专利名称：β的制作方法
技术领域：
本发明涉及下述式II的某些化合物，它们是通式I的某些β3-肾上腺素能受体激动剂合成过程中有用的中间体
其中R3定义将在下面定义，Y2是
在转让给本申请人的国际申请出版物WO94/35671中可以发现这些取代基和β3-肾上腺素能受体激动剂的例子。本发明还涉及合成式II化合物的方法，这些化合物是式I化合物的合成过程中有用的中间体。本发明还涉及式I化合物的合成方法。这些β3-肾上腺素能受体激动剂还可用于增加可食用动物的瘦肉积累和/或增加其瘦肉对肥肉的比例。
(4-2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羟乙基氨基)乙氧基)苯基)乙酸具有式XII的结构。
(4-2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羟乙基氨基)乙氧基)苯基)乙酸作为一种β-肾上腺素能剂公开在转让给本申请人的国际专利申请出版物WO96/35671中，该文的公开在此引入作为参考。因此(4-2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羟乙基氨基)乙氧基)苯基)乙酸可用于治疗肥胖症。
β3-肾上腺素能受体激动剂还可用于治疗肠运动障碍(intestinal motilitydisorder)、抑郁、前列腺疾病、异常脂血和气道炎性疾病如哮喘和阻塞性肺病。
β3-受体还在人前列腺中表达。由于对β3-受体的刺激引起表达该β3-受体的平滑肌(如肠)的松弛，因此本领域技术人员可预测前列腺平滑肌的松弛。因此，β3-激动剂可用于治疗或预防前列腺疾病。
本发明涉及式II化合物，
其对映异构体和其可药用盐，其中R1是离去基团，选自卤素、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、间硝基苯磺酰氧基和对硝基苯磺酰氧基；R2是四氢呋喃基、四氢吡喃基或甲硅烷基保护性基团；和R3是(C1-C5)烷酰基或由直至三个(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素任选取代的苯甲酰基。
一组优选的化合物，定义为A组，包括具有上面所示式II结构的化合物、其对映异构体和其可药用盐，其中R2为SiR5R6R7，其中R5、R6和R7各自独立地为C1-C4烷基或芳基。
A组中的一组优选的化合物，定义为B组，包括这样一些化合物、其对映异构体和其可药用盐在这些化合物中R3为乙酰基，R1为甲苯磺酰氧基，所述的甲硅烷基保护性基团选自叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基。
B组中的一组优选的化合物，定义为C组，包括那些R2为叔丁基二甲基甲硅烷基的化合物、其对映异构体和其可药用盐。
C组中的一组优选的化合物包括那些具有(R)构型立体化学的化合物及其可药用盐。
本发明的一个优选化合物是甲苯-4-磺酸2-(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-2-(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基酯。
本发明还涉及式III的化合物、
其对映异构体和其可药用盐，其中R2是四氢呋喃基、四氢吡喃基或甲硅烷基保护性基团；R3是(C1-C5)烷酰基或由直至三个(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素任选独立取代的苯甲酰基；和R4为(C1-C8)烷基。
一组优选的化合物，定义为D组，包括式III化合物、其对映异构体和其可药用盐，其中所述羟基保护基团为叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或四氢吡喃基。
D组的一组优选的化合物，定义为E组，包括那些R3为乙酰基、R2为叔丁基二甲基甲硅烷基和R4为甲基的化合物、其对映异构体和其可药用盐。
E组的一组优选化合物包括具有(R)构型立体化学的化合物、其对映异构体和其可药用盐。
本发明的一个优选化合物是2-(4-(2-(2-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-2(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙氨基)乙氧基)苯基-N-甲基-乙酰胺。
本发明的另一个优选化合物是(4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羟乙基氨基)乙氧基)苯基)乙酸的单盐酸盐。
本发明还涉及一种制备式II化合物或其对映异构体的方法，定义为方法A，
其中，R1是离去基团，选自卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、间硝基苯磺酰氧基和对硝基苯磺酰氧基；R2是四氢呋喃基、四氢吡喃基或甲硅烷基保护性基团；和R3是(C1-C5)烷酰基或由直至三个(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素任选独立取代的苯甲酰基；该方法包括在约20-50℃的温度下，R1和R3如上所定义的式IV化合物
或其对映异构体和甲硅烷化试剂以及合适的碱在反应惰性溶剂中反应约12-18小时。
方法A中一种优选的方法，定义为方法B，在该方法中，所述合适的碱为咪唑。
方法B中一种优选的方法，定义为方法C，在该方法中，R1为对甲苯磺酰氧基、R3为乙酰基和所述甲硅烷化试剂为叔丁基二甲基氯代甲硅烷。
方法C中一种优选的方法是在该方法中，化合物V
是由化合物VI
制备得到的。
本发明还涉及一种制备式III化合物或其对映异构体的方法，定义为方法D，
其中，R2是四氢呋喃基、四氢吡喃基或甲硅烷基保护性基团；R3是(C1-C5)烷酰基或由直至三个(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素任选独立取代的苯甲酰基；和R4为(C1-C8)烷基；该方法包括在约60-100℃的温度下，R1、R2和R3如上定义的式II化合物
或其对映异构体和R4为(C1-C8)烷基的式VII化合物
以及合适的碱在反应惰性溶剂中反应约6-24小时。
D方法中的一种优选的方法，定义为方法E，在该方法中所述时间约为18小时，所述温度约为80℃，并且在该方法中，R2为叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或四氢吡喃基，所述合适的碱为N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉或1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷。
E方法中一种优选的方法，定义为方法F，在该方法中，R1为甲苯磺酰氧基，R2为叔丁基二甲硅烷基；R3为乙酰基；和R4为甲基。
在方法F的一种优选方法中，所述的式VIII化合物
由式V化合物制备得到。
本发明还涉及一种制备式IX化合物或其对映异构体的方法，定义为方法G，
其中，R3是(C1-C5)烷酰基或由直至三个(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素任选独立取代的苯甲酰基；和R4为(C1-C8)烷基；该方法包括在约0-50℃的温度下，R2为四氢呋喃基、四氢吡喃基或甲硅烷基保护性基团以及R3与R4如上定义的式III化合物或其对映异构体与氟离子源在反应惰性溶剂中反应约6-12小时。
方法G中一种优选的方法，定义为方法H，在该方法中，所述温度大约在室温；并且在该方法中，R2是叔丁基二甲基甲硅烷基，所述氟离子源为氟化四丁基铵。
方法H中一种优选的方法，定义为方法I，在该方法中，R3为乙酰基，R4为甲基。
方法I中一种优选的方法，定义为方法J，在该方法中，式X化合物
从式VIII化合物制备得到。
本发明还涉及一种制备式IX-a化合物或其对映异构体的方法，定义为方法K，
其中，R3是(C1-C5)烷酰基或由直至三个(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素任选独立取代的苯甲酰基；和R4为(C1-C8)烷基；该方法包括(a)在约0-50℃的温度下，R2为四氢呋喃基、四氢吡喃基或甲硅烷基保护性基团以及R3和R4如上所述的式III化合物或其对映异构体
和氟离子源在反应惰性溶剂中反应约6-12小时，得到R3和R4如上定义的式IX化合物或其对映异构体，和
(b)所述的式IX化合物或其对映异构体在反应惰性溶剂中与两当量盐酸反应。
方法K中一种优选的方法定义为方法L，在该方法中，所述温度约在室温；并且在该方法中R2是叔丁基二甲基甲硅烷基，所述氟离子源是氟化四丁基铵。
方法L中一种优选的方法，定义为方法M，在该方法中，R3为乙酰基，R4为甲基。
方法M的一种优选的方法，定义为方法N，在该方法中，式IX-a化合物是从
本发明还涉及一种制备式XII化合物的方法，定义为方法O。
该方法包括在约90-100℃的温度下，R2是甲硅烷基保护性基团、R3是(C1-C5)烷酰基或由直至三个(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素各自独立取代的苯甲酰基和R4为(C1-C8)烷基的式III-a化合物和碱水溶液反应约6-30小时。
本领域技术人员能够理解完成水解反应所需要的时间和温度将依据要除去的保护性基团而定。具体地说，当R3是乙酰基和R4是甲基时，24小时的反应时间和100℃的反应温度是优选的。
在方法O的一种优选方法中，式XII化合物
是从式VIII化合物制备得到的。
本发明还涉及一种制备化合物XII的一种方法，定义为方法P，
该方法包括(a)在约20-50℃的温度下，R1为选自卤素、甲苯磺酰氧基和甲磺酰氧基的离去基团和R3为(C1-C5)烷酰基或由直至三个(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素任选独立取代的苯甲酰基的式XIII化合物
和甲硅烷化试剂以及另一种合适的碱在惰性溶剂中反应约12-18小时，得到R2为甲硅烷基保护基。R1和R3如上所定义的式XIV化合物；
(b)在约60-100℃的温度下，所述的式XIV化合物和R4为(C1-C8)烷基的式VII化合物
其中，R1是离去基团，选自卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、间硝基苯磺酰氧基和对硝基苯磺酰氧基；R2是四氢呋喃基、四氢吡喃基或甲硅烷基保护性基团；和R3是(C1-C5)烷酰基或由直至三个(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素任选独立取代的苯甲酰基；该方法包括在约20-50℃的温度下，R1和R3如上所定义的式IV化合物
或其对映异构体和甲硅烷化试剂以及合适的碱在反应惰性溶剂中反应约12-18小时。
方法A中一种优选的方法，定义为方法B，在该方法中，所述合适的碱为咪唑。
方法B中一种优选的方法，定义为方法C，在该方法中，R1为对甲苯磺酰氧基、R3为乙酰基和所述甲硅烷化试剂为叔丁基二甲基氯代甲硅烷。
方法C中一种优选的方法是在该方法中，化合物V
24小时，所述温度约为100℃，所述碱水溶液为氢氧化钠。
本发明还涉及一种制备式XII化合物的方法，定义为方法R，
包括(a)在约20-50℃的温度下，式XIII化合物
与甲硅烷化试剂和第一种合适的碱在反应惰性溶剂中反应约12-18小时，得到式XIV化合物。
其中在式XIII中，R1为选自卤素、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、间硝基苯磺酰氧基和对硝基苯磺酰氧基的离去基团；R3是(C1-C5)烷酰基或由直至三个(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素任选独立取代的苯甲酰基；在式XIV中，R2为甲硅烷基保护性基团，R1和R3定义如上所述；和(b)在约60-100℃的温度下，所述式XIV化合物与R4为(C1-C8)烷基的式VII化合物
和第二种合适的碱在反应惰性溶剂中反应约12-18小时，得到R2、R3和R4如上定义的式XV化合物；
和(c)在约90-100℃温度下，所述式XV化合物与碱水溶液反应约6-24小时，生成所述式XII化合物。
方法R中一种优选的方法定义为方法S，在该方法中，R1为对甲苯磺酰氧基；R2为叔丁基二甲基甲硅烷基；R3为乙酰基和R4为甲基。
方法S中一种优选的方法是在该方法的步骤(a)中，所述甲硅烷化试剂为叔丁基二甲基氯代甲硅烷，所述第一种合适的碱为咪唑；在步骤(b)中，所述温度约为80℃，所述第二种合适的碱为二异丙基乙胺；在步骤(c)中，所述时间约为24小时，所述温度约为100℃，所述碱水溶液为氢氧化钠。
本发明还涉及一种制备式XIIa化合物的方法，定义为方法T，
该方法包括(a)在约20-50℃的温度下，式XIII化合物
和甲硅烷化试剂以及第一种合适的碱在反应惰性溶剂中反应约12-18小时，得到式XIV化合物，
其中在式XIII中，R1为选自卤素、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、间硝基苯磺酰氧基和对硝基苯磺酰氧基的离去基团；R3是(C1-C5)烷酰基或由直至三个(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素任选独立取代的苯甲酰基；在式XIV中，R2为甲硅烷基保护性基团，R1和R3定义如上所述；(b)在约60-100℃的温度下，所述式XIV化合物与R4为(C1-C8)烷基的式VII化合物
以及第二种合适的碱反应约12-18小时，得到R2、R3和R4定义如上所述的XV
(c)在约90-100℃的温度下，所述式XV化合物与碱水溶液反应约6-30小时，生成所述的式XII化合物，
和(d)所述的式XII化合物与HCl反应。
方法T中一种优选的方法，定义为方法U，在该方法中，R1为甲苯磺酰氧基；R2为叔丁基二甲基甲硅烷基；R3为乙酰基和R4为甲基。
方法U中一种优选的方法是在该方法的步骤(a)中，所述甲硅烷化试剂为叔丁基二甲基氯代甲硅烷，所述第一种合适的碱为咪唑；在步骤(b)中，所述温度约为80℃，所述第二种合适的碱为二异丙基乙胺；在步骤(c)中，所述时间为约24小时，所述温度约为100℃，所述碱水溶液为氢氧化钠。
本发明还涉及一种纯化两性离子形式的式XII化合物的方法，包括如下步骤(a)形成所述化合物的酸加成盐的溶液；(b)调整所述溶液的pH值约7.0-7.5范围；和(c)收集在所述pH值范围内生成的式XII化合物的两性离子晶体。
应该注意由于式XII化合物盐(既是酸加成盐又是碱加成盐)的高水溶性，通过两性离子形式沉淀来分离化合物XII具有显著的优点。也就是说，这些盐的高水溶性使它们经重结晶分离时很难得到高的产率，而通过蒸发分离时又耗能太多。通过两性离子形式分离化合物XII，容易得到较高的产率(典型地约为90％或更高)，并且不存在任何一项前面方法中工艺过程方面的困难。
任何可药用无机酸或有机酸可用来制备酸加成盐。这样的酸包括各种无机或有机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸和葡萄糖酸。通常通过把等当量的酸加入到该两性离子形式中制备盐，即通过(a)生成所述式XII(即两性离子形式)化合物的水溶液和/或悬浮液；和(b)用至少一个当量(直至两个当量)的可药用酸处理该水溶液或悬浮液，从而得到所生成的可药用盐的悬浮液/溶液。可以形成二酸盐，尽管单酸加成盐也是可行的。当制备式XII化合物的溶液(或悬浮液，因为其两性离子形式水溶性低)时，通常许多两性离子保持悬浮(未溶解)状态，直至开始加入酸时为止，这是因为该两性离子水溶性较低的缘故。随着酸的加入，未溶解的两性离子开始溶解。
一旦式XII化合物的酸加成盐的水溶液制成后，该溶液呈酸性。然后可以滴定该溶液至pH值约7.0-7.5的范围，此时式XII化合物以两性离子晶体形式从溶液中沉淀。通常用碱进行滴定，典型地应用碱金属氢氧化物水溶液如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
如果需要，式XII化合物的酸加成盐水溶液可以直接滴定至pH值7.0-7.5的范围。或者，所需7.0-7.5的pH范围可以“过头”，即通过滴定可达到7.0-7.5的pH范围以上。典型地，达到pH9-12，从而保证中和反应的完成。然后该溶液再往回滴定到7.0-7.5的pH值范围，两性离子晶体析出，再进行收集。典型地，用无机酸如HCl往回滴定。
本发明优选的方案涉及纯化两性离子形式的式XII化合物的方法，包括(a)在水中用一个当量的盐酸处理两性离子形式的式XII化合物形成式XII化合物的盐酸盐悬浮液；(b)过滤所述式XII化合物盐酸盐的悬浮液来分离所述的盐酸盐；(c)在水中悬浮所述盐酸盐形成悬浮液；和(d)加入碱调整所述悬浮液至pH9-12，然后加入酸滴定所述溶液使pH值为7。
在纯化两性离子的一个优选实施方案中，式XII化合物的盐酸盐制备如下在两性离子形式的化合物XII中加入盐酸水溶液使pH值约为3，因此形成HCl加成盐(可能是单盐酸盐和双盐酸盐的混合物)。然后用氢氧化钠水溶液滴定调整溶液的pH值约7.0-7.5。此时，任选地，在pH7.0-7.5范围形成的两性离子晶体可以用下列方法处理(i)可以过滤该晶体并弃掉滤液；(ii)在(i)得到的滤过的晶体中加入额外的碱水溶液直至溶液的pH值达到约11-12；(iii)可用酸的水溶液(例如盐酸)往回滴定(ii)得到的溶液至pH值约7.0-7.5的范围；和(iv)可过滤得到的溶液获得两性离子并弃掉滤液。然后再把1当量氢氧化钠水溶液加入到两性离子(晶体或溶液)中，改变该pH值范围至约11-12。然后用盐酸水溶液往回滴定该溶液至pH约7.0-7.5，此时形成化合物XII的两性离子晶体，该溶液转变成含有溶解度差的两性离子的浆液或悬浮液。
然后可完成最终的纯化过程，首先在该浆液或悬浮液中加入等当量的盐酸重新形成盐酸盐。然后用氢氧化钠水溶液滴定该盐溶液直至pH范围约9-12，再用盐酸水溶液往回滴定至pH范围约7.0-7.5。通过传统的过滤方法收集晶体。
通过上面所讨论的方法得到的两性离子晶体以本发明优选的晶型形成，此处并在权利要求中称为“B型”，下列X-射线衍射图谱的主要峰表明了其特征。
为了方便起见，在其中还显示了相对强度(I(rel))。在差示扫描量热法(DSC)中，相对于下面讨论的A型，B型还有另外的明显特征是单一熔点205℃。
可将B型晶体制成制剂，用来给哺乳动物包括人治疗PCT申请PCT/IB95/00344所公开的任何疾病，该申请于1996年11月14日公开，公开号为WO96/35671，该文献在此引入作为参考。该体可以制备成组合物，其形式可以是前述申请公开出版物记载的任何一种剂型，该组合物可以包括制剂领域常用辅料。这样的剂型是含有治疗特定疾病有效量的B型晶体和可药用载体或稀释剂。B型的有效量就是前述WO96/35671公开的量，通常其每日剂量范围是0.01-100mg/kg体重。
式XII化合物另一种晶型，在此定义为A型，也存在并且可从转让给本申请人的PCT/IB97/01367申请中记载的合成步骤得到，该申请于1997年11月3日国际公开，公开号为WO98/21184。下列X-射线衍射图谱的主要峰表明了其特征。
<p>A型的另外一个特征是其DSC熔点低于B型熔点。DSC在170℃显示其第一个熔点，然后在195℃显示其第二个熔点。
因此，通过它们的X-射线图谱和DSC熔点很容易区别化合物XII两性离子的不同晶型。
提供如上定义的式XII化合物的制备方法作为本发明的一个方面，该方法通过下述方案1中的方法得到阐明，其中除特别说明外，一般基团意义如上所述。
方案1
通过下列方法阐明如上定义的式XII化合物的制备方法。
式XII化合物是从式XVI化合物与碱金属氢氧化物水溶液反应足够时间水解其中的两个酰胺基团而合成的。本领域技术人员知道水解反应所需的时间和温度将依据需除去的保护性基团而定。该反应典型地如下进行在约90-100℃温度下，或者方便地在回流温度下，式XVI化合物盐酸盐与过量氢氧化钠在水中反应约6-30小时。特别优选的是，当R3是乙酰基且R4是甲基时，将反应混合物加热至约100℃反应约24小时。式XII化合物可以作为其两性离子形式分离，例如，
或通过对该水溶液进行合适的pH值调整，以单盐酸盐形式分离。单盐酸盐方法的优点是有时与两性离子共沉淀的微量杂质可以从产品中分离出来。
或者，式XII化合物可通过在碱金属氢氧化物水溶液中加热R2为三烷基甲硅烷的式XV化合物制备得到。在这种情况下，过滤开始的碱水反应混合物，以除去大量在反应过程中沉淀的含硅残余物。
在反应惰性溶剂中，用氟化物试剂处理R2为三烷基甲硅烷基的式XV化合物，这样制备得到式XVI化合物。可以在约0-50℃的温度下进行该反应约6-12小时。合适地，在室温下，反应在四氢呋喃中进行。引入足够盐酸使产品以盐酸盐形式沉淀，从反应中分离式XVI化合物。这提供一种方便地有助于纯化式XVI化合物的方法。优选的氟化物试剂是氟化四丁基铵。
在反应惰性溶剂中，在约60-100℃的温度下，用过量(一般为两当量)的式VII伯胺处理式XIV化合物约6-24小时，可得到式XV化合物。典型地，反应的最佳温度为80℃。通常地，反应在合适的叔胺碱存在下进行。合适的碱包括但不限于三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、2，6-二甲基吡啶、N，N-二异丙基-乙胺或者过量(例如3当量)的式VII化合物。优选的碱是N，N-二异丙基乙胺。关于该具体反应，优选的溶剂是极性的非羟基溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。一般最优选的溶剂是二甲基亚砜。
本发明式XV化合物作为中间体一个特别的优点是这些化合物在有机溶剂中的溶解性。由于以前的式XII化合物制备方法中所用的中间体水溶性高，因此需要用亲脂性保护基团保护其中的仲氮原子以便从粗反应混合物中提取出所需要的中间体。这样，所需的保护和脱保护步骤，给整个合成加进了两个步骤。本发明的式XV化合物容易分离，因此不需要为了容易分离和进一步加工增加另外的步骤。另外，以前的式XII化合物制备方法中应用了环氧化物中间体，这些中间体发现易于引起手性中心的消旋化和在环氧化物的苄基碳原子上引起不必要的开环。这些趋向在大规模生产过程中特别显著。另外，已经发现以前制备式XII化合物的方法应用了酸水解，这能出人意外地引起其中手性醇中心的消旋化，大规模生产时更是如此。而在本发明中，式VII胺在苄基碳原子中心的反应和手性中心的消旋化反应均不发生。
约0-50℃的温度下，在合适碱存在下，在反应惰性溶剂中，用甲硅烷化试剂处理R1如上定义的式XIII化合物约12-18小时，可得到式XIV化合物。优选的R1是对甲苯磺酰氧基、合适的甲硅烷化试剂包括但不限于三烷基氯代甲硅烷如三乙基氯代甲硅烷、叔丁基二甲基氯代甲硅烷、三异丙基氯代甲硅烷，和烷基芳基氯代甲硅烷如二苯基甲基氯代甲硅烷。优选的甲硅烷化试剂是叔丁基二甲基氯代甲硅烷。合适的碱包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、咪唑、吡啶、2，6-二甲基吡啶和N-甲基吗啉。优选的碱是咪唑。合适的反应惰性溶剂包括二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷和氯仿。优选的溶剂是二甲基甲酰胺。甲硅烷化反应由E.J.Corey和J.O.Link[有机化学杂志(J.OrganicChemistry)，56，443(1991)]和P.R.Brodfuehrer等[有机方法研究和进展(Organic Process Research and Development)，1，176(1997)]描述过。
或者，在酸催化剂如甲苯磺酸的存在下，在反应惰性溶剂如二氯甲烷中，式XIII化合物与二氢吡喃反应制备得到R2为四氢吡喃的式XIV化合物。
当式XIII化合物是有机磺酰氧衍生物时，所述化合物可以通过合适的式XVII化合物和有机磺酰氯在合适的碱存在下反应制备得到。可用于实现该转化的合适的碱包括低级三烷基胺类、吡啶和吡啶衍生物。这些物质中优选的碱包括但不限于三乙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，4，6-三甲基吡啶和2，6-二甲基吡啶。吡啶是最优选的碱。合适的有机磺酰氯包括甲磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、间硝基苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯和苯磺酰氯。通常优选的有机磺酰氯衍生物是对甲苯磺酰氯。该反应可以方便地按如下进行。在约20-50℃温度下，在反应惰性溶剂中，搅拌所需要的式XVII化合物反应物和合适的有机磺酰氯。优选的溶剂是极性溶剂如醚衍生物，包括但不限于四氢呋喃、二氧六环和二甲氧基乙烷；氯代烃，包括但不限于四氯化碳、氯仿和二氯甲烷；芳香烃，包括但不限于苯、甲苯和二甲苯；二甲基甲酰胺；N-甲基-2-吡咯烷酮；二甲基乙酰胺；吡啶或这些溶剂的任意混合物。通常最优选的溶剂为吡啶。
为了制备R1为卤素的式XIII化合物，式XIII化合物的2-有机磺酰氧基衍生物或者含有式XIII化合物2-氯衍生物的混合物在反应惰性溶剂中与卤化试剂反应。方便地，该反应在约25℃至所用溶剂的回流温度下进行。通常优选在回流温度下进行反应。卤化试剂是那些能够把卤原子转移至有机底物的化合物。所述有机底物具有能够被所述卤离子置换的离去基团。优选的卤化试剂是卤化锂，一种特别优选的用于制备式XVII化合物的卤化试剂是氯化锂。优选的溶剂为乙醇。
在WO98/21184号国际专利公开物中记载了式XVII化合物和式VII化合物的制备方法。这些化合物可以如下面的制备部分所述进行制备。特别地，R3为乙酰基的式XVII化合物可按照下面制备(二)记载的方法制备。例如，R4为甲基的式VII化合物可以按照下面制备(七)记载的方法制备。其它的式VII化合物可以按照与之类似的方法制备。
本领域技术人员会认识到式IX化合物含有两个碱性氮原子，在某些用于以盐的形式沉淀式IX化合物的条件下，例如当用两当量以上的酸时，式IX化合物可以形成二盐酸盐。所述的二盐酸盐可以用于本发明方法的后续步骤中，并且包括在本发明的范围之内。
本领域技术人员会认识到式XII、XIII、XIV、XV和XVI化合物含有至少一个手性中心。因此，这些化合物以旋光活性形式或外消旋形式存在，可以被分离。一些化合物可以是多晶形的。需要理解的是本发明包括任何的外消旋、旋光活性、晶型或立体异构体形式或者它们的任何混合物，这些形式具有在治疗此处记载的疾病或不适中有用的特性，或者用作任何用于治疗所述疾病或不适的化合物制备过程中的中间体。本领域熟知如何制备旋光活性形式(例如通过重结晶技术拆分外消旋体、应用旋光活性起始原料合成、手性合成或应用手性固定相层析分离)以及如何确定所述应用的治疗效果。通常本发明公开的化合物的所有手性中心优选(R)-立体化学构型。
可以应用本领域已知的常规分离纯化方法和技术来分离本发明的化合物。这些技术包括各种类型的层析，包括但不限于高压液相层析、应用通常吸附剂如硅胶的柱层析和薄层层析等；重结晶；和微分(即液-液)萃取技术。
本申请说明书和权利要求书所用术语的意义将在下面描述。术语“烷基”、“烷氧基”和“烷酰基”包括直链或支链基团，但应该理解的是对于单个基团，如丙基或丙氧基，仅仅包括直链基团，但在特别指出的情况下例如异丙基或异丙氧基，这时就表示支链异构体。
术语“卤素”，除非特别说明，包括氯、氟、溴和碘。
术语“合适的离去基团”包括容易被亲核试剂取代的基团，与离去基团相比，该亲核试剂对与离去基团相连的正性碳原子有更强的亲和力。优选的离去基团是氯和有机磺酰氧基团。特别优选的离去基团是有机磺酰氧基团。特别优选的有机磺酰氧基团是甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对硝基磺酰氧基或间硝基苯磺酰氧基。
术语“合适的碱”包括的碱是当把该碱加入到其即将起作用的反应混合物中时，该碱增加反应混合物的pH值，或者作用于反应底物以除掉该底物的质子或者通过其它方式使所述底物容易受到亲核攻击，但不影响所述底物其它潜在的活性官能团。
术语“甲硅烷基保护性基团”是指连接到底物氧原子上形成甲硅烷氧基化合物的硅烷基团，其中在标准的脱保护条件下，硅烷与氧原子之间的键容易裂解。优选的甲硅烷化试剂是甲硅烷基氯化物。
术语“反应惰性溶剂”和“惰性溶剂”是指与起始原料、试剂、中间体或产品不相互反应从而不降低所需产品产率的物质。另外，术语反应惰性溶剂可以是指单一、双重或多重溶剂系统，这依据反应的性质和底物的溶解性和/或公开的试剂而定。
术语“可药用盐”意指包括但不限于例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐(mesylate)和对甲苯磺酸盐(tosylate)。
本发明的化合物的酸加成盐容易通过本发明公开的化合物的碱形式与合适的酸反应制备。当所述盐为一元酸盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐)、二元酸氢盐(如硫酸氢盐、琥珀酸盐)或三元酸二氢盐(如磷酸二氢盐、柠檬酸盐)时，应用至少一摩尔当量和通常过量一摩尔的酸。然而，当这些盐是例如硫酸盐、半琥珀酸盐、磷酸氢盐或磷酸盐时，通常应用大约或正好等化学当量的酸。方便地，在助溶剂中所述的酸和所述的游离碱相结合，所需要的盐就从该助溶剂中沉淀，或者以其它方式如浓缩后加入非溶剂方式或简单地加入非溶剂但不浓缩方式或通过冻干所述盐水溶液方式分离所需要的盐。
如果此处公开的化学反应所必须应用的起始原料不能从市场上买到，它们可通过一些方法制备，这些方法可以选自有机化学课本参考书中公开的标准有机化学技术。可以直接应用其中公开的技术来合成该参考书中直接公开的已知起始原料，或者类似于具有相似官能团的化合物，应用该参考书中公开的技术来达到可以预测的结果。
本说明书使用了下列缩写和首字母缩拼词，它们的意义如下Ts， 指甲苯磺酰基；TBDMS， 指叔丁基二甲基甲硅烷基；THF， 指四氢呋喃；DMF， 指N，N-二甲基甲酰胺；NMP， 指N-甲基-2-吡咯烷酮；DMAC，指N，N-二甲基乙酰胺；DMSO，指二甲基亚砜；和TFA， 指三氟乙酸。
本发明通过下列实施例来说明。然而，应该明白本发明不限于这些实施例的细节描述。
实施例1
甲苯-4-磺酸2(R)-(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基酯甲苯-4-磺酸2(R)-(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-2-(羟基)-乙基酯(制备(三)中的化合物，1000g，2.85mol)和咪唑(388.5g，5.7mol)在冰水浴冷却下并在氮气保护下溶解在无水二甲基甲酰胺(1L)中。以10分钟的时间把叔丁基二甲基氯代甲硅烷(559g，3.7mol)加入到上面的琥珀色溶液中。然后以40分钟的时间使反应温度缓缓升高至35℃。室温下搅拌该混合物18小时。往反应中加入乙酸乙酯(8L)和水(4L)。分离两液层，乙酸乙酯层用水洗涤1次(4L)。分离有机层，真空蒸馏浓缩至小于2L的体积，此时形成浆状液。把己烷(4L)加入至该热浆状液中，将混合物冷却至5℃，搅拌3小时。过滤分离晶体产品，用冷己烷洗涤。真空干燥后得到白色固体1059g，产率80％。熔点121-124℃。[α]D-48.9(c＝1.01，MeOH)。1NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.42(s，1)，8.16(s，1)，7.93(d，1，8.7Hz)，7.7-7.59(m，3)，7.37(d，2)，4.93(t，1)，4.00(s，2)，3.28(s，1)，2.35(s，3)，2.03(s，3)，0.73(s，9)，-0.04(s，3)，-0.19(s，3)。
实施例2
2-(4-{2-[2-(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-2(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙氨基]乙氧基}-苯基)-N-甲基-乙酰胺。将甲苯-4-磺酸2-(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-2(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基酯(实施例1中的化合物，200g，0.43摩尔)和4-(2-氨基乙氧基)-N-甲基苯乙酰胺(179.1g，0.86摩尔)一起加入到无水二甲亚砜(130毫升)中。在氮气保护下，把N，N-二异丙基乙胺(55.6g，0.43摩尔)一次性加入到该混合物中。将反应加热至80℃，加热期间反应混合物变成琥珀色溶液。在此温度下把反应物加热17小时。再把反应混合物冷却至35℃，加入水(784ml)，再加入乙酸乙酯(874ml)。搅拌10分钟后，分离有机层和水层，有机层再用水洗涤2次(每次200ml)。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品2-(4-{2-[2-(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-2(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙氨基]乙氧基}-苯基)-N-甲基-乙酰胺。应用柱层析(硅胶，5％甲醇/氯仿)纯化得纯品。[α]D-52.3(c＝1.04，CHCl3)。NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.64(s，1)，8.23(s，1)，8.17(d，1)，7.69(d，1)，7.14(d，2)，6.86(d，2)，5.48(bs，1)，4.86(m，1)，4.06(t，2)，3.50(s，2)，3.01(t，2)，2.90(t，1)，2.74(m，4)，2.20(s，3)，0.90(s，9)，0.1(s，3)，-0.4(s，3)。质谱m/e500(M+)。
实施例3
2-(4-{2-[2-(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-2(R)-(羟基)-乙氨基]乙氧基}-苯基)-N-甲基-乙酰胺盐酸盐。
将实施例2中的乙酸乙酯溶液真空浓缩，不干燥，得到油状物粗品。将其溶于甲苯(336ml)中，然后再浓缩除去乙酸乙酯，得到的油状物溶解在无水四氢呋喃(1400ml)中。在氮气保护下搅拌该THF溶液，同时以15分钟的时间加入1M的氟化四丁基铵的THF溶液。将反应物室温搅拌过夜。再把该混合物冷却至10℃以下的温度，用乙醇氢氯酸(ethanolic hydrochloric acid)处理(其中的乙醇氢氯酸制备如下在另一个反应器中，在冷却状态下，把乙酰氯(91.75ml)小心地加入到乙醇(250ml)中制得)。加入氢氯酸后，在低于10℃的温度下，搅拌该浆状物1小时。为了防止吸收水分，在氮气保护下过滤收集生成的固体，先用THF(500毫升)再用异丙基醚(2×1L)洗涤。固体被抽干后，转移至干净的烧瓶中，与乙腈(1792ml)一起室温搅拌过夜。过滤收集固体，用乙腈(1L)洗涤，再用异丙基醚(2×500ml)洗涤。得到的白色固体在45-50℃的温度下真空干燥，得到标题化合物的盐酸盐164g，产率83％。
实施例4
(4-{2-[2-(6-氨基-吡啶-3-基)-2(R)-(羟基-乙氨基]乙氧基}-苯基)-乙酸。
2-(4-{2-[2-(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-2(R)-羟基-乙氨基]乙氧基}-苯基)-N-甲基-乙酰胺盐酸盐(实施例3中化合物，50g，0.11摩尔)溶于水(236ml)中，在搅拌下以10分钟的时间把氢氧化钠(21.8g，0.545摩尔)的水(98ml)溶液加入到上述溶液中。用蒸汽浴加热反应物至98-100℃，并维持此温度24小时。把DarcoG-60(5g)加入至该热反应物中，搅拌30分钟，然后通过Celite过滤除去Darco。用热水(50ml)洗涤滤饼。该含水滤液冷却至10℃，用浓盐酸(约19ml)调节pH值，从pH12.5调节至7.0。将生成的浆状液搅拌3小时。过滤收集固体，用水充分洗涤，然后用THF(100ml)洗涤。真空干燥后得粗产品26.4g，产率73％。该固体粗品经酸/碱处理纯化。如上描述的从碱水解分离的物质(50g，0.15摩尔)在水(200ml)中浆化。把浓盐酸(24.9ml，0.3摩尔)加入到该浆状液中得到混浊的溶液。该溶液通过硅藻土Celite过滤除去混浊物，滤饼用水洗涤。滤出液用10％NaOH调节至pH8.0，然后搅拌过夜。次日早晨，pH漂移至6.7。再加入NaOH溶液使之达到稳定的pH值7.0。总共用去10％氢氧化钠约135毫升。由于该化合物具有缓冲能力，特别是由于高度结晶的单盐酸盐缓慢地转变成两性离子形式，因此在调整至最终的pH之前必须搅拌过夜。过滤收集固体，将该固体和氢氧化钠(6g，0.15摩尔)重新溶于水(250ml)中。得到的混浊溶液用Celite过滤。滤出液用3N HCl(约44ml)调节至pH7.0。过滤，45℃真空干燥得到纯两性离子形式产品。纯化产率71.6％，35.8g；熔点207-208℃(分解)。NMR(300MHz，D2O+DCl)δ＝.93(d，1)，7.86(s，1)，7.28(d，2)，7.05(d，1)，7.00(d，2)，5.10(dd，1)，4.34(t，2)，3.69(s，2)，3.60(t，2)，3.40(m，2)。
实施例5
(4-{2-[2-(6-氨基-吡啶-3-基)-2(R)-羟基-乙氨基]乙氧基}-苯基)-乙酸。
将2-(4-{2-[2-(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-2(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙氨基]乙氧基}-苯基)-N-甲基-乙酰胺(实施例2中的化合物，19.6g，39mmol，甲苯(60ml)中)与水(196ml)混合，真空蒸发以除去大部分甲苯。在该油状甲硅烷基醚和水的浆液中加入氢氧化钠(8.7g，21.8豪摩尔)。将混合物加热至回流，除去剩余的甲苯，体积减少到约120ml。通过薄层层析(硅胶，用10％甲醇的氯仿溶液作展开剂)判断反应进行完全后，加入DarcoG-60(4.5g)，反应冷却至室温。该浆状液通过Celite过滤除去从含水混合物中沉淀出来的含硅副产品。滤液用浓盐酸调节pH至7.0以沉淀粗产品。粗产品纯化过程如下首先溶于pH1-2的盐酸水溶液，滤除不溶物，加入NaOH至pH7.0，沉淀该产品，然后再碱溶解-过滤，在pH7.0下结晶。10g粗产品经该方法纯化后得到4.13g纯品，回收率41.3％。若需要进一步纯化，可以用热水或二甲基甲酰胺重结晶该物质。这与实施例4中的方法相同。
实施例6
(4-{2-[2-(6-氨基-吡啶-3-基)-2(R)-羟基-乙氨基]乙氧基}-苯基)-乙酸单盐酸盐。
将(4-{2-[2-(6-氨基-吡啶-3-基)-2(R)-羟基-乙氨基]乙氧基}-苯基)-乙酸(根据实施例5中方法制备，1035g，3.123摩尔)在室温下加入到水(5.175L)中形成悬浮液。以5-10分钟的时间加入浓盐酸(36％，258ml，3.123摩尔)，这时温度略有升高。这引起两性离子形式部分溶解和单盐酸盐沉淀。搅拌过夜后，收集固体，用四氢呋喃洗涤，干燥得到标题产品盐，988g，产率86.1％。将该盐酸盐(983g，2.67摩尔)悬浮至9.83升水中。用10％氢氧化钠溶液(1升)调整pH值至约pH9.1得到一种溶液。用浓盐酸调节pH至约7.0。过滤收集该化合物的两性离子形式沉淀，用水和四氢呋喃洗涤。真空干燥，称重得该化合物823g，产率78％。光谱性质与实施例5中化合物完全相同。
本处理方法可用于除去粗产品中与两性离子形式共沉淀的微量杂质。
实施例7本实施例说明式XII化合物的制剂。
制备含有25、100和200mg的B型结晶形式XII化合物的膜包衣片剂。下表中给出了这些片剂的组成。
片剂制备如下式XII化合物、微晶纤维素(第2项)和交联甲基纤维素钠(第4项)各自通过40目的筛，然后混合，在S/S双壳V型搅拌器(twin shell V-blender)中混合该混合物10分钟。此时加入剩下的微晶纤维素(第3项)，继续blender)中混合该混合物10分钟。此时加入剩下的微晶纤维素(第3项)，继续混合10分钟，然后加入硬脂酸镁，继续混合5分钟。得到的混合物在40kg/cm3的滚筒压力下进行滚压，在16rmp旋转速度下在20目的旋转式制粒机中制粒，再继续混合10分钟。然后加入剩下的硬脂酸镁(第6项)，继续搅拌5分钟。用0.25″×0.5625″的包膜工具(capsule tooling)在Killian T-100压片机(30000片/小时)上制成片剂。然后用15％浓度的OpadryI YS-1-18027-A(白色)喷雾水溶液(第7项)在HCT30包衣锅中包膜该片剂，包膜条件如下锅速20rpm；入口温度58℃；出口温度40℃；喷速5.5-5.8g/min。然后再敷上另外的OpadryYS-1-19025-A透明(第8项)膜包衣层(5％的水溶液)，条件如下锅速20rpm；入口温度60℃；出口温度40℃；喷速5.7-5.9g/min。
制备(一)
N-(5-乙烯基吡啶-2-基)-乙酰胺用乙酸钯(45mg，0.2mmol)和三邻甲苯基膦(203mg，0.66mmol)处理N-(5-溴-吡啶-2-基)-乙酰胺(4.30g，20mmol)在乙腈(15ml)和三乙胺(5.04ml)中的溶液。在50psig的乙烯压力下把上述混合物置入加压反应器中，在85℃下加热66小时。冷却反应混合物后放气，反应混合物在磷酸盐缓冲液(0.1M，pH6.6)和乙酸乙酯中分配。水相用乙酸乙酯再提取两次。合并后的乙酸乙酯提取物用另外的磷酸盐缓冲液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将提取物过滤，蒸发得到片状结晶物的标题产品2.06g(63％)。乙酸乙酯/环己烷重结晶得到无色片状晶体。熔点120-121℃，1HNMR(CDCl3)δ＝8.55(br，1H)；8.24(d，1H)；8.15(d，1H)；7.76(dd，1H)；6.64(dd，1H)；5.73(d，1H)；5.28(d，1H)；2.19(s，3H)。MS(Cl)m/z＝163(M+H+)。
制备(二)
(R)-N-(5-(1，2-二羟基-乙基)-吡啶-2-基)-乙酰胺。把AD-Mix-B(56.33g)在水(200ml)和正丁醇(200ml)中的悬浮液冷却至5℃，先加入N-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-乙酰胺(根据制备(一)中的方法制备，6.52g，40.2mmol)，再加入2-丙醇(400ml)。将混合物在5℃下搅拌12小时，然后在20℃下搅拌12小时。然后用亚硫酸钠(60.4g)处理反应混合物，搅拌30分钟，然后用500ml的2-丙醇稀释，再搅拌1小时。过滤该混合物，分离出醇相，并将其蒸发至干。该残余物在500ml 2-丙醇中浆化，再蒸发。干燥该残余物得到无色晶体的标题产品6.35g(80％)。通过下列步骤重结晶将其溶于热冰醋酸中，用2-丙醇稀释7倍，冷却，投入晶种，得到标题产品结晶。熔点184-185℃。1HNMR(DMSO-d6)δ＝8.22(d，1H)；7.99(d，1H)；7.68(dd，1H，)；4.52(t，1H)；3.44(m，2H)；2.07(s，3H)。MS(Cl)m/z＝197(M+H+)。旋光度-4.52°(c＝0.05，乙酸)。元素分析C9H12N2O3的理论计算值C，55.09％；H，6.17％；N，14.28％；测试值C，55.43％；H，5.97％；N，13.96％。
制备(三)
(R)-甲苯-4-磺酸2-(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙基酯将(R)-N-(5-(1，2-二羟基-乙基)-吡啶-2-基)-乙酰胺(按照制备(二)中的方法制备， 71.2g，362mmol)的无水吡啶(362ml)浆液冷却至5℃，一次性加入对甲苯磺酰氯(69.18g，362mmol)进行处理。反应混合物在5℃下搅拌20分钟，然后移开冷却浴，将反应混合物室温下搅拌2小时。然后将混合物浓缩后溶于30ml甲醇，再浓缩，然后溶于甲苯(300ml)，再浓缩。残余物再用甲醇和甲苯处理，然后残余物溶于乙酸乙酯，依次用加入碳酸钠的半饱和盐水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发滤出液得到淡暗黄色的结晶标题产品102.2g(80％)。用乙醇-环己烷重结晶得到标题产品的无色晶体.Mp 124-126℃。1HNMR(DMSO-d6)δ＝10.5(br，1H)；8.21(d，1H)；7.94(d，1H)；7.68(d，2H)；7.51(dd，1H)；7.41(d，1H)；5.87(d，1H)；4.76(dd，1H)；4.05(d，2H)；2.41(s，3H)；2.10(s，3H)。MS(Cl)m/z＝351(M+H+)。[α]D-36.2(c＝1.19，丙酮)。元素分析C16H18N2O5S的理论计算值C，54.85％；H，5.18％；N，7.99％；测试值C，54.91％；H，5.34％；N，8.06％。
制备(四)
N-甲基4-羟基苯基乙酰胺。以7小时的时间把单甲胺(22.43kg，722.15mol，6当量)加入到4-羟基苯乙酸甲酯(20.0kg，120.35mol，1.0eq)的甲醇(120L)溶液中，室温下搅拌过夜。然后在真空下用乙酸乙酯替换甲醇。得到的浆状液(约75.7L)在+10℃下搅拌1小时，过滤，45℃下真空干燥，得到标题化合物(18.68kg，理论值的94％)。Mp.124-125℃。NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝9.26(s，1H)，8.00-7.65(br s，1H)，7.21-6.90(m，2H)，6.86-6.55(m，2H)，3.26(s，2H)，2.75-2.45(m，3H)。
制备(五)
N-苄氧羰基-2-氨基乙醇。
在室温下，以2小时的时间把氯甲酸苄酯(44.95kg，263.5mol，10eq)加入到乙醇胺(16.1kg，263.5mol，1.0eq)的水(129L)溶液中。搅拌30分钟后，以30分钟的时间将其加入到冷的(5-10℃)NaHCO3(33.2kg，395.25mol，1.5eq)水(330L)溶液中，室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯(83L)，分离有机层和水层，水层再用83L乙酸乙酯提取。合并的有机提取物在真空下浓缩至38L，剩余物用异丙基醚替换。搅拌得到的浆状液，冷却至10℃两小时，然后过滤。用异丙基醚洗涤固体，真空干燥得到标题化合物(39.1kg，71.1％)。Mp61-63℃。NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.50-7.37(m，5H)，7.37-7.16(m，1H)，5.05(s，2H)，4.70-4.63(m，1H)，3.46-3.37(m，2H)，3.13-3.03(m，2H)。
制备(六)
甲基4-(2-(N-苄氧羰基氨基)乙氧基)苯乙酰胺将制备(四)中的标题化合物(18.68kg，113.14mol，1.0eq)和制备(五)中的标题化合物(33.13kg，169.75mol，1.5eq)溶于THF(151L)中。加入三苯基膦(44.5kg，169.75mol，1.5eq)，将该混合物冷却至-5℃。以8小时的时间加入偶氮二甲酸二异丙基酯(34.3kg，169.75mol 1.5eq)，将反应物温热至室温过夜。把乙酸乙酯(75L)加入到该白色浆状液中，继续搅拌6小时，滤出固体后，干燥得到标题化合物粗品(29.6kg，理论值的76.5％，熔点131-133℃)。在10℃下，该粗产品加入到乙酸乙酯(148L)中浆化3小时，然后过滤，用14gal 10℃的乙酸乙酯洗涤，真空干燥得到标题化合物(26.1kg，回收率88.2％，总产率67.5％)。Mp 134-136℃。NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.98-7.82(m，1H)，7.58-7.49(m，1H)，7.42-7.28(m，5H)，7.20-7.10(d，2H)，6.90-6.80(d，2H)，5.06(s，2H)，4.02-3.93(m，2H)，3.47-3.29(m，4H)，2.62-2.54(d，3H)。
制备(七)
甲基4-(2-氨基乙氧基)苯乙酰胺氮气保护下，将制备(六)中的标题化合物(18.4kg，53.73mol)和1.84kg 10％的钯-碳(50％的水湿度)悬浮在276L的甲醇中，反应容器用氢气加压到50psig。并用氢气维持该H2压力直至不再摄取H2时为此(约20小时)，通过薄层层析判断反应完全。用氮气吹洗该容器，将混合物加热至45℃，并在该温度下用Celite过滤。用甲苯取代溶剂直至最终体积为30L。冷却至5℃后，滤出形成的固体，用冷甲苯洗涤，真空干燥得到标题化合物(9.95kg，理论值的88.9％)。NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.99-7.57(m，1H)，7.20-7.10(d，2H)，6.90-6.80(d，2H)，3.93-3.83(m，2H)，3.30(s，2H)，3.00-2.62(m，4H)，2.57(d，2H)。
权利要求
1.式II的化合物、其对映异构体或其可药用盐，
其中R1是离去基团，选自卤素、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、间硝基苯磺酰氧基和对硝基苯磺酰氧基；R2是四氢呋喃基、四氢吡喃基或甲硅烷基保护性基团；和R3是(C1-C5)烷酰基或由直至三个(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素任选独立取代的苯甲酰基。
2.权利要求1的化合物、其对映异构体或其可药用盐，其中R2为SiR5R6R7，其中R5、R6和R7各自独立地为(C1-C4)烷基或芳基。
3.权利要求2的化合物、其对映异构体或其可药用盐，其中R3是乙酰基，R1是甲苯磺酰氧基，所述的甲硅烷基保护性基团选自叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基。
4.权利要求3的化合物、其对映异构体或其可药用盐，其中R2为叔丁基二甲基甲硅烷基。
5.权利要求4的化合物或其可药用盐，其具有(R)-构型立体化学
6.权利要求4的化合物，其为甲苯-4-磺酸2-(6-乙酰胺基-吡啶-3-基)-2(R)-(叔丁基二甲基-甲硅烷氧基)乙基酯。
7.式III的化合物、其对映异构体或其可药用盐，
其中，R2是四氢呋喃基、四氢吡喃基或甲硅烷基保护性基团；R3是(C1-C5)烷酰基或由直至三个(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素任选独立取代的苯甲酰基；和R4为(C1-C8)烷基。
8.权利要求7的化合物、其对映异构体或其可药用盐，其中所述羟基保护基团为叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或四氢吡喃基。
9.权利要求8的化合物、其对映异构体或其可药用盐，其中R3是乙酰基、R2为叔丁基二甲基甲硅烷基，R4是甲基。
10.权利要求9的化合物或其可药用盐，其具有(R)-构型立体化学
11.权利要求9的化合物，是2-(4-(2-(2-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-2(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙氨基)乙氧基)苯基-N-甲基-乙酰胺。
12.(4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羟乙基氨基)乙氧基)苯基)乙酸的单盐酸盐。
13.制备式II化合物或其对映异构体的方法，
其中，R1是离去基团，选自卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、间硝基苯磺酰氧基和对硝基苯磺酰氧基；R2是四氢呋喃基、四氢吡喃基或甲硅烷基保护性基团；和R3是(C1-C5)烷酰基或由直至三个(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素任选独立取代的苯甲酰基，该方法包括在约20-50℃的温度下，R1和R3如上定义的式IV化合物或其对映异构体和甲硅烷化试剂以及合适的碱在反应惰性溶剂中反应约12-18小时。
14.权利要求13的方法，所述合适的碱为咪唑。
15.权利要求14的方法，其中R1是对甲苯磺酰氧基、R3为乙酰基，所述甲硅烷化试剂为叔丁基二甲基氯代甲硅烷。
16.权利要求15的方法，其中化合物V
是从化合物VI制备得到的。
17.制备式III化合物或其对映异构体的方法，
其中R2是四氢呋喃基、四氢吡喃基或甲硅烷基保护性基团；R3是(C1-C5)烷酰基或由直至三个(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素任选独立取代的苯甲酰基；和R4为(C1-C8)烷基；该方法包括在约60-100℃的温度下，R1、R2和R3如上定义的式II化合物或其对映异构体
和R4为(C1-C8)烷基的式VII化合物
以及合适的碱在反应惰性溶剂中反应约6-18小时。
18.权利要求17的方法，其中所述时间为约18小时，所述温度为约80℃，R2为叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或四氢吡喃基，所述合适的碱为N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉或1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷。
19.权利要求18的方法，其中R1为甲苯磺酰氧基，R2为叔丁基二甲基甲硅烷基；R3为乙酰基；和R4为甲基。
20.权利要求19的方法，其中式VIII化合物
是从式V化合物制备得到的。
21.一种制备式IX化合物或其对映异构体的方法，
其中R3是(C1-C5)烷酰基或由直至三个(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素任选独立取代的苯甲酰基；和R4为(C1-C8)烷基，该方法包括在约0-50℃的温度下，R2为四氢呋喃基、四氢吡喃基或甲硅烷基保护基以及R3和R4如上定义的式III化合物
与氟离子源在惰性溶剂中反应约6-12小时。
22.权利要求21的方法，其中所述温度约为室温，R2为叔丁基二甲基甲硅烷基，所述氟离子源为氟化四丁基铵。
23.权利要求22的方法，R3为乙酰基，R4为甲基。
24.权利要求23的方法，其中式X化合物
是从式VIII化合物制备得到的。
25.制备式IX-a化合物或其对映异构体的方法，
其中R3是(C1-C5)烷酰基或由直至三个(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素任选独立取代的苯甲酰基；和R4为(C1-C8)烷基，该方法包括(a)在约0-50℃的温度下，R2为甲硅烷基保护性基团以及R3和R4如上定义的式III化合物或其对映异构体
和氟离子源在反应惰性溶剂中反应约6-12小时得到R3和R4如上定义的式IX化合物，
和(b)所述的式IX化合物或其对映异构体和两当量盐酸在反应惰性溶剂中反应。
26.权利要求25的方法，其中，所述温度约为室温；R2是叔丁基二甲基甲硅烷基，所述氟离子源是氟化四丁基铵。
27.权利要求26的方法，其中，R3为乙酰基，R4为甲基。
28.权利要求27的方法，其中，式IX-a化合物是从式VIII化合物制备得到的。
29.制备式XII化合物的方法，
该方法包括在约90-100℃的温度下，R2是四氢呋喃基、四氢吡喃基或甲硅烷基保护性基团、R3是(C1-C5)烷酰基或由直至三个(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素各自独立取代的苯甲酰基和R4为(C1-C8)烷基的式III-a化合物
和碱水溶液反应约6-30小时。
30.权利要求29的方法，其中，所述时间为约24小时，所述温度为约100℃，式XII化合物
是从式VIII化合物制备得到的。
31.一种制备式XII化合物的方法，
该方法包括(a)在约20-50℃的温度下，R1为选自卤素、甲苯磺酰氧基和甲磺酰氧基的离去基团和R3为(C1-C5)烷酰基或由直至三个(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素任选独立取代的苯甲酰基的式XIII化合物
和甲硅烷化试剂以及第一种合适的碱在惰性溶剂中反应约12-18小时，得到式R2为甲硅烷基保护性基团以及R1和R3如上定义的XIV化合物；
(b)在约60-100℃的温度下，所述的式XIV化合物和R4为(C1-C8)烷基的式VII化合物
以及第二种合适的碱在反应惰性溶剂中反应约6-24小时，得到R2、R3和R4如上定义的式XV化合物；
(c)在约0-50℃的温度下，所述的式XV化合物与氟离子源在反应惰性溶剂中反应约6-12小时，得到其中R3和R4如上定义的式XVI的化合物；
(d)在约90-100℃温度下，所述的式XVI化合物与碱水溶液反应约6-30小时，生成所述的式XII化合物。
32.权利要求31的方法，其中，R1为甲苯磺酰氧基；R2为叔丁基二甲基甲硅烷基；R3为乙酰基和R4为甲基。
33.权利要求32的方法，其中在步骤(a)中，所述甲硅烷化试剂为叔丁基二甲基氯代甲硅烷，所述第一种合适的碱为咪唑；在步骤(b)中，所述时间为约18小时，所述温度约为80℃，所述第二种合适的碱为二异丙基乙胺；在步骤(c)中，所述温度约为室温，所述氟离子源为氟化四丁基铵；在步骤(d)中，所述时间约为24小时，所述温度为约100℃，所述碱水溶液为氢氧化钠。
34.一种制备式XII化合物的方法，
包括(a)在约20-50℃的温度下，式XIII化合物与甲硅烷化试剂和第一种合适的碱在反应惰性溶剂中反应约12-18小时，得到式XIV化合物；
其中在式XIII中，R1为选自卤素、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、间硝基苯磺酰氧基和对硝基苯磺酰氧基的离去基团；R3是(C1-C5)烷酰基或由直至三个(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素任选独立取代的苯甲酰基；在式XIV中，R2为甲硅烷基保护性基团，R1和R3定义如上所述；和(b)在约60-100℃的温度下，所述式XIV化合物与R4为(C1-C8)烷基的式VII化合物
和第二种合适的碱在反应惰性溶剂中反应约12-18小时，得到R2、R3和R4如上定义的式XV化合物；
和(c)在约90-100℃温度下，所述式XV化合物与碱水溶液反应约6-30小时，生成所述式XII化合物。
35.权利要求34的方法，其中，R1为甲苯磺酰氧基；R2为叔丁基二甲基甲硅烷基；R3为乙酰基和R4为甲基。
36.权利要求35的方法，其中在步骤(a)中，所述甲硅烷化试剂为叔丁基二甲基氯代甲硅烷，所述第一种合适的碱为咪唑；在步骤(b)中，所述温度为约80℃，所述第二种合适的碱为二异丙基乙胺；在步骤(c)中，所述时间为约24小时，所述温度为约100℃，所述碱水溶液为氢氧化钠。
37.一种制备式XIIa化合物的方法，
该方法包括(a)在约20-50℃的温度下，式XIII化合物
和甲硅烷化试剂以及第一种合适的碱在反应惰性溶剂中反应约12-18小时，得到式XIV化合物；
其中在式XIII中，R1为选自卤素、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、间硝基苯磺酰氧基和对硝基苯磺酰氧基的离去基团；R3是(C1-C5)烷酰基或由直至三个(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素任选独立取代的苯甲酰基；在式XIV中，R2为甲硅烷基保护性基团，R1和R3定义如上所述。(b)在约60-100℃的温度下，所述式XIV化合物与R4为(C1-C8)烷基的式VII化合物
以及第二种合适的碱反应约12-18小时，得到R1、R2和R3定义如上所述的XV化合物；
(c)在约90-100℃的温度下，所述式XV化合物与碱水溶液反应约6-30小时，生成所述的式XII化合物；
和(d)所述的式XII化合物与HCl反应。
38.权利要求37的方法，其中，R1为甲苯磺酰氧基；R2为叔丁基二甲基甲硅烷基；R3为乙酰基和R4为甲基。
39.权利要求38的方法，其中在步骤(a)中，所述甲硅烷化试剂为叔丁基二甲基氯代甲硅烷，所述第一种合适的碱为咪唑；在步骤(b)中，所述温度为约80℃，所述第二种合适的碱为二异丙基乙胺；在步骤(c)中，所述时间为约24小时，所述温度约为100℃，所述碱水溶液为氢氧化钠。
40.一种纯化式XII化合物两性离子形式的方法，包括如下步骤(a) 形成所述化合物的酸加成盐溶液；(b) 调整所述溶液的pH值至约7.0-7.5范围；和(c) 收集在所述pH值范围内生成的式XII化合物的两性离子晶体。
41.一种纯化两性离子形式的式XII化合物的方法，包括(a)在水中用一个当量的盐酸处理两性离子形式的式XII化合物形成式XII化合物的盐酸盐悬浮液；(b)过滤所述式XII化合物盐酸盐的悬浮液分离所述的盐酸盐；(c)在水中悬浮所述盐酸盐形成悬浮液；和(d)加入碱调整所述悬浮液至pH9，然后用酸滴定使溶液pH值为7。
42.一种纯化两性离子形式的式XII化合物的方法，包括(a)在两性离子形式的化合物XII中加入盐酸使pH值约为3；(b)调整溶液的pH值至约7.0-7.5；(c)任选地，(i)过滤步骤(b)得到的晶体并弃掉滤液；(ii)向所述晶体中加入额外的碱水溶液直至溶液的pH值达到约11；(iii)调整(ii)得到的溶液的pH值至约7.0-7.5的范围；(iv)过滤(iii)得到的溶液并弃掉滤液；(d)再加入1当量氢氧化钠；(e)调整步骤(d)得到的溶液的pH值至约7.0-7.5。
43.式XII化合物的“B型”晶体，其特征为下列X-射线衍射图谱的主要峰
44.含有B型晶体和可药用载体的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及式Ⅱ的中间体及其制备方法,其中R
文档编号C07D213/74GK1256276SQ99125439
公开日2000年6月14日 申请日期1999年10月15日 优先权日1998年10月15日
发明者K·M·德弗里斯, J·W·莱根, R·M·沙恩克, F·J·厄尔本, B·C·万德普拉斯 申请人:辉瑞产品公司