胍衍生物的制作方法

专利名称：胍衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的胍衍生物。
本发明的一个目的是提供对细胞中Na+/H+交换具有强抑制活性的新的和有用的胍衍生物及其盐类。
本发明的另一个目的是提供这类胍衍生物及其盐类的制备方法。
本发明的又一个目的是提供含有所述胍衍生物或其药物上可接受的盐的药物组合物。
本发明还有一个目的是提供所述胍衍生物或其药物上可接受的盐作为治疗和/或预防人类或动物体中心血管疾病、脑血管疾病、肾脏疾病、动脉硬化、中风等的药物的用途。
背景技术：
已经知道某些胍衍生物具有药物活性，如对细胞中Na+/H+交换的抑制活性，如WO 98/55475中所述。
发明的公开本发明的目的胍衍生物是新的，且可用下面的通式(I)表示 其中R1是氢或卤素，R2是羟基、酰基(低级)烷氧基、羟基(低级)烷基、低级烷氧基(低级)烷基、低级烷硫基(低级)烷基、一(或二或三)卤(低级)烷基、(乙氧羰基)氨基、氨磺酰氨基、(二甲基氨磺酰)氨基、N，N-二(低级)烷基氨基(低级)烷基、肟基(低级)烷基、低级烷氧基亚氨基(低级)烷基、酰基、低级烷硫基、氰基、酰基(低级)烷基、酰基(低级)链烯基、有1个或多个取代基的芳基或有1个或多个取代基的杂环基，以及X是-CH2-、-S-、-SO2-、-O-或-NH-。
本发明的目的化合物(I)可用下列方法制备。
方法(1) 或其羧基上的反应或其盐衍生物或其盐其中R1、R2和X各按如上定义。
起始化合物(II)可按下述方法或下面提到的制备方法，或其类似方法制备。方法(A) 其中R1和R2各按如上定义，R3是低级烷基，以及
R4是低级烷基。
目的胍衍生物(I)的盐是药物上可接受的一般无毒的盐，包括与碱形成的盐或酸加成盐，例如与无机碱形成的盐，例如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)、铵盐；与有机碱形成的盐，例如有机胺盐(如三乙胺盐、吡啶盐、皮考啉盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐等)；无机酸加成盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)；有机羧酸或磺酸加成盐(如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、羟乙磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等)；与碱性或酸性氨基酸(如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)形成的盐。
在本说明书的上面和下面的叙述中，应包括在本发明范围内的各个定义的适合的例子和说明详细解释如下。
术语“低级”是指含1～6个，优选1～4个碳原子的基团，另有说明除外。
在“羟基(低级)烷基”、“肟基(低级)烷基”、“低级烷硫基”等术语中的适合的“低级烷基”和“低级烷基”部分可以包括含1～6个碳原子的直链或支化的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等，优选含1～4个碳原子的烷基。
在术语“酰基(低级)链烯基”中的适合的“低级链烯基”和“低级链烯基”部分可以包括乙烯基、1-(或2-)丙烯基、1-(或2-或3-)丁烯基、1-(或2-或3-或4-)戊烯基、1-(或2-或3-或4-或5-)己烯基、甲基乙烯基、乙基乙烯基、1-(或2-或3-)甲基-1-(或2-)丙烯基、1-(或2-或3-)乙基-1-(或2-)丙烯基、1-(或2-或3-或4-)甲基-1-(或2-或3-)丁烯基等，其中较优选的例子是C2-C4链烯基。
在术语“酰基(低级)烷氧基”、“低级烷氧基(低级)烷基”和“低级烷氧基亚氨基(低级)烷基”中的适合的“低级烷氧基”和“低级烷氧基”部分可以包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、己氧基等，其中优选的可以是C1-C4烷氧基。
适合的“卤素”可以包括氟、溴、氯和碘。
一(或二或三)卤(低级)烷基可以包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、1-或2-氟乙基、1-或2-溴乙基、1-或2-氯乙基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基等，其中优选的是三氟甲基。
适合的芳基可以包括苯基、萘基等。
在术语“酰基(低级)烷氧基”、“酰氨基”和“酰基(低级)链烯基”中适合的“酰基”和“酰基”部分可以包括羧基、氨基甲酰基、脂族酰基和含有芳环的酰基，称为芳酰基，或含有杂环的酰基，称为杂环酰基。
所述酰基的适合的例子列举如下羧基；氨基甲酰基；硫代氨基甲酰基；氨磺酰基；脂族酰基，例如低级或高级链烷酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2，2-二甲基丙酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、十七烷酰基、十八烷酰基、十九烷酰基、二十烷酰基等)；低级或高级烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基、庚氧羰基等)；低级或高级烷磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基等)；低级或高级烷亚磺酰基(如甲亚磺酰基、乙亚磺酰基等)；低级或高级烷氧磺酰基(如甲氧磺酰基、乙氧磺酰基等)；低级或高级烷氧亚磺酰基(如甲氧亚磺酰基、乙氧亚磺酰基等)；一(或二或三)卤(低级)烷磺酰基(如氟甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基、氯甲基磺酰基、二氯甲基磺酰基、三氯甲基磺酰基、1-或2-氟乙基磺酰基、1-或2-氯乙基磺酰基等)；一(或二或三)卤(低级)烷亚磺酰基(如氟甲基亚磺酰基、二氟甲基亚磺酰基、三氟甲基亚磺酰基、氯甲基亚磺酰基、二氯甲基亚磺酰基、三氯甲基亚磺酰基、1-或2-氟乙基亚磺酰基、1-或2-氯乙基亚磺酰基等)；或类似的基团；芳族酰基，例如芳酰基(如苯甲酰基、甲基苯甲酰基、萘甲酰基等)；芳(低级)烷酰基〔例如苯基(低级)烷酰基(如苯乙酰基、苯丙酰基、苯丁酰基、苯异丁酰基、苯戊酰基、苯己酰基等)，萘基(低级)烷酰基(如萘乙酰基、萘丙酰基、萘丁酰基等)，等〕；芳(低级)链烯酰基〔(如苯基丙烯酰基、苯基丁烯酰基、苯基甲基丙烯酰基、苯基戊烯酰基、苯基己烯酰基等)，萘基(低级)链烯酰基(如萘基丙烯酰基、萘基丁烯酰基等)，等〕；芳(低级)烷氧羰基〔例如苯基(低级)烷氧羰基(如苄氧羰基等)，等〕；芳氧羰基(如苯氧羰基、萘氧羰基等)；芳氧基(低级)烷酰基(如苯氧基乙酰基、苯氧基丙酰基等)；芳基乙醛酰基(如苯基乙醛酰基、萘基乙醛酰基等)；芳磺酰基(如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等)；芳亚磺酰基(如苯基亚磺酰基、对甲苯亚磺酰基等)；或类似的基团；杂环酰基，例如杂环碳酰；杂环磺酰基；杂环(低级)链烷酰基(如杂环乙酰基、杂环丙酰基、杂环丁酰基、杂环戊酰基、杂环己酰基等)；杂环(低级)链烯酰基(如杂环丙烯酰基、杂环丁烯酰基、杂环戊烯酰基、杂环己烯酰基等)；杂环乙醛酰基；等。
在“杂环羰基”、“杂环(低级)链烷酰基”、“杂环(低级)链烯酰基”和“杂环乙醛酰基”等术语中的适合的“杂环”和“杂环”部分可以包括含至少1个诸如氧、硫、氮等杂原子的饱和或不饱和单环或多环杂环基。
尤其优选的杂环基是例如下列的杂环基含1～4个氮原子的不饱和3～8员(优选5-或6-员)单杂环基，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基等)，等；含1～4个氮原子的饱和3～8员(优选5-或6-员)单杂环基，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基等；含1～4个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基等；含1～2个氧原子和1～3个氮原子的不饱和3～8员(优选5-或6-员)单杂环基，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)，等；含1～2个氧原子和1～3个氮原子的饱和3～8员(优选5-或6-员)单杂环基，例如噁唑烷基、吗啉基、斯德酮基等；含1～2个氧原子和1～3个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等；含1～2个硫原子和1～3个氮原子的不饱和3～8员(优选5-或6-员)单杂环基，例如噻唑基、异噻唑基(如1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)，二氢噻嗪基等；含1～2个硫原子和1～3个氮原子的饱和3～8员(优选5-或6-员)单杂环基，例如噻唑烷基等；含1～2个硫原子的不饱和3～8员(优选5-或6-员)单杂环基，例如噻吩基、二氢dithiinyl、二氢dithionyl等；含1～2个硫原子和1～3个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等；含1个氧原子的不饱和3～8员(优选5-或6-员)单杂环基，例如呋喃基等；含1个氧原子和1～2个硫原子的不饱和3～8员(优选5-或6-员)单杂环基，例如二氢oxathiinyl等；含1～2个硫原子的不饱和稠合杂环基，例如苯并噻吩基、苯并dithiinyl等；含1个氧原子和1～2个硫原子的不饱和稠合杂环基，例如苯并oxathiinyl等；以及类似的基团。
如上所述的酰基部分可以有1～10个(优选1～4个)相同或不同的适当的取代基，例如上面所列举的低级烷基；上面所列举的低级烷氧基；其低级烷基部分如上面所列举的低级烷硫基；其低级烷基部分如上面所列举的低级烷氨基；卤素；氨基；受保护的氨基(如酰基氨基、苄基氨基、三苯甲基氨基等)；胍基；羟基；氰基；硝基；羧基；磺 基；氨磺酰基；亚胺基；氧代；其低级烷基部分如上面所列举的氨基(低级)烷基；氨基甲酰氧基；其低级烷基部分如上面所列举的羟基(低级)烷基；二氨基(低级)亚烷基(如二氨基亚甲基等)；其低级烷基部分如上面所列举的二(低级)烷基氨基；其低级烷基部分如上面所列举的二(低级)烷基氨基(低级)烷基；或类似的基团。
在术语“可以有1个或多个取代基的芳基”，其中取代基数目优选1～4个，更优选1或2个，和“可以有1个或多个取代基的杂环基”，其中取代基数目优选1～4个，更优选1或2个中，适合的取代基可以包括低级烷基，低级烷氧基、低级链烯基，低级链炔基(如乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、1-甲基炔丙基、1-甲基炔丙基、1或2或3-丁炔基、1或2或3或4-戊炔基、1或2或3或4或5-己炔基等)，一(或二或三)卤(低级)烷基(如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、1-或2-氟乙基、1或2-溴乙基、1或2-氯乙基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基等)，卤素，羧基，羟基，芳基，芳(低级)烷基，例如苯基(低级)烷基(如苄基、苯乙基、苯丙基等)，羧基(低级)烷基，硝基，氨基，二(低级)烷基氨基(如二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、乙基甲基氨基、异丙基甲基氨基、乙基丙基氨基等)，羟基(低级)烷基，酰基，氰基，巯基，低级烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基，异丙硫基，丁硫基等)，亚氨基、氧代等。
下面详细说明本发明的目的化合物和起始化合物的制备方法。
方法(1)化合物(I)或其盐可通过使化合物(II)或其羧基上的反应性衍生或其盐与化合物(III)或其亚氨基上的反应性衍生物或其盐进行反应来制备。
化合物(III)的亚氨基上的反应性衍生物可以包括通过使化合物(III)与甲硅烷基化合物反应而生成的甲硅烷基衍生物，例如二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、一(三甲基甲硅烷基)乙酰胺〔如N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺〕，二(三甲基甲硅烷基)脲等；通过使化合物(III)与三氯化磷或光气反应而生成的衍生物，等。
化合物(II)的适合的盐及其反应性衍生物可以参考对化合物(I)所列举的那些。
化合物(II)的羧基上的适合的活性衍生物可以包括诸如酰卤、酸酐、活化酰胺、活化酯等通常的反应性衍生物。
这类反应性衍生物可以是酰卤；酰基叠氮；混合酸酐，其酸为例如取代的磷酸〔如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、卤代磷酸等〕，二烷基亚磷酸、亚硫酸硫代硫酸、硫酸、磺酸〔如甲磺酸等〕，脂族羧酸〔如乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等〕或芳族羧酸〔如苯甲酸等〕；对称酸酐；含咪唑、1-羟基-1H-苯并三唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑的活化酰胺；或活化酯〔如氰甲基酯、甲酯、乙酯、甲氧基甲酯、二甲基亚氨基甲基〔(CH3)2N+＝CH-〕酯、乙烯酯、炔丙酯、对硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、三氯苯酯、五氯苯酯、甲磺酰基苯酯、苯偶氮基苯酯、苯基硫酯、对硝基苯基硫酯、对羟甲苯基硫酯、苯并噻唑基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃酯、吡啶酯、哌啶酯、8-喹啉基硫酯等〕，或与N-羟基化合物〔如N，N-二甲基羟基胺、1-羟基-2-(1H)-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、1-羟基-1H-苯并三唑等〕形成的酯等。这些反应性化合物可任选地根据要使用的化合物(II)的类型来选择。
化合物(III)及其反应性衍生物的适合的盐可参照对化合物(I)所列举的那些。
反应一般在对反应没有不良影响的常用溶剂，例如水，醇〔如甲醇、乙醇等〕，丙酮，二噁烷、乙腈，氯，二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或任何其它溶剂中进行。这些常用溶剂也可以与水混合使用。
在该反应中，当化合物(II)以游离酸形式或其盐形式使用时，反应较好在常用缩合剂存在下进行，所述缩合剂例如有N，N-二环己基碳化二亚胺；N-环己基-N′-吗啉代乙基碳化二亚胺；N-环己基-N′-(4-二乙氨基环己基)碳化二亚胺；N，N′-二乙基碳化二亚胺；N，N′-二异丙基碳化二亚胺；N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺；N，N′-羰基-二(2-甲基咪唑)；五亚甲基烯酮-N-环己基亚胺；二苯基烯酮-N-环己基亚胺；乙氧基乙炔；1-烷氧基-1-氯乙烯；亚磷酸三烷基酯；多磷酸乙酯；多磷酸异丙酯；氧氯化磷(磷酰氯)；三氯化磷；亚硫酰氯；草酰氯；卤甲酸低级烷基酯〔如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯等〕；三苯膦；2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐；2-乙基-5-(间磺基苯基)异噁唑鎓氢氧化物分子内盐；1-(对氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑；N-低级烷基卤代吡啶鎓卤化物(如1-甲基-2-氯吡啶鎓碘化物等)和三(低级)烷基胺(如三乙胺等)的组合；由N，N-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、光气、氯甲酸三氯甲酯、氧氯化磷等反应制得的所谓Vilsmeier试剂等。
该反应也可在无机碱或有机碱的存在下进行，碱的例子有例如碱金属碳酸盐、三(低级)烷基胺(如三乙胺等)、吡啶、N-(低级)烷基吗啉、N，N-二(低级)烷基苄基胺、碱金属低级烷氧基化物(如甲醇钠等)等。
反应温度并非关键，反应通常在冷却至温热下进行。
方法(A)-①化合物(V)或其盐可通过使化合物(IV)或其盐进行环化反应来制备。
该反应可按制备20中所公开的方法或与其类似的方法进行。
方法(A)-②化合物(VI)或其盐可通过使化合物(V)或其盐进行还原反应来制备。
该反应可按制备22中所公开的方法或与其类似的方法进行。
方法(A)-③化合物(IIa)或其盐可通过使化合物(VI)或其盐进行脱水反应来制备。
该反应可按制备24中所公开的方法或与其类似的方法进行。
要指出的是，本发明的目的化合物(I)可包括由于不对称碳原子和双键而产生的一种或几种立体异构体，且所有这类异构体及其混合物均包括在本发明的范围内。
关于目的化合物(I)，要理解的是它们包括互变异构体。
即，下式的基团 也可换一种方式用其互变异构式表示
即，所述2个基团处于平衡状态，而这种互变异构现象可用下面的平衡式表示 对本领域中任何技术人员来说，显而易见的是，这2种互变异构体很容易互相转化，因此包括在该化合物本身的同一类别中。
因此，该目的化合物的这2种互变异构体显然应包括在本发明的范围内。
因此，在本说明书中，包括这种互变异构体基团的目的化合物是用这2个表达式中的1个，即下式表示的，这只是为了方便起见。 还应指出的是，在光、酸、碱等的作用下目标化合物(I)可能发生异构化或重排，因此由于所述异构化或重排的结果所得到的化合物也应包括在本发明的范围内。
也应指出的是，化合物(I)的溶剂化形式(如水合物等)和化合物(I)的任何结晶形式也应包括在本发明的范围中。
本发明的新的胍衍生物(I)及其药物上可接受的盐对细胞中的Na+/H+交换具有强的抑制活性，因此可用作细胞中Na+/H+交换的抑制剂。
因此，本新型胍衍生物(I)及其药物上可接受的盐可用作祛痰剂及用于治疗和/或预防心血管疾病〔如高血压、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭(如充血性心力衰竭、急性心力衰竭、心肥大等)、心律不齐(如局部缺血心律不齐，由于心肌梗死引起的心律不齐、PTCA(经皮透照冠状血管成形术)后的心律不齐、血栓形成或CABG(冠状动脉旁通移植)、等)，PTCA或PTA(经皮透照血管成形术)后再狭窄等〕，脑血管疾病〔如局部缺血发作、出血发作、水肿等〕，肾脏疾病〔如糖尿病肾病、局部缺血急性肾衰竭等〕，动脉硬化，中风〔如出血性中风，内毒素中风等〕，高脂血等，而且还可用作局部缺血再灌注损伤、心肌保护、器官移植、非心脏及心脏外科手术中的器官保护用的药剂等。
为了显示本发明的胍衍生物(I)及其药物上可接受的盐的用途，下面说明胍衍生物(I)的有代表性的化合物的药理试验数据。
〔1〕试验化合物(a)〔9-〔(E)-(2-羧基乙烯基)〕-2，3-二氢化-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基〕胍盐酸盐〔2〕对细胞中Na+/H+交换的抑制活性〔i〕试验方法按照类似于Enzymology(酶学)173，777(1989)中所述方法进行试验程序。
细胞制备将1只体重为250～300g的SD品系雄性小鼠从头部下面宰杀。然后将胸腺取出，放入到冰冷的NaCl培养基(140mM氯化钠、1mM氯化钾、1mM氯化钙、1mM氯化镁、10mM葡萄糖和20mM N-2-羟基乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(HEPES)---pH 7.3)中，切成小碎片，再转移到玻璃均化器中。细胞由于温和的冲击而离解，所得悬浮液通过6层手术用纱布过滤，滤液在4℃以1000g进行离心10分钟。
试验小片试样用不含钠的缓冲液(140mM三甲胺、4mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgSO4、1mM NaH2PO4、18mM葡萄糖、20mMHEPES(pH 7.4))洗涤，然后用16μM 2′，7′-二(2-羧基乙基)-5，6-羧基荧光素的乙酰氧甲酯(BCECF-AM，Calbiochem公司)和20mM NH4Cl在37℃温育30分钟。将载有BCECF和NH4Cl的细胞洗涤2次，然后重新悬浮于不含钠的缓冲液中，并在4℃保存。在37℃用分光荧光计(FS 100，日本Kowa公司)以在490和440nm的激发波长得到的发射(530nm)比测定细胞内pH。在含有溶于二甲基亚砜(二甲基亚砜的最终浓度为0.1％)中的试验化合物的460μl无Na缓冲液中加入10μl细胞悬浮液，然后加入25μl 2.0M的NaCl(最终100mM)以启动反应。由于加入NaCl，细胞内pH增加，其初始增加值取作Na+/H+交换活性的估计值。用0.5％Triton对细胞进行可渗透性化后，用1M 2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)进行滴定，对BCECF荧光信号进行校正。
〔3〕试验结果

目的化合物(I)或其药物上可接受的盐通常可以以常用的药物组合物形式对包括人类在内的哺乳动物给药，这些剂型例如有口服剂型(如胶囊、微胶囊、片剂、粒剂、粉剂、锭剂、糖浆、气溶胶、吸入剂、悬浮液、乳剂等)，注射剂型，栓剂，软膏剂等。
本发明的药物组合物可含有通常用于药物目的的各种有机或无机载体物质，例如赋形剂(如蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石粉、磷酸钙、碳酸钙等)，粘合剂(如纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、明胶、阿拉伯树胶、聚乙二醇、蔗糖、淀粉等)，崩解剂(如淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素的钙盐、羟丙基淀粉、乙二醇淀粉钠、碳酸氢钠、磷酸钙、柠檬酸钙等)，润滑剂(如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠等)，香味剂(如柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸、桔子粉等)，防腐剂(如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)，稳定剂(如柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸等)，悬浮剂(如甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、硬脂酸铝等)，分散剂，水基稀释剂(如水等)，基板蜡(如可可脂、聚乙二醇、白矿脂等)。
有效成分通常可以以0.01mg/kg～500mg/kg的单元剂量给药，1天1～4次。但是上述剂量可根据患者的年龄、体重和病情或给药方法酌情增减。
目的化合物(I)的优选具体实施方案如下R1是氢或卤素(更优选氯)，R2是羟基，低级烷氧羰基(低级)烷氧基(更优选C1-C4烷氧羰基(C1-C4)烷氧基，最优选甲氧羰基甲氧基)，羟基(低级)烷基(更优选羟基(C1-C4)烷基，最优选羟甲基)，低级烷氧基(低级)烷基(更优选C1-C4烷氧基(C1-C4)烷基，最优选甲氧基甲基)，低级烷硫基(低级)烷基(更优选C1-C4烷硫基(C1-C4)烷基，最优选甲硫基甲基)，二卤代(低级)烷基(更优选二卤代(C1-C4)烷基，最优选二氟甲基)，三卤代(低级)烷基(更优选三卤代(C1-C4)烷基，最优选三氟甲基)，(乙氧羰基)氨基，氨磺酰氨基，(二甲基氨磺酰)氨基，N，N-二(低级)烷基氨基(低级)烷基(更优选N，N-二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基，最优选N，N-二甲基氨基甲基)，肟基(低级)烷基(更优选肟基(C1-C4)烷基，最优选肟基甲基)，低级烷氧基亚氨基(低级)烷基(更优选C1-C4烷氧基亚氨基(C1-C4)烷基，最优选甲氧基亚氨基甲基)，羧基，低级烷氧羰基(更优选C1-C4烷氧羰基，最优选甲氧羰基)，氨基甲酰基，二(低级)烷基氨基甲酰基(更优选二(C1-C4)烷基氨基甲酰基，最优选二甲基氨基甲酰基)，(氨基(低级)烷基)氨基甲酰基(更优选(氨基(C1-C4)烷基)氨基甲酰基，最优选(2-氨基乙基)氨基甲酰基)，N，N-二(低级)烷基氨基(低级)烷基氨基酰基(更优选N，N-二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基氨基甲酰基，最优选(2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)，胍基羰基，低级烷基磺酰基(更优选C1-C4烷基磺酰基，最优选甲磺酰基)，低级烷基亚磺酰基(更优选C1-C4烷基亚磺酰基，最优选甲亚磺酰基)，吗啉基磺酰基(更优选吗啉代磺酰基)，氨磺酰，低级烷基氨磺酰(更优选C1-C4烷基氨磺酰，最优选甲基氨磺酰或乙基氨磺酰)，低级烷硫基(更优选C1-C4烷硫基，最优选甲硫基或乙硫基)，氰基，(低级烷基磺酰基)(低级)烷基(更优选(C1-C4)烷基磺酰基(C1-C4)烷基，最优选(甲磺酰基)甲基)，羧基(低级)链烯基(更优选羧基(C2-C4)链烯基，最优选羧基乙烯基)，胍基羰基(低级)链烯基(更优选胍基羰基(C2-C4)链烯基，最优选胍基羰基乙烯基)，有1个或2个羟基(低级)烷基的芳基(更优选(羟基(C1-C4)烷基)苯基，最优选(羟甲基)苯基)，或者杂环基(更优选含1～2个硫原子的不饱和3～8员(更优选5-或6-员)单杂环基，或含1～4个氮原子的饱和3～8员(更优选5-或6-员)单杂环基，最优选有1个或2个卤素或氧代基的噻吩基或吡咯烷基(更优选二卤代噻吩基，最优选二氯噻吩基)或氧代吡咯烷基)，以及
X是-O-。
目的化合物(I)的更优选的具体实施方案如下R1是氢或卤素，R2是胍基羰基或低级烷基磺酰基，以及X是-O-。
下面列举的制备例和实施例用来更详细地说明本发明。熔点后面的括弧中所指出的溶剂是结晶溶剂。
制备12，3-二氢化-9-碘-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(0.34g)、丙烯酸乙酯(0.13ml)、乙酸钯(II)(2.2mg)、三邻甲苯基膦(6.0mg)和三乙胺(0.15ml)在乙腈(1ml)中的混合物在氮气氛中在100℃搅拌5小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。有机层依次用水和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发。残留物在正己烷中研制，得到2，3-二氢化-9-[(E)-(2-乙氧羰基乙烯基)]-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯的固体物(0.14g)。
mp96-97℃IR(KBr)1712，1689，1628，1583cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，2.95-3.1(2H，m)，4.2-4.45(4H，m)，6.47(1H，d，J＝16.2Hz)，7.04(1H，dd，J＝7.7，7.7Hz)，7.38(1H，dd，J＝1.6，7.7Hz)，7.51(1H，dd，J＝1.6，7.7Hz)，7.58(1H，s)，8.08(1H，d，J＝16.2Hz)APCI-MS317[M+H]+制备2按照类似于制备1的方法，得到下述化合物。
9-〔(E)-(2-叔丁氧羰基乙烯基)〕-2，3-二氢化-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯
NMR(CDCl3，δ)1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.54(9H，s)，2.9-3.05(2H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.3-4.4(2H，m)，6.39(1H，d，J＝16.1Hz)，7.02(1H，dd，J＝7.7，7.7Hz)，7.36(1H，dd，J＝1.5，7.7Hz)，7.50(1H，dd，J＝1.5，7.7Hz)，7.57(1H，s)，7.99(1H，d，J＝16.1Hz)制备3在0℃往9-〔(E)-(2-叔丁氧羰基乙烯基)〕-2，3-二氢化-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(0.56g)的溶液中加入三氟乙酸(0.63ml)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后真空蒸发。残留物用二异丙基醚研制，得到9-((E)-(2-羧基乙烯基)〕-2，3-二氢化-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯的固体物(0.3g)。
mp166-168℃IR(KBr)1703，1682，1620，1581cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.85-3.0(2H，m)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，4.3-4.45(2H，m)，6.53(1H，d，J＝16.2Hz)，7.10(1H，dd，J＝7.7，7.7Hz)，7.53(1H，s)，7.55-7.65(1H，m)，7.65-7.8(1H，m)，7.92(1H，d，J＝16.2Hz)APCI-MS289[M+H]+制备4按照类似于制备3的方法，得到下述化合物。
9-羧基甲氧基-2，3-二氢化-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯mp100-101℃IR(KBr)1740，1700cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.8-2.95(2H，m)，4.1-4.35(2H，m)，4.68(2H，s)，6.85-7.15(3H，m)，7.50(1H，s)，12.99(1H，br s)APCI-MS293[M+H]+制备52，3-二氢化-9-碘-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(1.03g)、2-甲酰基苯基硼酸(0.49g)、四(三苯膦)钯(O)(0.35g)、和三乙胺(0.92ml)在N，N-二甲基甲酰胺(10.3ml)中的混合物在氮气氛中在100℃搅拌2.5小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。有机层依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发。用(1∶30～1∶9)的乙酸乙酯和正己烷的混合物作为洗脱液对残留物进行中压液相色谱(硅胶)精制，得到2，3-二氢化-9-(2-甲酰基苯基)-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯的固体物(0.63g)。
mp83-85℃IR(KBr)1695，1633，1595cm-1NMR(CDCl3，δ)1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，2.8-3.0(2H，m)，4.05-4.25(2H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.14(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，7.2-7.35(2H，m)，7.35-7.55(2H，m)，7.6-7.75(2H，m)，7.95-8.1(1H，m)，9.84(1H，s)制备6按照类似于制备5的方法，得到下述化合物。
9-(2，5-二氯-3-噻吩基)-2，3-二氢化-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯IR(薄膜)1703，1633cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，2.9-3.05(2H，m)，4.2-4.4(4H，m)，6.82(1H，s)，7.05-7.15(1H，m)，7.2-7.45(2H，m)，7.62(1H，s)APCI-MS369，371[M+H]+制备7在0℃往2，3-二氢化-9-(2-甲酰基苯基)-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(0.58g)在乙醇(5.8ml)和四氢呋喃(3ml)的混合物中的溶液中加入氢硼化钠(34mg)。反应混合物在室温下搅拌30分钟，往其中加入1N盐酸(2ml)，然后真空蒸发。让残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发。用(1∶9)的乙酸乙酯和正己烷的混合物作为洗脱液对残留物进行中压液相色谱(硅胶)精制，得到2，3-二氢化-9-(2-羟甲基苯基)-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯的固体物(530mg)。
mp94-95℃IR(KBr)3357，1703，1631cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.92(1H，br s)，2.85-3.0(2H，m)，3.95-4.2(2H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.35-4.55(2H，m)，7.05-7.25(3H，m)，7.3-7.5(3H，m)，7.5-7.6(1H，m)，7.65(1H，s)APCI-MS307[M+H-H2O]+制备8在室温下往2，3-二氢化-9-羟基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(1.17g)和碳酸钾(0.67g)在N，N-二甲基甲酰胺(11.7ml)中的混合物中加入溴乙酸叔丁酯(0.74ml)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在乙酸乙酯和水之间分配。有机层依次用水和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发。残留物用石油醚研制，得到9-叔丁氧羰基甲氧基-2，3-二氢化-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯的固体物(1.63g)。
mp87-88℃IR(KBr)1745，1697，1637cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.47(9H，s)，2.95-3.05(2H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.3-4.4(2H，m)，4.58(2H，s)，6.82(1H，dd，J＝2.0，7.8Hz)，6.92(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.00(1H，dd，J＝2.0，7.8Hz)，7.57(1H，s)制备9在室温下在氮气氛中往乙醇钠(1.17ml，20％乙醇溶液)和二氯双(三苯膦)钯(II)(14mg)在二氯甲烷(7ml)中的混合物中加入2，3-二氢化-9-碘-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(0.69g)和甲酸乙酯(0.28ml)的混合物。反应混合物在40℃搅拌3小时，然后过滤。滤液在乙醚和1N盐酸之间分配。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发。用(1∶9)的乙酸乙酯和正己烷的混合物作为洗脱液对残留物进行中压液相色谱(硅胶)精制，得到2，3-二氢化-9-乙氧羰基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯的固体物(120mg)。
IR(薄膜)1726，1709，1631，1585cm-1NMR(CDCl3，δ)1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，2.9-3.1(2H，m)，4.2-4.45(6H，m)，7.0-7.15(1H，m)，7.4-7.5(1H，m)，7.59(1H，s)，7.6-7.7(1H，m)APCI-MS291[M+H]+制备10在冰-氯化钠冷却下往2，3-二氢化-9-羟基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(1.17g)和三乙胺(0.14ml)在二氯甲烷中的混合物中滴加三氟甲磺酸酐(0.93ml)。反应混合物在0℃搅拌4小时后倒入水中，用20％碳酸钾水溶液调至pH 10。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发。用(1∶30)的乙酸乙酯和正己烷的混合物作为洗脱液对残留物进行中压液相色谱(硅胶)精制，得到2，3-二氢化-9-三氟甲磺酰氧基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯的固体物(1.44g)。
mp52-53℃IR(KBr)1703cm-1NMR(CDCl3，δ)1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，2.95-3.1(2H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，4.3-4.4(2H，m)，7.04(1H，dd，J＝7.9，7.9Hz)，7.19(1H，dd，J＝1.7，8.1Hz)，7.35(1H，dd，J＝1.7，7.8Hz)，7.58(1H，s)APCI-MS367[M+H]+制备11锌粉(69.2mg)和氰化钾(0.12g)在N，N-二甲基甲酰胺(10.5ml)中的混合物在氮气氛中在室温下搅拌10分钟，然后往其中依次加入2，3-二氢化-9-三氟甲磺酰氧基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(0.53g)、三乙胺(0.25ml)和〔1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁〕二氯化钯(0.12g，与二氯甲烷的配合物(1∶1))。反应混合物在60℃搅拌2小时。往其中加入乙酸乙酯和水的混合物，用碳酸钾水溶液碱化，然后过滤。有机层用食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发。用(1∶9)的乙酸乙酯和正己烷的混合物作为洗脱液对残留物进行中压液相色谱(硅胶)精制，得到9-氰基-2，3-二氢化-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯的固体物(310mg)。
mp113-114℃IR(KBr)2233，1699，1635，1583cm-1NMR(CDCl3，δ)1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，2.95-3.1(2H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，4.35-4.5(2H，m)，7.0-7.15(1H，m)，7.30(1H，br s)，7.45-7.6(3H，m)APCI-MS244[M+H]+制备12往2，3-二氢化-9-碘-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(5.62g)、碳酸钾(9.03g)和乙酸钯(II)(0.73g)在N，N-二甲基甲酰胺水溶液(48ml，67％v/v)中的混合物中通入一氧化碳30分钟。反应混合物在室温下在一氧化碳氛围中搅拌2天，然后在乙酸乙酯和水之间分配。水层用1N盐酸酸化后用乙酸乙酯萃取。有机层依次用饱和硫代硫酸钠水溶液和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发，得到9-羧基-2，3-二氢化-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯的固体物(3.8g)。
mp132-134℃IR(KBr)1729，1697，1637cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.85-3.0(2H，m)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，4.25-4.35(2H，m)，7.11(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.5-7.6(1H，m)，7.55(1H，s)，7.65(1H，dd，J＝1.6，7.8Hz)APCI-MS263[M+H]+制备13在冰-氯化钠冷却下在低于5℃往9-羧基-2，3-二氢化-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(0.52g)和三乙胺(0.33ml)在四氢呋喃(5.2ml)中的混合物中滴加氯甲酸异丁酯(0.31ml)。反应混合物在同一温度下搅拌30分钟。滤出所形成的沉淀物，用冷四氢呋喃洗涤。在0℃将滤液加入到氢硼化钠(75mg)的含水四氢呋喃(10ml，90％v/v)溶液中。反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后真空蒸发。让残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发。用(1∶9)的乙酸乙酯和正己烷的混合物作为洗脱液对残留物进行中压液相色谱(硅胶)精制，得到2，3-二氢化-9-羟甲基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯的固体物(0.37g)。
mp75-76℃IR(KBr)3280，1700cm-1NMR(CDCl3，δ)1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，2.2-2.35(1H，m)，2.95-3.05(2H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.3-4.4(2H，m)，4.71(2H，d，J＝5.9Hz)，6.95-7.1(1H，m)，7.25-7.35(2H，m)，7.55-7.65(1H，m)APCI-MS231[M+H-H2O]+制备142，3-二氢化-9-羟甲基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(0.45g)和二氧化锰(IV)(4.5g)的混合物在回流下搅拌1小时，然后过滤。滤液经真空蒸发后得到2，3-二氢化-9-甲酰基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯的固体物(0.43g)。
mp111-112℃IR(KBr)1701，1670，1631，1577cm-1NMR(CDCl3，δ)1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，2.95-3.1(2H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，4.35-4.5(2H，m)，7.05-7.2(1H，m)，7.55-7.65(2H，m)，7.75-7.85(1H，m)，10.53(1H，s)APCI-MS247[M+H]+制备152，3-二氢化-9-甲酰基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(0.40g)、羟氨盐酸盐(0.14g)和吡啶(0.16ml)在乙醇(8ml)中的混合物在回流下搅拌40分钟，然后真空蒸发。让残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发。残留物用异丙醚研制，得到2，3-二氢化-9-肟基甲基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯的固体物(0.22g)。
mp145-146℃IR(KBr)3367，1682，1637，1585cm-1NMR(CDCl3，δ)1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.8-3.0(2H，m)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，4.25-4.4(2H，m)，7.0-7.15(1H，m)，7.53(1H，s)，7.5-7.6(1H，m)，7.65-7.75(1H，m)，8.36(1H，s)，11.33(1H，brs)APCI-MS262[M+H]+制备16往9-羧基-2，3-二氢化-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(0.39g)、N，N-二甲基乙二胺(0.163ml)和1-羟基苯并三唑水合物(0.22g)在二氯甲烷(8ml)中的混合物中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.31g)。反应混合物在室温下搅拌4.5小时，然后真空蒸发。让残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层依次用水和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发，得到2，3-二氢化-9-〔2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基〕-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯的固体物(0.39g)。
mp80-81℃IR(KBr)3359，1701，1658，1631cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.20(6H，s)，2.40(2H，t，J＝6.7Hz)，2.85-2.95(2H，m)3.25-3.4(2H，m)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，4.25-4.35(2H，m)，7.13(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.5-7.7(3H，m)，8.25-8.4(1H，m)APCI-MS333[M+H]+制备17往2，3-二氢化-7-碘-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(0.69g)、三乙胺(1.12ml)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(0.165g)和乙酸钯(II)(90mg)在N，N-二甲基甲酰胺(6.4ml)中的混合物中通入一氧化碳30分钟。反应混合物在95℃在一氧化碳氛围中搅拌5小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发。用(1∶4)的乙酸乙酯和正己烷的混合物作为洗脱液对残留物进行中压液相色谱(硅胶)精制，得到2，3-二氢化-7-甲氧羰基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯的固体物(0.45g)。
mp79-81℃IR(KBr)1710，1699，1606cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，2.95-3.1(2H，m)，3.91(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.3-4.4(2H，m)，7.00(1H，d，J＝8.5Hz)，7.62(1H，s)，7.90(1H，dd，J＝2.2，8.5Hz)，8.07(1H，d，J＝2.1Hz)。
APCI-MS277[M+H]+制备183-氨基-2-(3-乙氧羰基丙氧基)苯甲酸乙酯(8.93g)的浓盐酸(4.8ml)溶液在冰浴中冷却。在5℃往该溶液中滴加亚硝酸钠(2.11g)的水(5ml)溶液。另一方面，将黄原酸钾(5.83g)的水(7.6ml)在50℃加热。在50-55℃往该溶液中滴加上述重氮盐溶液。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯萃取。在再次用乙酸乙酯萃取后，合并的萃取物用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发，将得到的粗产物溶于乙醇中，并往该溶液中加入85％氢氧化钾(9.10g)。将该混合物加热回流1.5小时，然后让其在冰浴中冷却，并用浓盐酸酸化。该混合物然后用乙酸乙酯萃取(3次)。合并的萃取物用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发，得到3-巯基-2-(3-羧基丙氧基)苯甲酸的黄色结晶(7.08g)。
该巯基苯甲酸(7.08g)、碳酸钾(4.26g)和碘甲烷(6.44g)在丙酮(70ml)中的混合物在氮气氛围下加热回流4小时。在真空下将丙酮蒸发后让残留物在乙酸乙酯和水之间分配。在再次用乙酸乙酯萃取后，合并的萃取物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发，得到1.64g粗产物。水层用1N盐酸酸化。过滤收集沉淀物，用水洗涤，干燥后得到5.22g粗产物。合并的粗产物(6.86g)用(10∶1)的氯仿和甲醇的混合物作为洗脱剂进行硅胶柱色谱精制，得到3-甲硫基-2-(3-羧基丙氧基)苯甲酸的浅棕色结晶(5.21g)。
mp162-164℃(乙酸乙酯)IR(液蜡)1695，1585，1560cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.87-2.00(2H，m)，2.41(3H，s)，2.48-2.51(2H，m)，3.95(2H，t，J＝6.2Hz)，7.19(1H，t，J＝7.7Hz)，7.35(1H，dd，J＝7.7，1.7Hz)，7.44(1H，dd，J＝7.7，1.7Hz)制备19将3-甲硫基-2-(3-羧基丙氧基)苯甲酸(4.8g)和浓硫酸(1.0ml)的乙醇(96ml)溶液加热回流19小时。在真空下将乙醇蒸发，让残留物在1N氢氧化钠和乙酸乙酯之间分配。在再次用乙酸乙酯萃取后，合并的萃取物用食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发。用(10∶1)的正己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液将粗产物进行硅胶柱色谱精制，得到3-甲硫基-2-(3-乙氧羰基丙氧基)苯甲酸乙酯的油状物(5.20g)。
IR(薄膜)2925，1720，1585，1560cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，2.07-2.22(2H，m)，2.42(3H，s)，2.64(2H，t，J＝7.5Hz)，4.05(2H，t，J＝6.1Hz)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，7.13(1H，t，J＝7.7Hz)，7.28(1H，dd，J＝7.7，1.7Hz)，7.57(1H，dd，J＝7.7，1.7Hz)APCI-MS327[M+H]+制备20在0℃往3-甲硫基-2-(3-乙氧羰基丙氧基)苯甲酸乙酯(3.83g)在乙醇(34ml)和N，N-二甲基甲酰胺(40ml)的混合物中的溶液中加入60％氢化钠(1.03mg)。混合物在室温下搅拌15.5小时后倒入到冰水中，然后用乙酸乙酯萃取(3次)。合并的萃取物用水(2次)和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发。用(20∶1)的正己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液将粗产物进行硅胶柱色谱精制，得到9-甲硫基-5-氧代-2，3，4，5-四氢化-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(2.61g，无色结晶)。
mp89-90℃(乙酸乙酯/异丙醚)IR(液蜡)1740，1675，1640，1590，1560cm-1NMR(CDCl6，δ)1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，2.45(3H，s)，2.52-2.61(2H，m)，4.02-4.52(4H，m)，4.54-4.61(1H，m)，7.12(1H，t，J＝7.7Hz)，7.29(1H，dd，J＝7.7，1.7Hz)，7.58(1H，dd，J＝7.7，1.7Hz)，元素分析计算值C14H16O4SC 59.98，H 5.75实测值C 59.73，H 5.74制备21按照类似于制备20的方法，得到下述化合物。
(1)2，3，4，5-四氢化-9-羟基-5-氧代-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯IR(薄膜)3400，1715，1665，1575cm-1NMR(CDCl3，δ)1.15-1.45(3H，m)，2.35-2.75(2H，m)，4.0-4.6(6H，m)，5.85-6.05(1H，m)，7.05-7.2(1H，m)，6.95-7.45(3H，m)APCI-MS251[M+H]+
(2)2，3，4，5-四氢化-5-氧代-9-碘-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯IR(薄膜)1730，1675，1580cm-1NMR(CDCl3，δ)1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，2.45-2.75(2H，m)，4.0-4.45(4H，m)，4.45-4.65(1H，m)，6.89(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝1.7，7.8Hz)，7.95(1H，dd，J＝1.7，7.8Hz)APCI-MS361[M+H]+(3)7-碘-4-氧代-2，3，4，5-四氢化-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯mp82-85℃IR(KBr)1743，1683cm-1NMR(CDCl3，δ)1.2-1.4(3H，m)，2.55-2.75(2H，m)，4.1-4.5(4H，m)，6.7-7.1(2H，m)，7.55-8.0(1H，m)，8.1-8.3(1H，m)APCI-MS361[M+H]+制备22在5℃往9-甲硫基-5-氧代-2，3，4，5-四氢化-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(2.48g)的乙醇(25ml)溶液中加入氢硼化钠(248mg)。混合物在同一温度下搅拌1小时后温热至室温，并搅拌30分钟。将反应混合物置于冰浴中冷却，用1N盐酸中止反应，让反应混合物在食盐水和乙酸乙酯之间分配。经再一次用乙酸乙酯萃取后，合并的萃取物用食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发，得到一种油状物。用(5∶1)的正己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液将粗产物进行硅胶柱色谱精制，得到顺式和反式的5-羟基-9-甲硫基-2，3，4，5-四氢化-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯的混合物(1.66g，油状)。
IR(薄膜)3430，1718，1560cm-1NMR(CDCl3，δ)1.19-1.26(3H，m)，2.17-2.30(2H，m)，2.40(3H，s)，2.78-3.04(2H，m)，3.79-4.37(4H，m)，5.16-5.20(1H，m)，7.02-7.16(3H，m)
制备23按照类似于制备22的方法，得到下述化合物。
(1)2，3，4，5-四氢化-5，9-二羟基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯IR(薄膜)3300，1700，1585cm-1NMR(CDCl3，δ)1.15-1.35(3H，m)，2.1-3.1(3H，m)，3.8-4.4(5H，m)，5.1-5.2(1H，m)，5.8-6.0(1H，m)，6.8-7.05(3H，m)APCI-Ms235[M+H-H2O]+(2)2，3，4，5-四氢化-5-羟基-9-碘-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯IR(薄膜)3470，1715cm-1NMR(CDCl3，δ)1.1-1.3(3H，m)，2.1-2.9(2H，m)，2.95-3.1(1H，m)，3.75-4.35(5H，m)，5.1-5.25(1H，m)，6.75-6.9(1H，m)，7.3-7.55(1H，m)，7.65-7.75(1H，m)APCI-MS362[M+H]+，345[M+H-H2O]+(3)7-碘-5-羟基-2，3，4，5-四氢化-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯IR(薄膜)3470(br)，1739，1724，1709cm-1NMR(CDCl3，δ)1.15-1.35(3H，m)，2.1-2.45(1H，m)，2.5-3.15(1H，m)，3.3-3.45(1H，m)，4.0-4.35(4H，m)，5.05-5.25(1H，m)，6.7-6.8(1H，m)，7.4-7.45(1H，m)，7.65-7.9(1H，m)APCI-MS345[M+H-H2O]+制备24将对甲苯磺酸一水合物(109mg)和5-羟基-9-甲硫基-2，3，4，5-四氢化-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(顺反式混合物，1.62g)的甲苯(32ml)溶液加热回流1.5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，浓次用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发，得到1.60g粗产物。用(30∶1)的正己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液将粗产物进行硅胶柱色谱精制，得到2，3-二氢化-9-甲硫基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(1.30g，无色针状结晶)。mp54-55℃(正己烷/异丙醚)IR(液蜡)1690cm-1NMR(CDCl3，δ)1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，2.43(3H，s)，3.00(2H，t，J＝5.0Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.37(2H，t，J＝5.0Hz)，6.98-7.17(3H，m)7.56(1H，s)元素分析计算值C14H16O3SC 63.61，H 6.10实测值C 63.74，H 6.13制备25按照类似于制备24的方法，得到下述化合物。(1)2，3-二氢化-9-羟基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯mp85-86℃IR(液蜡)3360，1680，1615cm-1NMR(CDCl3，6)1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，2.95-3.1(2H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.3-4.4(2H，m)，5.93(1H，s)，6.8-7.0(3H，m)，7.57(1H，br s)APCI-MS235[M+H]+(2)2，3-二氢化-9-碘-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯IR(薄膜)1695，1630cm-1NMR(CDCl3，δ)1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，2.95-3.05(2H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.25-4.4(2H，m)，6.76(1H，dd，J＝7.7，7.7Hz)，7.32(1H，dd，J＝1.5，7.7Hz)，7.51(1H，s)，7.75(1H，dd，J＝1.5，7.7Hz)APCI-MS345[M+H]+(3)2，3-二氢化-7-碘-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯
mp70-72℃IR(KBr)1703，1633cm-1NMR(CDCl3，δ)1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，2.9-3.05(2H，m)，4.14-4.35(4H，m)，6.73(1H，dd，J＝8.6Hz)，7.45(1H，s)，7.48(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)，7.64(1H，d，J＝2.2Hz)APCI-MS345[M+H]+制备269-氨基-2，3-二氢化-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(0.35g)、4-氯丁酰氯(0.202ml)和吡啶(0.146ml)在二氯甲烷(3.5ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，所得溶液依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发。用(3∶1)的正己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液将残留物进行硅胶柱色谱精制，得到9-(4-氯丁酰)氨基-2，3-二氢化-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯的无色结晶(0.48g)。
mp98-99℃IR(KBr)1695，1662，1635cm-1NMR(CDCl3，δ)1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，2.1-2.35(2H，m)，2.62(2H，t，J＝7.1Hz)，2.95-3.10(2H，m)，3.68(2H，t，J＝6.2Hz)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.35-4.45(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)，7.57(1H，s)，7.99(1H，br s)，8.30-8.50(1H，m)APCI-MS338[M+H]+制备27在室温下往9-(4-氯-1-氧代丁基氨基)-2，3-二氢化-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(0.44g)的N，N-二甲基甲酰胺(4.4ml)溶液中加入氢化钠(0.17g，60％)。反应混合物在同一温度下搅拌1.5小时，然后在乙酸乙酯和1N盐酸之间分配。有机层依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发。用(1∶4～1∶1)的乙酸乙酯和正己烷的混合物作为洗脱液对残留物进行中压液相色谱(硅胶)精制，得到2，3-二氢化-9-(2-氧代-1-吡咯烷基)-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯的固体物(0.21g)。
mp64-66℃IR(KBr)1699，1676，1633cm-1NMR(CDCl3，δ)1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，2.1-2.3(2H，m)，2.5-2.65(2H，m)，2.9-3.05(2H，m)，3.7-3.85(2H，m)，4.2-4.35(2H，m)，6.95-7.1(1H，m)，7.15-7.35(2H，m)，7.59(1H，s)APCI-MS302[M+H]+制备283-苄氧基-2-(3-乙氧羰基丙氧基)苯甲酸乙酯(2.5g)和钯/炭催化剂(0.25g)在乙醇(12.5ml)中的混合物在氢气氛围中加氢。滤出催化剂。滤液在真空下蒸发。用(3∶1)的正己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液将残留物进行硅胶柱色谱精制，得到3-羟基-2-(3-乙氧羰基丙氧基)苯甲酸乙酯的无色油状物(1.86g)。
IR(薄膜)3380，1710，1585cm-1NMR(CDCl3，δ)1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，2.1-2.25(2H，m)，2.55-2.7(2H，m)，4.06(2H，t，J＝5.8Hz)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，5.10(2H，s)，7.0-7.1(1H，m)，7.14(1H，dd，J＝1.9，8.0Hz)，7.36(1H，dd，J＝1.9，7.7Hz)制备29在室温下往3-羟基-2-(3-乙氧羰基丙氧基)苯甲酸乙酯(1.50g)和咪唑(0.52g)在N，N-二甲基甲酰胺(7.5ml)中的混合物中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.82g)。反应混合物在同一温度下搅拌2.5小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发。用(1∶9)的乙酸乙酯和正己烷的混合物作为洗脱液对残留物进行中压液相色谱(硅胶)精制，得到3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(3-乙氧羰基丙氧基)苯甲酸乙酯的无色油状物(1.97g)。
IR(薄膜)1715，1570cm-1
NMR(CDCl3，δ)0.20(6H，s)，1.01(9H，s)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，2.0-2.2(2H，m)，2.45-2.6(2H，m)，4.05(2H，t，J＝6.5Hz)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，6.95-7.05(2H，m)，7.25-7.35(1H，m)制备30在5℃往2，3-二氢化-9-甲硫基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(1 5.0g)的二氯甲烷(300ml)溶液中加入70％间氯过苯甲酸(35.1g)。混合物在5-15℃搅拌2小时，然后倒入到硫代硫酸钠水溶液(20g/200ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)的混合物中。分离出有机层，水层用二氯甲烷(200ml)萃取。将萃取物合并，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。用(20∶1)的氯仿和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液将残留物进行硅胶柱色谱精制，得到14.6g无色结晶，然后用乙酸乙酯和异丙醚的混合物将其进行重结晶，得到2，3-二氢化-9-甲磺酰基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(12.72g)。母液浓缩后得到额外的2，3-二氢化-9-甲磺酰基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(1.09g)。
mp104-105℃IR(液蜡)1700，1640，1595，1570，1300，1140cm-1NMR(CDCl3，δ)1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，3.08(2H，dt，J＝1.2，4.8Hz)，3.26(3H，s)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，4.45(2H，t，J＝4.8Hz)，7.20(1H，t，J＝7.8Hz)，7.61(12H，s)，7.63(1H，dd，J＝1.7，7.8Hz)，7.96(1H，dd，J＝1.7，7.8Hz)ESI-MS297[M+H]+制备31按照类似于制备26的方法，得到下述化合物。
2，3-二氢化-9-乙氧羰基氨基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯mp76.5-78℃(乙酸乙酯)IR(液蜡)3410，1729，1702，1633cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.26(6H，q，J＝7.1Hz)，2.8-2.95(2H，m)，4.01-4.39(6H，m)，7.01(1H，t，J＝7.9Hz)，7.17(1H，dd，J＝1.6，7.9Hz)，7.50(1H，s)，7.74(1H，dd，J＝1.6，7.9Hz)，8.66(1H，s)APCI-MS306[M+H]+制备32在氯化钠/冰浴冷却下往9-氨基-2，3-二氢化-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(2.56g)在浓盐酸(18ml)和乙酸(12.5ml)的混合物中的悬浮液中加入亚硝酸钠(800mg)的水(3ml)溶液。混合物在同一温度下搅拌50分钟。另一方面，在室温下将二氧化硫气体通入到乙酸(40ml)中，在搅拌下使该溶液冷却至-10℃。往其中加入二氯化铜(II)(545mg)，随后滴加重氮盐溶液。滴加完毕后，将混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物倒入到冰水中，用乙酸乙酯萃取(3次)。合并的萃取物依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到9-氯磺酰基-2，3-二氢化-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯的油状物(0.72g)。
NMR(CDCl3，δ)1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，3.13(2H，dt，J＝1.3，4.8Hz)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，4.51(2H，t，J＝4.8Hz)，7.20(1H，t，J＝7.9Hz)，7.60(1H，s)，7.71(1H，dd，J＝1.6，7.8Hz)，7.94(1H，dd，J＝1.6，7.8Hz)制备33将9-氯磺酰基-2，3-二氢化-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(0.50g)的四氢呋喃(12ml)溶液在冰浴中冷却。在5℃往该溶液中滴加吗啉(0.69ml)。反应混合物在5℃搅拌40分钟，然后让其在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发。用(1∶1)的正己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液将残留物进行硅胶柱色谱精制，得到2，3-二氢化-9-吗啉代磺酰基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(0.54g)。
mp123-124℃(乙酸乙酯)IR(液蜡)1707，1639cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.85-3.00(2H，m)，3.05-3.20(4H，m)，3.55-3.70(4H，m)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，4.30-4.45(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.8Hz)，7.58(1H，s)，7.70-7.95(2H，m)APCI-MS368[M+H]+制备34按照类似于制备33的方法，得到下述化合物。
(1)9-氨基磺酰基-2，3-二氢化-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯mp197-198℃(95％乙醇)IR(液蜡)3300，3230，1685，1630，1565cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.94(2H，t，J＝4.6Hz)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，4.39(2H，t，J＝4.6Hz)，7.18(1H，t，J＝7.7Hz)，7.24(2H，s)，7.77(2H，d，J＝7.7Hz)(2)2，3-二氢化-9-甲氨基磺酰基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯mp137-139℃(乙酸乙酯)IR(液蜡)3318，1705cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.44(3H，d，J＝4.5Hz)，2.90-3.00(2H，m)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，4.35-4.45(2H，m)，7.21(1H，t，J＝7.7Hz)，7.58(1H，s)，7.7-7.9(2H，m)APCI-MS312[M+H]+制备352，3-二氢化-9-碘-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(1.00g)、三氟乙酸钠盐(1.58g)和碘化亚铜(I)(1.11g)在1-甲基-吡咯烷酮(10ml)中的混合物在160℃在氮气氛围下搅拌6小时，然后让其在乙酸乙酯和1N盐酸之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发。用(4∶1)的正己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液将残留物进行硅胶柱色谱精制，得到2，3-二氢化-9-三氟甲基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(0.93g)。
mp57-59℃(乙酸乙酯)IR(液蜡)3334，3140，1702，1652，1590cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.85-3.10(2H，m)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.25-4.45(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.8Hz)，7.58(1H，s)，7.66(1H，d，J＝7.8Hz)，7.84(1H，d，J＝7.8Hz)APCI-MS287[M+H]+制备36在5℃往9-氨基-2，3-二氢化-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(1.0g)和三乙胺(4.18ml)在四氢呋喃(10ml)中的混合物中加入二甲基氨磺酰氯(2.30ml)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在乙酸乙酯和1N盐酸之间分配、有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发。用(4∶1)的正己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液将残留物进行硅胶柱色谱精制，得到2，3-二氢化-9-二甲基氨磺酰氨基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(0.89g)。
mp93-96℃(乙酸乙酯)IR(液蜡)3249，1711cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.67(3H，s)，2.75(3H，s)，2.85-3.00(2H，m)，4.10-4.35(4H，m)，7.01(1H，t，J＝7.8Hz)，7.27(1H，d，J＝7.8Hz)，7.38(1H，d，J＝7.8Hz)，7.51(1H，s)，9.11(1H，s)APCI-MS341[M+H]+制备37按照类似于制备36的方法，得到下述化合物。
2，3-二氢化-9-氨磺酰氨基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯mp135-137℃IR(液蜡)3348，3261，1699cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.75-3.00(2H，m)，4.10-4.40(4H，m)，7.02(1H，t，J＝7.8Hz)，7.10(2H，br s)，7.19(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，7.42(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，7.47(1H，s)，8.32(1H，s)APCI-MS313[M+H]+制备389-羧基-2，3-二氢化-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(1.0g)的四氢呋喃(10ml)溶液在冰浴中冷却。往该溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(0.57g)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.80g)。在5℃往其中滴加氨水溶液(0.28ml)。反应混合物在室温下搅拌7小时，然后在乙酸乙酯和1N盐酸之间分配、水层用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发。用(9∶1)的氯仿和甲醇的混合物作为洗脱液将残留物进行硅胶柱色谱精制，得到2，3-二氢化-氨基甲酰基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(0.31g)。
mp120-125℃(乙酸乙酯)IR(液蜡)3450，3176，1703，1666cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.80-3.05(2H，m)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，4.25-4.45(2H，m)，7.11(1H，t，J＝7.6Hz)，7.40-7.90(5H，m)APCI-MS262[M+H]+实施例1在室温下往2，3-二氢化-9-乙氧羰基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(0.10g)和胍盐酸盐(0.33g)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物中加入28％甲醇钠的甲醇溶液(0.66ml)、混合物在室温下搅拌过夜，然后用(30∶1～4∶1)的氯仿和甲醇的混合物作为洗脱液进行硅胶柱色谱精制。收集含目标化合物的级分，然后真空蒸发。残留物用甲醇和4N氯化氢和1，4-二噁烷溶液处理，然后真空蒸发除去溶剂。残留物用乙醇研制，得到(2，3-二氢化-9-胍基羰基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍二盐酸盐(46mg)。
mp284-288℃(分解)(乙醇)
IR(KBr)1701，1682，1630cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.85-3.05(2H，m)，4.35-4.55(2H，m)，7.2-7.35(1H，m)，7.30(1H，br s)，7.7-7.9(2H，m)，7.96(1H，s)，8.4-8.9(8H，m)，11.6(1H，br s)，12.4(1H，br s)APCI-MS307[M+H]+元素分析计算值C14H19N3O5SC 49.26，H 5.61，N 12.31实测值C 49.64，H 5.63，N 12.26实施例2按照类似于实施例1的方法，得到下述化合物。
(1)〔9-〔(E)-(2-羧基乙烯基)〕-2，3-二氢化-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基〕胍盐酸盐mp279-281℃(分解)(异丙醚/甲醇)IR(KBr)1689，1631，1606cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.27(3H，s)，2.44(3H，s)，2.89(2H，t，J＝4.6Hz)，4.22(2H，t，J＝4.6Hz)，6.90(1H，d，J＝8.2Hz)，7.15(1H，dd，J＝1.8，8.2Hz)，7.30(1H，br s)，7.38(1H，s)，8.37(4H，br s)，10.98(1H，br s)APCI-MS302[M+H]+元素分析计算值C15H16ClN3O4·1.2H2OC 50.13，H 5.16，N 11.69实测值C 50.39，H 5.25，N 11.15(2)〔2，3-二氢化-9-〔(E)-(2-胍基羰基乙烯基)〕-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍盐酸盐mp＞300℃(异丙醚/甲醇)
IR(KBr)1700，1685，1630，1614cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.85-3.04(2H，m)，4.3-4.5(2H，m)，6.88(1H，d，J＝16.0Hz)，7.15-7.3(1H，m)，7.65-7.8(1H，m)，7.89(1H，s)，8.05(1H，d，J＝16.0Hz)，8.2-8.85(8H，m)，12.07(2H，br s)APCI-MS343[M+H]+元素分析计算值C16H20Cl2N6O4·H2OC 44.35，H 5.12，N 19.40实测值C 44.45，H 4.73，N 19.07(3)〔2，3-二氢化-9-(2-羟甲基苯基)-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基〕胍盐酸盐mp244-246℃(异丙醚/甲醇)IR(KBr)3371，1701，1624，1574cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.75-2.95(2H，m)，4.0-4.4(4H，m)，5.04(1H，br s)，7.05-7.45(5H，m)，7.5-7.7(2H，m)，7.89(1H，s)，8.25-8.85(4H，m)，11.81(1H，br s)APCI-MS338[M+H]+元素分析计算值C19H20ClN3O3·0.5H2OC 59.61，H 5.53，N 10.98实测值C 59.85，H 5.51，N 10.90(4)〔9-(2，5-二氯-3-噻吩基)-2，3-二氢化-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基〕胍盐酸盐mp240-243℃(分解)(异丙醚/甲醇)IR(KBr)1712，1625，1581cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.8-3.0(2H，m)，4.2-4.4(2H，m)，7.1-7.25(1H，m)，7.20(1H，s)，7.37(1H，dd，J＝1.7，7.5Hz)，7.66(1H，dd，J＝1.7，6.8Hz)，7.87(1H，s)，8.25-8.8(4H，m)，11.83(1H，br s)APCI-MS382[M+H]+元素分析计算值C16H14Cl3N3O2SC 45.90，H 3.37，N 10.04实测值C 45.60，H 3.39，N 9.91
(5){2，3-二氢化-9-〔2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基〕-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基}胍mp257-259℃(分解)(异丙醚/甲醇)IR(KBr)3340(br)，3126，2698，1690(br)，1635cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.82(6H，s)，2.9-3.05(2H，m)，3.2-3.3(2H，m)，3.55-3.75(2H，m)，4.3-4.45(2H，m)，7.1-7.25(1H，m)，7.65-7.8(2H，m)，7.95(1H，s)，8.4-8.85(5H，m)，10.30(1H，brs)，12.07(1H，br s)APCI-MS346[M+H]+元素分析计算值C17H25Cl2N5O3·2.3H2OC 44.41，H 6.49，N 15.23实测值C 44.66，H 6.32，N 14.97(6)〔2，3-二氢化-9-(2-氧代-1-吡咯烷基)-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基〕胍盐酸盐mp240-251℃(分解)(异丙醚/甲醇)IR(KBr)1703，1685，1655cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.0-2.2(2H，m)，2.35-2.45(2H，m)，2.85-3.0(2H，m)，3.69(2H，t，J＝6.9Hz)，4.2-4.3(2H，m)，7.05-7.2(1H，m)，7.23-7.4(1H，m)，7.45-7.55(1H，m)，7.82(1H，s)，8.3-8.75(4H，m)，9.33(1H，s)，11.81(1H，br s)APCI-MS315[M+H]+元素分析计算值C16H19ClN4O3·0.5H2OC 53.41，H 5.60，N 15.57实测值C 53.44，H 5.33，N 15.47(7)(2，3-二氢化-9-羟基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍盐酸盐mp237-241℃(分解)(异丙醚/甲醇)IR(液蜡)3325，1685，1625，1580cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.85-2.95(2H，m)，4.2-4.3(2H，m)，6.85-7.1(3H，m)，7.74(1H，s)，8.3-8.75(4H，m)，9.12(1H，s)，11.75(1H，br s)APCI-MS248[M+H]+元素分析计算值C12H14ClN3O3·2.5H2OC 43.84，H 5.83，N 12.78实测值C 43.66，H 5.20，N 12.66实施例3在室温下往胍盐酸盐(0.25g)和28％甲醇钠的甲醇溶液(0.49ml)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)中的混合物中加入9-羧基甲氧基-2，3-二氢化-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(0.15g)。混合物在室温下搅拌24小时后倒入到水中，然后将pH调节至6。过滤收集所形成的沉淀物，将其溶于氢氧化钠水溶液中，再将该溶液的pH调节至6。收集沉淀物，用水洗涤后悬浮于甲醇中。该混合物用甲磺酸处理，然后真空蒸发除去溶剂。残留物用异丙醚和甲醇(1∶1)进行重结晶，得到(2，3-二氢化-9-甲氧羰基甲氧基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍甲磺酸盐(0.11g)。
mp185-187℃(异丙醚/甲醇)IR(KBr)1734，1697，1637cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.35(3H，s)，2.85-3.0(2H，m)，3.70(3H，s)，4.2-4.35(2H，m)，4.82(2H，s)，6.95-7.15(3H，m)，7.37(1H，s)，8.26(4H，brs)，10.93(1H，br s)APCI-MS320[M+H]+元素分析计算值C16H21N3O8S·0.3H2OC 45.67，H 5.17，N 9.99实测值C 45.83，H 5.15，N 9.97实施例4按照类似于实施例3的方法，得到下述化合物。
(1)(9-氰基-2，3-二氢化-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍甲磺酸盐mp242-244℃(分解)(异丙醚/甲醇)
IR(KBr)2230，1707cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.36(3H，s)，2.9-3.05(2H，m)，4.4-4.55(2H，m)，7.2-7.35(1H，m)，7.41(1H，s)，7.75-7.9(2H，m)，8.29(4H，br s)，11.02(1H，br s)APCI-MS257[M+H]+元素分析计算值C14H16N4O5·0.4H2OC 46.77，H 4.71，N 15.58实测值C 46.30，H 4.67，N 15.97(2)(2，3-二氢化-9-羟甲基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍甲磺酸盐mp201-204℃(分解)(异丙醚/甲醇)IR(KBr)3330(br)，1700(br)，1633cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.36(3H，s)，2.85-3.0(2H，m)，3.39(1H，br s)，4.2-4.35(2H，m)，4.54(2H，br5)，7.05-7.2(1H，m)，7.35-7.55(2H，m)，7.41(1H，s)，8.29(4H，br s)，10.94(1H，br s)APCI-MS262[M+H]+元素分析计算值C14H19N3O6S·0.5H2OC 45.90，H 5.50，N 11.47实测值C 45.88，H 5.39，N 11.49(3)(2，3-二氢化-9-肟基甲基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍甲磺酸盐mp169-172℃(分解)(异丙醚/甲醇)IR(KBr)3350(br)，1707，1637，1579cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.37(3H，s)，2.45-2.6(2H，m)，4.25-4.45(2H，m)，7.05-7.25(1H，m)，7.40(1H，s)，7.5-7.65(1H，m)，7.65-7.8(1H，m)，8.15-8.5(5H，m)，10.97(1H，br s)，11.37(1H，br s)APCI-MS275[M+H]+元素分析计算值C14H18N4O6S·0.5H2OC 44.32，H 5.05，N 14.77实测值C 44.01，H 4.84，N 15.07
(4)(9-羧基-2，3-二氢化-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍甲磺酸盐mp260-263℃(分解)(异丙醚/甲醇)IR(KBr)1730，1690，1635cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.36(3H，s)，2.9-3.0(2H，m)，4.25-4.35(2H，m)，7.1-7.25(1H，m)，7.42(1H，s)，7.55-7.7(2H，m)，8.30(4H，br s)，10.98(1H，br s)APCI-MS276[M+H]+元素分析计算值C14H17N3O7S·0.5H2OC 44.21，H 4.77，N 11.05实测值C 44.43，H 4.70，N 11.01(5)(2，3-二氢化-7-胍基羰基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍甲磺酸盐mp311-313℃(分解)(异丙醚/甲醇)IR(KBr)3300，1680cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.85-3.05(2H，m)，4.3-4.45(2H，m)，7.19(1H，d，J＝8.6Hz)，7.30(1H，br s)，7.83(1H，s)，8.18(1H，dd，J＝2.1，8.6Hz)，8.35(1H，d，J＝2.1Hz)，8.35-8.8(8H，m)，11.92(2H，br s)APCI-MS317[M+H]+元素分析计算值C14H18Cl2N6O3·1.5H2OC 40.40，H 5.08，N 20.19实测值C 40.49，H 4.95，N 20.01(6)(2，3-二氢化-9-甲硫基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍盐酸盐mp220-221℃(含水乙醇)IR(液蜡)3350，3100，1700，1665，1610，1560cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.39(3H，s)，2.93(2H，t，J＝4.5Hz)，4.30(2H，t，J＝4.5Hz)，7.12(1H，t，J＝7.6Hz)，7.22(1H，dd，J＝7.6Hz)，7.37(1H，d，J＝7.6Hz)，7.83(1H，s)，8.44(2H，br s)，8.68(1H，br s)，11.87(1H，s)元素分析计算值C13H15N3O2S·HCl·0.15H2OC 49.33，H 5.19，N 13.27实测值C 49.28，H 5.08，N 13.10实施例5将(2，3-二氢化-9-甲硫基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍盐酸盐(379mg)在氯仿和甲醇的混合物(10∶1，50ml)中的溶液在冰浴中冷却。往该溶液中加入70％间氯过苯甲酸(524mg)，混合物在5-10℃搅拌2小时，然后在室温下搅拌3.5小时。在真空下蒸发以除去溶剂，让残留物在碳酸钾水溶液和乙酸乙酯之间分配。萃取物依次用硫代硫酸钠水溶液和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发，得到淡黄色结晶。将该结晶溶解于氯仿和甲醇(10∶1)的混合物中。将该溶液放在冰浴中冷却，用4N氯化氢的1，4-二噁烷溶液(1ml)进行处理。在真空下蒸发除去溶剂，残留物用95％乙醇重结晶，得到(2，3-二氢化-9-甲磺酰基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍盐酸盐(无色结晶，287mg)。
mp210-211℃IR(液蜡)3330，3160，1680，1560cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.97-3.04(2H，m)，3.32(3H，s)，4.29-4.47(2H，m)，7.34(1H，t，J＝7.7Hz)，7.64-7.76(1H，m)，7.84-7.93(2H，m)，8.44(2H，brs)，8.63(2H，br s)，11.89(1H，s)元素分析计算值C13H15N3O4S·HCl·0.5H2OC 44.00，H 4.82，N 11.84实测值C 44.00，H 4.83，N 11.66实施例6在氮气氛围下在5℃往胍盐酸盐(21.2g)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中滴加28％甲醇钠的甲醇溶液(40.1g)。混合物在室温下搅拌1小时后，往其中滴加2，3-二氢化-9-甲磺酰基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(13.1g)的N，N-二甲基甲酰胺(80ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌16.5小时，然后倒入到冰水(500ml)中。混合物用氯仿(200ml×3)萃取，合并的萃取物依次用水(200ml×2)和食盐水洗涤。减压脱除溶剂。残留物(9.50g)悬浮于冰浴中的氯仿和甲醇(10∶1)的混合物中，在搅拌下加入甲磺酸(3ml)，减压脱除溶剂后得到11.0g甲磺酸盐粗产物，该粗产物用含水乙醇(水/乙醇＝1∶4)进行重结晶后得到(2，3-二氢化-9-甲磺酰基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍甲磺酸盐(无色结晶，6.07g)。
mp274-275℃IR(液蜡)3380，3290，1685，1635，1585，1560，1300，1155cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.41(3H，s)，3.02(2H，t，J＝4.6Hz)，3.32(3H，s)，4.46(2H，t，J＝4.6Hz)，7.34(1H，t，J＝7.8Hz)，7.48(1H，s)，7.88(2H，dd，J＝1.6，7.8Hz)，8.36(4H，br s)，11.08(1H，s)实施例7按照类似于实施例1的方法，得到下述化合物。
(1)(2，3-二氢化-9-乙氧羰基氨基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍甲磺酸盐mp199-201℃(乙醇)IR(液蜡)3330，1738，1700，1635cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，2.35(3H，s)，2.85-3.0(2H，m)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，4.05-4.15(2H，m)，7.07(1H，t，J＝7.8Hz)，7.20(1H，d，J＝7.8Hz)，7.37(1H，s)，7.78(1H，d，J＝7.8Hz)，8.26(4H，br s)，8.72(1H，s)，10.95(1H，br s)APCI-MS319[M+H]+(2)(2，3-二氢化-9-吗啉代磺酰基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍甲磺酸盐mp150-151℃(甲醇/异丙醚)IR(液蜡)3336，1702，1649cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.38(3H，s)，2.95-3.05(2H，m)，3.10-3.20(4H，m)，3.55-3.70(4H，m)，4.30-4.50(2H，m)，7.29(1H，t，J＝7.8Hz)，7.45(1H，s)，7.75-7.90(2H，m)，8.20-8.50(4H，br s)，11.05(1H，s)APCI-MS382[M+H]+(3)(9-氨基磺酰基-2，3-二氢化-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍甲磺酸盐mp291-292℃(异丙醇/水)IR(液蜡)3400，3300，3190，1685，1625，1590，1560cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.40(3H，s)，2.99(2H，t，J＝3.5Hz)，4.42(2H，t，J＝3.5Hz)，7.23(1H，t，J＝7.7Hz)，7.28(2H，s)，7.46(1H，s)，7.76(1H，d，J＝7.7Hz)，7.79(1H，dd，J＝1.6，7.7Hz)，8.35(4H，br s)，11.04(1H，s)ESI-MS311[M+H]+(4)(2，3-二氢化-9-三氟甲基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍甲磺酸盐mp262-263℃(甲醇/异丙醚)IR(液蜡)1693，1633，1591cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.39(3H，s)，2.90-3.05(2H，m)，4.30-4.50(2H，m)，7.29(1H，t，J＝7.7Hz)，7.45(1H，s)，7.71(1H，d，J＝7.7Hz)，7.83(1H，d，J＝7.7Hz)，8.15-8.55(4H，br s)，11.05(1H，s)APCI-MS300[M+H]+(5)(2，3-二氢化-9-甲氨基磺酰基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍甲磺酸盐mp253-255℃(甲醇/异丙醚)IR(液蜡)3284，1709cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.39(3H，s)，2.45(3H，d，J＝5.0Hz)，2.90-3.05(2H，m)，4.35-4.50(2H，m)，7.20-7.40(2H，m)，7.46(1H，s)，7.80(2H，d，J＝7.8Hz)，8.20-8.50(4H，br s)APCI-MS325[M+H]+(6)〔2，3-二氢化-9-〔(二甲基氨磺酰)氨基〕-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基〕胍甲磺酸盐mp231-233℃(甲醇/异丙醚)IR(液蜡)3332，3126，1702cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.34(3H，s)，2.68(6H，s)，2.90-3.05(2H，m)，4.25-4.40(2H，m)，7.07(1H，t，J＝7.8Hz)，7.27(1H，d，J＝7.8Hz)，7.36(1H，s)，7.42(1H，d，J＝7.8Hz)，8.10-8.40(4H，m)，9.16(1H，s)，10.95(1H，s)APCI-MS355[M+H]+(7)(2，3-二氢化-9-氨磺酰氨基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍甲磺酸盐mp195-197℃(甲醇/异丙醚)IR(液蜡)3327，3211，1709，1649cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.36(3H，s)，2.85-3.00(2H，m)，4.20-4.40(2H，m)，7.07(1H，t，J＝7.9Hz)，7.13(2H，br s)，7.20(1H，d，J＝7.9Hz)，7.37(1H，s)，7.46(1H，d，J＝7.9Hz)，8.15-8.45(4H，br s)，8.41(1H，s)，10.95(1H，s)APCI-MS326[M+H]+(8)(2，3-二氢化-9-氨基甲酰基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍甲磺酸盐mp255-257℃(甲醇/异丙醚)IR(液蜡)3749，3743，1701，1653cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.38(3H，s)，2.85-3.05(2H，m)，4.30-4.50(2H，m)，7.17(1H，t，J＝7.6Hz)，7.44(1H，s)，7.50-7.80(4H，m)，8.15-8.55(4H，brs)，10.98(1H，s)APCI-MS275[M+H]+制备39按照类似于制备20的方法，得到下述化合物。
9-碘-5-氧代-2，3，4，5-四氢化-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸甲酯mp100-101℃IR(液蜡)1745，1683，1583cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.30-2.54(2H，m)，3.65(3H，s)，4.00-4.20(2H，m)，4.41-4.54(1H，m)，6.80(1H，t，J＝7.7Hz)，7.64(1H，dd，J＝1.7Hz，7.7Hz)，8.06(1H，dd，J＝1.7Hz，7.7Hz)制备40按照类似于制备22的方法，得到下述化合物。
5-羟基-9-碘-2，3，4，5-四氢化-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸甲酯mp109-111℃IR(液蜡)3315，3129，1707，1689，1652，1631cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.97-2.15(1H，m)，2.22-2.40(1H，m)，2.87-2.98(1H，m)，3.59(3H，s)，3.87-4.00(1H，m)，4.10-4.24 (1H，m)，5.03-5.09(1H，m)，5.60(1H，d，J＝4.8Hz)，6.82(1H，t，J＝7.7Hz)，7.33(1H，dd，J＝1.6Hz，7.7Hz)，7.68(1H，dd，J＝1.6Hz，7.7Hz)制备41按照类似于制备24的方法，得到下述化合物。
2，3-二氢化-9-碘-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸甲酯mp63-64℃IR(液蜡)1718，1628cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.91(2H，t，J＝4.7Hz)，3.76(3H，s)，4.29(2H，t，J＝4.7Hz)，6.85(1H，t，J＝7.7Hz)，7.49(1H，s)，7.53(1H，dd，J＝1.5Hz，7.7Hz)，7.81(1H，dd，J＝1.5Hz，7.7Hz)制备42按照类似于制备12的方法，得到下述化合物。
2，3-二氢化-9-羧基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸甲酯mp130-132℃IR(液蜡)3477，1701，1684，1651cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.90(2H，t，J＝4.8Hz)，3.76(3H，s)，4.26(2H，t，J＝4.8Hz)，7.11(1H，t，J＝7.6Hz)，7.55(1H，dd，J＝1.6Hz，7.6Hz)，7.56(1H，s)，7.65(1H，dd，J＝1.6Hz，7.6Hz)制备43按照类似于制备16的方法，得到下述化合物。
(1)2，3-二氢化-9-二甲基氨基羰基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸甲酯IR(薄膜)1710，1640cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.77(3H，s)，2.84-2.99(2H，m)，2.98(3H，s)，3.75(3H，s)，4.21-4.29(2H，m)，7.10(1H，t，J＝7.5Hz)，7.20(1H，dd，J＝2.0Hz，7.5Hz)，7.52-7.59(2H，m)(2)2，3-二氢化-9-〔2-(叔丁氧羰基氨基)-乙氨基羰基〕-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸甲酯mp140-143℃IR(液蜡)3371，3334，1714，1682，1635cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.37(9H，s)，2.91(2H，t，J＝4.7Hz)，3.06-3.16(2H，m)，3.24-3.33(2H，m)，3.76(3H，s)，4.32(2H，t，J＝4.7Hz)，6.88(1H，t，J＝5.0Hz)，7.12(1H，t，J＝7.6Hz)，7.56-7.66(3H，m)，8.27(1H，t，J＝5.5Hz)制备44往2，3-二氢化-9-碘-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸甲酯(15g)和〔1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁〕二氯化钯(II)与二氯甲烷的配合物(1∶1)(1.9g)在N，N-二甲基甲酰胺(225ml)中的混合物中通入一氧化碳15分钟。往该混合物中加入三乙胺(15.8ml)和三乙基硅烷(14.5ml)，然后再往该混合物中通入一氧化碳1小时。接着，在一氧化碳氛围下将反应混合物在室温下搅拌3天。往该反应混合物中加入乙酸乙酯和水的混合物，滤出催化剂。分离出的有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发。残留物用异丙醚和己烷(1∶1)的混合物研制，得到2，3-二氢化-9-甲酰基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸甲酯(7.7g)。
mp122-124℃IR(液蜡)1710，1670，1630cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.96(2H，t，J＝4.6Hz)，3.77(3H，s)，4.40(2H，t，J＝4.6Hz)，7.20(1H，t，J＝7.6Hz)，7.59(1H，s)，7.70(1H，dd，J＝1.7Hz，7.6Hz)，7.86(1H，dd，J＝1.7Hz，7.6Hz)制备45在冰冷却下往2，3-二氢化-9-甲酰基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸甲酯(1.0g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三氟化(二乙基氨基)硫(0.98ml)，混合物在室温下搅拌20小时。往反应混合物中加入氯仿和水的混合物，用20％碳酸钾水溶液将pH调节至7。分离出的有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发。用甲苯作为洗脱液将残留物进行硅胶柱色谱精制，得到2，3-二氢化-9-二氟甲基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸甲酯(0.77g)mp97-99℃IR(液蜡)1711，1633cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.92(2H，t，J＝4.5Hz)，3.76(3H，s)，4.30(2H，t，J＝4.5Hz)，7.16(1H，t，J＝55.2Hz)，7.19(1H，t，J＝7.7Hz)，7.54(1H，d，J＝7.7Hz)，7.57(1H，s)7.70(1H，d，J＝7.7Hz)制备46在冰冷却下往2，3-二氢化-9-甲酰基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸甲酯(1.6g)在甲醇(16ml)和四氢呋喃(16ml)中的溶液中加入氢硼化钠(0.16g)，混合物在室温下搅拌1小时。往该反应混合物中加入乙酸乙酯和水的混合物，然后用1N盐酸调节至pH 2。分离出的有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发，得到2，3-二氢化-9-羟甲基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸甲酯(1.33g)。
mp110-111℃IR(液蜡)1711，1637cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.87(2H，t，J＝4.5Hz)，3.74(3H，s)，4.23(2H，t，J＝4.5Hz)，4.54(2H，d，J＝5.6Hz)，5.08(1H，t，J＝5.6Hz)，7.05(1H，t，J＝7.8Hz)，7.37(1H，d，J＝7.8Hz)，7.42(1H，d，J＝7.8Hz)，7.53(1H，s)制备47在氮气氛围下，在冰冷却下往2，3-二氢化-9-羟甲基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸甲酯(1.2g)和吡啶(0.62ml)在二氯甲烷(24ml)中的混合物中加入五氯化磷(1.6g)，混合物在同一温度下搅拌2小时。分离出的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发，得到2，3-二氢化-9-氯甲基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸甲酯的油状物(1.19g)。
IR(液蜡)1710，1633cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.91(2H，t，J＝4.6Hz)，3.76(3H，s)，4.28(2H，t，J＝4.6Hz)，4.75(2H，s)，7.07(1H，t，J＝7.5Hz)，7.46(1H，d，J＝7.5Hz)，7.51(1H，d，J＝7.5Hz)，7.54(1H，s)制备48在冰冷却下往2，3-二氢化-9-氯甲基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸甲酯(0.8g)的甲醇(8ml)溶液中加入28％甲醇钠的甲醇溶液(1.2ml)，混合物在同一温度下搅拌2小时。浓缩脱除溶剂后往残留物中加入乙酸乙酯和水的混合物。分离出的有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发，得到2，3-二氢化-9-甲氧基甲基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸甲酯(0.48g)。
mp76-78℃IR(液蜡)1711，1628cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.88(2H，t，J＝4.5Hz)，3.32(3H，s)，3.75(3H，s)，4.24(2H，t，J＝4.5Hz)，4.44(2H，s)，7.05(1H，t，J＝7.6Hz)，7.35(1H，d，J＝7.6Hz)，7.42(1H，d，J＝7.6Hz)，7.53(1H，s)制备49按照类似于制备48的方法，得到下述化合物。
2，3-二氢化-9-甲硫基甲基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸甲酯IR(液蜡)1710，1633cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.99(3H，s)，2.88(2H，t，J＝4.4Hz)，3.68(2H，s)，3.75(3H，s)，4.23(2H，t，J＝4.4Hz)，7.02(1H，t，J＝7.5Hz)，7.28(1H，dd，J＝1.7Hz，7.5Hz)，7.39(1H，dd，J＝1.7Hz，7.5Hz)，7.53(1H，s)制备50将2，3-二氢化-9-甲酰基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸甲酯(1.0g)、二甲胺盐酸盐(0.7g)、三乙胺(1.2ml)和4埃分子筛(1.0g)在甲醇(20ml)和四氢呋喃(10ml)中的混合物在室温下搅拌3小时。在冰冷却下往该混合物中加入氢硼化钠(0.33g)，混合物在室温下搅拌20分钟。浓缩脱除溶剂。残留物溶解于乙酸乙酯和水的混合物中，用6N盐酸将混合物调节至pH 1。分离出的水层用20％碳酸钾水溶液调节至pH 10，然后用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂萃取。萃取物层用食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发，得到2，3-二氢化-9-二甲基氨基乙基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸甲酯(0.74g)。
IR(薄膜)1705，1633cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.17(6H，s)，2.87(2H，t，J＝4.8Hz)，3.44(2H，s)，3.75(3H，s)，4.21(2H，t，J＝4.8Hz)，7.03(1H，t，J＝7.5Hz)，7.34(1H，d，J＝7.5Hz)，7.38(1H，d，J＝7.5Hz)，7.54(1H，s)制备51往O-甲基羟基胺盐酸盐(0.25g)和28％甲醇钠的甲醇溶液(0.5ml)在甲醇(5ml)中的混合物中加入2，3-二氢化-9-甲酰基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸甲酯(0.5g)，混合物在室温下搅拌4小时。让反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发，得到2，3-二氢化-9-甲氧基亚氨基甲基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸甲酯(0.55g)。
mp70-74℃IR(液蜡)1701，1630cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.90(2H，t，J＝4.3Hz)，3.76(3H，s)，3.90(3H，s)，4.28(2H，t，J＝4.3Hz)，7.09(1H，t，J＝7.7Hz)，7.53(1H，s)，7.57(1H，dd，J＝1.6Hz，7.7Hz)，7.68(1H，dd，J＝1.6Hz，7.7Hz)，8.42(1H，s)制备52往2，3-二氢化-9-甲硫基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(2.6g)和硫酸氢四丁基铵(0.7g)在乙酸乙酯(26ml)中的混合物中滴加过一硫酸钾(6.7g)的水(33ml)溶液，混合物在室温下搅拌2.5小时。分离出的有机层用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发。用(1∶1)的乙酸乙酯和甲苯的混合物作为洗脱液将残留物进行硅胶柱色谱精制。收集含有所需产物的洗出级分，经真空蒸发后得到2，3-二氢化-9-甲亚磺酰基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(0.65g)。
mp75-77℃IR(液蜡)1705，1633，1045cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，2.74(3H，s)，2.93(2H，t，J＝4.6Hz)，4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，4.35(2H，t，J＝4.6Hz)，7.33(1H，t，J＝7.6Hz)，7.58(1H，s)，7.67(1H，dd，J＝1.6Hz，7.6Hz)，7.70(1H，dd，J＝1.6Hz，7.6Hz)(+)APCI-MS281(M++H)+制备53将2，3-二氢化-7-氨基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(2.0g)、二甲基二硫化物(2.3ml)的叔丁基腈(1.2ml)在乙腈(4ml)中的混合物在50℃搅拌2.5小时。将混合物倒入到乙酸乙酯和水的混合物中。分离出的有机层用水洗涤。用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发。用(1∶1)的己烷和甲苯的混合物作为洗脱液将残留物进行硅胶柱色谱精制。收集含有所需产物的洗出级分，得到2，3-二氢化-7-甲硫基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(1.24g)。
mp46-48℃IR(液蜡)1695cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.47(3H，s)，2.87(2H，t，J＝4.3Hz)，4.13-4.27(4H，m)，6.93(1H，d，J＝8.5Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.4Hz，8.5Hz)，7.42(1H，d，J＝2.4Hz)，7.53(1H，s)(+)APCI-MS265(M++H)+制备54按照类似于制备53的方法，得到下述化合物。
(1)2，3-二氢化-9-乙硫基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯mp53-56℃IR(液蜡)1697，1630cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.20-1.33(6H，m)，2.83-2.95(4H，m)，4.14-4.29(4H，m)，7.05(1H，t，J＝7.6Hz)，7.24(1H，d，J＝7.6Hz)，7.28(1H，d，J＝7.6Hz)，7.49(1H，s)(+)APCI-MS279(M++H)+(2)2，3-二氢化-7-氯-9-甲硫基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸甲酯mp140-142℃IR(液蜡)1699，1630cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.41(3H，s)，2.90(2H，t，J＝4.5Hz)，3.75(3H，s)，4.27(2H，t，J＝4.5Hz)，7.12(1H，d，J＝2.4Hz)，7.41(1H，d，J＝2.4Hz)，7.47(1H，s)制备55在室温下往2，3-二氢化-7-甲硫基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(0.8g)和硫酸氢四丁基铵(0.2g)在乙酸乙酯(8ml)和水(4ml)中的混合物中滴加过一硫酸钾(4.1g)的水(21ml)溶液，混合物在同一温度下搅拌3小时。分离出的有机层用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发，得到2，3-二氢化-7-甲磺酰基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯(0.77g)。
mp174-176℃IR(液蜡)1701，1302，1146cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.93(2H，t，J＝4.5Hz)，3.22(3H，s)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，4.33(2H，t，J＝4.5Hz)，7.19(1H，d，J＝8.6Hz)，7.62(1H，s)，7.79(1H，dd，J＝2.3Hz，8.6Hz)，8.12(1H，d，J＝2.3Hz)(+)APCI-MS297(M++H)+制备56按照类似于制备55的方法，得到下述化合物。
(1)2，3-二氢化-9-乙磺酰基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯
mp81-83℃IR(液蜡)1705，1631，1308，1128cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.12(3H，t，J＝7.4Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.96(2H，t，J＝4.4Hz)，3.43(2H，q，J＝7.4Hz)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.39(2H，t，J＝4.4Hz)，7.30(1H，t，J＝7.7Hz)，7.60(1H，s)，7.81(1H，dd，J＝1.6Hz，7.7Hz)，7.91(1H，dd，J＝1.6Hz，7.7Hz)(+)APCI-MS311(M++H)+(2)2，3-二氢化-7-氯-9-甲磺酰基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸乙酯mp160-162℃IR(液蜡)1703，1630，1140cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.98(2H，t，J＝4.5Hz)，3.34(3H，s)，3.77(3H，s)，4.22(2H，t，J＝4.5Hz)，7.61(1H，s)，7.73(1H，d，J＝2.7Hz)，8.12(1H，d，J＝2.7Hz)(+)APCI-MS317(M++H)+制备57在冰冷却下将2，3-二氢化-7-氯-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸甲酯(1.0g)加入到硝酸(4.5ml，d＝1.42)中，混合物在室温下搅拌2小时。将混合物倒入到水中，过滤收集分离出的沉淀物，得到2，3-二氢化-7-氯-9-硝基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸甲酯(1.04g)。
mp134-137℃IR(液蜡)1710，1637，1527cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.96(2H，t，J＝4.5Hz)，3.77(3H，s)，4.36(2H，t，J＝4.5Hz)，7.60(1H，s)，7.99-8.07(2H，m)制备58在回流下往还原铁(13.6g)和氯化铵(1.6g)在甲醇(140ml)和水(50ml)的混合物中分批加入2，3-二氢化-7-氯-9-硝基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸甲酯(13.8g)。反应混合物在回流下搅拌6小时。滤出铁粉，浓缩脱除溶剂。残留物用乙酸乙酯稀释。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发。用氯仿作为洗脱液将残留物进行硅胶柱色谱精制。收集含有所需产物的洗出级分，经真空蒸发后得到2，3-二氢化-7-氯-9-氨基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸甲酯(6.8g)。
mp115-118℃IR(液蜡)3481，3379，1693，1616cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.87(2H，t，J＝4.5Hz)，3.74(3H，s)，4.21(2H，t，J＝4.5Hz)，5.25(2H，s)，6.65-6.72(2H，m)，7.37(1H，s)实施例8在氮气氛围下，在室温下往2，3-二氢化-9-羧基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸甲酯(1.5g)和胍盐酸盐(2.9g)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入28％甲醇钠的甲醇溶液(5.5ml)。混合物在同一温度下搅拌18小时。将反应混合物倒入水中，混合物用6N盐酸调节至pH 6.5。过滤收集分离出的沉淀物，得到(2，3-二氢化-9-羧基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍(1.11g)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.95(2H，t，J＝4.5Hz)，4.21(2H，t，J＝4.5Hz)，7.03(1H，t，J＝7.6Hz)，7.35-7.47(2H，m)，7.58(1H，s)实施例9将2M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的己烷(1.8ml)溶液加入到(2，3-二氢化-9-羧基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍(0.5g)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)和甲醇(5ml)中的溶液中，混合物在室温下搅拌1小时。往该反应混合物中加入乙酸(1ml)，然后搅拌15分钟。将该混合物倒入到乙酸乙酯和水的混合物中，用20％碳酸钾水溶液将混合物调节至pH 9。分离出的有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发。用(9∶1)的氯仿和甲醇的混合物作为洗脱液将残留物进行硅胶柱色谱精制。收集含有所需产物的洗出级分，并进行真空蒸发。将残留物(0.16g)溶于甲醇(5ml)中，在搅拌下加入甲磺酸(0.1ml)。过滤收集结晶，用甲醇和异丙醚的混合物将其进行重结晶后得到(2，3-二氢化-9-甲氧羰基-l-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍甲磺酸盐(0.14g)。
mp195-197℃IR(液蜡)3352，3132，1726，1699，1178，1078cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.38(3H，s)，2.94(2H，t，J＝4.7Hz)，3.82(3H，s)，4.31(2H，t，J＝4.7Hz)，7.19(1H，t，J＝7.6Hz)，7.43(1H，s)，7.61(1H，dd，J＝1.7Hz，7.6Hz)，7.70(1H，dd，J＝1.7Hz，7.6Hz)，8.31(4H，s)，11.01(1H，s)(+)APCI-MS290(M++H)+实施例10按照类似于实施例6的方法，得到下述化合物。
(1)(2，3-二氢化-9-二甲氨基羰基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍甲磺酸盐mp116-118℃IR(液蜡)3323，1699，1682，1639，1246cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.44(3H，s)，2.78(3M，s)，2.90-2.96(2H，m)，2.99(3H，s)，4.20-4.40(2H，m)，7.16(1H，t，J＝7.4Hz)，7.24(1H，dd，J＝2.0Hz，7.4Hz)，7.46(1H，s)，7.58(1H，dd，J＝2.0Hz，7.4Hz)，8.39(4H，s)，11.05(1H，s)(+)APCI-MS3 03(M++H)+(2)(2，3-二氢化-9-甲氧基亚胺基甲基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍甲磺酸盐mp212-213℃IR(液蜡)3359，3323，3132，1701，1691，1602，1192cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.42(3H，s)，2.94(2H，t，J＝4.6Hz)，3.90(3H，s)，4.33(2H，t，J＝4.6Hz)，7.15(1H，t，J＝7.7Hz)，7.42(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝1.6Hz，7.7Hz)，7.72(1H，dd，J＝1.6Hz，7.7Hz)，8.36(4H，s)，8.43(1H，s)，11.04(1H，s)(+)APCI-MS289(M++H)+(3)(2，3-二氢化-9-甲亚磺酰基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍甲磺酸盐mp224-225℃IR(液蜡)3394，3325，3130，1709，1684，1651，1637，1595，1171，1043cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.41(3H，s)，2.76(3H，s)，2.97(2H，t，J＝4.6Hz)，4.37(2H，t，J＝4.6Hz)，7.38(1H，t，J＝7.6Hz)，7.46(1H，s)，7.70(2H，d，J＝7.6Hz)，8.35(4H，s)，11.06(1H，s)(+)APCI-MS294(M++H)+(4)(2，3-二氢化-7-甲硫基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍甲磺酸盐mp219-221℃IR(液蜡)3369，3321，3145，1695，1689，1639，1190，1047cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.43(3H，s)，2.48(3H，s)，2.90(2H，t，J＝4.5Hz)，4.24(2H，t，J＝4.5Hz)，6.98(1H，d，J＝8.5Hz)，7.27(1H，dd，J＝2.4Hz，8.5Hz)，7.43(1H，s)，7.44(1H，d，J＝2.4Hz)，8.37(4H，s)，11.02(1H，s)(+)APCI-MS278(M++H)+(5)(2，3-二氢化-9-乙硫基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍甲磺酸盐mp222-224℃IR(液蜡)3356，3130，1701，1659，1635，1606，1176，1051cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，2.43(3H，s)，2.85-2.98(4H，m)，4.30(2H，t，J＝4.6Hz)，7.10(1H，t，J＝7.4Hz)，7.28(1H，d，J＝7.4Hz)，7.31(1H，d，J＝7.4Hz)，7.39(1H，s)，8.37(4H，s)，11.02(1H，s)(+)APCI-MS292(M++H)+(6)(2，3-二氢化-9-乙磺酰基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍甲磺酸盐mp234-235℃IR(液蜡)3384，3319，3159，1707，1687，1639，1313，1161，1043cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.12(3H，t，J＝7.4Hz)，2.41(3H，s)，3.01(2H，t，J＝4.5Hz)，3.44(2H，q，J＝7.4Hz)，4.43(2H，t，J＝4.5Hz)，7.35(1H，t，J＝7.7Hz)，7.48(1H，s)，7.86(1H，d，J＝7.7Hz)，7.90(1H，d，J＝7.7Hz)，8.36(4H，s)，11.08(1H，s)(+)APCI-MS324(M++H)+(7)(2，3-二氢化-7-氯-9-甲硫基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍甲磺酸盐mp283-285℃IR(液蜡)3350，1699，1657，1639，1610，1173，1051cm-1NMK(DMSO-d6，δ)2.37(3H，s)，2.43(3H，s)，2.94(2H，t，J＝4.5Hz)，4.32(2H，t，J＝4.5Hz)，7.17(1H，d，J＝2.4Hz)，7.33(1H，s)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，8.29(4H，s)，10.97(1H，s)(+)APCI-MS312(M++H)+(8)(2，3-二氢化-7-氯-9-甲磺酰基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍甲磺酸盐mp288-289℃IR(液蜡)3302，1705，1687，1639，1308，1169，1039cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.38(3H，s)，3.03(2H，t，J＝4.7Hz)，3.36(3H，s)，4.47(2H，t，J＝4.7Hz)，7.45(1H，s)，7.78(1H，d，J＝2.6Hz)，8.03(1H，d，J＝2.6Hz)，8.34(4H，s)，11.04(1H，s)(+)APCI-MS344(M++H)+(9)(2，3-二氢化-7-甲磺酰基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍甲磺酸盐mp231-232℃IR(液蜡)3315，3130，1707，1689，1595，1306，1180，1043cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.46(3H，s)，2.96(2H，t，J＝4.3Hz)，3.23(3H，s)，4.37(2H，t，J＝4.3Hz)，7.24(1H，d，J＝8.6Hz)，7.54(1H，s)，7.85(1H，dd，J＝2.2Hz，8.6Hz)，8.11(1H，d，J＝2.2Hz)，8.39(4H，s)，11.12(1H，s)(+)APCI-MS310(M++H)+(10)(2，3-二氢化-9-二氟甲基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍甲磺酸盐mp249-251℃IR(液蜡)3323，3140，1703，1660，1641，1203，1028cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.42(3H，s)，2.96(2H，t，J＝4.5Hz)，4.34(2H，t，J＝4.5Hz)，7.17(1H，t，J＝55.1Hz)，7.24(1H，t，J＝7.7Hz)，7.45(1H，s)，7.59(1H，d，J＝7.7Hz)，7.71(1H，d，J＝7.7Hz)，8.38(4H，s)，11.07(1H，s)(+)APCI-MS282(M++H)+(11)(2，3-二氢化-9-甲氧基甲基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍甲磺酸盐mp180-182℃IR(液蜡)3357，3143，1703，1691，1658，1637，1194cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.42(3H，s)，2.92(2H，t，J＝4.6Hz)，3.34(3H，s)，4.29(2H，t，J＝4.6Hz)，4.46(2H，s)，7.11(1H，t，J＝7.5Hz)，7.35-7.49(3H，m)，8.34(4H，s)，10.99(1H，s)(+)APCI-MS276(M++H)+(12)(2，3-二氢化-9-二甲氨基甲基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍二盐酸盐mp279-280℃IR(液蜡)1689，1630cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.72(6H，s)，2.97(2H，t，J＝4.5Hz)，4.31(2H，s)，4.37(2H，t，J＝4.5Hz)，7.19(1H，t，J＝7.6Hz)，7.64(1H，d，J＝7.6Hz)，7.72(1H，d，J＝7.6Hz)，8.00(1H，s)，8.64(2H，s)，8.84(2H，s)，10.48(1H，s)，12.17(1H，s)实施例11往2，3-二氢化-9-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙基氨基羰基〕-1-苯并氧杂环庚烯-4-羧酸甲酯(1.1g)和胍盐酸盐(1.3g)在N，N-二甲基甲酰胺(11ml)中的混合物中加入28％甲醇钠的甲醇溶液(2.6ml)。反应混合物在室温下搅拌8小时，然后将混合物倒入到乙酸乙酯和水的混合物中。分离出的有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发，得到{2，3-二氢化-9-〔2-(叔丁氧羰基氨基)乙基氨基羰基〕-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基}胍的油状物(0.9g)。
IR(薄膜)3340，1714，1699，1684，1670，1649cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.38(9H，s)，2.93-2.99(2H，m)，3.08-3.15(2H，m)，3.25-3.36(2H，m)，4.29(2H，t，J＝4.7Hz)，6.85-6.90(1H，m)，7.08(1H，t，J＝7.6Hz)，7.43(1H，d，J＝7.6Hz)，7.56(1H，d，J＝7.6Hz)，7.62(1H，s)，8.28(1H，t，J＝5.6Hz)实施例12按照类似于实施例11的方法，得到下述化合物。
(2，3-二氢化-9-甲硫基甲基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍mp140-143℃IR(液蜡)3354，1633cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.99(3H，s)，2.93(2H，t，J＝4.5Hz)，3.67(2H，s)，4.19(2H，t，J＝4.5Hz)，6.20-8.40(4H，br s)，6.97(1H，t，J＝7.5Hz)，7.18(1H，d，J＝7.5Hz)，7.22(1H，d，J＝7.5Hz)，7.59(1H，s)，实施例13将甲磺酸(0.04ml)加入到(2，3-二氢化-9-甲硫基甲基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍(0.15g)在甲醇(1.5ml)中的混合物中，混合物在室温下搅拌30分钟。往该混合物中加入异丙醚(3ml)。过滤收集分离出的结晶，用甲醇和异丙醇的混合物将其进行重结晶，得到(2，3-二氢化-9-甲硫羰基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍甲磺酸盐(0.12g)。
mp160-162℃IR(液蜡)3342，3126，1703，1691，1658，1608，1173，1047cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.99(3H，s)，2.41(3H，s)，2.93(2H，t，J＝4.6Hz)，3.67(2H，s)，4.28(2H，t，J＝4.6Hz)，7.07(1H，t，J＝7.6Hz)，7.33(1H，d，J＝7.6Hz)，7.42(1H，s)，7.43(1H，d，J＝7.6Hz)，8.35(4H，s)，10.99(1H，s)，(+)APCI-MS292(M++H)+实施例14(2，3-二氢化-9-甲硫基甲基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍(0.4g)和间氯过苯甲酸(0.52g)在氯仿(20ml)和甲醇(4ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物加入到10％硫代硫酸钠水溶液中，用20％碳酸钾水溶液调节至pH 9，然后用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合物萃取。萃取物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸发。将残留物溶解于甲醇(5ml)中，在搅拌下加入甲磺酸(0.11ml)。往该混合物中加入异丙醚(5ml)，过滤收集分离出的结晶。用甲醇和异丙醚的混合物将该结晶进行重结晶，得到(2，3-二氢化-9-甲磺酰基甲基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍甲磺酸盐(0.16g)。
mp138-141℃IR(液蜡)3332，3132，1703，1687，1637，1169，1047cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.42(3H，s)，2.90-3.04(5H，m)，4.29(2H，t，J＝4.6Hz)，4.53(2H，s)，7.16(2H，t，J＝7.6Hz)，7.41-7.50(2H，m)，7.56(1H，dd，J＝1.4Hz，7.6Hz)，8.37(4H，s)，11.02(1H，s)，(+)APCI-MS324(M++H)+实施例15在室温下往2，3-二氢化-9-〔2-(叔丁氧羰基氨基)乙基氨基羰基〕-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基}胍(0.8g)的1，4-二噁烷(8ml)溶液中加入4N氯化氢的1，4-二噁烷(8ml)溶液，混合物在同一温度下搅拌18小时。往混合物中加入异丙醚(10ml)，过滤收集沉淀物。用甲醇和异丙醚的混合物将该沉淀物进行重结晶，得到〔2，3-二氢化-9-(2-氨基乙基氨基羰基)-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基〕胍二盐酸盐(0.57g)。
mp158-160℃IR(液蜡)3398，1701，1630，1618cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.86-3.10(4H，s)，3.48-3.64(2H，m)，4.39(2H，t，J＝4.6Hz)，7.19(1H，t，J＝7.6Hz)，7.74(2H，d，J＝7.6Hz)，7.97(1H，s)，8.13(3H，s)，8.53(1H，t，J＝5.8Hz)，8.59(2H，s)，8.81(2H，s)，12.11(1H，s)(+)APCI-MS318(M++H)+
权利要求
1.下式所示的化合物及其盐 其中R1是氢或卤素，R2是羟基、酰基(低级)烷氧基、羟基(低级)烷基、低级烷氧基(低级)烷基、低级烷硫基(低级)烷基、一(或二或三)卤(低级)烷基、(乙氧羰基)氨基、氨磺酰氨基、(二甲基氨磺酰)氨基、N，N-二(低级)烷基氨基(低级)烷基、肟基(低级)烷基、低级烷氧基亚氨基(低级)烷基、酰基、低级烷硫基、氰基、酰基(低级)烷基、酰基(低级)链烯基、有1个或多个取代基的芳基或有1个或多个取代基的杂环基，以及X是-CH2-、-S-、-SO2-、-O-或-NH-。
2.权利要求1的化合物，其中R1是氢或卤素，R2是羟基、低级烷氧羰基(低级)烷氧基、羟基(低级)烷基、低级烷氧基(低级)烷基、低级烷硫基(低级)烷基、二卤代(低级)烷基、三卤代(低级)烷基、(乙氧羰基)氨基、氨磺酰氨基、(二甲基氨磺酰)氨基、N，N-二(低级)烷基氨基(低级)烷基、肟基(低级)烷基、低级烷氧基亚氨基(低级)烷基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、二(低级)烷基氨基甲酰基、(氨基(低级)烷基)氨基甲酰基、N，N-二(低级)烷基氨基(低级)烷基氨基酰基、胍基羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、吗啉基磺酰基、氨磺酰、低级烷基氨磺酰、低级烷硫基、氰基、(低级烷基磺酰基)(低级)烷基、羧基(低级)链烯基、胍基羰基(低级)链烯基、有1～4个羟基(低级)烷基的苯基、有1～3个卤素的噻吩基，或有1～4个氧代基的吡咯烷基，以及X是-O-。
3.权利要求2的化合物，其中R1是氢或卤素，以及R2是胍基羰基或低级烷基磺酰基。
4.权利要求3的化合物，该化合物选自下列一组(1)(2，3-二氢化-9-甲磺酰基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍或其盐酸盐或甲磺酸盐，(2)(2，3-二氢化-7-氯-9-甲磺酰基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍，和(3)(2，3-二氢化-9-胍基羰基-1-苯并氧杂环庚烯-4-羰基)胍或其二盐酸盐。
5.权利要求1的化合物的制备方法，该方法包括使下式的化合物 式中R1、R2和X各自如权利要求1中的定义，或其羧基上的反应性衍生物或其盐与下式的化合物 或其亚氨基上的反应性衍生物或其盐反应。
6.一种药物组合物，该组合物包含有作为活性成分的权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐，并掺混了药物上可接受的载体。
7.权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐作为药物的用途。
8.权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐作为细胞中Na+/H+交换的抑制剂的用途。
9.一种预防或治疗心血管疾病、脑血管疾病、肾脏疾病、动脉硬化或中风的方法，该方法包括对人类或动物给药权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐。
10.一种制备药物组合物的方法，该方法包括将权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐与药物上可接受的载体掺混在一起。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)的胍衍生物及其药物上可接受的盐,以及其制备方法,式中各符号的定义如说明书中所述。本发明还涉及含有这类化合物的药物组合物及该组合物用于治疗人类和动物中的心血管疾病、脑血管疾病、肾脏疾病、动脉硬化、中风等疾病的用途。
文档编号C07D279/22GK1307571SQ9980785
公开日2001年8月8日 申请日期1999年4月19日 优先权日1998年4月24日
发明者竹中康平, 井上善一, 南川正敏, 赤羽厚 申请人:藤泽药品工业株式会社