专利名称：杂环磺酰氯化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及通过二(杂环基)二硫化物的氯化氧化反应来制备杂环磺酰氯化合物的方法。
现有技术、例如美国专利5008396和5488109，已经公开了大量杂环磺酰氯化合物(氯磺酰基取代的杂环化合物)的制备方法，它们是由二(杂环基)二硫化物(二硫连双(杂环)化合物)在一种含水酸性介质中与氯反应得到的，这种方法一般被称为氯化氧化反应。不过，所公开的氯化氧化方法在用于从相应的二(杂环基)二硫化物制备杂环磺酰氯化合物时，很多情况下所得结果是不良的。例如，二(杂环基)二硫化物在所用反应介质中的溶解度极小或者具有另外在所需反应条件下发生反应的取代基时，由这种二(杂环基)二硫化物制备杂环磺酰氯化合物时收率很低。亟需找到一种高收率的方法，使广泛的二(杂环基)二硫化物转化为杂环磺酰氯化合物。
现已发现，如果反应是在包含水不混溶性有机溶剂、水和相转移催化剂的介质中进行，通过相应的二(杂环基)二硫化物的氯化氧化反应，能够以很好的收率将二(杂环基)二硫化物、包括那些具有敏感取代基和/或在含水酸或普通有机溶剂中溶解度极低的化合物转化为杂环磺酰氯化合物。
本发明的方法包括式Ⅰ的氯磺酰基取代的芳族杂环化合物的制备HET-SO2Cl其中HET代表可被取代的5元或6元芳族杂环部分，该方法包括在-20℃至60℃的温度下，将式Ⅱ的二(芳族杂环基)二硫化物HET-S-S-HET其中HET的定义同式Ⅰ化合物，在包含水不混溶性有机溶剂、水和有效量的相转移催化剂的介质中与氯接触。
四烷基铵盐通常是优选的相转移催化剂，氯代烃溶剂通常是优选的水不混溶性有机溶剂。一般，大约-10℃至30℃的温度是优选的。该方法有利于制备很多取代的2-氯磺酰基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶化合物。
本发明的方法非常适合于制备各种式Ⅰ的氯磺酰基取代的芳族杂环化合物。它尤其可用于制备这样的化合物，其中式Ⅱ的二(芳族杂环基)二硫化物原料相对不溶于普通的水不混溶性有机溶剂和含水的氢氯酸，该有机溶剂适合用在氯化氧化反应介质中。相对不溶性式Ⅱ化合物包括那些在低于30℃温度下，在脂族氯代烃溶剂或含水氢氯酸中的溶解度小于百分之5的化合物。若式Ⅱ的二(芳族杂环基)二硫化物在低于30℃的温度下，在反应介质中的溶解度小于百分之1，则本发明方法是尤为适用的。本发明方法也尤其可用于制备在一般的氯化氧化反应条件下与氯化氧化试剂或介质反应、生成不良副产物的式Ⅰ化合物。这些敏感化合物包括具有易与氯化氢或氯反应的取代基的式Ⅰ化合物。
由式Ⅰ和式Ⅱ中的HET所包含的适当的杂环部分包括了5元和6元芳族杂环部分，其中包括与苯稠合或与5元和6元芳族杂环化合物稠合的5元和6元芳族杂环部分(分别称为苯并杂环部分或杂环并杂环部分)。氧、硫和氮杂原子可以存在于杂环部分HET中。一般来说，每个单独的杂环和苯并杂环的5元或6元芳族部分HET可以具有一个氧原子或一个硫原子和至多三个氮原子，每个杂环并杂环的5元或6元芳族部分HET(由两个稠合的杂环组成的HET)可以具有总计为两个选自氧和硫的原子和至多六个氮原子。例如，本发明方法可用于制备各种氯磺酰基取代的噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡唑、咪唑、1,3,4-噁二唑、1,3,4-噻二唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,2,4-三唑、苯并噻唑、吲唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、1,2,4-三唑并嘧啶(例如[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和[1,2,4 ]三唑并[1,5-c]嘧啶)、1,2,4-三唑并哒嗪、1,2,4-三唑并吡啶(例如[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶)、嘌呤、吡唑并嘧啶、噁唑基吡唑、1,2,4-三唑并-1,2,4-三唑，等等。
无论其中的HET部分是相同的还是不同的，式Ⅱ的二(芳族杂环基)二硫化物原料化合物的使用在理论上都是可能的。不过，其中两个HET部分不同的原料不易得到，不是特别稳定，将会同时制得两种不同的式Ⅰ所示氯磺酰基取代的芳族杂环化合物，不得不进行分离或作为混合物使用。基于这些原因，在本发明所预期的方法中，式Ⅱ化合物的两个HET部分是相同的；也就是说，预期的式Ⅱ原料化合物是关于硫-硫键对称的。
芳族杂环部分HET可被各种常规取代基取代。可允许的取代基例如包括氟、氯、溴、碘、低级烷基(例如甲基、乙基、戊基和1,1-二甲基乙基)、卤代低级烷基(例如氟甲基、三氟甲基、二氯甲基、2,2,2-三氟乙基和3-氯-2,2-二甲基丙基)、低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基和1-甲基乙氧基)、卤代低级烷氧基(例如2-氯乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、二氯甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基)、氨基、(低级烷基)氨基、二(低级烷基)氨基、(低级烷基)磺酰基、卤代(低级烷基)磺酰基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、(低级烷基)氨基羰基、二(低级烷基)氨基羰基、氰基、硝基、可被取代的苯基、可被取代的吡啶基、可被取代的苯氧基和可被取代的吡啶氧基。
本发明方法尤其可用于制备很多可被取代的氯磺酰基三唑并嘧啶类化合物，优选的应用是从2,2’-二硫连双([1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶)类化合物制备2-氯磺酰基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶类化合物，该原料化合物在氯代烃溶剂和含水氢氯酸中是相对不溶性的。更优选的应用是制备可被取代的2-氯磺酰基-(5或8)-(甲氧基或乙氧基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶类化合物，例如2-氯磺酰基-8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶、2-氯磺酰基-5-乙氧基-7-氟[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶、2-氯磺酰基-5-乙氧基-7-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶和2-氯磺酰基-5-甲氧基-7-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶。可被取代的2-氯磺酰基-(5或8)-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶类化合物、例如2-氯磺酰基-8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的制备通常是人们所特别关注的。
由本发明方法制得的式Ⅰ所示氯磺酰基取代的芳族杂环化合物是中间体，可用于制备各种商业与实验药物和农药。一般是将它们与脂族或芳族胺缩合，生成具有生物活性的杂环磺酰胺化合物。
本发明方法最独特的特征是相转移催化剂的存在。意外地发现，相转移催化剂提高了本发明方法所涉及的氯化氧化反应速率，提高了所制备的式Ⅰ所示氯磺酰基取代的芳族杂环化合物的收率。所观察到的反应速率的提高使本发明方法与以前的已知方法相比，可在较低温度下进行和/或在较短时间阶段内进行。已发现所有类型的相转移催化剂均可用在本发明方法中。能提高氯离子在反应介质有机相中的溶解度的相转移催化剂据信是最有效的。这种相转移催化剂有时称之为氯离子转移试剂。适当的相转移催化剂包括四烃基铵盐，例如溴化四乙基铵、氯化四丙基铵、硫酸氢四丁基铵、氯化四己基铵、氯化苯基三甲基铵、溴化甲基三丙基铵、氯化苄基三乙基铵、氯化三辛基甲基铵和溴化甲基三辛基铵。很多三烃基胺化合物在酸性介质中的作用方式与四烃基铵盐相同；也就是说，它们通常是有效的相转移催化剂，起到氯离子转移试剂的作用。本发明方法的介质最初可以是酸性的，无论如何，一进行反应就变为强酸性。已发现，三烃基胺化合物是本发明方法有效的相转移催化剂。例如三丁基胺和三辛基胺是有用的。适当的相转移催化剂还有四烃基鏻盐，例如氯化四苯基鏻和溴化四丁基鏻，以及冠醚，例如二环己烷并-18-冠-6，使用时加入或不加入无机盐。
优选的相转移催化剂通常是四烃基铵盐，一般更优选为四烷基铵盐(其中苄基被看作苯基取代的甲基，是一个烷基部分)，这是因为它们的有效性、成本相对较低和易于从反应产物中除去。共具有8至34个碳原子的四烷基铵盐相转移催化剂通常会产生优异的结果，一般优选为共具有10至28个碳原子的化合物。四烃基铵盐催化剂的阴离子不是重要因素。介质中大量氢氯酸的存在(反应过程中所形成的)导致氯离子是介质中最主要的阴离子。氯、溴、碘、硫酸根、硫酸氢根、硝酸根、磷酸根和其他普通的阴离子是适当的。一般优选为卤离子，典型地更优选为氯离子。优选催化剂的代表为四丙基铵、四丁基铵、四己基铵、三辛基甲基铵和甲基三丁基铵的卤化物。在某些情况下，氯化甲基三丁基铵是特别优选的催化剂。
本发明方法使用有效量的相转移催化剂。典型用量为每摩尔式Ⅱ的二(杂环基)二硫化物使用0.001至0.20摩尔催化剂，通常优选为0.002至0.05摩尔。从经济和废物控制观点来看，一般优选使用获得适度反应速率和良好收率所需的少量催化剂。
反应介质中使用了水不混溶性有机溶剂，该有机溶剂在本发明方法的反应条件下是不反应的，所制备的式Ⅰ所示氯磺酰基取代的芳族杂环化合物在该有机溶剂中至少是部分可溶解的。通常优选为氯代烃溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯、氯苯和1,2-二氯苯。典型地更优选为脂族氯代烃溶剂。二氯甲烷是通常选用的溶剂。使用足量的水不混溶性有机溶剂通常是有利的，以便在反应结束时将所制备的式Ⅰ化合物保持在溶液中。
水是反应介质的必需成分。水可以完全地或部分地作为式Ⅱ的二(杂环基)二硫化物原料中的稀释剂的形式加入，或者作为含水氢氯酸加入。以这两种方式之一或之二加入一部分水通常是有利的。氯化氧化反应产生氯化氢，因此，介质的含水相在化学反应一开始就立刻是酸性的。若所用的式Ⅱ原料具有对酸敏感的取代基，例如甲氧基，那么使介质含水相中氯化氢浓度超过12摩尔通常是有害的。若反应结束时的氯化氢浓度在4至8摩尔范围内，则通常得到较好的结果。可以很容易地调整本发明方法介质中水和氢氯酸的用量，以使含水相中的氢氯酸达到一个适当的最终浓度。水的用量通常为0.1至1倍于水不混溶性有机溶剂的用量。一般优选使用0.2至0.5倍量。反应介质的总量应足够，以产生流体反应混合物和有助于充分混合。
一般向反应介质中加入气态的氯。典型的做法是在反应介质表面下加入，并且在保持氯气相对均衡地分布在介质中和保持所需的反应温度的同时，加入速率尽可能的快。氯化氧化反应的化学计算结果是每摩尔式Ⅱ的二(杂环基)二硫化物需要5摩尔氯。一般使用至少5摩尔。通常使用少量过量的氯。
反应温度应足够高，以使本发明方法的化学反应进行得较快，同时反应温度也应足够低，使副反应最少。-20℃至60℃的温度是适当的；一般优选为-10℃至30℃。反应是放热的，一般需要有效的冷却。
本发明方法的反应快速发生，一般在10小时内完成。所需时间的长短取决于各种因素，包括式Ⅱ的二(杂环基)二硫化物的化学及物理性质、温度、氯加入的速率、有机溶剂的特性与用量、水的用量、催化剂的特性与用量、反应釜几何形状和其他本领域人员已知的因素。如果被氯化氧化的式Ⅱ二(杂环基)二硫化物几乎不溶于介质，那么当三相体系(两个液相和一个固相)变为两相液体体系时，反应就基本上完成了。一般优选在使反应相对快速地发生的条件下进行反应，并且为了避免产物分解，优选相对快速地从反应介质中回收式Ⅰ所示氯磺酰基取代的芳族杂环化合物产物。经常在反应完成后立刻向体系中加入亚硫酸钠或钾或者亚硫酸氢钠或钾，以破坏所有尚存在的未反应的氯。
本发明方法中所得到的式Ⅰ所示氯磺酰基取代的杂环化合物产物的回收方法一般是先从反应介质的有机相中除去含水相，保留有机相。它们无需进一步回收，即能以这种方式作为化学中间体使用，或者通过常规方法进一步从有机相中回收。所制备的式Ⅰ化合物例如可以通过蒸发或蒸馏除去溶剂和有机相的所有其他挥发性成分来进行回收。如果需要的话，它们可以通过常规方法进行精制，例如用水或者用它们不大溶于其中的有机溶剂进行萃取、从有机溶剂中重结晶、或者用色谱法。本发明方法中，所得式Ⅰ化合物的收率一般为理论值的百分之85至96。
实施例列出下列实施例用来举例说明本发明的方法，不应将其理解为对权利要求的限制。
1·2-氯磺酰基-8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的制备将29.9g(克)(75.1mmol)(毫摩尔)2,2’-二硫连双(8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶)、300mL(毫升)二氯甲烷、100mL水和1.1g(2.7mmol,3.6摩尔百分比)氯化三辛基甲基铵(Aliquat＊336)的混合物置于1升反应釜中，该反应釜装配了温度计、机械搅拌器、干冰冷凝器、气体入口管和连接在浴上的冷却套。将混合物冷却至-3℃，然后在-3℃至5℃下，历时2小时，一边搅拌一边加入29.4g(415mmol)氯气。各相发生分离，有机相用定量高压液相色谱法分析，发现有机相含有137mmol(理论值的百分之91)目标化合物。
2-2-氯磺酰基-7-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的制备将5.0g(13mmol)2,2’-二硫连双(7-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶)、75mL二氯甲烷、25mL水和0.3g(1.0mmol)氯化四丁基鏻的混合物冷却至3℃，在搅拌和冷却下加入6.0g(8.5mmol)氯气。在0至3℃下搅拌2小时，使混合物进行反应，最初的浆液变为两个澄清的液相。分离两相，有机相在减压下蒸发浓缩，得到7.5g不纯形式的目标化合物，为白色固体。
CDCl3中的1H NMR光谱(300MHz)6.96(s,1H),5.29(s,1H),4.40(s,3H)3.2-氯磺酰基-8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的制备将含有9mmol8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-硫醇的23.0g(48mmol)百分之82.3纯度的2,2’-二硫连双(8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶)、142g二氯甲烷、78.2g水和0.13g(4mmol)百分之75纯度的氯化甲基三丁基铵的混合物置于250mL烧瓶中，该烧瓶装配了电磁搅拌器、气体入口、干冰冷却的冷凝器和连接在21℃循环浴上的冷却套，其中该气体入口具有在液体表面下延伸的聚四氟乙烯管。在搅拌和冷却下，历时5小时加入氯气(24.5g,370mmol)，这期间所存在的固体完全溶解，溶液变为绿黄色。加入10克(32mmol)百分之27的亚硫酸氢钠水溶液(10g)，在氯颜色消失的同时，发生分相。有机相在减压下蒸发浓缩，最终条件为55℃和40毫米Hg(5.3千帕)压力，得到28.3g(理论值的百分之94.4)目标化合物，为百分之92.5纯度的白色固体。所得化合物表明与美国专利5488109所公开的相同。
在不同温度下进行非常类似于上述的方法(使用相同的原料和催化剂)，除了有机相用高压液体色谱法进行分析测定收率，来代替回收产物。下表给出了结果
>#基于2,2’-二硫连双(8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶)＊内部温度约高2℃＾表中其他实验的1.35X比例4．使用相转移催化剂制备2-氯磺酰基-8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶将15g(38mmol)2,2’-二硫连双(8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶)、150mL二氯甲烷、50mL水和相转移催化剂置于1升反应釜中，该反应釜装配了温度计、机械搅拌器、干冰冷凝器、气体入口管和连接在浴上的冷却套。将混合物冷却至3至5℃，然后在搅拌下历时10至20分钟加入14.7g(207mmol)氯气。继续搅拌，在某些情况下搅拌至固体消失，在其他情况下搅拌7小时，在固体不消失的其他情况下搅拌6至8小时。过滤除去所有存在的固体，分离各相，有机相用定量高压液相色谱法分析目标化合物。下表给出了结果
基于2,2’-二硫连双(8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶)＊未完成＾相似但不是相同的反应条件
权利要求
1．一种下式所示氯磺酰基取代的芳族杂环化合物的制备方法HET-SO2Cl其中HET代表可被取代的5元或6元芳族杂环部分，该方法包括在-20℃至60℃的温度下，将式Ⅱ所示的二(芳族杂环基)二硫化物HET-S-S-HET其中HET的定义同上，在包含水不混溶性有机溶剂、水和有效量的相转移催化剂的介质中与氯接触。
2．根据权利要求1的方法，其中所述相转移催化剂是四烃基铵盐、四烃基鏻盐或冠醚。
3．根据权利要求2的方法，其中所述相转移催化剂是共具有约10至约28个碳原子的四烷基铵盐。
4．根据权利要求3的方法，其中所述四烷基铵盐是四丙基铵、四丁基铵、四戊基铵、四己基铵、甲基三丙基铵、甲基三丁基铵或三辛基甲基铵的卤化物。
5．根据权利要求1的方法，其中每摩尔的二(芳族杂环基)二硫化物使用0.002至0.05摩尔的催化剂。
6．根据权利要求1的方法，其中所述水不混溶性有机溶剂是氯代烃溶剂。
7．根据权利要求6的方法，其中所述氯代烃溶剂是二氯甲烷。
8．根据权利要求1的方法，其中所述反应是在-10℃至30℃的温度下进行的。
9．根据权利要求1的方法，其中HET代表可被取代的三唑并嘧啶基部分，所制备的化合物是可被取代的氯磺酰基三唑并嘧啶化合物。
10．根据权利要求9的方法，其中HET代表8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基部分，所制备的化合物是2-氯磺酰基-8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶。
全文摘要
通过在含有水、水不混溶性有机溶剂和相转移催化剂(如氯化四丁基铵)的介质中氯化氧化二(芳族杂环基)二硫化物,制备氯磺酰基取代的芳族杂环化合物,例如2－氯磺酰基[1,2,4]三唑并[1,5－c]嘧啶化合物,收率较高。
文档编号C07D487/04GK1230961SQ98800892
公开日1999年10月6日 申请日期1998年6月25日 优先权日1997年6月26日
发明者D·L·皮尔森, J·J·泰, T·J·阿达维 申请人:道农业科学公司