．0(mc，2H，-CH2-)，3．08(mc，2H，-CH2，-)，7．43(mc，3H，Ar-H)，7．77(t，1H，Ar-H)，8．02(t，1H，Ar-H)，8．16(d，1H，Ar-H)，8．27(mc，1H，Ar-H)，8．60(d，1H，Ar-H)，9．49(br，2H，-NH2)，13．78(br，1H，≡N+-H)．C17H15N2Cl(292．77) 理论值．C 72．21 H 5．35 N 9．91实测值．C 72．13 H 5．35 N 9．99实施例26-氨基-11，12-二氢-11-苯基苯并(c)菲啶盐酸盐在氮气氛下，将1．06g(10mmol)苯甲醛和2．34g(20mmol)2-甲基苄腈的5ml DMPU溶液缓慢地滴加到2．47g(22mmol)叔丁醇钾的20mlDMPU溶液中。在氮气氛下于35℃搅拌5小时后，将产物倾入2．2g(40mmol)氯化铵的100ml冰水溶液中，并与100ml二氯甲烷振摇三次。将有机相滤过填絮过滤器，旋转蒸发至100ml，与3N盐酸剧烈振摇。吸滤所得沉淀，用少量二氯甲烷洗涤并干燥。在甲醇／二氯甲烷中重结晶后，获得6-氨基-11，12-二氢-11-苯基苯并(c)菲啶盐酸盐。亮黄色片状结晶，收率理论量的52％，熔点355℃。
-IR(KBr)ν=3446cm-1，3076，1662，1620，1570．-1H NMR(400MHz，[D6] DMSO)δ=3．18(mc，1H，12-H)，3．56(mc，1H，12-H)，4．95(mc，1H，11-H)，7．09(mc，5H，C6H5-)，7．24(d，1H，Ar-H)，7．35(t，1H，Ar-H)，7．44(t，1H，Ar-H)，7．74(mc，1H，Ar-H)，7．91(mc，2H，Ar-H)，8．3(d，1H，Ar-H)，8．61(d，1H，Ar-H)，9．3(br，2H，-NH2，)，13．7(br，1H，≡N+-H)．C23H19N2Cl(358．87) 理论值．C 76．98 H 5．34 N 7．81实测值．C 76．52 H 5．37 N 7．75实施例36-氨基-11，12-二氢-11-(3，4-二甲氧基苯基)苯并[c]菲啶盐酸盐类似于实施例1。浅黄色针状结晶。收率理论量的53％，熔点205℃(甲醇／水)。
-IR(KBr)ν= 3438cm-，3268，3106，2938，1648，1616，1584．-1H NMR(400MHz，[D6] DMSO)δ=3．08(mc，1H，12-H)，3．42(mc，1H，12-H)，3．61(s，3H，-OCH3)，3．99(s，3H，-OCH3)，5．02(mc，1H，11-H)，6．04(mc，1H，Ar-H)，6．21(mc，1H，Ar-H)，6．61(mc，1H，Ar-H)，7．20(d，1H，Ar-H)，7．34(t，1H，Ar-H)，7．43(t，1H，Ar-H)，7．63(d，1H，Ar-H)，7．73(t，1H，Ar-H)，7．91(t，1H，Ar-H)，8．36(d，1H，Ar-H)，8．61(d，1H，Ar-H)，9．56(br，2H，-NH2)，13．85(br，1H，≡N+-H)．C25H23N2O2Cl(418．92)理论值．C 71．68 H 5．53 N 6．69实测值．C 70．95 H 5．37 N 6．806-氨基苯并(c)菲啶I的制备实施例16-氨基苯并(c)菲啶高氯酸盐将404mg(1．7mmol)DDQ的35ml二噁烷溶液加到250mg(1．02mmol)6-氨基-11，12-二氢苯并(c)菲啶的15ml二噁烷溶液中并在对流情况下加热4小时。随后将冷却的溶液倾入碳酸氢钠溶液中并与乙醚振摇。该乙醚相用稀碳酸氢钠洗涤一次，用水洗涤三次。加入70％高氯酸后，获得沉淀。干燥并在甲醇中重结晶后，获得棕色针状结晶，收率理论量的44％，熔点325℃。
-IR(Kbr)ν= 3404cm-1，3348，3298，3276，3234，1666，1616．-1H NMR(300MHz，[D6]DMSO)δ=7．82(mc，3H，Ar-H，8．0(d，1H， Ar-H)，8．13(mc，2H，Ar-H)，8．56(mc，2H，Ar-H)，8．69(d，1H，Ar-H)，8．83(d，1H，Ar-H)，9．73(br，2H，-NH2)，12．84(br，1H，≡N+-H)．C17H13N2O4Cl(344．06)理论值．C 59．29 H 3．81 N 8．14实测值．C 59．23 H 3．83 N 8．24实施例26-氨基-11-苯基苯并[c]菲啶高氯酸盐类似于实施例1。获得灰棕色针状结晶，收率理论量50％，熔点345℃。
-IR(KBr)ν=3412cm-1，3358，3310，3226，1668，1642，1612．-1H NMR(300MHz，[D6]DMSO)δ=7．51(mc，7H，Ar-H)，7．80(mc，4H，Ar-H)，8．15(d，1H，Ar-H)，8．66(mc，2H，Ar-H)，9．88(br，2H，-NH2)，12．8(br，1H，≡N+-H)．C23H17N2O4Cl(420．09)理论值．C 65．70 H 4．08 N 6．67实测值．C 65．67 H 4．03 N 6．67实施例36-氨基-11-(2，4-二甲氧基苯基)苯并[c]菲啶高氯酸盐类似于实施例1。获得黑棕色针状结晶，收率理论量的45％，熔点336℃。
-IR(KBr) ν=3418cm-1，3352，3302，3270，1660，1608．-1H NMR(300MHz，[D6] DMSO) δ=3．38(s，3H，-OCH3)，3．87(s，3H，-OCH3)，6．69(mc，1H，Ar-H)，6．77(mc，1H，Ar-H)，7．34(mc，1H，Ar-H)，7．77(mc，6H，Ar-H)，8．11(mc，1H，Ar-H)，8．77(mc，2H，Ar-H)，9．72(br，2H，-NH2)；12．58(br，1H，≡N+-H)．C25H21N2O6Cl(480．19)理论值．C 62．49 H 4．41 N 5．83实测值．C 62．56 H 4．3O N 5．8权利要求
1．通式I和II的菲啶衍生物
及其盐，其中R1表示氢原子、芳族碳环或杂环基并且R2和R3可以相同或不同，表示氢原子、烷氧基、链烯基氧、卤原子或硝基。
2．根据权利要求1的菲啶衍生物，特征在于R1是氢或未取代苯基或带有一个或数个甲氧基的苯基或带有N，N-二甲胺功能基的基团，R2和R3都是氢。
3．根据权利要求2的菲啶衍生物，特征在于R1是苯基、2，4-甲氧基苯基或3，4-甲氧基苯基。
4．根据权利要求3的菲啶衍生物，特征在于在通式I中，R1是2，4-甲氧基苯基。
5．制备权利要求1-4之一的通式II菲啶衍生物的方法，特征在于将式III的醛R1-CHO与式IV的2-甲基苄腈
在非质子偶极溶剂中在碱存在下反应，基团R1、R2和R3具有权利要求1-4中所述含义。
6．制备权利要求1-4之一的通式I菲啶衍生物的方法，特征在于将式III的醛R1-CHO与式IV的2-甲基苄腈
在非质子偶极溶剂中在碱存在下反应，基团R1、R2和R3具有权利要求1-4中所述含义，并且在进一步反应中在有或没有溶剂存在下用适当脱水介质进行脱水。
7．根据权利要求5或6的制备菲啶衍生物的方法，特征在于所加入的通式III的醛中R1是苯基、2，4-甲氧基苯基或3，4-甲氧基苯基或氢。
8．根据权利要求7的方法，特征在于R1是2，4-或3，4-甲氧基苯基。
9．根据权利要求5-8至少任一项的方法，特征在于所加入的通式IV的2-甲基苄腈中，R2和R3都是氢。
10．药物，特征在于它含有至少一种权利要求1-4的菲啶衍生物和至少一种惰性的可药用载体或稀释介质。
11．根据权利要求10的药物，特征在于它含有通式I的菲啶衍生物，其中R1是2，4-甲氧基苯基并且R2和R3都是氢。
全文摘要
本发明涉及通式Ⅰ和Ⅱ的菲啶衍生物及其盐,其中R
文档编号C07D221/18GK1204321SQ96197596
公开日1999年1月6日 申请日期1996年10月11日 优先权日1996年10月11日
发明者伯恩德·克莱门特, M·维德 申请人:伯恩德·克莱门特