专利名称：具有aⅱ拮抗活性的n－3取代嘧啶－4－酮的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有AⅡ拮抗活性的N-3取代嘧啶-4-酮。
近来已有证明，在控制高血压方面，借助于受体水平上血管紧张肽(AⅡ)拮抗机制的血管紧张肽原酶-血管紧张肽系统(RAS)的调节对于血管紧张肽原酶抑制剂或ACE抑制剂是一种有价值的选择。在先前专利申请PCT WO 93/03018中，公开了对AⅡ受体具有拮抗性质的嘧啶酮衍生物，该衍生物特别地在嘧啶酮环的3-位氮原子上带有苄基，噻吩亚甲基或呋喃亚甲基，它们可被羧基或酯基基团所取代。
本发明涉及具有AⅡ-拮抗特性的嘧啶酮结构的新衍生物，与上述结构的化合物相比，其特点在于有与嘧啶酮环3-位相连的不同的杂环存在和/或有与杂环本身相连的不同取代基存在。
本发明化合物具有下列通式Ⅰ
其中R代表直链，支链或环状的具有1-5个碳原子的低级烷基，其可任意地被OR4基团取代，其中的R4代表氢或C1-C4烷基；或具有1-5个碳原子的低级链烯基，R1和R3各自独立为氢或C1-C4烷基，
R2代表CN基团；CH2OR5基团，其中的R5为氢或C1-C4烷基；COR6基团，其中的R6为C1-C4烷基或NR7R8基团，其中的R7和R8可以相同也可以不同且为氢或C1-C4烷基，苯基或苄基，n为1或2，A,A1,A2各自独立为N,O,S原子，或(CH)m，其中的m=1,2，条件是至少一个为杂原子，他们与两个碳原子一起形成5-或6-元杂环。
Z代表COOR9基团，其中的R9为氢或C1-C4烷基；NHSO2CF3基团；CN基团；NO2基团；SO2NHR10基团，其中R10为氢，COR11，其中的R11为任意取代的苯基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，或CONHR12，其中R12为直链或支链C1-C4烷基；任意地被选自下列基团所保护的四唑-5-基三苯甲基，叔丁基，C1-C4烷氧甲基，4-甲氧苄基，2,4,6-三甲基苄基，四氢吡喃基或2-三甲基甲硅烷基乙基。
在化合物Ⅰ中，优选R为代表直链，支链或环状的具有1-5个碳原子的低级烷基，其可任意地被OR4烷基团取代，其中的R4代表氢或C1-C4烷基，且更优选，R为具有1-5个碳原子的低级烷基，R2优选代表CN基团；或COR6基团，其中的R6为C1-C4烷基或NR7R8基团，其中的R7和R8可以相同也可以不同，且为氢或C1-C4烷基，并且更优选为CN基团或NR7R8基团，其中的R7和R8可以相同也可以不同，且为氢或C1-C4烷基，n优选为整数1，
A,A1,A2优选是选自可与它们相连的碳原子形成下列杂环的原子呋喃，噻吩，噻唑，异噻唑，噁唑，异噁唑，吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，Z优选代表COOR9基团，其中的R9为氢或C1-C4烷基；NHSO2CF3基团；任意地被选自下列基团所保护的四唑-5-基基团三苯甲基，叔丁基，C1-C4烷氧甲基，4-甲氧苄基，2,4,6-三甲基苄基，四氢吡喃基或2-三甲基甲硅烷基乙基，且更优选为四唑-5-基基团。
本化合物可与各种无机和有机酸和碱形成药用盐，这些盐亦是本发明的目标。
所述的盐包括铵盐，与碱金属如钠和钾形成的盐，与碱土金属如钙和镁形成的盐，与有机碱形成的盐，如二环己基胺，N-甲基-D-葡糖胺，与氨基酸如精氨酸，赖氨酸形成的盐等。
此新化合物可以按照各种方法来制备。第一种方法包括使式Ⅱ化合物，
其中R和R1的定义同式Ⅰ，
W代表CN基团；C1-C4烷氧羰基，硝基，适当被保护的SO2NH2基团，被合适的选自下列基团所保护的四唑-5-基三苯甲基，叔丁基，C1-C4烷氧甲基，4-甲氧苄基，2,4,6-三甲基苄基，四氢吡喃基或2-三甲基甲硅烷基乙基，与式化合物Ⅲ进行反应，
其中R3,A,A1,A2和n的定义同式Ⅰ，X为卤素，如氯，溴，碘或甲磺酸酯(盐)或甲苯磺酸酯(盐)，R2的定义同式Ⅰ，需要考虑采用适当的保护，同样是为了在所采用的反应条件下，其不参与反应，得到式Ⅰ化合物，其中Z的定义同W，随后，如有所需，将W残基转化为Z残基，其中Z可为羧基基团，NHSO2CF3基团，四唑-5-基基团或SO2NHR10基团，其中R10的定义同式Ⅰ。
正如A.Salimeni等人在药物化学杂志1995,38,4806-4820或E.Nicoli等人在药物化学杂志1994,37,2371-2386中描述的实施例一样，通过采用合适的1,3-二羰基衍生物对合适的脒进行环化反应，可以制得式Ⅱ化合物。
按照文献中已知的方法，例如按照M.Janda等人在Coll.Czech.Chem.Comm.,1974,39,959中所述的方法，从简单的前体，可以将化合物Ⅲ制备成他们的转化形式。
采用酸或碱水解，可以将式Ⅰ化合物(其中的Z为烷氧羰基)转形为相应的羧酸。
采用文献中所描述的方法，如“有机合成中的保护基团”，T.W.Green,P.G.M.Wuts,J.Wiley & Sons,1991或A.Salimbeni等人在药物化学杂志1995,38,4806-20中所述的一种方法，可将式Ⅰ化合物(其中Z为CN，或取代的5-四唑基团)转化为相应的化合物(其中Z为5-四唑基团)。采用文献中已知方法，可以从式Ⅰ化合物(其中Z为硝基或合适的保护SO2NH2基团)制备式Ⅰ化合物(其中Z分别为NHSO2CF3基团或SO2NHR10基团)。
据文献广泛报道，二齿系统(如式Ⅱ化合物)的烷基化通常导致生成N和O烷基化区域异构体的混合物。由于有机金属化合物(如丁基锂)以及非质子性溶剂(如THF或DME)的使用，特别是在溶剂沸点温度下的使用，最大限度地降低了O烷基化区域异构体的形成，从而简化了操作步骤并显著提高了产率。
第二种方法包括将按照意大利专利申请MI 95 001485所报道的方法制备的式Ⅳ化
其中R,R1,R2,R3,A,A1,A2和n的定义同式Ⅰ，Q为卤素，如氯，溴或碘，OSO2CF3基团或BR13R14基团，其中R13和R14可独立地为羟基，烷氧基或它们连在一起形成具下式的环状结构
其中D为苯基或(CH2)P,P=2-4,与式Ⅴ化合物
其中E为CN基团，C1-C4烷氧羰基基团，被式Ⅰ中的一个基团保护的四唑-5-基，SO2-NH-叔丁基基团，T可为溴，氯，碘，OSO2CF3或M(L)q基团，其中M为金属，如Zn,Mg,Sn,Cu,L为卤素，如氯或溴，或C1-C4烷基且q为1或3，进行二芳基偶连反应，得到式Ⅰ化合物，其中Z同E，并且如有所需，随后将E残基转化为Z残基，其中的Z为羧基，四唑-5-基或SO2NHR10基团，其中R10的定义同式Ⅰ。
正如在第一个制备式Ⅰ化合物的方法中所报道的(其中的Z为烷氧羰基，CN，取代四唑-5-基或SO2-NH-叔丁基基团)，其可以转化成下述式Ⅰ化合物，其中的Z为羧基，四唑-5-基或SO2NHR10基团。偶连反应可以按照许多文献中所报道的方法进行。另外，也可从Ⅵ化合物获得式Ⅰ化合物，
其中R,R1,R3,A,A1,A2,Z和n的定义同式Ⅰ，Y为卤素，如溴，氯，碘，羧基或C1-C4烷氧甲基，制备方法如PCT WO 93/03018中所述，或如A.Salimbeni等人在药物化学杂志1995,38,4806-20中所述。将式Ⅵ化合物转化为式Ⅰ化合物所用的步骤在文献中有报道，并且有关其它本发明允许的功能基团
与PCT WO 93/03018中所描述的那些化合物相比，这些新化合物具有不同的物理-化学性质，如亲脂性和水溶性，并且它们容易制备。例如实施例2中所述的化合物2-[[4-丁基-2-甲基-6-氧-5-[[2’-(1H-四唑-5-基[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-3-呋喃腈所显示的亲脂程度要比相应的3-呋喃羧酸甲酯低约6倍(分配系数辛醇/水13.1:79.3)。此外它们的碱金属盐(钠，钾)出乎意料地极易溶于水。最后，正如在第一个制备方法中所描述的，区域选择性烷基化条件的应用使得产率有了特别显著的提高。
为了得到本发明化合物效力的特征和评价，根据A.Salimbeni等人在药物化学杂志1995,38,4806-20中所描述的方法，选择了以下体外实验(例如大鼠肾上腺皮质膜上的3H-AⅡ取代实验)及体内实验(例如在神经节阻断血压正常的麻醉大鼠身上A-Ⅱ诱导的加压反应的抑制)。本发明中的许多化合物在上述实验中被证明具有活性，例如它们在受体结合实验中显示出Ki＜1nM，并且在i.v.给药后的体内实验中显示出ED50＜0.5mg/Kg。
式(Ⅰ)化合物或其药用盐可以单独或与药用赋形剂一起用于口服或非肠道给药的药物组合物。药物组合物可以固体形式如片剂，胶囊或栓剂存在，也可以液体形式如溶液，悬浮液或乳剂存在。
进一步讲，如果以非肠道形式给药，药物组合物可以无菌形式存在。
通式(Ⅰ)化合物可以单位剂量形式给予患心血管疾病(如高血压，急慢性心代偿机能障碍，眼内高血压)患者，剂量范围为1-100mg/天。然而，可以想象其还可以用于其它疾病，如次极醛甾酮过多症，肺高血压，肾脏疾病(肾小球性肾炎，糖尿病性肾病)或血管疾病(偏头痛，Raynaud氏疾病)。
下列实施例将进一步说明本发明。m.p.未校正；物质的定性和纯度分析是通过元素分析，1H-NMR,IR和质谱来完成的。按照W.C.Still在有机化学杂志43,2923(1978)中所述的方法进行硅胶闪式柱层析。
实施例12-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-[1-(三苯甲基)-1H-四唑-5-基][1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-3-呋喃腈将41.8g 6-丁基-2-甲基-5-[[2’-[1-(三苯甲基)-1H-四唑-5-基][1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶-4(1H)-酮的230ml无水THF悬浮液冷却至-5℃，然后滴加48.6ml 16M丁基锂的己烷溶液。使之升温至室温后，加入15.6g 2(溴甲基)-3-呋喃腈的30ml无水THF溶液。回流12小时后，将其冷却至室温，用10ml水处理，然后倾入冰中，用HCL水溶液中和至pH为7，用CH2CL2提取。有机相经Na2SO4干燥。减压蒸除溶剂。生成的残渣用AcOEt进行重结晶，得到40.5g乳白色固体(产率83％；m.p.152-154℃分解)。
相似地，可以制备2-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-[1-(三苯甲基)-1H-四唑-5-基][1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-3-噻吩腈(m.p.145-150℃分解(CH3OH))；2-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-[1-(三苯甲基)-1H-四唑-5-基][1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-3-吡啶腈；4-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-[1-(三苯甲基)-1H-四唑-5-基][1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-5-噻唑腈；2-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-[1-(三苯甲基)-1H-四唑-5-基][1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-2-吡嗪腈；2-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-硝基[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-3-呋喃腈。
实施例22-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-3-呋喃腈使40g的2-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’[1-(三苯甲基)-1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-3-呋喃腈的400ml甲醇悬浮液进行回流至反应完全。减压蒸除溶剂得到残余物，将其溶于330ml 1％NaOH溶液中，用Et2O提取。水相在5℃下进行冷却，用20％HCL调其pH至3，滤集生成的固体，用水彻底洗涤，真空下用P2O5干燥。得到26.2g灰白色固体(产率90％)。1H-NMRδ0.92(t,3H)1.28-1.72(m,4H),2.62(s,3H),2.64(t,2H),3.9(s,2H),5.33(s,2H),6.60(d,1H),7.17(q,4H),7.41-7.53(m,4H),8.06-8.18(m,1H).
相似地，可以制备2-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-3-噻吩腈(m.p.157-160℃分解(Et2O))；2-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-3-吡啶腈；4-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-5-噻唑腈；2-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-3-吡嗪腈；2-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-3-呋喃甲酰胺(m.p.190-195℃分解(Et2O))；2-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-3-噻吩甲酰胺(m.p.200-205℃分解(Et2O))；2-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-3-吡啶甲酰胺；2-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-N-甲基-3-噻吩甲酰胺(m.p.205-208℃分解(Et2O))；2-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-N-甲基-3-吡啶甲酰胺(m.p.206-209℃分解(Et2O))；4-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-N-甲基-5-噻唑甲酰胺；2-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-N-甲基-3-噻吩甲醇(m.p.168-170分解(AcOEt))。
实施例32-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-3-呋喃腈钾盐在5℃并搅拌下，将2.94g溶于2ml水中的88％的KOH慢慢滴加到23.3g2-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-3-呋喃腈的80ml异丙醇溶液中。在滴加最初的0.5ml后，停止冷却，在整个滴加(此过程持续30分钟)完成1小时后，开始有沉淀析出。
分两次快速滴加己烷，间隔30分钟，总量80ml。过滤后得到22.9g白色粉末产品(产率93％；m.p.215-218℃)。
相似地，可以制备2-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)嘧啶基]-甲基]-3-呋喃腈钠盐(m.p.110-113℃)实施例42-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-[[(三氟甲基)-磺酰基]氨基]-[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-3-呋喃腈；部分A在大气压和室温下，在有40mg 10％Pd/C存在下，使0.43g2-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-硝基-[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-3-呋喃腈的10ml 95％乙醇溶液进行氢化。当理论量的氢气被吸收后，通过硅藻土滤除催化剂，减压蒸除溶剂，得到0.36g灰黄色海棉状固体，其可以直接进行反应(产率90％)。1H-NMRδ:089(t,3H),1.21-1.75(m,4H),2.58(t,2H),2.59(s,3H),3.96(s,2H),5.39(s,2H),6.58(d,1H),6.67-6.84(m,2H),6.99-7.48(m,6H),7.42(d,1H).
部分B将0.33g2-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-氨基-[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-3-呋喃腈的3ml无水二氯甲烷溶液冷却至-78℃，在惰性气体并搅拌下，一滴一滴加入74mg三乙胺和0.14ml三氟甲磺酸酐。反应1小时后，加入几滴水终止反应，放置，使之升温至室温。从水层中分有机层，，用少量碱溶液洗涤并调节pH至7，，再用饱和NaCl溶液洗涤，Na2SO4干燥。减压蒸除溶剂，得到0.42g海棉状固体残余物，经闪式柱层析(己烷-乙酸乙酯50∶50)纯化，得到0.21g苍白色固体(产率49％,m.p.65-75℃分解)。
实施例52-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-[1-(三苯甲基)-1H-四唑-5-基][1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-N-甲基-3-吡啶甲酰胺向0.35g2-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-[1-(三苯甲基)-1H-四唑-5-基][1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-N-甲基3-吡啶甲酸的4ml无水THF溶液中加入02g羰基二咪唑。30分钟后，于磁力搅拌器的搅拌下，向生成的溶液中加入2.25ml 2M甲胺的THF溶液。当反应完成后(大约7小时)，减压蒸除溶剂，残渣用水处理，得到的固体经过滤和闪式层析纯化(CH2Cl2-CH3OH:97-3)，得到0.3g海绵状固体(产率85％,m.p.195-197℃分解，(CH3OH),1H-NMR(CDCl3)δ:0.87(t,3H),1.18-1.70(m,4H),2.43(t,2H),2.78(s,3H),2.98(d,3H),3.76(s,2H),5.30(s,2H),6.75-6.98(m,9H),7.10-7.48(m,14H),7.80-7.91(m,2H),8.48(dd,1H),8.57-8.72(m,1H).
类似地，可以制备下列化合物2-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-[1-(三苯甲基)-1H-四唑-5-基][1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-N-甲基-3-噻吩甲酰胺(m.p.178-180℃分解)，4-[[4-丁基-2-甲基-6-氧5-[[2’-[1-(三苯甲基)-1H-四唑-5-基][1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-N-甲基-5-噻唑甲酰胺，2-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-[1-(三苯甲基)-1H-四唑-5-基][1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-3-噻吩甲酰胺(m.p.180-182℃分解)，
2-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-[1-(三苯甲基)-1H-四唑-5-基][1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-3-呋喃甲酰胺，2-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-[1-(三苯甲基)-1H-四唑-5-基][1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-N-甲基-3-吡啶甲酰胺。
实施例62-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-[1-(三苯甲基)-1H-四唑-5-基][1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-3-噻吩甲醇在惰性气体并搅拌下，一滴一滴地将1.25ml 1MLiAlH4的THF溶液加入到2g2-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-[1-(三苯甲基)-1H-四唑-5-基][1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-3-噻吩甲酸甲酯的20ml无水THF溶液中，30分钟后，加入几滴水终止反应，减压蒸除溶剂。向残渣中加入10ml水，0.8ml 3N NaOH以及10ml AcOEt。滤除界面的固体后，分出有机相，水相用AcOEt再提取。合并的有机提取物用NaCl饱和溶液洗涤，Na2SO4干燥。减压蒸除溶剂，得到1.73g海棉状白色固体(产率49％)。
权利要求
1．通式Ⅰ化合物及其药用盐，
其中R代表直链，支链或环状的具有1-5个碳原子的低级烷基，其可任意地被OR4基团取代，其中的R4代表氢或C1-C4烷基；或具有1-5个碳原子的低级链烯基，R1和R3各自独立为氢或C1-C4烷基，R2代表CN基团；CH2OR5基团，其中的R5为氢或C1-C4烷基；COR6基团，其中的R6为C1-C4烷基或NR7R8基团，其中的R7和R8可以相同也可以不同且为氢或C1-C4烷基，苯基或苄基，n为1或2，A,A1,A2各自独立为N,O,S原子，或(CH)m，其中的m=1,2，条件是至少一个为杂原子，他们与两个碳原子一起形成5-或6-元杂环。Z代表COOR9基团，其中的R9为氢或C1-C4烷基；NHSO2CF3基团；CN基团；NO2基团；SO2NHR10基团，其中R10为氢，COR11，其中的R11为任意取代的苯基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，或CONHR12，其中R12为直链或支链C1-C4烷基；任意地被选自下列基团所保护的四唑-5-基三苯甲基，叔丁基，C1-C4烷氧甲基，4-甲氧苄基，2,4,6-三甲基苄基，四氢吡喃基或2-三甲基甲硅烷基乙基。
2．权利要求1中的化合物，其中A,A1和A2选自可与它们相连的碳原子形成下列杂环的原子呋喃，噻吩，噻唑，异噻唑，噁唑，异噁唑，吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，
3．权利要求1和2中的化合物和其药用盐，其中R代表直链，支链或环状的具有1-5个碳原子的低级烷基，其可任意地被OR4基团取代，其中的R4代表氢或C1-C4烷基，R2代表CN基团或COR6基团，其中的R6为C1-C4烷基或NR7R8基团，其中的R7和R8可以相同也可以不同且为氢或C1-C4烷基，n为1，且Z代表COOR9基团，其中的R9为氢或C1-C4烷基；NHSO2CF3基团；任意地被选自下列基团所保护的四唑-5-基三苯甲基，叔丁基，C1-C4烷氧甲基，4-甲氧苄基，2,4,6-三甲基苄基，四氢吡喃基或2-三甲基甲硅烷基乙基。
4．权利要求3中的化合物，其中R为具有1-5个碳原子的低级烷基，R2代表CN基团或COR7R8基团，其中的R7和R8可以相同也可以不同，为氢或C1-C4烷基，n为1；且Z为四唑-5-基。
5．权利要求3中的化合物，它们是2-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-3-呋喃腈；2-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-3-噻吩腈；2-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-3-吡啶腈；4-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-5-噻唑腈；2-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-3-吡嗪腈；2-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-3-吡啶甲酰胺；2-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-3-呋喃甲酰胺；2-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-3-噻吩甲酰胺；2-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-N-甲基-3-噻吩甲酰胺；2-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-N-甲基-3-吡啶甲酰胺；4-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]-甲基]-N-甲基-5-噻唑甲酰胺以及它们的药用盐类。
6．含有有效剂的、作为活性成分的权利要求1-5中的化合物以及药用赋形剂的药物组合物。
7．权利要求1-5中化合物用作制备治疗或预防血管紧张肽Ⅱ(AⅡ)-介导疾病药物的用途。
全文摘要
本发明涉及通式(Ⅰ)并具有AⅡ拮抗活性的N－3取代嘧啶－4－酮,其中基团的定义见下列说明书中公开。
文档编号C07D417/14GK1216541SQ97193884
公开日1999年5月12日 申请日期1997年4月11日 优先权日1996年4月19日
发明者A·萨里姆贝尼, D·泊玛, R·卡尼沃提 申请人:意大利卢索法玛科研究所股份公司