专利名称：芳烷基和芳基亚烷基杂环的内酰胺及酰亚胺的制作方法
背景技术：
本发明涉及新的芳烷基和芳基亚烷基杂环内酰胺和酰亚胺、它们的制备中间体、含有它们的药物组合物以及它们的医药用途。本发明所述的化合物包括5-羟色胺1(5-HT1)受体，特别是5-HT1A和5-5-HT1D两种受体或二者之一的选择性激动剂和拮抗剂。这些化合物在偏头痛、抑郁症以及其他由5-HT1激动剂或拮抗剂所指征的疾病的治疗和预防中十分有效。
欧洲专利申请公开434,561(
公开日1991,6,26)描述了7-烷基、烷氧基及羟基取代的-1-(4-取代-1-哌嗪基)-萘。此类化合物被用作5-HT1激动剂和拮抗剂用于治疗偏头痛、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、紧张和疼痛。
欧洲专利申请343,050(
公开日1989,11,23)描述了用作有效的5-HT1A配体治疗剂的7-未取代的、卤代的和甲氧基取代的-1-(4-取代-1-哌嗪基)-萘。
国际专利申请WO94/21619(
公开日1994,9,29)描述了作为5-HT1A激动剂和拮抗剂的萘类衍生物。
国际专利申请WO96/00720(
公开日1996,1,11)公开了作为有效5-HT1激动剂和拮抗剂的萘基醚。
欧洲专利申请公开701,819(
公开日1996,3,20)描述了5-HT1激动剂和拮抗剂与5-HT再摄取抑制剂的联合使用。
Glennon等人在临床药物研究和开发(Clincal Drugs Res.Dev.),22,25-36(1991)的“5-HT1D5-羟色胺受体”一文中指出，7-甲氧基-1-(1-哌嗪基)-萘可作为有效的5-HT1配体。
Glennon等人在神经科学和行为学评论(Neuroscience andBehavioral Reviews),44,35-47(1990)的“5-羟色胺受体临床适应症”中指出了与5-羟色胺受体有关的药理学作用，其中包括食欲抑制、温度调节、心血管/降血压作用、睡眠、精神病、焦虑、抑郁症、恶心、呕吐、早老性痴呆、帕金森氏症和杭廷顿氏舞蹈病。
国际专利申请WO95/31988(
公开日1995,11,30)指出，可以将5-HT1D拮抗剂与5-HT1A拮抗剂合用于中枢神经系统(CNS)类疾病的治疗，例如抑郁、全身性焦虑症、恐慌病、广场恐怖症、社会恐惧症、强迫观念与行为性精神病、创伤后紧张、记忆障碍症、神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛、帕金森氏病、迟发性运动障碍、内分泌疾病(例如血催乳素过高症)、血管痉挛(尤其是脑脉管系统的痉挛)和高血压、蠕动性和分泌发生改变的胃肠道疾病以及性功能障碍。
G.Maura等人在神经化学杂志(J.Neurochem),66(1),203-209(1996)声称，给予5-HT1A受体选择性激动剂或同时给予5-HT1A和5-HT1D两种受体的激动剂，可以在小脑性共济失调治疗中产生极大的改善作用，这种疾病是一种仍无有效疗法可以治愈的多面性综合征。
欧洲专利申请公开666,261(
公开日1995,8,9)公开了适于治疗白内障的噻嗪和硫代吗啉类衍生物。
发明概述本发明涉及式Ⅰ化合物或它们的可药用盐
其中R1为下列所示的式G1、G2、G3、G4、G5、G6或G7基团，
a为0-8；各个R13独立地为(C1-C4)烷基或(C1-C4)亚甲基桥，它们分别从G1或G2所示哌嗪或哌啶的一个环碳原子上桥接到G1或G2所示哌嗪或哌啶的同一个或另一个具有有效键合位置的环碳原子或环氮原子上，或者桥连至R6的具有有效键合位置的环碳原子上；E为氧、硫、SO或SO2；X为氢、氯、氟、溴、碘、氰基、(C1-C6)烷基、羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、-SOt(C1-C6)烷基，其中t为0、1或2,-CO2R10或-CONR11R12；Y为任选性取代的(C1-C4)杂烷基桥，它与所连接的原子共同构成含有2-4个杂原子的5-7元的杂环，它们选自1,3-噁唑烷-4-酮-5-基、1,3-噁唑烷-2,4-二酮-5-基、4,5-二氢-1,2-噁唑烷-3-酮-4-基、1,3-噻唑烷-4-酮-5-基、1,3-噻唑烷-2,4-二酮-5-基、1,3-吡唑-4-酮-5-基、1,3-咪唑啉-2,4-二酮-5-基、1,2-吡唑烷-3-酮-4-基、1,2-噻唑烷-1,1,3-三酮-4-基、1,2-噻唑烷-3-酮-4-基、四氢-1,2-噁嗪-3-酮-4-基、四氢-1,3-噁嗪-4酮-5-基、四氢-1,3-噁嗪-2,4-二酮-5-基、吗啉-3-酮-2-基、吗啉-3,5-二酮-2-基、2,3-二氢-1,4-噁嗪-3-酮-2-基、四氢-1,3-噻嗪-4-酮-5-基、四氢-1,3-噻嗪-2,4-二酮-5-基、四氢-1,2-噻嗪-3-酮-4-基、硫代吗啉-3-酮-2-基、硫代吗啉-3,5-二酮-2-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-3-酮-2-基、六氢-1,2-二嗪-3-酮-4-基、4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮-4-基、六氢-1,3-二嗪-4-酮-5-基、六氢-1,3-二嗪-2,4-二酮-5-基、哌嗪-2-酮-3-基、哌嗪-2,6-二酮-3-基、四氢-1,3,4-噻二嗪-5-酮-6-基、5,6-二氢-1,3,4-噻二嗪-5-酮-6-基、1,3,4-噁二嗪-5-酮-6-基、5,6-二氢-1,2,4-噁二嗪-5-酮-6-基、四氢-1,2,4-噁二嗪-5-酮-6-基、1,2,4-三嗪-5-酮-6-基、四氢-1,2,4-噁二嗪-5-酮-6-基、5,6-二氢-1,2,4-噁二嗪-5-酮-6-基、1,2,4-噁二嗪-3,5-二酮-6-基、1,2,4-三嗪-6-酮-5-基、六氢-1,2-噁氮杂-3-酮-2-基、六氢-1,3-噁氮杂-4-酮-5-基、六氢-1,4-噁氮杂-3-酮2-基、六氢-1,4-噁氮杂-3,5-二酮-2-基、六氢-1,4-噁氮杂-3,5-二酮-6-基、2,3,5,6-四氢-1,4-噁氮杂-5,7-二酮-6-基、六氢-1,4-噁氮杂-5-酮-6-基、六氢-1,3-噁氮杂-2,4-二酮-5-基、六氢-1,2-噻氮杂-3-酮-4-基、六氢-1,4-噻氮杂-3-酮-2-基、2,3,4,5-四氢-1,4-噻氮杂-3-酮-2-基、六氢-1,4-噻氮杂-3,5-二酮-2-基、六氢-1,4,-噻氮杂-3,5-二酮-6-基、2,3,6,7-四氢-1,4-噻氮杂-5-酮-6-基、6,7-二氢-1,4-噻氮杂-5-酮-6-基、六氢-1,3-噻氮杂-2,4-二酮-5-基、六氢-1,2-二氮杂-3-酮-4-基、六氢-1,3-二氮杂-2,4-二酮-5-基、六氢-1,4-二氮杂-2-酮-3-基、六氢-1,4-二氮杂-5-酮-6-基、六氢-1,4-二氮杂-5,7-二酮-6-基、六氢-1,3,5-噻二氮杂-3-酮-7-基、4,5,6,7-四氢-1,3,5-噻二氮杂-6-酮-7-基和2,3,5,6-四氢-1,2,4-三氮杂-3,5-二酮-7-基；其中取代基是位于所述(C1-C4)杂烷基桥上的任一可具有其它价键的碳原子上并且为氯、氟、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基；其中取代基是位于所述(C1-C4)杂烷基桥上的任一可具有其它价键的氮原子上并且为(C1-C6)烷基或三氟甲基；R2为氢、(C1-C4)烷基、苯基、萘基，其中所述苯基或萘基可以被一个或多个取代基任选性取代，所述取代基独立地选自氯、氟、溴、碘、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和-SOk(C1-C6)烷基，其中k为0、1或2；R3为-(CH2)mB，其中m为0、1、2或3，同时B为氢、苯基、萘基或者一个含有1-4个环杂原子的5或6元杂芳基，并且其中所述的苯基、萘基和杂芳基基团分别可以被一个或多个取代基任选性取代，所述取代基独立地选自氯、氟、溴、碘、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、-COOH和-SOn(C1-C6)烷基，其中n为0、1或2；R6选自氢；(C1-C6)烷基，它可被(C1-C6)烷氧基或1-3个氟原子任选性取代；或[(C1-C4)烷基]芳基，其中芳基部分为苯基、萘基；或杂芳基-(CH2)q-，其中杂芳基部分选自哌啶基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基和苯并异噻唑基，并且q为0、1、2、3或4，其中所述芳基和杂芳基部分可以被一个或多个取代基任选性取代，所用取代基独立地选自氯、氟、溴、碘、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和-SOg(C1-C6)烷基，其中g为0、1或2；R7选自氢；(C1-C6)烷基；[(C1-C4)烷基]芳基，其中芳基部分为苯基、萘基；或杂芳基-(CH2)r-，其中所述的杂芳基部分选自吡啶基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基和苯并异噻唑基，并且r为0、1、2、3和4，并且其中所述的芳基和杂芳基部分可以被一个或多个取代基取代，所用取代基独立地选自氯、氟、溴、碘、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、-C(=O)-(C1-C6)烷基、氰基和-SOj(C1-C6)烷基，其中j为0、1或2；或R2和R7共同形成2至4个碳原子的链；R8为氢或(C1-C3)烷基；R9为氢或(C1-C6)烷基；或R6和R9与所连的氮原子共同构成5至7元的杂烷基环，该环可以含有0-4个杂原子，所述杂原子选自氮、硫和氧；和p为1、2或3；R10、R11和R12分别独立地选自上述定义R2的那些基团；或R11和R12与所连的氮原子一起构成含有0-4个杂原子的5至7元的杂烷基环，杂原子选自氮、硫和氧；和虚线是指可有可无的双键，条件是当G2中的虚线为双键时，R8不存在。
下面是基团G1和G2的具体实例。
本发明还涉及式Ⅰ化合物的可药用酸加成盐。所述的用于将本发明的碱性化合物制备成可药用酸加成盐的酸是那些可以形成无毒酸加成盐的酸，即，所成盐中含有药理学可接受的阴离子，它们例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐[即1,1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]的盐类。
本发明也涉及式Ⅰ化合物的碱加成盐。可以作为反应物将酸性式Ⅰ化合物制备为可药用碱加成盐的化学碱是那些可以形成无毒碱性盐的碱。这样的无毒碱性盐包括但不限于那些由可药用阳离子衍生的盐，所述可药用阳离子例如是碱金属阳离子(如钾和钠)、碱土金属阳离子(如钙和镁)、铵；或水溶性胺加成盐，例如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)；和低级链烷醇铵及其它可药用有机胺的碱性盐。
本发明的化合物包括式Ⅰ化合物的所有立体异构体(例如顺式和反式异构体)和所有光学异构体(例如R和S对映体)、外消旋体、非对映体和其它这些异构体的混合物。
本发明化合物还可以含有烯烃型双键。当存在这样的双键时，本发明化合物具有顺式(cis)和反式(trans)构型以及它们的混合物。
除非另有说明，在此所述的烷基和链烯基以及其它基团(例如烷氧基)中的烷基部分可以是直链或支链的，也可以是环状的(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，或者是带有环状部分的直链或支链。除非另外指出，卤素包括氟、氯、溴和碘。
优选的式Ⅰ化合物包括其中R1
R6为甲基且R2为氢的那些化合物。
优选的式Ⅰ化合物也包括那些其中Y与所连原子一起构成可以被任选性取代的5-7元杂环的化合物，它选自1,3-噻唑烷-2,4-二酮-5-基、1,3-咪唑啉-2,4-二酮-5-基、硫代吗啉-3-酮-2-基或吗啉-3-酮-2-基。
优选的式Ⅰ化合物还包括那些其中R3为可以被任选性取代的苯基或-(CH2)-任选性取代的苯基的化合物。
特别优选的式Ⅰ化合物的例子如下3-(4-氯苯基)-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-咪唑啉-2,4-二酮；
3-(4-氯苄基)-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-咪唑啉-2,4-二酮；3-(4-氯苄基)-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-噻唑烷-2,4-二酮；4-苄基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苄基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；3-(4-氯苯基)-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-噻唑烷-2,4-二酮；3-(4-三氟甲基苯基)-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-噻唑烷-2,4-二酮；2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-4-(4-三氟甲基苯基)-硫代吗啉-3-酮；2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苄基]-硫代吗啉-3-酮；4-甲基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；和4-(3,4-二氯苯基)-2-(2-哌嗪-1-基苯亚甲基)-硫代吗啉-3-酮；4-苄基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-1,1-二氧硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[3-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；
4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(4-氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3-氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；2-[2-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-4-(3,4-二氯苯基)-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-三氟甲基-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-1-氧-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-(5-氟-2-哌嗪-1-基-苯亚甲基)-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[3,6-二氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-苯基-2-[2-(3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；2-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-4-苯基-硫代吗啉-3-酮；4-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯(dioxol)-5-基-2-[2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；2-[2-(4-叔丁基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-4-(3,4-二氯苯基)-硫代吗啉-3-酮；3-(3,4-二氯苯基)-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-噻唑烷-4-酮；3-[4-(3,4-二氯苯基)-3-氧-硫代吗啉-2-亚基甲基]-6-二甲基氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苄腈；5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-2-苯基噻唑烷-4-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；
4-(3,4-二氯苯基)-2-[5-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；2-[4-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-4-(3,4-二氯苯基)-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氟苯基)-2-[2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(2,4-二氟苯基)-2-[2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；2-[4-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-4-(3,4-二氯苯基)-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,5-二氯苯基)-2-[2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氟苯基)-2-[2-(3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；2-[2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-4-吡啶-3-基-硫代吗啉-3-酮；2-[2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-4-(3,4-二氟苯基)-硫代吗啉-3-酮；2-[2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-4-(3,5-二氯苯基)-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氟苯基)-2-[2-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,5-二氯苯基)-2-[2-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(3-甲氨基吡咯烷-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；
4-(3,4-二氟苯基)-2-[2-(2,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯(dioxol)-5-基-2-[2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；2-[2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-4-(4-氟苯基)-硫代吗啉-3-酮；4-苯并[1,3]二氧-5-基-2-[2-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；2-[2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-4-苯基硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基-[1,4]二氮杂烷(diazepan)-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(2,4,6-三甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；和2-[2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-4-(3,4-二氯苯基)-硫代吗啉-3-酮；以及上述化合物的可药用盐。
其它的式Ⅰ化合物包括5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-噻唑烷-2,4-二酮；2-[2,4-二溴-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-4-(3,4-二氯苯基)-硫代吗啉-3-酮；4-(4-氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-[1,4]噁氮杂烷(oxazepan)-3-酮；4-(4-氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-[1,4,5]噁二氮杂烷-3-酮；4-(4-氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-[1,4]噻氮杂烷-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-{2-[(2-二甲基氨基乙基)-甲基-氨基]-苯亚甲基}-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(1,4-二甲基哌啶-4-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3,5-二酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(2-二甲基氨基乙氧基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(1-甲基吡咯烷-3-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-{2-[甲基-(1-甲基吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苯亚甲基}-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(1-甲基哌嗪-2-基甲氧基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-{2-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-苯亚甲基}-硫代吗啉-3-酮；1-(3,4-二氯苯基)-4-甲基-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-哌嗪-2-酮；4-甲基-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-1-(4-三氟甲基苯基)-哌嗪-2-酮；1-(4-氯苯基)-4-甲基-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-哌嗪-2-酮；
2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-4-(4-三氟甲基苯基)-吗啉-3-酮；2-[4-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-4-(4-三氟甲基苯基)-硫代吗啉-3-酮；2-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-4-(4-三氟甲基苯基)-硫代吗啉-3-酮；2-{1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-亚乙基}-4-(4-三氟甲基苯基)-硫代吗啉-3-酮；2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苄基]4-(4-三氟甲基苯基)-硫代吗啉-3-酮；4-(4-氯苯基)-6-甲基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；3-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-噻唑烷-4-酮；4-(4-氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-[1,4]噁氮杂烷-3-酮；4-(4-氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-4H-[1,4]噻嗪-3-酮；1-(4-氯苯基)-4,6,6-三甲基-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-哌嗪-2-酮；1-(4-氯苯基)-4-甲基-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-哌嗪-2-酮；4-(4-氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-吗啉-3-酮；3-(4-氯苯基)-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-噁唑啉-4-酮；3-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-咪唑啉-4-酮；和3-(4-氯苯基)-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-咪唑啉-4-酮；本发明也涉及一种式Ⅴ所示的中间体
其中R1-R3、R6-R13、G7-G5、X、B、E、Y、Z、g、j、k、m、n、p、q、r和t具有上述含义。
特别优选的式Ⅴ化合物的例子如下所述4-苄基-2-{羟基-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]甲基}-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苄基)-2-{羟基-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]甲基}-硫代吗啉-3-酮；2-{羟基-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]甲基}-4(4-三氟甲基苯基)-硫代吗啉-3-酮；2-{羟基-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]甲基}-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-{[2-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-羟甲基}-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-{羟基-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-甲基}-吗啉-3-酮；2-{[2,4-二溴-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-羟甲基}-4-(3,4-二氯苯基)-硫代吗啉-3-酮；和4-(3,4-二氯苯基)-2-{羟基-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-甲基}-硫代吗啉-3-酮；本发明还涉及一种治疗或预防哺乳动物，特别是人类下列疾病或病症的含有有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐以及可药用载体的药物组合物，所述疾病或病症可选自高血压、抑郁症、全身性焦虑症、恐惧症(例如广场恐怖症、社会恐怖症和单纯恐怖症)、创伤后紧张综合征、逃避性人格失常、早泄、饮食紊乱症(例如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛)、肥胖、化学品依赖性(例如对酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、尼古丁和苯并二氮杂成瘾)、串联式头痛、偏头痛、疼痛、阿耳茨海默氏病、强迫观念与行为性精神病、恐慌症、记忆障碍(例如痴呆、健忘症以及与年龄相关的认识衰退(ARCD))、帕金森氏病(例如帕金森氏病痴呆、精神抑制诱发的帕金森氏综合征和迟发性运动障碍)、内分泌紊乱(例如血催乳素过高)、血管痉挛(尤其是脑脉管系统的痉挛)、小脑性共济失调、胃肠道疾病(涉及运动及分泌的改变)、精神分裂症的负性综合征、经前期综合征、肌纤维痛(fibromyalgia)综合征、腹部压迫性尿失禁、图雷特氏病、拔毛发癖、偷窃狂、男性阳萎、癌症(例如小细胞肺癌)、慢性阵发偏头痛和头痛(与血管疾病有关)。
本发明并且涉及一种可通过促进哺乳动物，特别是人体内5-羟色胺的神经传递来治疗或预防疾病或病症的药物组合物，这种药物组合物中含有治疗或预防上述疾病或病症有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐和可药用载体。所述疾病和病症的例子是在上一段中列举的那些。
本发明还涉及一种治疗或预防哺乳动物，特别是人类疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自高血压、抑郁症(例如癌症患者抑郁症、帕金森氏病患者抑郁症、心肌梗塞后抑郁症、亚综合征(subsyndromal)的症状性抑郁症、不孕妇女的抑郁症、儿童忧郁症、成人忧郁症、单发作性抑郁症、复发性抑郁症、虐待儿童诱发的抑郁症和产后抑郁症)、全身性焦虑症、恐惧症(例如广场恐怖症、社会恐怖症和单纯恐怖症)、创伤后紧张综合征、逃避性人格失常、早泄、饮食紊乱症(例如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛)、肥胖、化学品依赖性(例如对酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、尼古丁和苯并二氮成瘾)、串联式头痛、偏头痛、阿耳茨海默氏病、强迫观念与行为性精神病、恐慌症、记忆障碍(例如痴呆、健忘症以及与年龄相关的认识衰退(ARCD))、帕金森氏病(例如帕金森氏病痴呆、精神抑制诱发的帕金森氏综合征和迟发性运动障碍)、内分泌紊乱(例如血催乳素过高)、血管痉挛(尤其是脑脉管系统的痉挛)、小脑性共济失调、胃肠道疾病(涉及运动及分泌的改变)、精神分裂症的负性综合征、经前期综合征、肌纤维痛综合征、腹部压迫性尿失禁、图雷特氏病、拔毛发癖、偷窃狂、男性阳萎、癌症(例如小细胞肺癌)、慢性阵发性偏头痛和头痛(与血管疾病有关)；该方法包括给予需要这种治疗或预防的哺乳动物以治疗或预防上述疾病或病症有效量的式Ⅰ化合物或其药用盐。
本发明还涉及一种通过促进哺乳动物，尤其是人体内5-羟色胺的神经传递来治疗或预防疾病或病症的方法，该方法包括给予需要这种治疗或预防的哺乳动物以治疗或预防上述疾病或病症有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐。
本发明还涉及一种药物组合物，该药物组合物可以治疗或预防的哺乳动物，特别是人类的疾病或病症是选自高血压、抑郁症(例如癌症患者的抑郁症、帕金森氏病患者的抑郁症、心肌梗塞后抑郁症、亚综合征的症状性抑郁症、不孕妇女抑郁症、儿童忧郁症、成人忧郁症、单次发作性抑郁症、复发性抑郁症、虐待儿童诱发的抑郁症和产后抑郁症)、全身性焦虑症、恐惧症(例如广场恐怖症、社会恐怖症和单纯恐怖症)、创伤后紧张综合征、逃避性人格失常、性功能障碍(早泄)、饮食紊乱症(例如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛)、肥胖、化学品依赖性(例如对酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、尼古丁和苯并二氮杂成瘾)、串联式头痛、偏头痛、阿耳茨海默氏病、强迫观念与行为性精神病、恐慌症、记忆障碍(例如痴呆、健忘症以及与年龄相关的认识衰退(ARCD))、帕金森氏病(例如帕金森氏病痴呆、精神抑制诱发的帕金森氏综合征和迟发性运动障碍)、内分泌紊乱(例如血催乳素过高)、血管痉挛(尤其是脑脉管系统的痉挛)、小脑性共济失调、胃肠道疾病(涉及运动及分泌的改变)、精神分裂症的负性综合征、经前期综合征、肌纤维痛综合征、腹部压迫性尿失禁、图雷特氏病、拔毛发癖、偷窃狂、男性阳萎、癌症(例如小细胞肺癌)、慢性阵发性偏头痛和头痛(与血管疾病有关)；该药物组合物含有5-羟色胺受体拮抗有效量或兴奋有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐和可药用载体。
本发明并且涉及一种通过促进哺乳动物，特别是人体内5-羟色胺的神经传递来治疗或预防疾病或病症的药物组合物，该药物组合物含有5-羟色胺受体拮抗有效量或兴奋有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明也涉及一种治疗或预防哺乳动物，尤其是人类疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自高血压、抑郁症(例如癌症患者抑郁症、帕金森氏病患者抑郁症、心肌梗塞后抑郁症、亚综合征(subsyndromal)的症状性抑郁症、不孕妇女的抑郁症、儿童忧郁症、成人忧郁症、单发作性抑郁症、复发性抑郁症、虐待儿童诱发的抑郁症和产后抑郁症)、全身性焦虑症、恐怖症(例如广场恐怖症、社会恐怖症和单纯恐怖症)、创伤后紧张综合征、逃避性人格失常、性功能紊乱(如早泄)、饮食紊乱症(例如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛)、肥胖、化学品依赖性(例如对酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、尼古丁和苯并二氮杂成瘾)、串联式头痛、偏头痛、阿耳茨海默氏病、强迫观念与行为性精神病、恐慌症、记忆障碍(例如痴呆、健忘症以及与年龄相关的认识衰退(ARCD))、帕金森氏病(例如帕金森氏病痴呆、精神抑制诱发的帕金森氏综合征和迟发性运动障碍)、内分泌紊乱(例如血催乳素过高)、血管痉挛(尤其是脑脉管系统的痉挛)、小脑性共济失调、胃肠道疾病(涉及运动及分泌的改变)、精神分裂症的负性综合征、经前期综合征、肌纤维痛综合征、腹部压迫性尿失禁、图雷特氏病、拔毛发癖、偷窃狂、男性阳萎、癌症(例如小细胞肺癌)、慢性阵发性偏头痛和头痛(与血管疾病有关)；该方法包括给予需此治疗或预防的哺乳动物以5-羟色胺受体拮抗有效量或兴奋有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐。
本发明还涉及一种通过促进哺乳动物，特别是人体内5-羟色胺的神经传递来治疗或预防疾病或病症的方法，该方法包括给予需此治疗或预防的哺乳动物以5-羟色胺受体拮抗有效量或兴奋有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐。
本发明涉及一种通过促进哺乳动物，特别是人体内5-羟色胺的神经传递来治疗或预防疾病或病症的药物组合物，该药物组合物包括a)一种可药用载体；b)一种式Ⅰ化合物或其可药用盐；和c)一种5-HT再摄取抑制剂，优选舍曲林，或其可药用盐；其中活性化合物(即式Ⅰ化合物和5-HT再摄取抑制剂)的量是以使它们的合用可有效治疗或预防上述疾病或病症为准。
本发明还涉及一种通过促进哺乳动物，特别是人体内5-羟色胺的神经传递来治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗或预防的哺乳动物以a)一种如上所定义的式Ⅰ化合物或其可药用盐；b)一种5-HT再摄取抑制剂，优选舍曲林，或其可药用盐；其中活性化合物(即式Ⅰ化合物和5-HT再摄取抑制剂)的量为它们的合用可以有效治疗或预防上述疾病或病症时的用量。
本发明还涉及一种通过促进哺乳动物，特别是人体内5-羟色胺的神经传递来治疗或预防疾病或病症的方法，该方法包括给予该需要这种治疗或预防的哺乳动物以a)一种5-HT1A拮抗剂或其可药用盐；和b)一种式Ⅰ所示的5-HT1D拮抗剂或其可药用盐；其中每种活性化合物(即5-HT1A拮抗剂和5-HT1D拮抗剂)的量为它们的合用可以有效治疗或预防上述疾病或病症时的用量。
本发明还涉及一种通过促进哺乳动物，特别是人体内5-羟色胺的神经传递来治疗或预防疾病或病症的药物组合物，该药物组合物包括a)一种5-HT1A拮抗剂或其可药用盐；和b)一种式Ⅰ所示的5-HT1D拮抗剂或其可药用盐；其中每种活性化合物(即5-HT1A拮抗剂和5-HT1D拮抗剂)的量是它们的合用可以有效治疗或预防上述疾病或病症时的用量。
此处所述“促进的5-羟色胺神经传递”是指增强或改善神经元的过程，以使5-羟色胺从刺激下的突触前细胞释放出来并且穿过突触来兴奋或抑制突触后细胞。
此处的“化学品依赖性”是指对药物的异常嗜好或欲望，或对药物成瘾。通常此类药物可以通过任意的给药方式来施用，包括口服、胃肠外、鼻内或吸入给药。可以通过本发明所述方法治疗化学品依赖性的例子是对酒精、尼古丁、可卡因、海洛因、苯巴比妥和苯并二氮杂(例如Valium(商标名称))的依赖性。此处的“治疗化学品依赖性”是指减轻或缓解这种依赖性。
此处所述的舍曲林，即(1S-顺)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘胺的化学式为C17H17NCl2，并且其结构式如下所示
它的合成公开在授权给辉瑞公司的美国专利4,536,518中，盐酸舍曲林可用作抗抑郁药和食欲抑制药，还可以用它治疗抑郁症、化学品依赖性、焦虑、强迫观念与行为性精神病、恐怖症、恐慌病、创伤后紧张和早泄。
发明详述式Ⅰ化合物可以按照下列反应路线和讨论进行制备。除非另外指出，R1至R3、R6至R13、G1至G7、X、B、E、Y、Z、g、j、k、m、n、p、q、r和t以及下列反应路线和讨论中的结构式Ⅰ都如上述定义。
路线1
路线2
路线3
路线1表示一种合成式Ⅰ化合物的方法，其中虚线代表碳-碳双键，并且R1是指式G1、G3、G4、G5、G6或G7所示的基团。如反应路线1所示，其中Q为适当离去基团(例如氯、氟、溴、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等)的式Ⅲ化合物在碱的存在下与式R1H化合物反应，其中H是指位于基团E上的氢原子或位于G1、G3、G5、G6或G7的氮原子上的氢原子，并且R1是G1、G3、G4、G5、G6或G7上的一个基团，该反应可生成相应的式Ⅱ化合物。此反应通常是在约0℃至约140℃，优选在约回流的温度下和极性溶剂中进行，所述极性溶剂的例子为二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)或N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，优选DMF。合适的碱包括无水碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、氢氧化钠(NaOH)和氢氧化钾(KOH)，还包括胺类化合物，例如吡咯烷、三乙胺和吡啶。优选无水碳酸钾。
式Ⅱ化合物通过羟醛缩合或惟悌希(Wittig)反应可以被转化为除R3为氢以外的式Ⅰ化合物。例如，在羟醛缩合情况下，式Ⅱ化合物可以与式Ⅳ化合物
在碱的存在下反应，得到式Ⅴ所示的羟醛中间体，
该中间体可以被分离出来，或在同一反应步骤中通过失水直接转化为式Ⅰ化合物。式Ⅱ化合物转化为式Ⅰ终产物的完全程度可以利用一种或多种分析技术进行评估，例如薄层层析(tlc)或质谱。在某些情况中可能或需要分离出式Ⅴ中间体。在这种情况下，采用所属领域技术人员熟知的方法可将式Ⅴ化合物通过脱水转化成式Ⅰ化合物，例如，将存在于溶剂(例如苯、甲苯或二甲苯)中的式Ⅴ化合物的溶液在催化量的苯-或对甲苯-磺酸的存在下加热至回流温度，条件是除去反应中生成的水分。上述除水技术可包括使用分子筛或迪安-斯达克榻分水器，从而使生成的水分作为溶剂的共沸物分离出来。
羟醛反应一般是在极性溶剂和约-78℃至约80℃的温度下完成，所述极性溶剂例如是DMSO、DMF、四氢呋喃(THF)、甲醇或乙醇。优选这种反应在THF中和约25℃下进行。用于羟醛形成反应的适当碱包括碳酸钾(K2CO3)、碳酸钠(Na2CO3)、氢化钠(NaH)、甲醇钠、叔丁氧基钾、二异丙基氨化锂、吡咯烷和哌啶。优选氢化钠。羟醛缩合公开在“现代合成反应”，Herbert O.House,2版，编辑W.A.Benjamin,Menlo Park，加州，629-682(1972)和四面体，38(20),3059(1982)。
其R3不为氢的式Ⅰ化合物还可以从式Ⅱ化合物通过与式Ⅳ化合物的反应来制得，式Ⅳ中的R3为氢或-(C=O)R13并且R13为(C1-C6)烷基或三氟甲基，随后脱去可能存在的-C(=O)R13基团并且再与式R3-L’化合物反应，其中L’为一个离去基团并且具有与Q相同的定义。这些反应可在溶剂中和碱存在的条件下进行，所述溶剂例如是二-(烷基)醚、THF、DMF、DMA或DMSO，优选DMF；所述的碱可例如是碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、氢化钾、氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢化钠。反应温度可介于约0℃至约150℃，优选约25℃至约溶剂回流温度的范围内。
此外，式Ⅳ化合物可通过Wittig烯化作用的方式转化为式Ⅰ化合物，Wittig烯化作用公开在瑞士化学学报(Helvetica Chimica Acta),46,1580(1963)中并且如下式所示
所以，可以利用标准的溴化条件将式Ⅳ化合物转化为相应的式Ⅺ溴化物，进而用三苯基膦在无水THF中处理，得到式Ⅻ中间体。式Ⅻ的化合物可用碱(例如碳酸钠水溶液)作进一步的处理，生成相应的鏻内鎓盐，该产物可再与适当的式Ⅱ中间体反应，从而得到式Ⅰ化合物。A.Maercker在有机反应，14,270(1965)中描述了这种转化作用。
其中虚线代表碳-碳单键的式Ⅰ化合物可以采用所属领域技术人员已知的标准技术、通过氢化虚线为碳-碳双键的相应化合物来制得。例如，在催化剂下用氢气(H2)还原双键，所述催化剂例如是碳载钯(Pd/C)、硫酸钡载钯(Pd/BaSO4)、碳载铂(Pt/C)或三(三苯基膦)氯化铑(Wilinson氏催化剂)，该还原反应是在适当的溶剂(例如甲醇、乙醇、THF、二噁烷或乙酸乙酯)中、于约1至约5个大气压下和约10℃至约60℃的温度下进行，参见Paul Rylander在有机合成中的催化氢化，Academic Press Inc.，圣地亚哥，31-63(1979)所描述的内容。优选的反应条件如下碳载钯，甲醇，在25℃和50psi的氢气压下。这种方法还可以通过在上述过程中以2H2或3H2替代1H2而引入氢的同位素(即氘、氚)。
另一种采用例如甲酸铵和存在于甲醇中的碳载钯作为反应物并在回流温度和惰性气氛(例如氮气或氩气)下的方法也可以有效地还原式Ⅰ化合物的碳-碳双键。再一种方法是包括选择性还原碳-碳键。该反应是采用钐和碘或碘化钐(SmI2)、在甲醇或乙醇中并于约室温下完成，如R.Yanada等人在Synlett,443-4(1995)中所述。
式Ⅲ和Ⅳ的起始原料是市售成品或是该领域的已知物。例如，其R2为氢的式Ⅲ化合物很容易购到，或者根据文献所公开的化学方法来制备。式Ⅲ化合物还可以从相应的市售羧酸或酯(即式Ⅲ，其中R2=OH或O-烷基)制得。这些酸或酯可以被还原为相应的式ⅩⅢ所示的醇(如下所示)，其中Q如式Ⅲ所定义，该还原反应采用一种或数种不同的还原剂及反应条件，这取决于取代基Q和X的性质。
所述还原剂包括硼氢化钠(NaBH4)、氰基硼氢化钠(NaCNBH3)、氢化锂铝(LiAlH4)和THF中的硼烷(BH3·THF)，这些还原剂存在于溶剂中，溶剂的例子为甲醇、乙醇、THF、乙醚和二噁烷。利用选择性氧化剂可以将式ⅩⅢ的醇氧化为相应的式Ⅱ醛，所述选择性氧化剂可例如是琼斯试剂(铬酸)(H2CrO4)、氯代铬酸吡啶鎓(PCC)或二氧化锰(MnO2)。有关上述转化作用的参考文献很多(例如K.B.Wiberg，有机化学中的氧化反应，A部，Academic Press Inc．纽约，69-72(1965))。
式Ⅳ化合物也可以购得或通过该领域技术人员所熟知的方法制得。不同式Ⅳ化合物实例的出处列于表1-3中。
表15元杂环
<p>表26元杂环
*环原子为sp2杂化表37元杂环
<p>其中的Y为-L-M-P-Q、L为硫或氧、M和P为-CH2-并且Q为-(C=O)-的式Ⅳ化合物可按照下列方法制备。所述的其中L为硫或氧的式Ⅳ化合物，如下所示，
Ⅳ(Y=L-M-P-Q,L为硫或氧，M=P=-CH2-,Q=-(C=O)-)的制备是通过将式ⅩⅩⅪ所示的酐
其中L为硫或氧，与式R3NH2的胺按照Meyers(JOC,54(17)4243(1989))、Fickenscher(药物文献(西德)(Arch.Pharm)307,520(1976))或Cole等人(医学和化学杂志(J.Med.Chem.),13,565(1970))所公开的方法进行反应。
式ⅩⅩⅪ的酐的制备可以通过将式ⅩⅩⅩ所示的二元酸
其中L为硫或氧，与酸酐按照Vogel在实用有机化学(Textbook ofPractical Organic Chemistrv).499-501(第4版，朗曼出版社，伦敦，1970)中描述的方法反应。
式ⅩⅩⅩ化合物可以是市售产品，也可以按照WoodWard &Eastman，美国化学化学会报，68,2229(1946)的方法制备。
其中Y为-L-M-P-Q、L和M为碳、P为氧并且Q为-(C=O)-的式Ⅳ化合物可以采用下列方法制备。所述式Ⅳ化合物，如下所示
Ⅳ(Y-L-M-P-Q,L=M=CH2,P=氧，Q=-(C=O)-)是由式ⅩⅩⅩⅣ化合物
按照Back等人在四面体通讯，2651-2654(1977)中所述的方法来制备。式ⅩⅩⅩⅣ化合物根据Ksander等人在JOC,42,(7),1180-1185(1977)所公开的方法制得。
其中R3为氢的式Ⅳ化合物(即式ⅣA化合物)可以利用专业人员所熟知的标准技术通过烷基化来制得R3不是氢原子的相应化合物，例如通过(a)用强碱/极性溶剂体系(例如NaH/THF、NaH/DMF或正丁基锂/THF(n-buLi/THF))，在约-30℃至约溶剂的回流温度下持续约5分钟至约24小时，从而生成所需的式ⅣA化合物的阴离子，和(b)用式R3L’的烷基化试剂处理所得式ⅣA的阴离子，其中L’为离去基团，它可例如是氯、溴、碘或甲磺酸酯。该过程如下所示
式ⅣA化合物成为式ⅣB化合物的上述转化作用也可以通过相转移催化条件来实现，如Takahata等人在杂环，197912(11),1449-1451页所述的条件。
其中R3为芳基或杂芳基的式ⅣB化合物的制备可以由式ⅣA化合物起始，在催化剂和碱存在下与式R3L’的芳基或杂芳基试剂进行反应，其中L’为离去基团，例如氯、溴或碘，所述催化剂可例如是铜金属(O)或亚铜(I)(例如铜、铜-青铜或溴化铜)，所述碱的例子有氢化钠、碳酸钾或碳酸钠。该反应既可以在无溶剂条件下进行，也可以在极性溶剂(例如二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)中完成。Yamamoto & Kurata在化学和工业，737-738(1981)中描述了这种被称为乌尔曼缩合的反应。
制备式Ⅱ中间体中所用的式R1H化合物易于获得，或者可以采用公知的标准有机合成方法和化学类文献所公开的流程来制得。例如，其中R1为基团G1的式R1H化合物的制备可按照下列反应顺序进行首先以市售的N-叔-丁氧基羰基哌嗪(Ⅵ)为原料
用式R6L’所示化合物在酸清除剂的存在下、于极性溶剂中以及约10℃至约溶剂的回流温度下将式Ⅵ化合物烷基化，从而得到式Ⅶ中间体，其中L’为离去基团并且具有与上述Q相同的定义，同时R6为(C1-C6)烷基；芳基(C1-C4)烷基，其中芳基部分为苯基或萘基；或杂芳基-(CH2)q-，其中q为0、1、2、3或4，并且杂芳基分别选自吡啶基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基和苯并异噻唑基；所述酸清除剂可例如是碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸氢钾(KHCO3)、碳酸钠(Na-2CO3)或碳酸钾(K2CO3)，所述极性溶剂的例子是丙酮。用酸性条件，例如含于醋酸中的HBr或三氟乙酸可脱除叔丁氧基羰基，直至该反应被认为达到完全为止。
其中R1为四氢吡啶或哌啶(即式G2所示化合物)并且R2为氢的式Ⅱ化合物可以由合成路线2中式Ⅲ所示的2-溴苯甲醛制得，它们中的许多可以在市场上购得。如合成路线2所示，首先通过已知方法将式Ⅲ化合物转化为式ⅩⅣ所示的被保护醛，其中P代表完全被保护的醛或酮部分。例如，1,3-二噁烷的醛衍生物可以根据J.E.Cole等人在化学会志,244(1962)描述的方法、通过将含在无水苯中的式Ⅲ化合物醛与1,3-丙二醇的溶液与催化量的对甲苯磺酸回流而制得。当式Ⅲ的R2不为氢时，可以用适当的保护基来保护酮。基于取代基X的存在及其性质，可以选择许多这样的基团作为合适的保护基。在T.W.Green & P.Wuts在其所著的有机合成中的保护基，John Wiley & Sons，第2版，纽约，1991中公开了适宜保护基的例子。多数优选的保护基是那些对催化氢化稳定的保护基(例如1,3-二噁烷)，因此，它们使根据需要而可能进行的式ⅩⅥA四氢吡啶的碳-碳双键的还原反应得以完成。
式ⅩⅣ化合物可以用式ⅩⅤ所示的乙烯基锡烷类化合物
在催化剂的存在下进行处理，生成相应的式ⅩⅥA化合物，所示乙烯基锡烷化合物可例如是1-BOC-三甲基锡基-1,2,5,6-四氢吡啶(其中BOC是指叔丁氧基羰基)。钯是优选的催化剂，例如((C6H5)3P)4Pd或Pd2(dba)3)，其中dba是指二苯亚甲基丙酮。适用于上述反应的溶剂包括乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮，优选二甲基甲酰胺。该反应适合在约20℃至约160℃，优选约60℃至约130℃进行。在有机反应，27,345-390“由钯催化的有机卤化物的乙烯化”(W.G.Dauben,Ed.John Wiley &Sons,Inc.,New York,1982)一文中描述了该反应可以实施。
通过脱除醛或酮的保护基，可将式ⅩⅥA化合物转化为其中R1为四氢哌啶的式Ⅱ化合物。采用Greene所述的一种或多种技术将带有保护基的醛或酮P转化为式-C(=O)R2所示的不保护酮或醛，所用的保护基脱除技术可例如是将式ⅩⅥ化合物处于THF和5％盐酸中的溶液在室温下搅拌20分钟。
此外，采用专业人员已知的标准方法并通过催化氢化，可将上个段落所描述的式ⅩⅥA四氢哌啶化合物转化为其中R1为哌啶(G2)的式Ⅱ化合物，通常用碳载钯作为催化剂，从而得到相应的式ⅩⅥB化合物。此反应一般在惰性溶剂，例如乙醇或乙酸乙酯中进行，反应可有可无地含有质子酸，例如乙酸或盐酸(HCl)。优选乙酸。G2上的保护基(例如BOC)可以用Greene所述的一种或数种方法脱除(参见上述内容)，例如，将式ⅩⅥ化合物在乙酸乙酯和3摩尔盐酸中、于约室温的条件下搅拌约30分钟。带有保护基的醛或酮P可被转化为上述无保护酮或醛。
合成路线2中的式ⅩⅣ化合物也可以用烷基锂试剂在惰性溶剂中处理，从而生成如合成路线3中的式ⅩⅦ的阴离子锂中间体，所述烷基锂试剂为正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂，优选正丁基锂。适用于该反应的溶剂包括例如，乙醚或四氢呋喃，优选四氢呋喃。反应温度在约-110℃至约0℃。式ⅩⅦ所示的阴离子锂中间体可进而与适当的亲电性试剂反应，对亲电性试剂的选择将取决于取代基的存在与否及其性质。适合制备其中R1为式G2基团的式Ⅱ化合物的亲电性试剂包括例如，羰基衍生物或烷基化试剂(例如1-BOC-4-哌酮)。在将醛或酮用作亲电性试剂的情况下，必需脱去中间体式ⅩⅧ(如下所示)上的羟基，以形成相应的式Ⅱ化合物。
该步反应可以通过若干已知的标准方法来完成。例如，可以制得硫代羰基衍生物，例如黄原酸盐，并且可通过自由基的过程进行分离，这种制备及分离皆为本领域技术人员所熟知。此外，在酸性条件下，氢化物原料(例如三乙基硅烷)的还原作用也可将羟基脱除，所述的酸性条件可例如三氟乙酸或三氟化硼。该还原反应可以在无溶剂下或在溶剂(例如二氯甲烷)中进行。再一种方式则是，首先通过已知的标准方法将羟基转化为适当的离去基团，例如甲苯磺酸酯或氯化物，进而用亲核性氢化物脱除该离去基团，所述亲核性氢化物例如是氢化锂铝。后一反应通常在惰性溶剂中进行，例如乙醚和四氢呋喃。另外，可以用还原剂将苄基型取代基还原性脱除。适当的还原剂包括例如，处于乙醇中的阮内镍或在液氨中的钠或锂。脱羟基的另一种方法是，首先用一种试剂，例如Burgess盐(有机化学杂志，38,26(1973))使式ⅩⅧ所示醇脱水，得到式ⅩⅥA的烯类化合物(即如合成路线2所示)，并且进一步在标准条件下用催化剂催化氢化双键，所用催化剂例如是碳载钯。这种醇还可以用酸处理，脱去水后成为烯烃，所述酸可例如是对甲苯磺酸。
其中R1为G2并且R6为氢的式Ⅱ化合物通过与式R6L’化合物反应，可相应生成其中R1为G2并且R6不为氢的式Ⅱ化合物，式R6L’化合物在合成路线1中被用于制备式Ⅶ化合物。
除非另有说明，上述各反应的压力并无限制。一般地，上述反应是在约1至约3个大气压下，优选在常压(约一个大气压)下进行。
碱性的式Ⅰ化合物可以与不同的无机酸和有机酸形成许多不同的盐。虽然这样的盐在动物给药中必须是药学可接受的，但是在实际中，常常是将式Ⅰ化合物先以药学上不接受的盐从反应混合物中分离出来，进而用碱性试剂处理，从而使后者简单转化为游离碱，随后该游离碱被转化为可药用酸加成盐。本发明碱性化合物的酸加成盐可通过将碱性化合物用基本等当量的无机酸或有机酸在含水溶剂介质或适当的有机溶剂(例如甲醇或乙醇)中处理而方便地制得。小心蒸发掉溶剂后，可以得到所需的固体盐。
用于制备本发明碱性化合物的酸加成盐的酸是那些可形成无毒酸加成盐，即含有可药用阴离子的盐的酸，这些盐可例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐或扑酸盐[1,1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]盐。
那些酸性的式Ⅰ化合物，例如其中式Ⅰ的R3包括COOH或四唑部分，可以与多种可药用阳离子形成碱盐。这些盐的例子包括碱金属盐或碱土金属盐，并且优选钠盐和钾盐。所有这些都可通过常规工艺来制备。在制备本发明可药用碱盐中，用作反应试剂的化学碱是那些可以与式Ⅰ酸性化合物化合物形成无毒碱盐的碱。这些无毒碱盐包括从可药用阳离子(例如钠、钾、钙和镁等)衍生出的那些盐。此类盐的制备可以通过用含有所需可药用阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，进而使所得溶液蒸发，优选减压蒸发，至干。此外，此类盐的制备也可以是将酸性化合物的低级链烷醇溶液与所需碱金属醇盐混合，并且以相同于上述的方式将所得溶液蒸发至干。在上述两种情况下，优选使用化学计量量的反应物，目的在于保证反应完全以及产品收率最高。
式Ⅰ化合物及其可药用盐(此后将总称为“活性化合物”)适用于精神疗法，并且是5-羟色胺1A(5-HT1A)和/或5-羟色胺1D(5-HT1D)受体的有效激动剂和/或拮抗剂。此类活性化合物适于治疗高血压、抑郁症、全身性焦虑症、恐怖症(例如广场恐怖症、社会恐怖症和单纯恐怖症)、创伤后紧张综合征、逃避性人格失常、性功能障碍(例如早泄)、饮食紊乱症(例如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛)、肥胖、化学品依赖性(例如对酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、尼古丁和苯并二氮杂成瘾)、串联式头痛、偏头痛、阿耳茨海默氏病、强迫观念与行为性精神病、恐慌症、记忆障碍(例如痴呆、健忘症以及与年龄相关的认识衰退(ARCD))、帕金森氏病(例如帕金森氏病痴呆、精神抑制诱发的帕金森氏综合征和迟发性运动障碍)、内分泌紊乱(例如血催乳素过高)、血管痉挛(尤其是脑脉管系统的痉挛)、小脑性共济失调、胃肠道疾病(涉及运动及分泌的改变)、精神分裂症的负性综合征、经前期综合征、肌纤维痛综合征、腹部压迫性尿失禁、图雷特氏病、拔毛发癖、偷窃狂、男性阳萎、癌症(例如小细胞肺癌)、慢性阵发性偏头痛和头痛(与血管疾病有关)。
可采用文献所报导的标准的放射配体结合法测定本发明所述化合物的亲和性。按照Hoyer等人所述的方法(脑研究，376,85(1986))可测出5-HT1A的亲和性。用Heuring & Peroutka(神经学杂志，7,894(1987))所述的过程可测定5-HT1D的亲和性。
按照下列方法测定本发明化合物在5-HT1D结合位点时的体外活性。将牛尾组织匀浆化并悬浮在20位体积的pH为7.7的并含有50mMTRIS·氢氯化物(三[羟甲基]氨基甲烷的氢氯化物)的缓冲剂中。随后该匀浆在45,00OG下离心10分钟。弃去上清液，所得沉淀物被再次悬浮在约20倍体积的pH为7.7的50mM TRIS·氢氯化物缓冲液中。随后该悬浮液在37℃下预保温15分钟，进而该悬浮液在45,000G下离心10分钟并弃去上清液。将所得沉淀物(约1克)重新悬浮在150mL的15mM TRIS·氢氯化物缓冲液中，该缓冲液还含有0.01％的抗坏血酸以及10μM巴吉林和4mM氯化钙(CaCl2)，并且其pH最终为7.7。使用前，该悬浮液需在冰中至少放置30分钟。
此后，按照下列过程对抑制剂、参照物或载体进行保温处理。向50μl的含20％二甲基亚砜(DMSO)/80％蒸馏水的溶液中加入200μl含有氚代5-羟色胺(2nM)的50mM TRIS·氢氯化物缓冲液，所述TRIS·氢氯化物缓冲液中还含有0.01％抗坏血酸并且其pH为7.7，同时缓冲液也含有10μM巴吉林、4μM氯化钙及100nM 8-羟基-DPAT(二丙基氨基四氢化萘)和100nM美舒麦角。将750μl牛尾组织加至上述混合物内，并涡流搅拌所得悬浮液以使悬浮液均化。随后，该悬浮液在振摇的25℃水浴中保温30分钟。温育完全后，用玻璃纤维滤器(例如WhatmanGF/B-滤器)过滤该悬浮液。所得沉淀物用4ml pH为7.7的50mMTRIS·氢氯化物缓冲液洗涤3次。此后该沉淀物被置于装有5ml闪烁液(aquasol 2TM)的闪烁瓶中放置过夜。由此可计算出各个剂量下的化合物的百分抑制率。由百分抑制率值可以算出IC50值。
本发明化合物在5-HT1A结合能力方面的活性可以按照下列方法测定。将大鼠的脑皮层组织匀浆化并且分成多份1克的样品，再以10个体积的0.32M蔗糖溶液进行稀释。随后，该悬浮液在900G下离心10分钟，分离出上清液，进而在70,000G下离心15分钟。弃去上清液，所得沉淀物被再次悬浮于10个体积的pH为7.5的15mM TRIS·氢氯化物中。该悬浮液在37℃下保温放置15分钟。当预保温达到完全后，悬浮液在70,000G下离心15分钟，弃去上清液。所得组织沉淀被重新悬浮在pH为7.7的含有4mM氯化钙和0.01％抗坏血酸的50mMTRIS·氢氯化物缓冲液中。所得组织被储存在-70℃下以供实验时使用。这种组织在使用前可以即时解冻，用10μm巴吉林稀释并置于冰中。
按照下列方法对上述组织进行温育。制备具有不同剂量的50微升参照物、抑制剂或载体(DMSO的终浓度为1％)。在上述溶液中加入200μl含有氚代DPAT(其浓度为1.5nM)的50mM TRIS·氢氯化物缓冲液，该缓冲液的pH为7.7并含有4mM氯化钙、0.01％抗坏血酸和巴吉林。随后，在该溶液中加入750μl上述组织，所得悬浮液被涡流搅拌以使其匀浆化。该悬浮液在振摇的37℃水浴中保温30分钟。过滤该溶液，用4ml pH为7.5的含有154mM氯化钠的10mM TRIS·氢氯化物洗涤2次。计算出化合物、参照物或载体在各个剂量时的百分抑制率。由百分抑制率算出IC50值。
采用上述方法可以分析出下列实施例所例举的本发明式Ⅰ化合物的5-HT1A和5-HT1D亲和性。在实验中，本发明的这些化合物表现出IC50低于0.60μM的5-HT1D亲和性以及IC50低于1.0μM的5-HT1A亲和性。
可以用单(组分)饱和的浓度、按照下列过程测定本发明化合物对5-HT1A和5-HT1D受体的激动活性和拮抗活性。将雄性Hartley豚鼠宰杀并从海马体中分离出5-HT1A受体，而且5-HT1D受体是通过在350mM在Mcllwain组织切碎机上进行切片并从合适的切片中分离出黑质而得到的。在4℃下，用手动玻璃-Teflon匀浆器将各个组织在含有1mMEGTA(pH 7.5)的5mM HEPES缓冲液中匀浆化，并在35,000×g下离心10分钟。所得沉淀物被再次悬浮在含有1mM EGTA(pH 7.5)的100mM HEPES缓冲液中，每试管中蛋白质的最终浓度应达到20mg(海马体)或5mg(黑质)。加入下列试剂，使各管中的反应混合物含有2.0mMMgCl2、0.5mM ATP、1.0mM cAMP、0.5mM IBMX、10mM磷酸肌酸、0.31mg/ml肌酸磷酸激酶、100μM GTP和0.5-1微居[32P]-ATP(30 Ci/mmol:NEG-003-新英格兰原子核)。在硅化微熔(microfuge)管中加入上述组织(一式三份)，并在30℃下开始保温直至15分钟为止。每个试管内加入20μl的组织、10μl药物或缓冲液(10×终浓度)、10μl 32nM的激动剂或缓冲液(10×终浓度)、20μl福斯高林(3μM的终浓度)和40μl的预反应混合物。加入10μl 2％的SDS终止上述保温过程，用含有40,000dpm[3H]-cAMP(30 Ci/mmol:NEG-275-新英格兰原子核)的1.3mM cAMP、0.45mM ATP溶液来检测柱内cAMP的回收率。按照Salomon等人在分析生物化学，1974,58,541-548所述的方法分离出[32P]-ATP和[32P]-cAMP。通过液体闪烁计数来定量分析放射活性。分别通过10μM的(R)-8-OH-DPAT和320nM的5-HT来确定对5-HT1A受体和5-HT1D受体的最大抑制作用。进而根据(R)-8-OH-DPAT对于5-HT1A受体的抑制作用以及5-HT对于5-HT1D受体的抑制作用计算出被测化合物的百分抑制率。根据32nM激动剂的作用可计算出该激动剂所诱发的对于福斯高林刺激的腺苷酸环化酶活性的抑制作用的逆转。
按照下列方法可以检测出本发明化合物对豚鼠的5-HT1D激动剂诱发的低体温的体内拮抗活性。
取来自Charles River的雄性Hartley豚鼠充当受试对象，这些豚鼠运抵时的体重为250-275g，而试验中的体重为300-600g。在试验前，受试豚鼠需至少在标准的实验条件和上午7点至下午7点的光照时间下喂养7天。食物和水都随时供给，直至试验为止。
本发明化合物可以以1ml/kg的体积量以溶液给药。所用载体随化合物的溶解度而改变。被测化合物是在5-HT1D激动剂给药前60分钟时口服(p.o.)给药，或与5-HT1D激动剂同时(0分钟)进行皮下(s.c.)给药，所述5-HT1D激动剂可例如是[3-(1-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-(3-硝基吡啶-3-基)-胺(其制备公开在PCT专利公开WO93/11106中，
公开日1993,6,10)，并且激动剂的给药剂量为5.6mg/k，皮下。在首次读取温度前，应将各豚鼠置于装有木屑的洁净塑料鞋盒中，该盒为金属栅条的底板，使豚鼠攀爬盒壁30分钟。读取体温后，将动物放回原鞋盒中。在每次测定温度前，用一只手紧握住各动物并保持30秒。体温的测量采用了带有小动物探针的数字式体温计。该探针是由具有环氧末端的半挠性尼龙制成。温度探针插入到直肠内6cm处，并且保持30秒或至读数稳定时。随后记录温度值。
在口服筛选试验中，试验前90分钟(-90分钟)时读取“给药前”的基线温度，在试验前60分钟(-60分钟)时给予被测化合物，并在试验前30分钟(-30分钟)时再读取温度数值。随后在0分钟时给予5-HT1D激动剂并且分别在以后的30、60、120分钟时读取温度值。
在皮下筛选试验中，在-30分钟时读取给药前的基线温度。被测化合物与5-HT1D激动剂平行给药，并且在随后的30、60、120和240分钟时读取温度。
所得的数据利用变量双向分析法来进行分析，所述变量是在Newman-Keuls post hoc分析中反复测出的。
本发明活性化合物可以作为抗偏头痛药，而其评估则是通过测定它们在与狗分离的隐静脉带接触时的拟舒马坦作用程度[P.P.A.Humphrey等人英国药理学杂志，94,1128(1988)]。上述作用可被一种已知的5-羟色胺拮抗剂-甲硫噻庚嗪所阻断。已知舒马坦在治疗偏头痛中有效，并且它可以使麻醉的狗产生选择性的颈动脉血管阻力增加。W.Fenwick等人在英国药理学杂志，96,83(1989)中探讨了舒马坦功效的药理学基础。
5-羟色胺5-HT1激动剂的活性是通过体外受体结合法来测定的。既可以采用测定5-HT1A受体时所述的以大鼠脑皮层作为受体来源并用[3H]-8-OH-DPAT作为放射配体[D.Hoyer等人欧洲药理学杂志，118,13(1985)]的方式，也可以采用测定5-HT1D受体时所述的以牛尾作为受体来源并以[3H]5-羟色胺作为放射配体[R.E.Heuring &S.J.Peroutka，神经科学杂志，7,894(1987)]的方式。所有被测的活性化合物在两种试验中都表现出小于等于1μM的IC50。
式Ⅰ化合物在与其它一种或数种治疗剂联合使用时十分有利，例如与不同的抗抑郁药和/或抗帕金森氏病药合用，所述抗抑郁药可以例如是三环类抗抑郁药(诸如阿米替林、度硫平、多塞平、曲米帕明、布替林、氯米帕名、地昔帕明、丙咪嗪、伊普吲哚、洛非帕明、去甲替林或普罗替林)、单胺氧化酶抑制剂(诸如异卡波肼、苯乙肼或反苯环丙胺)或5-HT再摄取抑制剂(诸如氟伏沙明、舍曲林、氟西汀或帕拉沙酮)；所述抗帕金森氏病药可例如是多巴胺类抗帕金森氏病药物(例如，左旋多巴，优选将该药与外周脱羧酶抑制剂合用，如苄丝肼或卡比多巴；或与多巴胺激动剂合用，例如溴隐亭、麦角乙脲或培高利特)。可以理解，本发明包括了式(Ⅰ)化合物或其可生理用盐或其溶剂化物在与其它一种或多种治疗剂合用中的应用。
式Ⅰ化合物及其可药用盐与5-HT再摄取抑制剂(例如氟伏沙明、舍曲林、氟西汀或帕拉沙酮)，优选舍曲林，或其可药用盐或其多晶型体(此处的式Ⅰ化合物与5-HT再摄取抑制剂的结合物被称作“活性结合物”)的结合物是有效的精神治疗剂，还可以用于疾病的治疗或预防，这些治疗或预防可以通过增强5-羟色胺的神经传递而被促进。所述疾病例如是高血压、抑郁症、全身性焦虑症、恐惧症、创伤后紧张综合征、逃避性人格失常、性功能障碍、饮食紊乱症、肥胖、化学品依赖性、串联式头痛、偏头痛、疼痛、阿耳茨海默氏病、强迫观念与行为性精神病、恐慌症、记忆障碍(例如痴呆、健忘症以及与年龄相关的认识损伤)、帕金森氏病(例如帕金森氏病痴呆、精神抑制诱发的帕金森氏综合征和迟发性运动障碍)、内分泌紊乱(例如血催乳素过高)、血管痉挛(尤其是脑脉管系统的痉挛)、小脑性共济失调、胃肠道疾病(涉及运动及分泌的改变)、慢性阵发偏头痛和头痛(与血管疾病有关)。
5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(优选舍曲林)在对抗哺乳动物尤其是人类的抑郁症、化学品依赖性、焦虑症(包括恐慌症)、全身性焦虑症、广场恐怖症、简单恐怖症、社会恐怖症、创伤后紧张病、强迫观念和行为性精神病、逃避性人格失常和早泄中显示出有利的活性，部分原因应归因于它们具有阻新突触体摄取5-羟色胺的能力。
美国专利4,536,518中描述了舍曲林的合成、其药物组合物及在抑郁症中的应用，该文献在此全部引入作为参考。
作为抗抑郁药的活性结合物的活性及其有关的药理学性质可以通过Koe.B等人在药理学和实验治疗剂杂志226(3),686-700(1983)中所述的方法(1)-(4)来测定。特别是，其活性测定是通过(1)它们对小鼠的泳池逃脱力(Porsolt小鼠的“行为损伤”试验)的影响能力，(2)它们对小鼠体内的5-羟色氨酸诱发性行为综合征的强化能力，(3)它们拮抗鼠脑内盐酸对氯苯异丙胺的5-羟色胺消耗活性的体内性能，(4)它们阻断突触体小鼠脑细胞5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺摄取的能力。按照美国专利号4,029,731描述的方法，可以测出活性结合物抵销小鼠体内的利血平性低体温的性能。
以常规方式并用一种或多种的可药用载体可以配制出本发明的组合物。因此，本发明的活性化合物可以被制成用于口服、颊部、鼻内、胃肠外(例如静脉内、肌肉内或皮下)、直肠给药的或适于吸入或吹入给药的形式。
用于口服给药时，药物组合物采用的形式可以例如片剂或胶囊，它们是用可药用赋形剂通过常规方式制得的，所述可药用赋形剂可例如粘合剂(例如预胶凝的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或硅石)；崩解剂(例如土豆淀粉或淀粉羟乙酸钠)；或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠)。片剂可以根据公知的方法包衣。用于口服给药的液体制剂的形式可以采用，例如溶液、糖浆剂或悬浮液，或者它们还可以作为使用前需用水或其它适当赋形剂再溶的干燥产品。这些液体制剂可以用可药用添加剂通过常规方式来制得，所述可药用添加剂例如是悬浮剂(例如山梨糖醇浆、甲基纤维素或氢化的食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水赋形剂(例如杏仁油，油酯或乙醇)；和防腐剂(例如羟基苯甲酸的甲酯或丙酯或山梨酸)。
颊部给药时，本发明药物组合物可以采用通过常规方式配制的片剂或锭剂形式。
本发明活性化合物可以是用于注射的肠胃外给药制剂，所述注射包括采用常规的插管技术和输液。注射用制剂可以以单位剂量的形式储存在例如安瓿或多剂量容器内，其中可加有防腐剂。所述药物组合物可以采用含在油性或水性赋形剂中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且还可含有配制试剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。此外，活性组分可以采用粉末的形式，这种粉末在使用前用适当的赋形剂(例如灭菌无热原水)再溶。
本发明活性化合物也可以被配制为直肠用组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，其中含有例如常规的栓剂基质，如可可酯或其它甘油类物质。
鼻内给药或吸入给药时，本发明活性化合物通常以溶液或悬浮液的形式从泵式喷洒容器中通过患者的按压或泵压给药，或者是作为喷洒气雾剂从压式容器或气雾器中给药，并且可使用适当的抛射剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在压式气雾剂的情况下，用于释放计量量的阀门决定了单位剂量。压式容器或气雾器可以装有活性化合物的溶液或悬浮液。吸入器或吹入器内所用的胶囊和药筒(例如由明胶构成)可以被配制成含有本发明化合物和适当粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
本发明活性化合物在治疗上述病症(例如抑郁症)时，用于口服、肠胃外或颊部给药的成人平均推荐剂量是每单位剂量0.1-200mg的活性组分，给药可以例如每天1-4次。
用于治疗上述病症(例如偏头痛)时，气雾剂的平均成人用量最好在一定的范围内，这样每个计量出的剂量或“吹”出的气雾应含有20μg至1000μg的本发明化合物。气雾剂的全天剂量应在100μg至约10mg之间。每天可给药数次，例如2、3、4或8次，每次给予例如1、2或3剂量。
当用本发明活性化合物与5-HT再摄取抑制剂(优选舍曲林)联合用于治疗患有上述疾病的对象时，应注意，这些化合物可以通过上述任意一种途径单独地或与可药用载体结合地给药，并且这种给药可以是单剂量或多剂量的给药。具体而言，活性结合物可以以多种不同的剂型施用，即它们与多种可药用惰性载体结合成片剂、胶囊、锭剂、糖锭剂、硬糖、粉末、喷剂、水悬浮液、可注射溶液、酏剂、糖浆剂或类似物。这些载体包括固体稀释剂或填充剂、灭菌水介质和不同的无毒有机溶剂等。此外，所述的口服药物制剂可以通过采用多种常规试剂来适当地加甜和/或矫味。通常，此类剂型中式Ⅰ化合物的浓度是组合物总重量的约0.5％至约90％，即含有足够提供所需单位剂量的量，并且此类制剂中的5-HT再摄取抑制剂(优选舍曲林)的浓度是组合物总重量的约0.5％至约90％，即以足够提供所需单位剂量的量。
在用于治疗上述疾病的口服、肠胃外、直肠或颊部给药的联合制剂(含有本发明活性化合物和5-HT再摄取抑制剂的制剂)中，本发明活性化合物的成人平均推荐剂量为每单位剂量约0.01至约2000mg，优选约0.1mg至约200mg的本发明活性组分，给药可以例如是每天1-4次。
在用于治疗上述疾病的口服、肠胃外或颊部给药的联合制剂中，5-HT再摄取抑制剂，优选舍曲林的成人平均推荐剂量为每单位剂量的约0.1mg至约2000mg，优选约1mg至约200mg的5-HT再摄取抑制剂，给药可以例如是每天1-4次。
在用于治疗上述疾病的口服、肠胃外或颊部给药的联合制剂中，舍曲林与本发明活性化合物的优选剂量比例是约0.00005至约20,000，优选约0.25至约2,000。
在用于治疗上述疾病的联合气雾制剂中，制剂的平均成人用量应在一定范围内，这样，每个计量的剂量或“吹”出的气雾应含有约0.01μg至100mg的本发明活性化合物，优选约1μg至约10mg。每天可给药数次，例如2、3、4或8次，每次给予例如1、2或3剂量。
在用于治疗上述疾病的气雾制剂中，制剂的平均成人用量应在一定范围内，这样，每个计量的剂量或“吹”出的气雾应含有约0.01mg至2000mg的5-HT再摄取抑制剂，优选舍曲林，优选约1mg至约200mg的舍曲林。每天可给药数次，例如2、3、4或8次，每次给予例如1、2或3剂量。
如上所述，与式Ⅰ化合物合用的5-HT再摄取抑制剂，优选舍曲林，特别适于作为抗抑郁药的治疗。通常，虽然需要根据被治疗对象的病症和所选的特定给药途径进行改变，但这些含有5-HT再摄取抑制剂，优选舍曲林和式Ⅰ化合物的抗抑郁药物组合物的常规给药剂量是约0.01mg-约100mg/kg体重/天的5-HT再摄取抑制剂，优选是舍曲林，优选的舍曲林剂量是约0.1mg-约10mg/kg体重/天；同时约0.001mg-约100mg/kg体重/天的式Ⅰ化合物，优选约0.01mg-约10mg/kg体重/天的式Ⅰ化合物。
下列实施例用来说明本发明化合物的制备。熔点是未校正的。NMR数据以ppm(σ)计，并且是样品溶剂中氘的锁定信号(氘代氯仿，除非另有说明)。旋光率是在室温下用钠的D线(589nm)测定的。市售试剂在使用时未经进一步纯化。THF是指四氢呋喃。DMF是指N,N-二-甲基甲酰胺。层析法是指用32-63μm硅胶进行的并且在氮气压条件下洗脱的柱层析(快速层析)。室温或常温是指20-25℃。所有非水反应都是在便利的氮气氛下进行，以获得最高的收率。减压浓缩是指采用旋转蒸发器。
实施例13-(4-氯苄基)-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-咪唑啉
-2,4-二酮在氮气氛保护的火焰烘干烧瓶中，氢化钠(43mg,1.07mmol,60％油性分散体)在经过己烷洗涤后加入四氢呋喃(THF)(8mL)处理，随后用3-(4-氯苄基)-咪唑啉-2,4-二酮(235mg,1.04mmol)和2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯甲醛(209mg,1.02mmol)处理，并且再加入2ml的THF。该混合物回流过夜后除去溶剂，并用氯化铵水溶液和碳酸氢钠水溶液处理残余物，直至其pH为8，进而用二氯甲烷提取。将有机提取液用氯化钠水溶液洗涤、干燥并真空下浓缩，得到黄色泡沫。所得泡沫在热的乙酸乙酯己烷中结晶，得到240mg(57％)固体。
M.p.185-187℃．质谱411(M+1).1H-NMR(CDCl3)δ9.45(1H,s),7.37-7.24(4H,m),7.16-7.09(2H,m),6.72(1H,s),4.72(2H,s),3.02(4H,br s),2.34(3H,2)．元素分析理论值C22H23N4O2Cl·0.5 H2O:C 62.93,H 5.76,N13.34．实测值C 63.33,H 5.58,N 13.58．下列实施例中除了指出部分的内容不同之外，其制备过程与实施例1的相类似。
实施例23-(4-氯苯基)-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-咪唑啉-2,4-二酮M.p.193-193.5℃．质谱397(M+1)．元素分析理论值C21H21N4O2Cl·0.5 CH3CN:C 63.31,H 5.43,N 15.10．实测值C 62.93,H 5.50,N 15.10．实施例3盐酸3-(4-氯苄基)-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-噻唑烷-2,4-二酮的水合物M.p.240-242℃．质谱428(M+1)．元素分析理论值C22H22N3O2SCl·HCl·0.25 H2O:C 56.35,H 5.05,N 8.96．实测值C 56.18,H 5.03,N 8.70．实施例44-苄基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮M.p.106-108℃．质谱394(M+1)．元素分析理论值C23H27N3OS:C 70.20,H 6.91.N 10.68．实测值C 70.19,H 6.99,N 10.72.1H-NMR(CDCl3)δ8.10(1H,s),7.64(1H,dd),7.53-7.26(6H,m),7.08-6.97(2H,m),4.80(2H,s),3.69(2H,sym m),3.01(4H,t),2.88(2H,sym m),2.63(4H,br s),2.38(3H,s)．实施例5盐酸4-(3,4-二氯苄基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮的二水合物M.p.90-115℃．质谱462(M+1)．元素分析理论值C23H25N3OSCl2·HCl·2 H2O:C 51.64,H 5.65,N 7.86．实测值C 51.83,H 5.76,N 7.64．实施例65-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-噻唑烷-2,4-二酮的半水合物黄色固体，m.p.105℃(dec.)．质谱304(M+1)．元素分析理论值C15H17N3O2S·0.5 H2O:C 57.67,H 5.81,N 13.45．实测值C 57.81,H 6.48,N 13.20.1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.05(1H,s),7.68(1H,d),7.36(1H,dt),7.12-7.03(2H,m),3.12-3.02(5H,m),2.71(4H,br s),2.41(3H,s)．实施例7盐酸3-(4-氯苯基)-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-噻唑烷-2,4-二酮的半水合物在氮气氛保护下的火焰烘干烧瓶中，将含于1mL冰醋酸中的3-(4-氯苯基)-噻唑烷-2,4-二酮(158mg,0.694mmol)、2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯甲醛(142mg,0.694mmol)和醋酸钠的混合物加热回流约6小时，随后冷却至室温。加入碳酸钠(Na2CO3)的饱和水溶液，直至其pH约为10，该混合物用二氯甲烷提取数次。有机层用盐水、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，蒸发，得到棕色固体，将该固体在乙酸乙酯中重结晶。
M.p.187-189℃．元素分析理论值C21H20N3O2ClS:C 60.94,H4.87,N 10.15．实测值C 60.57,H 4.95,N 10.00．上述化合物(56mg)用被氯化氢气体饱和的乙醚处理，产物在热乙醇中重结晶，得到盐酸3-(4-氯苯基)-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-噻唑烷-2,4-二酮的半水合物的固体，54mg，熔点254-258℃。
元素分析理论值C21H20N3O2ClS·HCl·0.5 H2O:C 54.90,H 4.83,N 9.15实测值C 55.07,H 5.01,N 8.78.1H-NMR(DMSO-d6)δ10.84(1H,br s),7.60(2H,d),7.52-7.45(4H,m),7.24(2H,t),3.53-3.05(8H,m),2.80(3H,s)．下列实施例中除了指出部分的内容不同之外，其制备过程与实施例7相类似。
实施例8盐酸3-(4-[三氟甲基]-苯基)-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-噻唑烷-2,4-二酮的二水合物M.p.159-177℃．质谱448(M+1)．元素分析理论值C22H20N3O2SF3·HCl·2 H2O:C 50.82,H 4.85,N 8.08．实测值C 51.04,H 4.66,N 8.01．实施例9盐酸2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-4-(4-三氟甲基苯基)-硫代吗啉-3-酮的三水合物M.p.128-134℃．质谱448(M+1).1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.66(1H,br s),7.79(1H,s),7.76(2H,d),7.66(1H,d),7.61(2H,d),7.34(1H,t),7.15-7.10(2H,m),4.14(2H,m),3.43(2H,br s),3.22(2H,m),3.21-3.00(6H,m),2.78(3H,s)．实施例102-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮在氮气氛下，用己烷洗涤氢化钠(930mg,23.3mmol,60％油性分散体)并将其悬浮在100mL无水THF中。加入硫代吗啉-3-酮(1.0mg,8.55mmol)，随后立刻加入2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯甲醛(1.58g,7.75mmol)。反应被加热至回流，过夜，冷却至室温，真空下浓缩。残余物被溶解在二氯甲烷中，用氯化铵(NH4Cl)水溶液和饱和盐水洗涤，进而以硫酸镁干燥。用快速层析法纯化，得到2-{羟基-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-甲基}-硫代吗啉-3-酮的白色固体，熔点137-139℃。质谱322(M+)。
将190mg(0.6mmol)上述中间体在25mL甲苯中的混合物用135mg(0.71mmol)对甲苯磺酸处理，同时在以Dean-Stark冷凝器收集共沸出的水的条件下回流过夜。冷却后，除去溶剂，残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸钠(Na2CO3)水溶液和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩，得到棕色泡沫。该游离碱在乙酸乙酯/己烷中结晶，得到结晶状固体。
M.p.133-135℃；质谱304(M+1)．元素分析理论值C16H21N3OS:C 63.34,H 6.98,N 13.85．实测值C 63.17,H 7.12,N 13.67．下列实施中例除了指出部分的内容不同之外，其制备过程与实施例10相类似。
实施例114-(3,4-二氯苯基)-2-[2-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮熔点146-147℃。质谱466(M+),468。
实施例124-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-吗啉-3-酮熔点169-171℃(分解)。质谱432(M+),434,436。
实施例132-[2,4-二溴-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-4-(3,4-二氯苯基)-硫代吗啉-3-酮熔点166-168℃。质谱607(M+)。元素分析理论值C22H21N3OSBr2:C 43.59,H 3.49,N 6.93．实测值C 43.56,H 3.25,N 6.89．实施例144-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮熔点171-173℃。质谱448(M+)。
用1.0M的盐酸乙醚溶液将其转化为盐酸盐，在异丙醇中重结晶，得到浅黄色晶体。
M.p.155-157℃．元素分析理论值C22H23N3OSCl2·HCl·1.5H2O:C 51.62,H 5.32,N 8.21实测值C 51.81,H 5.02,N 8.45．实施例15盐酸4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苄基]-硫代吗啉-3-酮的三水合物在室温和氮气氛下，4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮(201mg,0.5mmol)在3mL无水甲醇(3mL)中的浆液用含在THF(Aldrich化学品公司，Milwaukee,WI)中的碘化钐(SmL2)(15ml 0.1M)处理，搅拌过夜。再次加入5mLSml2溶液，随后进一步反应1小时，真空下除去溶剂，残余物通过快速层析法并用乙酸乙酯/甲醇洗脱，得到产物的游离碱。用1.0M的盐酸乙醚溶液制成盐酸盐，得到淡褐色固体。M.p.105-110℃(泡沫)。元素分析理论值C22H25N3OSCl2·HCl·3 H2O:C 48.85,H 5.96,N 7.77实测值C 48.95,H 5.58,N7.51.1H-NMR(CDCl3,400MHz，游离碱)δ7.45-7.41(2H,m),7.17-7.13(2H,m),7.06(1H,t),4.16(1H,m),4.00-3.86(2H,m),3.53(1H,dd),3.10-2.95(7H,m),2.61(4H,br s),2.37(3H,s)．实施例16盐酸4-甲基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮的半水合物在氮气氛下，氢化钠(49mg,1.24mmol,60％油性分散体)在经己烷洗涤后，用6mL无水THF分层。冷却至0℃后加入2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮(250mg,0.825mmol)，将该反应搅拌30分钟。向所得溶液中加入碘甲烷(0.62μL,0.99mmol),15分钟后再加入10μL碘甲烷。真空下除去溶剂，残余物被溶解在二氯甲烷中，用氯化铵水溶液和盐水溶液洗涤。干燥后，真空下除去溶剂，残余物用快速层析法纯化。游离碱按照实施例15所述的方法转化为盐酸盐，得到本标题产物的浅黄色固体。
M.p.236-238℃．质谱318(M+1).1H-NMR(DMSO-d6+D2O 400MHz)δ7.70(1H,s),7.48(1H,d),7.30(1H,t),7.11-7.04(2H,m),3.69(2H,br s),3.55-3.30(2H,br s),3.29-3.02(4H,m),2.97(3H,s),2.90(4H,br s),2.79(3H,s)．元素分析理论值C17H23N3OS·HCl·0.5 H2O:C 56.26,H 6.94,N11.58．实测值C 56.22,H 7.11,N 11.37实施例174-(3,4-二氯苯基)-2-(2-哌嗪-1-基苯亚甲基)-硫代吗啉-3-酮在氮气氛下，将处于9mL无水1,2-二氯甲烷中的4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮(338mg,0.756mmol)的混合物用氯甲酸α-氯乙酯(98μL 0.907mmol)处理，并且回流过夜。真空下除去溶剂，加入10mL甲醇并回流30分钟。随后除去溶剂，残余物用二氯甲烷提取，以碳酸钠(Na2CO3)饱和水溶液和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩为泡沫。经过快速层析及三乙胺/甲醇/乙酸乙酯(1∶2∶97)洗脱后，得到本标题化合物的纯游离碱。
M.p.198-200℃．质谱434(M+1),436．元素分析理论值C21H21N3OSCl2:C 58.07,H 4.87,N 9.67．实测值C 57.93,H 4.71,N 9.43．用1M的盐酸甲醇溶液将其转化为盐酸盐，随后在异丙醇中重结晶，得到晶状固体，熔点154-155℃。
制备例12-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯甲醛本化合物按照W.Nijhuis等人在合成，641-645(1987)或J.Watthey等人在医药化学杂志(Journal of MedicinalChemistry),26,1116-1122(1983)中所述的方法制备。
以相同的方式可以制备2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯甲醛，还制备了下列类似物4,6-二溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯甲醛72％收率M.p.92-93℃．质谱362.1H-NMR(CDCl3,250MHz)δ10.12(1H,s),7.44(1H,d),7.16(1H,d),3.10(4H,br s),2.61(4H,s),2.36(3H,s)．
6-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯甲醛69％收率，淡棕色油 质谱223(M+1).1H-NMR(CDCl3,250MHz)δ10.27(1H,s),7.45(1H,m),7.86(1H,d),6.75(1H,dd),3.14(4H,t),2.62(4H,t),2.37(3H,s)．制备例22,4-二溴-6-氟-苯甲醛在火焰烘干并装有漏斗和磁搅拌器的250mL圆底烧瓶中，将二异丙基胺(4.82ml,34.66mmol)含在100mL无水THF中的混合物冷却至-78℃，将其用介于THF中的2.5N正丁基锂(13.86mL,34.66mmol)处理。搅拌10分钟后，滴加3,5-二溴-1-氟苯(8.0g,31.51mmol)在16mLTHF中的混合物，并且再搅拌30分钟。此时，在-78℃下，滴加N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2.68mL,34.66mmol)并且再搅拌10分钟。用氯化铵饱和水溶液终止该反应，旋转蒸发除去溶剂。残余物溶解在乙醚中，用饱和盐水洗涤，硫酸钙干燥，过滤，浓缩，得到7.36g油状物。用乙酸乙酯-己烷(1∶99)为洗脱液的快速层析法纯化，得到本标题化合物的白色固体。
M.p.57-58℃．质谱281(M+1),283.1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ10.29(1H,s),7.66(1H,t),7.33(1H,dd)．元素分析理论值C7H3Br2FO:C 29.82,H 1.07．实测值C 30.25,H 1.03．制剂例33-(4-氯苄基)-咪唑啉-2,4-二酮氮气氛下，在装有磁搅拌器的火焰烘干烧瓶内，将咪唑啉-2,4-二酮的钾盐(1.382g,10mmol)和溴化4-氯苄(2.055g,10mmol)与15mL无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)混合，在170-175℃下加热5小时。将该反应冷却至室温，倾入50mL水中，得到蜡状白色沉淀。由乙酸乙酯己烷中重结晶，得到本标题化合物的白色晶状固体，0.775g(34.5％)。
M.p.162-163.5℃(dec.).1H-NMR(DMSO-d6)δ8.17(1H,s),7.34(4H,q),4.51(2H,s),3.98(2H,s),3.35(HOD,s)．
以相同的方式，将噻唑烷-2,4-二酮的钾盐(1.0g,6.45mmol)转化为3-(4-氯-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮，0.97g(62％)。1H-NMR(CDCl3,250MHz)δ7.32(4H,sym m),4.73(2H,2),3.95(2H,s)．制剂例44-(3,4-二氯苯基)-硫代吗啉-3-酮在氮气氛保护的火焰烘干烧瓶中，氢化钠(72mg,1.79mmol,60％油性分散体)在经己烷洗涤后，用6mL无水DMF处理并冷却至0℃。随后在搅拌下一次性地加入全部硫代吗啉-3-酮(200mg,1.71mmol)。当停止放出气体后(约30分钟)，加入4-碘-1,2-二氯苯(700mg,2.56mmol),5分钟后，再向其中加入溴化亚铜(I)(490mg,3.42mmol)。在75℃下加热过夜后，使混合物在乙酸乙酯和1N氯化锂之间分配，经硅藻土过滤，将洗涤硅藻土滤饼所用的其它乙酸乙酯洗涤液合并。有机层用1N的氯化锂、盐水(饱和氯化钠水溶液)洗涤，硫酸钙(Ca2SO4)干燥。真空下浓缩，得到363mg淡棕色的油，将其用快速层析(30-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化。得到白色固体，108mg。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.44(1H,d),7.37(1H,s),7.12(1H,dd),3.93(2H,t),3.43(2H,s),3.01(2H,t)．制剂例54-(4-三氟甲基苯基)-硫代吗啉-3-酮在封闭的玻璃管中，将硫代吗啉-3-酮(500mg,4.27mmol)、4-三氟甲基-1-碘苯(1.25mL,8.5mmol)和铜金属(814mg,12.8mmol)的混合物在185-200℃下加热18小时。进而将残余物用快速层析纯化，得到260mg本标题化合物的白色固体。
M.p.85-87℃．质谱262(M+1).1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.62(2H,d),7.37(2H,d),3.97(2H,t),3.43(2H,s),3.01(2H,t)．以相同的方式，用铜-青铜(Aldrich化学品公司，Milwaukee,WI)并在氮气氛下将圆底烧瓶加热至170℃，得到收率为37-46％的4-(3,4-二氯苯基)-硫代吗啉-3-酮。熔点79-80℃。
制剂例64-苄基硫代吗啉-3-酮在氮气氛保护下的火焰烘干烧瓶中，将氢化钠(4.65g,0.105mol,54％油性分散体)加入到150ml无水二甲基甲酰胺(DMF)中，该悬浮液被冷却至0℃。在搅拌下，在30分钟内分批加入硫代吗啉-3-酮(11.7g,0.1mol)。当停止放出气体后(约30分钟)，加入含于DMF(50mL)中的苄基氯(12.1g,0.105mol)，并继续在室温下搅拌过夜。将反应升温至80℃并保持15分钟，随后冷却。加入水(250mL)，混合物用氯仿提取，干燥(硫酸镁)，真空下浓缩，得到油状物。该油状物用乙醚(Et2O)研制，用冰冷却，得到12.75g固体产物，熔点60-62℃。
自100mL乙醚中重结晶，得到3.5g纯产物，熔点62-63℃，第二批结晶为0.75g，熔点62-63℃。
以相同的方法，从3,4-二氯苄基溴和硫代吗啉-3-酮可以制得收率为89％的4-(3,4-二氯苄基)-硫代吗啉-3-酮的白色固体。
M.p:86-87℃.1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.38(1H,d),7.33(1H,d),7.10(1H,dd),4.56(2H,s),3.55-3.51(2H,m),3.37(2H,s),2.81-2.76(2H,m)．
权利要求
1．式Ⅰ化合物或它们的可药用盐
其中R1为定义如下的式G1、G2、G3、G4、G5、G6或G7基团，
a为0-8；各个R13独立地为(C1-C4)烷基或(C1-C4)亚甲基桥，它们分别从G1或G2所示哌嗪或哌啶的一个环碳原子上桥接到G1或G2所示哌嗪或哌啶的同一个或另一个具有有效键合位置的环碳原子或环氮原子上，或桥接到R6的具有有效键合位置的环碳原子上；E为氧、硫、SO或SO2；X为氢、氯、氟、溴、碘、氰基、(C1-C6)烷基、羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、-SOt(C1-C6)烷基，其中t为0、1或2,-CO2R10或-CONR11R12；Y为任选性取代的(C1-C4)杂烷基桥，它与所连的原子共同构成含有2-4个杂原子的5至7元杂环，它们选自1,3-噁唑烷-4-酮-5-基、1,3-噁唑烷-2,4-二酮-5-基、4,5-二氢-1,2-噁唑烷-3-酮-4-基、1,3-噻唑烷-4-酮-5-基、1,3-噻唑烷-2,4-二酮-5-基、1,3-吡唑烷-4-酮-5-基、1,3-咪唑啉-2,4-二酮-5-基、1,2-吡唑啉-3-酮-4-基、1,2-噻唑烷-1,1,3-三酮-4-基、1,2-噻唑烷-3-酮-4-基、四氢-1,2-噁嗪-3-酮-4-基、四氢-1,3-噁嗪-4-酮-5-基、四氢-1,3-噁嗪-2,4-二酮-5-基、吗啉-3-酮-2-基、吗啉-3,5-二酮-2-基、2,3-二氢-1,4-噁嗪-3-酮-2-基、四氢-1,3-噻嗪-4-酮-5-基、四氢-1,3-噻嗪-2,4-二酮-5-基、四氢-1,2-噻嗪-3-酮-4-基、硫代吗啉-3-酮-2-基、硫代吗啉-3,5-二酮-2-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-3-酮-2-基、六氢-1,2-二嗪-3-酮-4-基、4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮-4-基、六氢-1,3-二嗪-4-酮-5-基、六氢-1,3-二嗪-2,4-二酮-5-基、哌嗪-2-酮-3-基、哌嗪-2,6-二酮-3-基、四氢-1,3,4-噻二嗪-5-酮-6-基、5,6-二氢-1,3,4-噻二嗪-5-酮-6-基、1,3,4-噁二嗪-5-酮-6-基、5,6-二氢-1,2,4-噁二嗪-5-酮-6-基、四氢-1,2,4-噁二嗪-5-酮-6-基、1,2,4-三嗪-5-酮-6-基、四氢-1,2,4-噁二嗪-5-酮-6-基、5,6-二氢-1,2,4-噁二嗪-5-酮-6-基、1,2,4-噁二嗪-3,5-二酮-6-基、1,2,4-三嗪-6-酮-5-基、六氢-1,2-噁氮杂-3-酮-2-基、六氢-1,3-噁氮杂-4-酮-5-基、六氢-1,4-噁氮杂-3-酮2-基、六氢-1,4-噁氮杂-3,5-二酮-2-基、六氢-1,4-噁氮杂-3,5-二酮-6-基、2,3,5,6-四氢-1,4-噁氮杂-5,7-二酮-6-基、六氢-1,4-噁氮杂-5-酮-6-基、六氢-1,3-噁氮杂-2,4-二酮-5-基、六氢-1,2-噻氮杂-3-酮-4-基、六氢-1,4-噻氮杂-3-酮-2-基、2,3,4,5-四氢-1,4-噻氮杂-3-酮-2-基、六氢-1,4-噻氮杂-3,5-二酮-2-基、六氢-1,4,-噻氮杂-3,5-二酮-6-基、2,3,6,7-四氢-1,4-噻氮杂-5-酮-6-基、6,7-二氢-1,4-噻氮杂-5-酮-6-基、六氢-1,3-噻氮杂-2,4-二酮-5-基、六氢-1,2-二氮杂-3-酮-4-基、六氢-1,3-二氮杂-2,4-二酮-5-基、六氢-1,4-二氮杂-2-酮-3-基、六氢-1,4-二氮杂-5-酮-6-基、六氢-1,4-二氮杂-5,7-二酮-6-基、六氢-1,3,5-噻二氮杂-3-酮-7-基、4,5,6,7-四氢-1,3,5-噻二氮杂-6-酮-7-基和2,3,5,6-四氢-1,2,4-三氮杂-3,5-二酮-7-基；其中取代基是位于所述(C1-C4)杂烷基桥上的任一可具有其它价键的碳原子上并且为氯、氟、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基；其中取代基是位于所述(C1-C4)杂烷基桥上的任一可具有其它价键的氮原子上并且为(C1-C6)烷基或三氟甲基；R2为氢、(C1-C4)烷基、苯基、萘基，其中所述苯基或萘基可以被一个或多个取代基任选性取代，所述取代基独立地选自氯、氟、溴、碘、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和-SOk(C1-C6)烷基，其中k为0、1或2；R3为-(CH2)mB，其中m为0、1、2或3，同时B为氢、苯基、萘基或者一个含有1-4个环杂原子的5或6元的杂芳基，并且其中上述苯基、萘基和杂芳基基团分别可以被一个或多个取代基任选性取代，所述取代基独立地选自氯、氟、溴、碘、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、-COOH和-SOn(C1-C6)烷基，其中n为0、1或2；R6选自氢；(C1-C6)烷基，它可被(C1-C6)烷氧基或1-3个氟原子任选性取代；或[(C1-C4)烷基]芳基，其中芳基部分为苯基、萘基；或杂芳基-(CH2)q-，其中杂芳基部分选自哌啶基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基和苯并异噻唑基，并且q为0、1、2、3或4，其中所述芳基和杂芳基部分可以被一个或多个取代基任选性取代，所用取代基独立地选自氯、氟、溴、碘、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和-SOg(C1-C6)烷基，其中g为0、1或2；R7选自氢；(C1-C6)烷基；[(C1-C4)烷基]芳基，其中芳基部分为苯基、萘基；或杂芳基-(CH2)r-，其中所述杂芳基部分选自吡啶基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基和苯并异噻唑基，并且r为0、1、2、3和4，其中所述的芳基和杂芳基部分可以被一个或多个取代基取代，所用取代基独立地选自氯、氟、溴、碘、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、-C(=O)-(C1-C6)烷基、氰基和-SOj(C1-C6)烷基，其中j为0、1或2；或R2和R7共同形成2-4个碳原子的链；R8为氢或(C1-C3)烷基；R9为氢或(C1-C6)烷基；或R6和R9与所连的氮原子共同构成5至7元的杂烷基环，该环可以含有0-4个杂原子，所述杂原子选自氮、硫和氧；和p为1、2或3；R10、R11和R12分别独立地选自上述定义R2的那些基团；或R11和R12与所连接的氮原子一起构成含有0-4个杂原子的5至7元的杂烷基环，杂原子选自氮、硫和氧；和虚线是指可有可无的双键，条件是当G2中的虚线为双键时，R8不存在。
2．根据权利要求1所述的化合物，其中R1为
R6为甲基并且R2为氢。
3．根据权利要求1的化合物，其中Y与其所连原子共同形成5至7元的杂环，该杂环可以被任选性取代，并且取代基选自1,3-噻唑烷-2,4-二酮-5-基、1,3-咪唑啉-2,4-二酮-5-基、硫代吗啉-3-酮-2-基或吗啉-3-酮-2-基。
4．根据权利要求2的化合物，其中Y与其所连原子共同形成硫代吗啉-3-酮-2-基。
5．根据权利要求1的化合物，其中R3为任选性取代的苯基或-(CH3)-任选性取代的苯基。
6．根据权利要求2的化合物，其中R3为任选性取代的苯基或-(CH3)-任选性取代的苯基。
7．根据权利要求3的化合物，其中R3为任选性取代的苯基或-(CH3)-任选性取代的苯基。
8．根据权利要求4的化合物，其中R3为任选性取代的苯基或-(CH3)-任选性取代的苯基。
9．根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自3-(4-氯苄基)-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-咪唑啉-2,4-二酮；3-(4-氯苯基)-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-咪唑啉-2,4-二酮；3-(4-氯苄基)-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-噻唑烷-2,4-二酮；4-苄基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苄基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；3-(4-氯苯基)-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-噻唑烷-2,4-二酮；3-(4-三氟甲基苯基)-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-噻唑烷-2,4-二酮；2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-4-(4-三氟甲基苯基)-硫代吗啉-3-酮；2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苄基]-硫代吗啉-3-酮；4-甲基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；和4-(3,4-二氯苯基)-2-(2-哌嗪-1-基苯亚甲基)-硫代吗啉-3-酮；以及这些化合物的可药用盐。
10．式Ⅴ化合物
其中R1为定义如下的式G1、G2、G3、G4、G5、G6或G7基团，
E为氧、硫、SO或SO2；X为氢、氯、氟、溴、碘、氰基、(C1-C6)烷基、羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、-SOt(C1-C6)烷基，其中t为0、1或2,-CO2R10或-CONR11R12；Y为任选性取代的(C1-C4)杂烷基桥，它与所连的原子共同构成含有2-4个杂原子的5至7元杂环，它们选自1,3-噁唑烷-4-酮-5-基、1,3-噁唑烷-2,4-二酮-5-基、4,5-二氢-1,2-噁唑烷-3-酮-4-基、1,3-噻唑烷-4-酮-5-基、1,3-噻唑烷-2,4-二酮-5-基、1,3-吡唑烷-4-酮-5-基、1,3-咪唑啉-2,4-二酮-5-基、1,2-吡唑啉-3-酮-4-基、1,2-噻唑烷-1,1,3-三酮-4-基、1,2-噻唑烷-3-酮-4-基、四氢-1,2-噁嗪-3-酮-4-基、四氢-1,3-噁嗪-4-酮-5-基、四氢-1,3-噁嗪-2,4-二酮-5-基、吗啉-3-酮-2-基、吗啉-3,5-二酮-2-基、2,3-二氢-1,4-噁嗪-3-酮-2-基、四氢-1,3-噻嗪-4-酮-5-基、四氢-1,3-噻嗪-2,4-二酮-5-基、四氢-1,2-噻嗪-3-酮4-基、硫代吗啉-3-酮-2-基、硫代吗啉-3,5-二酮-2-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-3-酮-2-基、六氢-1,2-二嗪-3-酮-4-基、4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮-4-基、六氢-1,3-二嗪-4-酮-5-基、六氢-1,3-二嗪-2,4-二酮-5-基、哌嗪-2-酮-3-基、哌嗪-2,6-二酮-3-基、四氢-1,3,4-噻二嗪-5-酮-6-基、5,6-二氢-1,3,4-噻二嗪-5-酮-6-基、1,3,4-噁二嗪-5-酮-6-基、5,6-二氢-1,2,4-噁二嗪-5-酮-6-基、四氢-1,2,4-噁二嗪-5-酮-6-基、1,2,4-三嗪-5-酮-6-基、四氢-1,2,4-噁二嗪-5-酮-6-基、5,6-二氢-1,2,4-噁二嗪-5-酮-6-基、1,2,4-噁二嗪-3,5-二酮-6-基、1,2,4-三嗪-6-酮-5-基、六氢-1,2-噁氮杂-3-酮-2-基、六氢-1,3-噁氮杂-4-酮-5-基、六氢-1,4-噁氮杂-3-酮2-基、六氢-1,4-噁氮杂-3,5-二酮-2-基、六氢-1,4-噁氮杂-3,5-二酮-6-基、2,3,5,6-四氢-1,4-噁氮杂-5,7-二酮-6-基、六氢-1,4-噁氮杂-5-酮-6-基、六氢-1,3-噁氮杂-2,4-二酮-5-基、六氢-1,2-噻氮杂-3-酮-4-基、六氢-1,4-噻氮杂-3-酮-2-基、2,3,4,5-四氢-1,4-噻氮杂-3-酮-2-基、六氢-1,4-噻氮杂-3,5-二酮-2-基、六氢-1,4,-噻氮杂-3,5-二酮-6-基、2,3,6,7-四氢-1,4-噻氮杂-5-酮-6-基、6,7-二氢-1,4-噻氮杂-5-酮-6-基、六氢-1,3-噻氮杂-2,4-二酮-5-基、六氢-1,2-二氮杂-3-酮-4-基、六氢-1,3-二氮杂-2,4-二酮-5-基、六氢-1,4-二氮杂-2-酮-3-基、六氢-1,4-二氮杂-5-酮-6-基、六氢-1,4-二氮杂-5,7-二酮-6-基、六氢-1,3,5-噻二氮杂-3-酮-7-基、4,5,6,7-四氢-1,3,5-噻二氮杂-6-酮-7-基和2,3,5,6-四氢-1,2,4-三氮杂-3,5-二酮-7-基；其中取代基是位于所述(C1-C4)杂烷基桥上的任一可具有其它价键的碳原子上并且为氯、氟、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基；其中取代基是位于所述(C1-C4)杂烷基桥上的任一可具有其它价键的氮原子上并且为(C1-C6)烷基或三氟甲基；R2为氢、(C1-C4)烷基、苯基、萘基，其中所述苯基或萘基可以被一个或多个取代基任选性取代，所述取代基独立地选自氯、氟、溴、碘、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和-SOk(C1-C6)烷基，其中k为0、1或2；R3为-(CH2)mB，其中m为0、1、2或3，同时B为氢、苯基、萘基或者一个含有1-4个环杂原子的5或6元的杂芳基，并且其中上述苯基、萘基和杂芳基基团分别可以被一个或多个取代基任选性取代，所述取代基独立地选自氯、氟、溴、碘、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、-COOH和-SOn(C1-C6)烷基，其中n为0、1或2；R6选自氢；(C1-C6)烷基，它可被(C1-C6)烷氧基或1-3个氟原子任选性取代；或[(C1-C4)烷基]芳基，其中芳基部分为苯基、萘基；或杂芳基-(CH2)q-，其中杂芳基部分选自哌啶基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基和苯并异噻唑基，并且q为0、1、2、3或4，其中所述芳基和杂芳基部分可以被一个或多个取代基任选性取代，所用取代基独立地选自氯、氟、溴、碘、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和-SOg(C1-C6)烷基，其中g为0、1或2；R7选自氢；(C1-C6)烷基；[(C1-C4)烷基]芳基，其中芳基部分为苯基、萘基；或杂芳基-(CH2)r-，其中所述杂芳基部分选自吡啶基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基和苯并异噻唑基，并且r为0、1、2、3和4，其中所述的芳基和杂芳基部分可以被一个或多个取代基取代，所用取代基独立地选自氯、氟、溴、碘、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、-C(=O)-(C1-C6)烷基、氰基和-SOj(C1-C6)烷基，其中j为0、1或2；或R2和R7共同形成2-4个碳原子的链；R8为氢或(C1-C3)烷基；R9为氢或(C1-C6)烷基；或R6和R9与所连的氮原子共同构成5至7元的杂烷基环，该环可以含有1-4个杂原子，所述杂原子选自氮、硫和氧；和p为1、2或3；各R10、R11和R12分别独立地选自上述定义R2的那些基团；或R11和R12与所连接的氮原子一起构成含有0-4个杂原子的5至7元的杂烷基环，杂原子选自氮、硫和氧；和虚线是指可有可无的双键，条件是当G2中的虚线为双键时，R8不存在。
11．根据权利要求10的化合物，其中所述化合物选自4-苄基-2-{羟基-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]甲基}-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苄基)-2-{羟基-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]甲基}-硫代吗啉-3-酮；2-{羟基-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]甲基}-4-(4-三氟甲基苯基)-硫代吗啉-3-酮；2-{羟基-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]甲基}-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-{[2-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-羟甲基}-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-{羟基-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-甲基}-硫代吗啉-3-酮；2-{[2,4-二溴-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-羟甲基}-4-(3,4-二氯苯基)-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-{羟基-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-甲基}-硫代吗啉-3-酮；4-苄基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-1,1-二氧硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[3-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(4-氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3-氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；2-[2-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-4-(3,4-二氯苯基)-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-三氟甲基-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-1-氧-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-(5-氟-2-哌嗪-1-基-苯亚甲基)-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[3,6-二氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-苯基-2-[2-(3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；2-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-4-苯基-硫代吗啉-3-酮；4-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯(dioxol)-5-基-2-[2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；2-[2-(4-叔丁基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-4-(3,4-二氯苯基)-硫代吗啉-3-酮；3-(3,4-二氯苯基)-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-噻唑烷-4-酮；3-[4-(3,4-二氯苯基)-3-氧-硫代吗啉-2-亚基甲基]-6-二甲基氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苄腈；5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-2-苯基噻唑烷-4-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[5-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；2-[4-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-4-(3,4-二氯苯基)-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氟苯基)-2-[2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(2,4-二氟苯基)-2-[2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；2-[4-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-4-(3,4-二氯苯基)-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,5-二氯苯基)-2-[2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氟苯基)-2-[2-(3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；2-[2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-4-吡啶-3-基-硫代吗啉-3-酮；2-[2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-4-(3,4-二氟苯基)-硫代吗啉-3-酮；2-[2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-4-(3,5-二氯苯基)-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氟苯基)-2-[2-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,5-二氯苯基)-2-[2-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(3-甲氨基吡咯烷-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氟苯基)-2-[2-(2,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯(dioxol)-5-基-2-[2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；2-[2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-4-(4-氟苯基)-硫代吗啉-3-酮；4-苯并[1,3]二氧-5-基-2-[2-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；2-[2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-4-苯基硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(4-甲基-[1,4 ]二氮杂烷(diazepan)-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；4-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(2,4,6-三甲基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-硫代吗啉-3-酮；和2-[2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-4-(3,4-二氯苯基)-硫代吗啉-3-酮；
12．一种治疗或预防哺乳动物疾病或病症的药物组合物，所述疾病或病症可选自高血压、抑郁症、全身性焦虑症、恐惧症、创伤后紧张综合征、逃避性人格失常、早泄、饮食紊乱症、肥胖、化学品依赖性、串联式头痛、偏头痛、疼痛、阿耳茨海默氏病、强迫观念与行为性精神病、恐慌症、记忆障碍、帕金森氏病、内分泌紊乱、血管痉挛、小脑性共济失调、胃肠道疾病、精神分裂症的负性综合征、经前期综合征、肌纤维痛综合征、腹部压迫性尿失禁、图雷特氏病、拔毛发癖、偷窃狂、男性阳萎、癌症、慢性阵发偏头痛和头痛；该药物组合物含有治疗或预防上述疾病或病症有效量的权利要求1所述化合物和可药用载体。
13．一种可通过促进5-羟色胺的神经传递来治疗或预防哺乳动物疾病或病症的药物组合物，该药物组合物含有治疗或预防上述疾病或病症有效量的权利要求1所述化合物和可药用载体。
14．一种治疗或预防哺乳动物疾病或病症的方法，该方法包括给予需此治疗或预防的哺乳动物以治疗或预防所述疾病或病症有效量的权利要求1化合物，所述疾病或病症选自高血压、抑郁症、全身性焦虑症、恐怖症、创伤后紧张综合征、逃避性人格失常、早泄、饮食紊乱症、肥胖、化学品依赖性、串联式头痛、偏头痛、阿耳茨海默氏病、强迫观念与行为性精神病、恐慌症、记忆障碍、帕金森氏病、内分泌紊乱、血管痉挛、小脑性共济失调、胃肠道疾病、精神分裂症的负性综合征、经前期综合征、肌纤维痛综合征、腹部压迫性尿失禁、图雷特氏病、拔毛发癖、偷窃狂、男性阳萎、癌症、慢性阵发性偏头痛和头痛。
15．一种通过促进哺乳动物体内5-羟色胺的神经传递来治疗或预防疾病或病症的方法，该方法包括给予需此治疗或预防的哺乳动物以治疗或预防所述疾病或病症有效量的权利要求1化合物。
16．一种用于治疗或预防疾病或病症的药物组合物，所述疾病和病症选自高血压、抑郁症、全身性焦虑症、恐怖症、创伤后紧张综合征、逃避性人格失常、早泄、饮食紊乱症、肥胖、化学品依赖性、串联式头痛、偏头痛、阿耳茨海默氏病、强迫观念与行为性精神病、恐慌症、记忆障碍、帕金森氏病、内分泌紊乱、血管痉挛、小脑性共济失调、胃肠道疾病、精神分裂症的负性综合征、经前期综合征、肌纤维痛综合征、腹部压迫性尿失禁、图雷特氏病、拔毛发癖、偷窃狂、男性阳萎、癌症、慢性阵发性偏头痛和头痛；该药物组合物含有5-羟色胺受体拮抗有效量或兴奋有效量的权利要求1化合物以及可药用载体。
17．一种通过促进哺乳动物体内5-羟色胺的神经传递来治疗或预防疾病或病症的药物组合物，该药物组合物含有5-羟色胺受体拮抗有效量或兴奋有效量的权利要求1化合物以及可药用载体。
18．一种治疗或预防哺乳动物疾病或病症的方法，所述疾病和病症选自高血压、抑郁症、全身性焦虑症、恐怖症、创伤后紧张综合征、逃避性人格失常、早泄、饮食紊乱症、肥胖、化学品依赖性、串联式头痛、偏头痛、阿耳茨海默氏病、强迫观念与行为性精神病、恐慌症、记忆障碍、帕金森氏病、内分泌紊乱、血管痉挛、小脑性共济失调、胃肠道疾病、精神分裂症的负性综合征、经前期综合征、纤维痛综合征、腹部压迫性尿失禁、图雷特氏病、拔毛发癖、偷窃狂、男性阳萎、癌症、慢性阵发性偏头痛和头痛；该方法包括给予需此治疗或预防的哺乳动物以5-羟色胺受体拮抗有效量或兴奋有效量的权利要求1化合物。
19．一种通过促进哺乳动物体内5-羟色胺的神经传递来治疗或预防疾病或病症的方法，该方法包括给予需此治疗或预防的哺乳动物以5-羟色胺受体拮抗有效量的或兴奋有效量的权利要求1化合物。
20．一种通过促进哺乳动物体内5-羟色胺的神经传递来治疗或预防疾病或病症的药物组合物，该药物组合物包括a)一种可药用载体；b)一种式Ⅰ化合物；和c)一种5-HT再摄取抑制剂或其可药用盐；其中活性化合物的用量是使这种合用可有效治疗或预防所述疾病或病症时的用量。
21．一种通过促进哺乳动物体内5-羟色胺的神经传递来治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗或预防的哺乳动物以a)一种权利要求1所述化合物；和b)一种5-HT再摄取抑制剂或其可药用盐；其中活性化合物的用量是使它们的合用可有效治疗或预防所述疾病或病症时的用量。
22．根据权利要求20的药物组合物，其中5-HT再摄取抑制剂是舍曲林或其可药用盐。
23．根据权利要求21的方法，其中5-HT再摄取抑制剂是舍曲林或其可药用盐。
24．一种治疗或预防哺乳动物疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自高血压、抑郁症、全身性焦虑症、恐怖症、创伤后紧张综合征、逃避性人格失常、早泄、饮食紊乱症、肥胖、化学品依赖性、串联式头痛、偏头痛、阿耳茨海默氏病、强迫观念与行为性精神病、恐慌症、记忆障碍、帕金森氏病、内分泌紊乱、血管痉挛、小脑性共济失调、胃肠道疾病、精神分裂症的负性综合征、经前期综合征、肌纤维痛综合征、腹部压迫性尿失禁、图雷特氏病、拔毛发癖、偷窃狂、男性阳萎、癌症、慢性阵发性偏头痛和头痛；该方法包括给予需要这种治疗或预防的哺乳动物以a)一种权利要求1所述化合物；和b)一种5-HT再摄取抑制剂或其可药用盐；其中活性化合物的用量是使它们的合用可有效治疗或预防所述疾病或病症时的量。
25．一种通过促进哺乳动物体内5-羟色胺的神经传递来治疗或预防疾病或病症的方法，该方法包括给予需要这种治疗或预防的哺乳动物以a)一种5-HT1A拮抗剂或其可药用盐；和b)一种式Ⅰ所示的5-HT1D拮抗剂或其可药用盐；其中活性化合物的用量是使它们的合用可有效治疗或预防上述疾病或病症时的量。
26．一种治疗或预防哺乳动物体内疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自高血压、抑郁症、全身性焦虑症、恐怖症、创伤后紧张综合征、逃避性人格失常、早泄、饮食紊乱症、肥胖、化学品依赖性、串联式头痛、偏头痛、阿耳茨海默氏病、强迫观念与行为性精神病、恐慌症、记忆障碍、帕金森氏病、内分泌紊乱、血管痉挛、小脑性共济失调、胃肠道疾病、精神分裂症的负性综合征、经前期综合征、肌纤维痛综合征、腹部压迫性尿失禁、图雷特氏病、拔毛发癖、偷窃狂、男性阳萎、癌症、慢性阵发性偏头痛和头痛；该方法包括给予需要这种治疗或预防的哺乳动物以a)一种5-HT1A拮抗剂或其可药用盐；和b)一种式Ⅰ所示的5-HT1D拮抗剂或其可药用盐；其中活性化合物的用量是使它们的合用可有效治疗或预防所述疾病或病症时的量。
27．一种通过促进哺乳动物体内5-羟色胺的神经传递来治疗或预防疾病或病症的药物组合物，该药物组合物包括a)一种5-HT1A拮抗剂或其可药用盐；和b)一种式Ⅰ所示的5-HT1D拮抗剂或其可药用盐；其中活性化合物的用量是使它们的合用可有效治疗或预防上述疾病或病症时的量。
28．一种治疗或预防哺乳动物体内疾病或病症的药物组合物，所述疾病或病症选自高血压、抑郁症、全身性焦虑症、恐怖症、创伤后紧张综合征、逃避性人格失常、早泄、饮食紊乱症、肥胖、化学品依赖性、串联式头痛、偏头痛、阿耳茨海默氏病、强迫观念与行为性精神病、恐慌症、记忆障碍、帕金森氏病、内分泌紊乱、血管痉挛、小脑性共济失调、胃肠道疾病、精神分裂症的负性综合征、经前期综合征、肌纤维痛综合征、腹部压迫性尿失禁、图雷特氏病、拔毛发癖、偷窃狂、男性阳萎、癌症、慢性阵发性偏头痛和头痛；该药物组合物包括a)一种5-HT1A拮抗剂或其可药用盐；和b)一种式Ⅰ所示的5-HT1D拮抗剂或其可药用盐；其中活性化合物的用量是使它们的合用可有效治疗或预防所述疾病或病症时的量。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)化合物,其中R
文档编号C07D417/04GK1231661SQ97198344
公开日1999年10月13日 申请日期1997年9月8日 优先权日1996年9月30日
发明者H·R·霍瓦德 申请人:辉瑞大药厂