专利名称：异羟肟酸衍生物及其药物用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型异羟肟酸衍生物或其可药用盐。更详细的说，涉及作为肿瘤细胞坏死因子(TNFα:tumor necrosis factorα)的生成抑制剂有用的异羟肟酸衍生物或其可药用盐。另外，本发明还涉及对于上述异羟肟酸衍生物的合成有用的新型中间体化合物。
背景技术：
已知TNFα是在炎症时与生物体防御和免疫机构活化有广泛联系的细胞因子，另一方面其持续、过剩的产生是引起以多器官功能衰竭(MOF:multiple organ failure)为代表的伴有器官障碍的各种疾病的主要原因也是已知的。
MOF可以理解为在大的侵害(大手术后、重度外伤后、烫伤、急性胰腺炎、重度感染等)过程中，肺、心、肾、肝、中枢神经系统、血液凝固系统等多个重要器官同时或连续出现的功能衰竭。MOF是与功能衰竭器官数成比例，愈后效果不好，死亡率极高的疾病，而且是治疗方法尚未确定的疑难疾病的代表例。
近年，有报告指出将膜结合型TNFα处理成游离型TNFα的酶，即基质金属蛋白分解酶(MMP:mattix metalloproteinase)的抑制剂可以特异性地抑制内毒素(LPS:lipopolysaccharide)刺激引起的游离型TNFα的分泌，显示救生功效(例如，McGeehan，G.M.等，Nature370:p.558-561(1994))。
鉴于上述发现，对于使用迄今为止正在逐步进行研究的异羟肟酸衍生物作为MMP抑制剂，通过抑制TNFα的生成来预防或治疗以伴随游离型TNFα增加的MOF为主的各种疑难疾病的药物，正在进行各种研究(例如，WO94/10990等)，但是，尚未出现能够令人满意的预防或治疗药。
发明公开本发明以上述背景技术为基础，其目的在于提供作为TNFα生成抑制剂有用的新型异羟肟酸衍生物或其可药用盐。
另外，本发明的另一目的在于提供对于该化合物的合成有用的新型中间体化合物。
另外，本发明的其它目的在于提供作为药物有用的新型TNFα生成抑制剂。
因而，本发明涉及下述(1)～(11)。
(1)式(Ⅰ)表示的异羟肟酸衍生物或其可药用盐。 〔式中X表示氢或羟基保护基，R1表示氢、烷基、芳烷基、杂芳硫基烷基、芳硫基烷基、烷硫基烷基、芳烷硫基烷基、苯二酰亚氨基烷基、烯基或-(CH2)l-A〔l为1～4中任意的整数，A表示(a)通过N原子结合，(b)也可以在与该结合N原子不相邻的位置上，进一步含有选自N、O和S中至少1种原子作为杂原子，(c)与该结合N原子相邻的一个或两个C原子被氧代，以及(d)苯并稠合的、或1个以上其它C原子被低级烷基取代或氧代、和/或其它N原子也可以被低级烷基或苯基取代的5或6元N-杂环〕，R2表示氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基或芳基，R3表示氢、烷基或下式表示的基团 〔式中，Q1表示芳香族烃环或芳香族杂环，m表示0～3中任意的整数，R13表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、低级烷基、烷氧基、烷硫基、甲酰基、酰氧基、苯基、芳烷基、羧基、-COORa(Ra表示低级烷基、芳烷基或芳基)、氨基甲酰基、胍基、羟基磺酰氧基、磺基、芳烷氧基烷基或选自以下的基团 (式中，n和q可以相同或不同，分别表示1～5中任意的整数，r表示0～2中任意的整数，R14和R16可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或芳基，或者R14和R15也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R16表示芳基、杂芳基、羟基磺酰氧基或磺基，R17表示羟基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基)〕，Y表示下式表示的基团 〔式中，Q2表示芳香族烃环或芳香族杂环，R18表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、低级烷基、烷氧基、烷硫基、甲酰基、酰氧基、苯基、芳烷基、羧基、-COORa(Ra表示低级烷基、芳烷基或芳基)、氨基甲酰基、胍基、羟基磺酰氧基、磺基、芳烷氧基烷基或选自以下的基团 (式中，s和t可以相同或不同，分别表示1～5中任意的整数，u表示0～2中任意的整数，R19和R20可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或芳基，或者R19和R20也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R21表示芳基、杂芳基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基，R22表示羟基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基)〕。
但是，(ⅰ)R3表示式(A)所示的基团， (式中，Q1表示苯环，m表示0～3中任意的整数，R13表示胍基、羟基磺酰氧基、磺基或选自以下的基团 (式中，n表示1～5中任意的整数，r表示0～2中任意的整数，R14和R15可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或芳基，或者R14和R15也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R16表示羟基磺酰氧基或磺基))，或者(ⅱ)R3为上述式(A)以外的基团时，Y表示式(B)所示基团。 (式中，Q2表示苯环，R18表示选自以下的基团 (式中，s表示1～5中任意的整数，u表示1或2中任意的整数，R19和R20可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳基或芳基，或者R19和R20也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R21表示芳基、杂芳基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基)，或者Q2表示呋喃环，R18表示芳烷氧基烷基或选自以下的基团 (式中，s和t可以相同或不同，分别表示1～5中任意的整数，u表示0～2中任意的整数，R19和R20可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳基或芳基，或者R19和R20也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R22表示羟基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基)。
上述芳烷基、杂芳硫基烷基、芳硫基烷基、芳烷硫基烷基、苯二酰亚氨基烷基、芳基、杂芳基和杂芳烷基也可以具有取代基。〕(2)如上述(1)所述的异羟肟酸衍生物或其可药用盐，(ⅰ)R3为式(A)表示的基团， (式中，Q1表示苯环，m表示0～3中任意的整数，R13表示胍基、羟基磺酰氧基、磺基或选自以下的基团 (式中，n表示1～5中任意的整数，r表示0～2中任意的整数，R14和R15可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或芳基，或者R14和R15也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R16表示羟基磺酰氧基或磺基))，而且Y为被呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、苯基、烷氧基苯基或-NR19R20(式中，R19和R20可以相同或不同，分别表示烷基)取代的苯基，或者(ⅱ)R3为烷基或下式表示的基团 (式中，Q1表示苯环，m表示0～3中任意的整数，R13表示氢)，而且Y为式(B)表示的基团 (式中，Q2表示苯环，R18表示选自以下的基团 (式中，s表示1～5中任意的整数，u表示1或2中任意的整数，R19和R20可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳基或芳基，或者R19和R20也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R21表示芳基、杂芳基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基)，或者Q2表示呋喃环，R18表示芳烷氧基烷基或选自以下的基团 (式中，s和t可以相同或不同，分别表示1～5中任意的整数，u表示0～2中任意的整数，R19和R20可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳基或芳基，或者R19和R20也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R22表示羟基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基))。
(3)如上述(2)所述的异羟肟酸衍生物或其可药用盐，式(A)中的R13表示胍基、羟基磺酰氧基或下式表示的基团 (式中，各符号的含义与上述(2)相同)。
(4)如上述(2)所述的异羟肟酸衍生物或其可药用盐，选自下述化合物5-甲基-3(R)-〔1(S)-〔4-〔2-〔1-(4-甲基)哌嗪基〕乙氧基〕苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸(hexanohydroxamic acid)二盐酸盐、3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸盐酸盐、
3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-胍基苯基)〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸盐酸盐、3(R)-〔1(S)-〔2-〔5-(2-二甲基氨基乙氧基)甲基〕呋喃基〕羰基-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸盐酸盐、3(R)-〔2-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己异羟肟酸盐酸盐、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-〔4-(羟基磺酰氧基)苯基〕〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸钠、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲酰基〕-5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)己异羟肟酸钠、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲酰基〕-5-甲基-2(R或S)-(1-萘基甲基)己异羟肟酸钠、2(R或S)-苯甲基-3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲酰基〕-5-甲基己异羟肟酸钠、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲酰基〕-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸钠、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲酰基〕-5-甲基-2(R或S)-(1-氧代异二氢吲哚-2-基甲基)己异羟肟酸钠、3(R)-〔2-(4-氨基苯基)-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸盐酸盐、5-甲基-3(R)-〔2-苯基-1(S)-〔4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲酰基〕〕乙基氨基甲酰基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸盐酸盐、3(R)-〔1(S)-〔2-(5-二甲基氨基甲基)呋喃基〕羰基-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸盐酸盐、
3(R)-〔2-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸盐酸盐、3(R)-〔1(S)-〔2-(5-羟甲基)呋喃基〕羰基-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸、2(R或S),5-二甲基-3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲酰基己异羟肟酸盐酸盐、3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(3-苯基丙基)己异羟肟酸盐酸盐、3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己异羟肟酸盐酸盐、3(R)-〔2,2-二甲基-1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕〕丙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸盐酸盐、3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2-丙烯基)己异羟肟酸盐酸盐、3(R)-〔2-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(3-苯基丙基)己异羟肟酸盐酸盐、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-〔4-(羟基磺酰氧基)苯基〕〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己异羟肟酸钠、3(R)-〔2,2-二甲基-1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕〕丙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(3-苯基丙基)己异羟肟酸盐酸盐、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-〔4-(羟基磺酰氧基)苯基〕〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(3-苯基丙基)己异羟肟酸钠、
3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)己异羟肟酸盐酸盐、3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(1-氧代异二氢吲哚-2-基甲基)己异羟肟酸盐酸盐、3(R)-〔2-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)己异羟肟酸盐酸盐、3(R)-〔2-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(1-氧代异二氢吲哚-2-基甲基)己异羟肟酸盐酸盐、3(R)-〔2,2-二甲基-1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕〕丙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己异羟肟酸盐酸盐、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-〔4-(羟基磺酰氧基)苯基〕〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)己异羟肟酸钠、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-〔4-(羟基磺酰氧基)苯基〕〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(1-氧代异二氢吲哚-2-基甲基)己异羟肟酸钠、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲酰基〕-5-甲基-2(R或S)-(3-苯基丙基)己异羟肟酸钠、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺苯基)乙基氨基甲酰基〕-5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己异羟肟酸钠，和3(R)-〔1(S)-〔2-(5-羟甲基)呋喃基〕羰基-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己异羟肟酸。
(5)如上述(1)或(2)所述的异羟肟酸衍生物或其可药用盐，其中R1为苯二酰亚氨基甲基。
(6)如上述(1)或(2)所述的异羟肟酸衍生物或其可药用盐，其中R2为异丁基。
(7)如上述(1)或(2)所述的异羟肟酸衍生物或其可药用盐，其中R3为可以被选自胍基、羟基磺酰氧基、磺基、以下基团中的取代基取代的苯甲基， (式中，n表示1～5中任意的整数，r表示0～2中任意的整数，R14和R15可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或芳基，或者R14和R15也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R16表示羟基磺酰氧基或磺基)。
(8)式(Ⅱ)表示的化合物(以下称为中间体化合物(Ⅱ))。 〔式中，R11表示氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或芳基， 表示单键或双键， 为单键时，R12表示氢、烷基、芳烷基、杂芳硫基烷基、芳硫基烷基、烷硫基烷基、芳烷硫基烷基、苯二酰亚氨基烷基、烯基、-(CH2)l-A〔1为1～4中任意的整数，A表示(a)通过N原子结合，(b)也可以在与该结合N原子不相邻的位置上含有选自N、O和S中至少1种原子作为杂原子，(c)与该结合N原子相邻的一个或两个C原子被氧代，以及(d)苯并缩合的、或1个以上其它C原子被低级烷基取代或氧代、和/或其它N原子也可以被低级烷基或苯基取代的5或6元N-杂环〕或-COOR23(R23表示氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或芳基)，或者，当 为双键时，R12表示CH2，R2表示氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基或芳基，R3表示氢、烷基或下式表示的基团 〔式中，Q1表示芳香族烃环或芳香族杂环，m表示0～3中任意的整数，R13表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、低级烷基、烷氧基、烷硫基、甲酰基、酰氧基、苯基、芳烷基、羧基、-COORa(Ra表示低级烷基、芳烷基或芳基)、氨基甲酰基、胍基、羟基磺酰氧基、磺基、芳烷氧基烷基或选自以下的基团 (式中，n和q可以相同或不同，分别表示1～5中任意的整数，r表示0～2中任意的整数，R14和R15可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或芳基，或者R14和R15也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R16表示芳基、杂芳基、羟基磺酰氧基或磺基，R17表示羟基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基)〕，Y表示下式表示的基团 〔式中，Q2表示芳香族烃环或芳香族杂环，R18表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、低级烷基、烷氧基、烷硫基、甲酰基、酰氧基、苯基、芳烷基、羧基、-COORa(Ra表示低级烷基、芳烷基或芳基)、氨基甲酰基、胍基、羟基磺酰氧基、磺基、芳烷氧基烷基或选自以下的基团 (式中，s和t可以相同或不同，分别表示1～5中任意的整数，u表示0～2中任意的整数，R19和R20可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或芳基，或者R19和R20也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R21表示芳基、杂芳基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基，R22表示羟基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基)〕。
但是，(ⅰ)R3表示式(A)所示的基团， (式中，Q1表示苯环，m表示0～3中任意的整数，R13表示胍基、羟基磺酰氧基、磺基或选自以下的基团 (式中，n表示1～5中任意的整数，r表示0～2中任意的整数，R14和R15可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或芳基，或者R14和R15也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R16表示羟基磺酰氧基或磺基))，或者(ⅱ)R3为上述式(A)以外的基团时，Y表示式(B)表示的基团， (式中，Q2表示苯环，R18表示选自以下的基团 (式中，s表示1～5中任意的整数，u表示1或2中任意的整数，R19和R20可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳基或芳基，或者R19和R20也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R21表示芳基、杂芳基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基)，或者Q2表示呋喃环，R18表示芳烷氧基烷基或选自以下的基团 (式中，s和t可以相同或不同，分别表示1～5中任意的整数，u表示0～2中任意的整数，R19和R20可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳基或芳基，或者R19和R20也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R22表示羟基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基)。
上述芳烷基、杂芳硫基烷基、芳硫基烷基、芳烷硫基烷基、苯二酰亚氨基烷基、芳基、杂芳基和杂芳烷基也可以具有取代基。〕(9)如上述(8)所述的化合物，(ⅰ)R3为式(A)表示的基团， (式中，Q1表示苯环，m表示0～3中任意的整数，R13表示胍基、羟基磺酰氧基、磺基或选自以下的基团 (式中，n表示1～5中任意的整数，r表示0～2中任意的整数，R14和R15可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或芳基，或者R14和R15也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R16表示羟基磺酰氧基或磺基))，而且Y为被呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、苯基、烷氧基苯基或-NR19R20(式中，R19和R20可以相同或不同，分别表示烷基)取代的苯基，或者(ⅱ)R3为烷基或下式表示的基团 (式中，Q1表示苯环，m表示0～3中任意的整数，R13表示氢)，而且Y为式(B)表示的基团 (式中，Q2表示苯环，R18表示选自以下的基团 (式中，s表示1～5中任意的整数，u表示1或2中任意的整数，R19和R20可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳基或芳基，或者R19和R20也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R21表示芳基、杂芳基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基)，或者Q2表示呋喃环，R18表示芳烷氧基烷基或选自以下的基团 (式中，s和t可以相同或不同，分别表示1～5中任意的整数，u表示0～2中任意的整数，R19和R20可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳基或芳基，或者R19和R20也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R22表示羟基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基))。
(10)含有上述(1)～(7)中任意一项记载的异羟肟酸衍生物或其可药用盐以及可药用载体的药物组合物。
(11)如上述(10)所述的药物组合物，是TNFα生成抑制剂。
以下说明本说明书中使用的符号。
R1、R2、R3、R11、R12、R14、R15、R19、R20和R23中的烷基，优选碳原子数为1～10的直链或支链状烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正辛基、正癸基等。
R1、R2、R11、R12、R14、R15、R19、R20和R23中的芳烷基，其烷基部分优选碳原子数为1～6的直链或支链状烷基，其芳基部分优选如苯基、萘基、或具有8～10个环原子的单边稠双环基团，其中至少1个环为芳香环(例如茚基等)。具体的例子有苯甲基、苯乙基、3-苯丙基、1-萘甲基、2-萘甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、3-(1-萘基)丙基、3-(2-萘基)丙基等。
R1和R12中的杂芳硫基烷基，其烷基部分优选碳原子数为1～6个的直链或支链烷基，其杂芳基部分优选如具有碳原子和1～4个杂原子(氧、硫或氮)的5～6元环基，或由它们衍生得到的具有8～10个环原子的单边稠双环杂芳基，特别是与苯环稠合的苯并衍生物，或将亚丙烯基、三亚甲基、四亚甲基与之缩合形成物质，及其稳定的N-氧化物等。杂芳基部分例如吡咯基、吡咯啉基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噻二唑、1,2,4-噻二唑、吡啶基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,5-噁噻嗪基、1,2,6-噁噻嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、硫茚基、异硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噁嗪基等。
作为杂芳硫基烷基，具体例如2-吡咯基硫甲基、2-吡啶基硫甲基、3-吡啶基硫甲基、4-吡啶基硫甲基、2-噻吩基硫甲基等。
R1和R12中的芳硫基烷基，其烷基部分优选碳原子数为1～6个直链或支链状烷基，其芳基部分与上述的芳烷基中的芳基部分相同。具体例如苯硫基甲基、1-萘硫基甲基、2-萘硫基甲基等。
R1和R12中的烷硫基烷基，其烷硫基部分的烷基部分与上述烷基相同，残留的烷基部分优选碳原子数为1～6个的直链或支链烷基。具体例如甲硫基甲基、乙硫基甲基、正丙硫基甲基、异丙硫基甲基、正丁硫基甲基、异丁硫基甲基、仲丁硫基甲基、叔丁硫基甲基等。
R1和R12中的芳烷硫基烷基，其芳烷基部分与上述芳基烷基部分相同。残留的烷基部分优选碳原子数为1～6个的直链或支链烷基。具体例如苯甲硫基甲基、苯乙硫基甲基等。
R1和R12中的苯二酰亚氨基烷基的烷基部分，优选碳原子数为1～6个的直链或支链烷基。具体例如苯二酰亚氨基甲基、2-苯二酰亚氨基乙基等。
R1和R12中的烯基优选碳原子数为2～6个，例如乙烯基、烯丙基、3-丁烯基、5-己烯基等。
R2、R11、R14、R15、R19、R20、R21和R23中的芳基与上述芳基烷基中的芳基部分相同，优选苯基。
R1和R12中的-(CH2)1-A的A为通过N原子结合的N-杂环，例如下述基团。 〔式中，R8和R9分别表示氢或连成一体表示另一个键，形成双键，R10表示氢、低级烷基或苯基，X’表示-CO-、-CH2-、-CH(低级烷基)-、-C(低级烷基)2-、-NH-、-N(低级烷基)-或-O-，以及Y’表示-O-、-NH-或-N(低级烷基)-〕其中，低级烷基指碳原子数为1～6个的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。
该N-杂环具体例如2-氧代-1-吡咯烷基、1-氧代异二氢吲哚-2-基、2-氧代二氢吲哚-1-基、2,5-二氧代-1-吡咯烷基、1,2-二甲基-3,5-二氧代-1,2,4-三唑烷-4-基、2,5-二氧代-3-甲基-1-咪唑烷基、2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基、3,5-二氧代-2-甲基-1,2,4-噁二唑烷-4-基、3-甲基-2,4,5-三氧代-1-咪唑烷基、2,5-二氧代-3-苯基-1-咪唑烷基和2,6-二氧代哌啶基等。优选式(ⅱ)、(ⅲ)、(ⅶ)和(ⅷ)的环，例如1-氧代异二氢吲哚-2-基、2-氧代二氢吲哚-1-基、1,2-二甲基-3,5-二氧代-1,2,4-三唑烷-4-基、2,5-二氧代-3-甲基-1-咪唑烷基或2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基，更优选式(ⅱ)和(ⅲ)的环，例如1,2-二甲基-3,5-二氧代-1,2,4-三唑烷-4-基、2,5-二氧代-3-甲基-1-咪唑烷基或2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基。
R2、R11、R14、R15、R19、R20和R23中的杂芳烷基，其烷基部分优选碳原子数为1～6个的直链或支链烷基，其杂芳基部分与上述杂芳硫基烷基的杂芳基部分相同。例如，2-吡咯基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-噻吩基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(3-吡啶基)乙基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(2-吡咯基)丙基等。
R2中的环烷基优选碳原子数为3～7个，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
对于R2中的环烷基烷基，其烷基部分优选碳原子数为1～6个的直链或支链烷基，其环烷基部分与上述环烷基相同。具体例如环丙基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、3-环戊基丙基、环己基甲基、2-环己基乙基、环庚基甲基等。
Q1和Q2中的芳香族烃环，如苯环、萘环或具有8～10个环原子的单边稠双环式烃环，其中至少一个环为芳香环(例如茚等)。优选苯环。
Q1和Q2中的芳香族杂环如具有碳原子和1～4个杂原子(氧、硫或氮)的5～6元环，或由它们衍生得到的具有8～10个环原子的单边稠双环式芳香族杂环，特别是与苯环稠合的苯并衍生物。芳香族杂环例如吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、咪唑、噻唑、异噻唑、吡唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、四唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噻二唑、1,2,4-噻二唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1,2,4-三嗪、1,2,3-三嗪、1,3,5-三嗪、1,2,5-噁噻嗪、1,2,6-噁噻嗪、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、异苯并噻吩、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并吡喃、异吲哚、吲哚、吲唑、异喹啉、喹啉、酞嗪、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并噁嗪等。优选吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、吡啶。
R16和R21中的杂芳基，与上述杂芳硫基烷基的杂芳基部分相同，优选吡啶基。
上述芳烷基、杂芳硫基烷基、芳硫基烷基、芳烷硫基烷基、苯二酰亚氨基烷基、芳基、杂芳基和杂芳烷基也可以被选自下述的1个以上取代基取代，例如卤素(氟、氯、溴、碘)、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、低级烷基(但是不取代芳烷基、杂芳硫基烷基、芳硫基烷基、芳烷硫基烷基、苯二酰亚氨基烷基的烷基部分)、烷氧基、烷硫基、甲酰基、酰氧基、氧代基、苯基、芳烷基、羧基、-COORa〔Ra表示低级烷基、芳烷基或芳基〕表示的基团、氨基甲酰基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、胍基、羟基磺酰氧基、磺基、芳烷氧基烷基等。
其中，低级烷基、芳烷基和芳基与上述相同。烷氧基优选碳原子数为1～6个的直链或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。烷硫基中的烷基优选碳原子数为1～6个的直链或支链烷基，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基等。酰氧基优选碳原子数为2～6个的直链或支链的烷酰氧基，例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、新戊酰氧基、己酰氧基等。芳烷氧基烷基中的芳烷基部分与上述芳烷基相同，剩余的烷基部分优选碳原子数为1～6个的直链或支链烷基。例如苯甲氧基甲基、苯乙氧基甲基等。低级烷基氨基和二低级烷基氨基中的低级烷基部分为碳原子数是1～6个的直链或支链烷基。低级烷基氨基例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、己基氨基等。二低级烷基氨基例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基、二仲丁基氨基、二叔丁基氨基、二戊基氨基、二己基氨基、乙基甲基氨基、甲基丙基氨基、丁基甲基氨基、乙基丙基氨基、乙基丁基氨基等。
R13和R18中的卤素、低级烷基、烷氧基、烷硫基、酰氧基、芳烷基、-COORa(Ra与上述含义相同)和芳烷氧烷基与上述含义相同。
R14和R15与相邻的氮原子连在一起形成的可以被取代的杂环，以及R19和R20与相邻的氮原子连在一起形成的可以被取代的杂环，是具有碳原子和至少1个氮原子，在环内也可以含有选自氮、氧和硫的至少一种原子作为另外的杂原子，构成环的碳原子也可以被氧代的4～7元环基，而且也可以利用构成这些杂环的相邻的2个碳原子与苯环等芳环稠合。例如氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、哌啶基、1-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧代硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基、2-氧代-1-喹唑啉基等。
另外，该杂环如1-哌嗪基在环内还含有其它氮原子作为杂原子时，该氮原子上也可以被低级烷基(与上述相同)、芳烷基(与上述相同)、杂芳烷基(与上述相同)、芳基(与上述相同)、杂芳基(与上述相同)、-COORa(Ra与上述相同)表示的基团或酰基取代。这里，酰基用-CORa表示，Ra与上述相同。
可以被取代的杂环的优选例可以举出1-吡咯烷基、哌啶基、吗啉基以及4位氮原子可以被低级烷基取代的1-哌嗪基。
在本发明的式(Ⅰ)和式(Ⅱ)中，优选的方式如下所述。
(ⅰ)R3表示式(A)所示的基团， (式中，Q1表示苯环，m表示0～3中任意的整数，R13表示胍基、羟基磺酰氧基、磺基或下式表示的基团 (式中，n表示1～5中任意的整数，r表示0～2中任意的整数，R14和R15可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或芳基，或者R14和R15也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R16表示羟基磺酰氧基或磺基))，或者(ⅱ)R3为上述式(A)以外的基团时，Y表示式(B)所示基团， (式中，Q2表示苯环，R18表示选自以下的基团 (式中，s表示1～5中任意的整数，u表示1或2中任意的整数，R19和R20可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳基或芳基，或者R19和R20也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R21表示芳基、杂芳基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基)，或者Q2表示呋喃环，R18表示芳烷氧基烷基或选自以下的基团 (式中，s和t可以相同或不同，分别表示1～5中任意的整数，u表示0～2中任意的整数，R19和R20可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳基或芳基，或者R19和R20也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R22表示羟基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基)。
本发明的式(Ⅰ)和式(Ⅱ)中，更优选的方式如下所述。
(ⅰ)R3表示式(A)所示的基团， (式中，Q1表示苯环，m表示0～3中任意的整数，R13表示胍基、羟基磺酰氧基、磺基或下式表示的基团 (式中，n表示1～5中任意的整数，r表示0～2中任意的整数，R14和R15可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或芳基，或者R14和R15也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R16表示羟基磺酰氧基或磺基))，而且Y为被呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、苯基、烷氧基苯基或-NR19R20(式中，R19和R20可以相同或不同，分别表示烷基)取代的苯基，或者(ⅱ)R3为烷基或下式表示的基团 (式中，Q1表示苯环，m表示0～3中任意的整数，R13表示氢)，而且Y为式(B)表示的基团 (式中，Q2表示苯环，R18表示选自以下的基团 (式中，s表示1～5中任意的整数，u表示1或2中任意的整数，R19和R20可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳基或芳基，或者R19和R20也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R21表示芳基、杂芳基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基)，或者Q2表示呋喃环，R18表示芳烷氧基烷基或选自以下的基团 (式中，s和t可以相同或不同，分别表示1～5中任意的整数，u表示0～2中任意的整数，R19和R20可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳基或芳基，或者R19和R20也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R22表示羟基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基))。
本发明的式(Ⅰ)和式(Ⅱ)中，特别优选的方式如下所述。
(a)R3表示下式所示基团， (式中，Q1表示苯环，m表示1,R13表示胍基、羟基磺酰氧基、磺基或下式表示的基团 (式中，n表示1～5中任意的整数，r表示1或2中任意的整数，R14和R15可以相同或不同，分别表示氢或烷基，或者R14和R15也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环))，而且Y为被呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、苯基、烷氧基苯基或-NR19R20(式中，R19和R20可以相同或不同，分别表示烷基)取代的苯基。
(b)R3表示下式所示基团， (式中，Q1表示苯环，m表示1,R13表示胍基、羟基磺酰氧基、磺基或下式表示的基团 (式中，n表示1～5中任意的整数，r表示1,R14和R15可以相同或不同，分别表示氢或烷基))，而且Y为被呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、苯基、烷氧基苯基或-NR19R20(式中，R19和R20可以相同或不同，分别表示烷基)取代的苯基。
(c)R3为烷基或苯甲基，而且Y为下式表示的基团 (式中，Q2表示苯环，R18表示选自以下的基团 (式中，s表示1～5中任意的整数，u表示1或2中任意的整数，R19和R20可以相同或不同，分别表示氢或烷基，或者R19和R20也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R21表示苯基或吡啶基)(d)R3为烷基或苯甲基，而且Y为下式表示的基团 (式中，Q2表示苯环，R18表示选自以下的基团 (式中，s表示1～5中任意的整数，u表示1,R19和R20可以相同或不同，分别表示氢或烷基，或者R19和R20也可以与相邻的氮原子连在一起形成选自1-吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和4位氮原子可以被低级烷基取代的1-哌嗪基中的杂环，R21表示苯基或吡啶基)(e)R3为烷基或苯甲基，而且Y为下式表示的基团 (式中，Q2表示呋喃环，R18表示苯基烷氧基烷基或选自以下的基团 (式中，s和t可以相同或不同，分别表示1～5中任意的整数，u表示0～2中任意的整数，R19和R20可以相同或不同，分别表示氢或烷基，或者R19和R20也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R22表示羟基))。
(f)R3为烷基或苯甲基，而且Y为下式表示的基团 (式中，Q2表示呋喃环，R18表示苯甲氧基甲基或选自以下的基团 (式中，s和t可以相同或不同，分别表示1～5中任意的整数，u表示0或1中任意的整数，R19和R20可以相同或不同，分别表示氢或烷基，R22表示羟基))。
本发明中其它优选的方式例如下述物质。
作为R3的下式所示基团的优选例， 例如下述基团，其中Q1为苯环，R13为氢、胍基、羟基磺酰氧基或下式表示的基团 (式中，n表示1～5中任意的整数，r表示0～2中任意的整数，R14和R15可以相同或不同，分别表示烷基，或者R14和R15也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环)。
作为更优选的例子，例如Q1为苯环，R13为氢的基团。
作为Y的下式所示基团的优选例， 例如下述基团，其中Q2为苯环或选自吡咯、呋喃、噻吩、噻唑和吡啶的芳香族杂环，R18表示氢或选自下式的基团 (式中，s和t可以相同或不同，分别表示1～5中任意的整数，u表示0～2中任意的整数，R19和R20可以相同或不同，分别表示烷基，或者R19和R20也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R21表示芳基或杂芳基，R22表示羟基)。
作为更优选的例子，例如下述基团，其中Q2为苯环或选自吡咯、呋喃、噻吩、噻唑和吡啶的芳香族杂环，R18为氢或下式表示的基团 (式中，s表示1～5中任意的整数，u表示0～2中任意的整数，R19和R20可以相同或不同，分别表示烷基，或者R19和R20也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环)。
X中的羟基保护基例如芳烷基(与上述相同)、芳基(与上述相同)、杂芳基(与上述相同)、甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等)、2-四氢吡喃基、对甲氧基苯甲基、叔丁基等。该芳烷基、芳基和杂芳基也可以具有上述列举的1个以上的取代基。羟基的保护基优选甲硅烷基、2-四氢吡喃基、苯甲基等。
由于式(Ⅰ)表示的异羟肟酸衍生物或其可药用盐有时会具有手性碳，因而可以作为光学活性体或外消旋体存在，该外消旋体可以根据本领域公知的方法拆分成各光学活性体。另外，异羟肟酸衍生物或其可药用盐还进一步具有其它手性碳时，该化合物可以作为非对映异构体混合物或单一的非对映异构体存在，它们也可以根据本领域公知的方法各自分离。
另外，异羟肟酸或其可药用盐可以显示多晶型(polymorphism)，而且可以作为一个以上的互变异构体存在，还可以作为溶剂合物(例如丙酮溶剂合物、水合物等)存在。
因此，本发明包括如上所述的任何一种立体异构体、光学异构体、多晶型体、互变异构体、溶剂合物及其任意的混合物。光学活性体、外消旋体和非对映异构体也包括在本发明的范围内。
异羟肟酸衍生物的可药用盐例如碱金属盐(如与锂、钠、钾等形成的盐)、碱土金属盐(如与钙、镁等形成的盐)、铝盐、铵盐、与有机碱形成的盐(如与三乙胺、吗啉、哌啶、三乙醇胺等形成的盐)等。
另外，其它可药用盐例如无机酸加成盐(如与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等形成的盐)、有机酸加成盐(如与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟醋酸、草酸、枸橼酸、丙二酸、富马酸、戊二酸、己二酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、杏仁酸、苹果酸等形成的盐)、与氨基酸形成的盐(如与谷氨酸、天冬氨酸、组氨酸、赖氨酸、精氨酸等形成的盐)等。而且，为了结晶也可以使用草酸形成盐。
式(Ⅰ)表示的异羟肟酸衍生物或其可药用盐的优选方式例如式(Ⅰ)中R1为苯二酰亚氨基甲基的异羟肟酸衍生物或其可药用盐、式(Ⅰ)中R2为异丁基的异羟肟酸衍生物或其可药用盐、式(Ⅰ)中R3为可以被选自胍基、羟基磺酰氧基、磺基、下式所示基团的取代基取代的苯甲基的异羟肟酸衍生物或其可药用盐等。 (式中，n表示1～5中任意的整数，r表示0～2中任意的整数，R14和R15可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或芳基，或者R14和R15也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R16表示羟基磺酰氧基或磺基)具体的说，包括这些优选方式在内，在后述的实施例中，可以举出实施例1～11、12、18、23、25、27、33、35、37、39、40、44、84、88、91、112、115、117、120、147、152、155、191、194和245的化合物是优选化合物。
本发明的异羟肟酸衍生物或其可药用盐的制备方法如下所述。方案1 〔式中，R11’与R11含义相同(其中氢除外)，R12’与R1含义相同，R1、R2、R3、X和Y与上述含义相同〕如上述方案1所示，本发明的异羟肟酸衍生物或其可药用盐基本上可以通过以羧酸(Ⅲ)作为原料，使用氨基衍生物(Ⅳ)，按照肽合成中的C末端活化法〔例如，参照肽合成的基础与试验(丸善书店，泉屋等，p91)〕制成中间体化合物(Ⅱ’)，转变成琥珀酸衍生物(Ⅱ”)，与羟胺XONH2(X与上述含义相同)反应制备。另外，作为原料的羧酸(Ⅲ)是文献(特表平6-506445号公报、特开平4-352757号公报、特开平7-157470号公报、特表平4-502008号公报、特开平6-65196号公报、WO96/33968号说明书、WO94/21625号说明书等)记载的化合物，或是基于这些文献按照惯用方法可以制备的物质。
另外，氨基衍生物(Ⅳ)可以按照后述说明的方法制备。
以下，对各步骤逐一进行说明。步骤1步骤1是通过使羧酸(Ⅲ)与氨基衍生物(Ⅳ)反应制备中间体化合物(Ⅱ’)的步骤。其代表性的方法如下所示。步骤1-1)使用混合酸酐的方法中间体化合物(Ⅱ’)可以通过在三乙胺或N-甲基吗啉等胺碱存在下，使羧酸(Ⅲ)与氯碳酸异丁基酯反应后，与氨基衍生物(Ⅳ)反应得到。溶剂可以使用四氢呋喃(THF)、二氯甲烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等非质子性溶剂，在-15℃～室温下进行。步骤1-2)使用酰氯化物的方法首先通过使羧酸(Ⅲ)与草酰氯或亚硫酰氯反应制备酰氯化物。溶剂使用二氯甲烷或苯、甲苯等烃类溶剂，在-15℃～室温或加热条件下进行。中间体化合物(Ⅱ’)可以通过使得到的酰氯化物在三乙胺或吡啶等胺碱存在下与氨基衍生物(Ⅳ)反应得到。溶剂使用THF、乙酸乙酯、DMF、二氯甲烷、苯、甲苯等非质子性溶剂，在-15℃～室温或加热条件下进行。步骤1-3)采用DCC-HOBt法(偶合法)的方法中间体化合物 (Ⅱ’)可以通过在三乙胺或N-甲基吗啉等胺碱存在下，使羧酸(Ⅲ)、氨基衍生物(Ⅳ)以及1-羟基苯并三唑(HOBt)与1,3-二环己基碳化二亚胺(DCC)或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)磷鎓(BOP试剂)等缩合剂在室温以下的温度下进行反应得到。溶剂使用THF、二氯甲烷、乙酸乙酯、DMF、吡啶等非质子性溶剂。步骤1-4)采用活性酯法的方法首先通过使羧酸(Ⅲ)和五氟苯酚等苯酚衍生物或N-羟基琥珀酰亚胺与DCC等缩合剂反应制备活性酯。必要时可以使用胺碱，所使用的胺碱例如三乙胺或N-甲基吗啉等。溶剂使用THF、DMF、二氯甲烷等非质子性溶剂，在室温以下的温度下进行。中间体化合物(Ⅱ’)可以通过使得到的活性酯与氨基衍生物(Ⅳ)反应得到。必要时可以使用胺碱，所使用的胺碱例如三乙胺或N-甲基吗啉等。溶剂使用THF、DMF、二氯甲烷等非质子性溶剂，在室温以下的温度下进行。步骤2步骤2是由中间体化合物(Ⅱ’)转变成琥珀酸衍生物(Ⅱ”)的步骤。例如，R11’为叔丁基等可以用酸除去的物质时，通过使中间体化合物(Ⅱ’)与氯化氢水溶液或三氟醋酸反应转变成琥珀酸衍生物(Ⅱ”)。溶剂可以使用1,4-二氧六环等醚类溶剂或二氯甲烷等，可以在室温以下的温度下进行。步骤3步骤3是使琥珀酸衍生物(Ⅱ”)与被甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等)、叔丁基、苯甲基、2-四氢吡喃基(Chem.Phar.Bull.Jpn.23,167,1975)等保护的或未保护的羟胺XONH2(X与上述含义相同)反应的步骤。反应条件可以采用步骤1中的条件。使用被保护的羟胺时，反应后，在与针对羟基上该保护基的通常的脱保护条件相同的脱保护条件下，除去羟胺的该保护基。
中间体化合物(Ⅱ’)也可以按照下述方案2所示的方法制备。方案2 〔式中，R2、R3、R11’、R12’和Y与上述含义相同〕步骤4
步骤4是通过使羧酸(Ⅲ)与氨基衍生物(Ⅴ)反应制备化合物(Ⅵ)的步骤。该步骤可以采用与步骤1相同的方法进行。
氨基衍生物(Ⅴ)例如可以按照后面说明的方法制备。步骤5步骤5是将化合物(Ⅵ)氧化制备中间体化合物(Ⅱ’)的步骤。氧化方法优选例如Moffatt氧化、Swern氧化、使用Dess-Martinperiodinane的氧化、科林氧化、使用二氧化锰的氧化等。使用的惰性溶剂优选例如二氯甲烷、氯仿等卤代烃类溶剂，苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类溶剂。反应温度根据使用的原料、氧化方法等不同，通常为-78～50℃。反应时间根据使用的原料、氧化方法等不同，通常为30分钟～24小时。
引入所需的取代基R1时，如果使用具有该取代基的羧酸(Ⅲ)，可以按照上述方案1或方案2所示的方法进行，不需要特别的步骤，但是其它的也可以按照下述方案3所示的方法进行。方案3 〔式中，R1’为杂芳硫基烷基、芳硫基烷基、烷硫基烷基或芳烷硫基烷基，R23’与R23含义相同(其中氢除外)，R2、R3、R11’和Y与上述含义相同〕步骤6步骤6是使用羧酸(Ⅶ)作为原料按照与上述方案1的步骤1相同的方法得到中间体化合物(Ⅱ’a)的步骤。另外，作为原料的羧酸(Ⅶ)是文献(特开平7-157470号公报等)记载的化合物，或基于这些文献采用惯用的方法可以制得的物质。步骤7步骤7是除去中间体化合物(Ⅱ’a)中的取代基R11’和R23’，得到琥珀酸衍生物(Ⅱ”a)的步骤。例如，R11’和R23’为苯甲基时，可以在金属催化剂存在下采用通常的催化加氢反应在常压或加压下进行。金属催化剂可以使用钯碳或钯黑等，溶剂可以使用1,4-二氧六环等醚类溶剂、乙酸乙酯等酯类溶剂或甲醇、乙醇、异丙醇等醇类溶剂，在室温至加热条件下进行。步骤8步骤8是通过使步骤7得到的琥珀酸衍生物(Ⅱ’a)脱羧转变成单羧酸的琥珀酸衍生物(Ⅱ’b)的步骤。溶剂使用正己烷、苯、甲苯等烃类溶剂，可以在N-甲基吗啉、三乙胺等叔胺存在下，在室温至加热条件下进行。步骤9步骤9是使步骤7得到的琥珀酸衍生物(Ⅱ’a)在仲胺存在下与甲醛反应，转变成α-外亚甲基羧酸的琥珀酸衍生物(Ⅱ’c)的步骤。仲胺可以使用哌啶、二乙胺、吗啉等，可以在甲醇、乙醇等醇类溶剂、DMF等酰胺类溶剂中，在室温至加热条件下进行。步骤10步骤10是使步骤9得到的琥珀酸衍生物(Ⅱ’c)与作为亲核试剂的芳基硫醇、杂芳基硫醇、烷基硫醇或芳烷基硫醇反应，得到取代基R1为芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、烷硫基烷基或芳烷硫基烷基的琥珀酸衍生物(Ⅱ’d)的步骤。该反应可以没有溶剂或在二氯甲烷等卤代烃类溶剂、甲醇等醇类溶剂、DMF等酰胺类溶剂中，在室温至加热条件下进行。
方案1～3中的原料化合物氨基衍生物(Ⅳ)以及氨基衍生物(Ⅴ)可以按照下述方案4所述方法制备。方案4 〔式中，A’表示叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基等氨基保护基，M表示锂或-MgP1(P1表示溴、氯等卤素)，Y”表示可以被低级烷基或苯基取代的2-噻唑基或2-噁唑基，R3和Y与上述含义相同〕步骤11步骤11是在惰性溶剂中，在缩合剂和碱存在下，使化合物(ⅰ)与O,N-二甲基羟胺盐酸盐反应，制备化合物(ⅱ)的步骤。该步骤可以按照Jean-Alain Fehrentz等Synthesis(1983)p.676-678中记载的一般方法进行。步骤12步骤12是使化合物(ⅱ)与有机金属化合物Y-M反应，制备化合物(ⅲ)的步骤。使用的惰性溶剂优选例如己烷、环己烷等脂肪烃类溶剂，乙醚、四氢呋喃等醚类溶剂等。
反应温度通常为-78～80℃，优选-78～40℃。反应时间随使用的原料、溶剂、反应温度等有所不同，通常为15分钟～24小时，优选15分钟～10小时。步骤13步骤13是脱去化合物(ⅲ)的氨基保护基制备氨基衍生物(Ⅳ)的步骤。
保护基A’为叔丁氧基羰基时，可以在三氟醋酸、含有氯化氢的二氧六环、含有氯化氢的甲醇、含有溴化氢的醋酸等酸性条件下除去。使用的惰性溶剂优选二氯甲烷、氯仿等卤代烃类溶剂，乙醚、四氢呋喃、二氧六环等醚类溶剂，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等醇类溶剂，醋酸等有机酸。
反应温度通常为0～100℃，优选0～50℃。反应时间通常为15分钟～12小时，优选15分钟～4小时。
保护基A’为苯甲氧基羰基时，优选用酸处理除去的方法、催化还原除去的方法。
使用酸的方法中，所使用的酸优选三氟甲磺酸。使用的溶剂优选二氯甲烷。反应温度和反应时间优选在0～50℃下反应5分钟～6小时。
采用催化还原的方法中，所使用的催化剂优选钯碳或钯黑。使用的溶剂优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等醇类溶剂，乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环等醚类溶剂，乙酸乙酯等酯类溶剂。氢的压力通常为1～10大气压，反应温度和反应时间优选在0～100℃下反应5分钟～24小时。步骤14步骤14是在惰性溶剂中使用氢化锂铝等还原剂使化合物(ⅱ)还原制备化合物(ⅳ)的步骤。该步骤可以按照上述Jean-AlainFehrentz等Synthesis(1983)p.676-678中记载的一般方法进行。步骤15步骤15是(a)在惰性溶剂中，使化合物(ⅳ)与金属化合物Y-M反应，或(b)在惰性溶剂中，使化合物(ⅳ)与三甲基甲硅烷基衍生物〔Y”-Si(CH3)3〕(其中，Y”限于可以被低级烷基或苯基取代的2-噻唑基或2-噁唑基)反应，制备化合物(ⅴ)的步骤。
采用(a)步骤制备化合物(ⅴ)时，可以按照与步骤12相同的方法进行。
采用(b)步骤制备化合物(ⅴ)时，三甲基甲硅烷基衍生物-可以被低级烷基或苯基取代的2-三甲基甲硅烷基噻唑可以按照Alessandro Dondoni等J.Org.Chem.(1988)53 p.1748-1761中记载的方法制备，可以被低级烷基或苯基取代的2-三甲基甲硅烷基噁唑可以按照Alessandro Dondoni等J.Org.Chem.(1987)52 p.3413-3420中记载的方法制备。
使用可以被低级烷基或苯基取代的2-三甲基甲硅烷基噻唑时，反应优选没有溶剂或在二氯甲烷中进行。反应温度通常为-40～80℃，优选-20～40℃。反应时间根据使用的原料、溶剂、反应温度等有所不同，通常为1～48小时，优选1～24小时。
反应结束后，在无溶剂反应的场合下，用THF稀释，在室温下使之与氟化四丁基铵反应1～2小时，按照常规方法进行后处理，可以得到目的化合物。使用溶剂进行反应时，反应结束后，蒸馏除去溶剂，之后进行上述操作，可以得到目的化合物。
使用可以被低级烷基或苯基取代的2-三甲基甲硅烷基噁唑时，反应优选没有溶剂或在苯、甲苯、二甲苯中进行。反应温度通常为0～150℃，优选20～100℃。反应时间根据使用的原料、溶剂、反应温度等有所不同，通常为1～80小时，优选1～50小时。
反应结束后，与使用2-三甲基甲硅烷基噻唑的场合同样可以得到目的化合物。或者，用1～2N盐酸代替氟化四丁基铵，与之反应0.5～2小时，按照常规方法进行后处理，也可以得到目的化合物。步骤16步骤16是脱去化合物(ⅴ)的氨基保护基制备氨基衍生物(Ⅴ)的步骤，可以按照与步骤13相同的方法进行。
方案4中的化合物(ⅲ)和化合物(ⅳ)也可以按照下述方案5所示的方法制备。方案5 〔式中，Z表示甲基、乙基等低级烷基或苯甲基等芳烷基，A’、M、R3和Y与上述含义相同〕步骤17步骤17是在缩合剂存在下使化合物(ⅰ)与醇ZOH反应制备化合物(ⅵ)的步骤。使用的惰性溶剂例如二氯甲烷、氯仿等卤代烃类溶剂，乙酸乙酯等酯类溶剂，乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环等醚类溶剂，优选二氯甲烷、四氢呋喃。
缩合剂优选例如DCC、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺、二苯基磷酰基叠氮化物等。
另外，本反应中也可以同时使用脱酸剂，使用的脱酸剂优选例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、质子海绵(proton sponge)等有机胺。
反应温度通常为0～80℃，优选0～40℃。反应时间根据使用的原料、溶剂、反应温度等有所不同，通常为1～48小时，优选1～12小时。步骤18步骤18是使化合物(ⅵ)与有机金属化合物Y-M反应制备化合物(ⅲ)的步骤，可以按照与步骤12相同的方法进行。步骤19步骤19是使用氢化二异丁基铝等还原剂使化合物(ⅵ)还原制备化合物(ⅳ)的步骤。该步骤可以按照Daniel H.Rich等J.Org.Chem.(1978)43 p.3624-3626中记载的方法进行。
上述反应中使用的有机金属化合物Y-M可以通过使式Y-U(U表示氢或卤素，Y与上述含义相同)表示的化合物在惰性溶剂中与烷基锂、芳基锂或格氏试剂反应制得。
使用的烷基锂例如乙基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。芳基锂例如苯基锂等，格氏试剂例如溴化甲基镁等。使用的溶剂、反应温度和反应时间与步骤12相同。
方案4和5中的原料化合物-化合物(ⅰ)可以按照下述方法制备。
化合物(ⅰ)可以通过将下式所示氨基酸的氨基用叔丁氧基羰基或苯甲氧基羰基等氨基保护基保护〔例如，参照肽合成的基础与试验(丸善书店，泉屋等，p16)〕制备。 另外，以R3为主各种取代基之间的转换等并不只是在特定的步骤中可以实现，只要在不影响化学结构式中存在的其它官能团的条件下，对其步骤并没有限定。
这样合成的本发明的异羟肟酸衍生物可以适当采用公知的分离精制手段，例如浓缩、萃取、色谱法、再沉淀、重结晶等手段，制成任意纯度的物质后使用。
另外，该异羟肟酸衍生物的可药用盐、溶剂合物也可以按照公知方法制备。而且，该异羟肟酸衍生物的各种异构体等也可以按照公知方法制备。
本发明的异羟肟酸衍生物及其可药用盐对于哺乳动物(例如人、狗、猫等)具有优良的TNFα生成抑制作用，而且毒性低。
因此，本发明的异羟肟酸衍生物及其可药用盐作为TNFα生成抑制剂是有用的，对于预防或治疗例如败血症、MOF、慢性关节风湿、克罗恩氏病、噁病质、重症肌无力、全身性红斑狼疮、哮喘、Ⅰ型糖尿病、干癣和其它自身免疫疾病、炎症性疾病等疾病是有用的。
使用本发明的异羟肟酸衍生物及其可药用盐作为药品时，可以使用可药用载体等，制成颗粒剂、片剂、胶囊剂、注射剂、软膏、滴眼·滴鼻剂、霜剂、气雾剂等形态的药物组合物，口服或非口服给药。特别是由于该异羟肟酸衍生物及其可药用盐水溶性优良，优选制成注射剂、滴眼·滴鼻剂、输液剂等水溶性药物组合物。
在上述制剂中可以加入有效量的该异羟肟酸衍生物及其可药用盐。
该异羟肟酸衍生物及其可药用盐的给药量根据给药途径、患者的症状、体重或年龄等有所不同，可以根据给药目的适当设定。通常，成人口服给药时，0.01～1000mg/kg体重/日，优选0.05～250mg/kg体重/日，1日1次～分数次给药。
实施例以下结合实施例，更具体地说明本发明，但本发明并不仅限于此。
另外，1H-NMR是在300或500MHz下测定的。1H-NMR的化学位移是使用四甲基硅烷作为内标，用百万分数(ppm:parts per million)表示相对的δ值。偶合常数是通过赫兹(Hz)表示明显的多重度，表示为s(单峰)、d(双峰)、t(三峰)、q(四峰)、m(多重峰)、dd(双双峰)、br s(宽单峰)等。实施例15-甲基-3(R)-〔1(S)-〔4-〔2-〔1-(4-甲基)哌嗪基〕乙氧基〕苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸二盐酸盐 (1)1-(2-羟乙基)-4-甲基哌嗪在氢气环境中，室温下将1-(2-羟乙基)哌嗪(10.0g,76.8mmol)、37％甲醛水溶液(11.5ml,154mmol)、10％钯碳催化剂(1.0g)及甲醇(100ml)构成的混合物搅拌13小时。过滤反应混合物，浓缩滤液。向得到的残渣中加入2N盐酸，用乙醚(200ml)洗涤。向水层中加入氢氧化钠(16g)，使之显碱性后，用氯仿(4×200ml)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，浓缩，得到淡黄色液体状标题化合物(9.3g,84％)。1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ3.61(t,J=5.4Hz,2H),2.90-2.30(m,8H),2.55(t,J=5.4Hz,2H),2.29(s,3H).
(2)O-苯甲基-4-溴代苯酚向溶解有4-溴代苯酚(20.0g,116mmol)的DMF(100ml)溶液中依次加入苯甲基溴(13.7ml,116mmol)、碳酸钾(47.9g,347mmol)、碘化钠(1.7g,11.6mmol)，室温下搅拌4小时。从反应溶液中过滤除去不溶物，向得到的滤液中加入水(500ml)，过滤收集析出物。将得到的析出物溶解在乙醚(300ml)中，用水(100ml)和饱和食盐水(100ml)洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，浓缩，将得到的残渣用冷己烷洗涤后，干燥得到白色固体状标题化合物(26.2g,86％)。1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.37(d,J=8.9Hz,2H),7.50-7.30(m,5H),6.84(d,J=8.9Hz,2H),5.02(s,2H).
(3)1-(4-苯甲氧基)苯基-2(S)-(叔丁氧基羰基)氨基-3-苯基-1-丙酮将实施例1(2)中的标题化合物(14.69g,55.8mmol)溶解在四氢呋喃(THF)(200ml)中，然后在-70℃下，用10分钟向该溶液中滴加正丁基锂(1.57M己烷溶液，35.6ml,55.8mmol)，-70～-65℃下搅拌1小时。接着，在-70℃下，用5分钟滴加按照Jean-Alain Fehrentz等的方法(Synthesis(1983)676-678)制备的Nα-(叔丁氧基羰基)-L-苯基丙氨酸N-甲氧基-N-甲酰胺(5.74g,18.6mmol)的THF(50ml)溶液，-70～-65℃下搅拌30分钟。冰冷条件下，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(50ml)，浓缩。向得到的残渣中加入饱和氯化铵水溶液(50ml)，用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。用饱和食盐水(100ml)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(10∶1己烷-乙酸乙酯)精制后，通过乙酸乙酯-己烷重结晶得到白色固体状标题化合物(4.42g,55％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(d,J=8.9Hz,2H),7.50-6.95(m,10H),7.01(d,J=8.9Hz,2H),5.55-5.35(m,2H),5.14(s,2H),3.22(dd,J=13.7,5.7Hz,1H),2.96(dd,J=13.7,5.6Hz,1H),1.42(s,9H).
(4)2(S)-氨基-1-(4-苯甲氧基)苯基-3-苯基-1-丙酮三氟乙酸盐将实施例1(3)中的标题化合物(4.30g,9.97mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，冰冷条件下，向该溶液中加入三氟乙酸(20ml)，相同温度下搅拌30分钟。浓缩反应液，用乙醚使之结晶，得到白色固体状标题化合物(3.64g,82％)。1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.78(d,J=8.9Hz,2H),7.50-7.05(m,10H),6.95(d,J=8.9Hz,2H),5.27(t,J=6.1Hz,1H),5.10(s,2H),3.32(dd,J=14.4,6.2Hz,1H),3.25(dd,J=14.4,6.2Hz,1H).
(5)3(R)-〔1(S)-(4-苯甲氧基)苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己酸叔丁酯将实施例1(4)的标题化合物(3.60g,8.08mmol)、按照特开平4-352757号公报和特开平7-157470号公报记载方法制得的4-叔丁氧基-2(R)-异丁基-3(R或S)-苯二酰亚氨基甲基琥珀酸(3.15g,8.08mmol)、1-羟基苯并三唑·1水合物(HOBt·H2O)(1.24g,8.08mmol)和N-甲基吗啉(2.70ml,24.2mmol)溶解在DMF(80ml)中，冰冷条件下，加入BOP试剂(5.36g,12.2mmol)，室温下搅拌6小时。向反应液中加入水(300ml)，用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。依次用1N盐酸(100ml)、水(100ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×100ml)、饱和食盐水(100ml)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(2∶1己烷-乙酸乙酯)精制，得到无定形粉末状标题化合物(5.35g,94％)。1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.99(d,J=8.9Hz,2H),7.90-7.80(m,2H),7.78-7.65(m,2H),7.48-7.30(m,5H),7.23-7.10(m,4H),7.10-7.03(m,1H),7.01(d,J=8.9Hz,2H),6.93(d,J=8.3Hz,1H),6.00-5.90(m,1H),5.14(s,2H),3.49(dd,J=14.0,8.1Hz,1H),3.38(dd,J=14.0,5.0Hz,1H),3.28(dd,J=14.1,5.8Hz,1H),3.02(dd,J=14.1,8.0Hz,1H),3.00-2.88(m,1H),2.68-2.55(m,1H),1.75-1.60(m,1H),1.50-1.30(m,1H),1.26(s,9H),1.12-0.98(m,1H),0.80(d,J=6.5Hz,3H),0.76(d,J=6.5Hz,3H).
(6)3(R)-〔1(S)-(4-羟基)苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己酸叔丁酯在氢气环境中，室温下将实施例1(5)的标题化合物(5.00g,7.11mmol)、10％钯碳催化剂(0.50g)和乙醇(50ml)组成的混合物搅拌28小时。过滤反应混合物，浓缩滤液后，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(10∶1氯仿-甲醇)精制，得到无定形固体状标题化合物(3.12g,72％)。1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),7.90-7.65(m,6H),7.30-7.00(m,6H),6.89(d,J=8.5Hz,2H),6.00-5.80(m,1H),3.50(dd,J=14.1,8.1Hz,1H),3.42-3.25(m,2H),3.05-2.85(m,2H),2.73-2.60(m,1H),1.75-1.60(m,1H),1.50-1.30(m,1H),1.28(s,9H),1.17-1.00(m,1H),0.84(d,J=6.3Hz,3H),0.76(d,J=6.3Hz,3H).
(7)5-甲基-3(R)-〔1(S)-〔4-〔2-〔1-(4-甲基)哌嗪基〕乙氧基〕苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己酸叔丁酯将实施例1(6)中的标题化合物(200mg,0.33mmol)、实施例1(1)中的标题化合物(141mg,0.98mmol)和三苯基膦(257mg,0.98mmol)溶解在THF(5ml)中，冰冷条件下，向该溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(40％甲苯溶液，426mg,0.98mmol)，室温下搅拌4小时。浓缩反应溶液后，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(20∶1氯仿-甲醇)精制，得到无定形固体状标题化合物(200mg,83％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.97(d,J=8.9Hz,2H),7.90-7.78(m,2H),7.78-7.65(m,2H),7.22-7.12(m,4H),7.12-7.00(m,1H),7.00-6.80(m,1H),6.94(d,J=8.9Hz,2H),6.00-5.90(m,1H),4.17(t,J=5.8Hz,2H),3.55-3.45(m,1H),3.45-3.35(m,1H),3.35-3.20(m,1H),3.10-2.90(m,2H),2.84(t,J=5.8Hz,2H),2.75-2.35(m,9H),2.30(s,3H),1.73-1.60(m,1H),1.35-1.26(m,1H),1.26(s,9H),1.12-1.00(m,1H),0.81(d,J=6.5 Hz,3H),0.76(d,J=6.5Hz,3H).
(8)5-甲基-3(R)-〔1(S)-〔4-〔2-〔1-(4-甲基)哌嗪基〕乙氧基〕苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己酸二(三氟乙酸)盐将实施例1(7)中的标题化合物(200mg,0.27mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，冰冷条件下，向该溶液中加入三氟乙酸(10ml)，室温下搅拌2小时。浓缩反应液得到无定形固体状标题化合物(217mg,88％)。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J=8.8Hz,1H),8.03(d,J=8.8Hz,2H),7.95-7.82(m,4H),7.35(d,J=7.5Hz,2H),7.12(t,J=7.6Hz,2H),7.05(d,J=8.8Hz,2H),6.85(t,J=7.4Hz,1H),5.75-5.60(m,1H),4.20(t,J=5.3Hz,2H),3.20-3.00(m,5H),3.00-2.85(m,3H),2.85-2.60(m,4H),2.78(s,3H),2.60-2.40(m,2H),2.40-2.25(m,1H),1.50-1.35(m,1H),1.10-0.95(m,1H),0.90-0.75(m,1H),0.68(d,J=6.4Hz,3H),0.61(d,J=6.4Hz,3H).
(9)5-甲基-3(R)-〔1(S)-〔4-〔2-〔1-(4-甲基)哌嗪基〕乙氧基〕苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸2-四氢吡喃酯将实施例1(8)的标题化合物(210mg,0.23mmol)、O-2-四氢吡喃基羟胺(33mg,0.28mmol)、HOBt·H2O(36mg,0.23mmol)和N-甲基吗啉(0.25ml,2.32mmol)溶解在DMF(10ml)中，冰冷条件下，加入BOP试剂(154mg,0.35mmol)，室温下搅拌13小时,向反应液中加入水(50ml)，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取,依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(20∶1氯仿-甲醇)精制，得到白色固体状标题化合物(120mg,66％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.95-10.80(m,1H),8.72-8.60(m,1H),8.00(d,J=8.8Hz,2H),7.95-7.75(m,4H),7.35(d,J=7.4Hz,2H),7.09(t,J=7.6Hz,2H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),6.81(t,J=7.3Hz,1H),5.70-5.55(m,1H),4.55-4.30(m,1H),4.11(t,J=5.7Hz,2H),3.70-3.55(m,1H),3.18-3.05(m,1H),3.05-2.95(m,1H),2.95-2.80(m,1H),2.80-2.55(m,1H),2.64(t,J=5.7Hz,2H),2.55-2.20(m,10H),2.20-2.05(m,1H),2.14(s,3H),1.60-1.20(m,7H),1.05-0.90(m,1H),0.80-0.70(m,1H),0.64(d,J=6.3 Hz,3H),0.60(d,J=6.3Hz,3H).
(10)5-甲基-3(R)-〔1(S)-〔4-〔2-〔1-(4-甲基)哌嗪基〕乙氧基〕苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸二盐酸盐冰冷条件下，向由实施例1(9)中的标题化合物(110mg,0.14mmol)、二氯甲烷(10ml)和甲醇(10ml)构成的溶液中加入1.3N氯化氢-甲醇试剂(1ml)，室温下搅拌2小时。向反应液中加入乙醚使之析出固体，得到白色固体状标题化合物(69mg,62％)。1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ10.31(br s,1H),8.63(d,J=8.6Hz,1H),8.04(d,J=8.7Hz,2H),7.90-7.80(m,4H),7.35(d,J=7.3Hz,2H),7.10-7.05(m,4H),6.79(t,J=7.4Hz,1H),5.70-5.60(m,1H),4.50-4.20(br,2H),3.65-3.15(m,11H),3.11(dd,J=14.0,4.5Hz,1H),2.86(dd,J=14.0,10.7Hz,1H),2.81(s,3H),2.50-2.40(m,2H),2.25-2.15(m,1H),1.41-1.32(m,1H),1.08-0.97(m,1H),0.82-0.75(m,1H),0.68(d,J=6.5Hz,3H),0.62(d,J=6.5Hz,3H).实施例23(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸盐酸盐 (1)N,N-二甲基-2-(4-溴代苯氧基)乙胺将4-溴代苯酚(10.0g,57.8mmol)和氯化2-二甲基氨基乙基盐酸盐(8.33g,57.8mmol)溶解在DMF(200ml)中，冰冷条件下，向此溶液中加入碳酸钾(24.0g,173mmol)和碘化钠(0.87g,5.78mmol)，室温下搅拌13小时后，70℃下搅拌3小时。向反应液中加入水(400ml)，用氯仿(2×200ml)萃取。依次用水(2×200ml)、饱和食盐水(200ml)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，浓缩。将得到的残渣溶解在1N盐酸(100ml)中，用乙酸乙酯(2×200ml)洗涤后，向水层加入氢氧化钠(4g)调节至碱性，用氯仿(2×200ml)萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，浓缩，向得到的残渣中加入己烷，过滤除去不溶物后，浓缩母液，得到透明油状标题化合物(5.25g,37％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36(d,J=8.9Hz,2H),6.80(d,J=8.9Hz,2H),4.02(t,J=5.7Hz,2H),2.71(t,J=5.7Hz,2H),2.33(s,6H).
(2)2(S)-(叔丁氧基羰基)氨基-1-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-3-苯基-1-丙酮按照实施例1(3)的方法，使实施例2(1)的标题化合物和Nα-(叔丁氧基羰基)-L-苯基丙氨酸N-甲氧基-N-甲酰胺进行反应，用硅胶柱色谱法(100∶1氯仿-甲醇)精制后，用己烷重结晶，得到白色固体状标题化合物(收率15％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91(d,J=8.8Hz,2H),7.30-7.12(m,3H),7.02(d,J=7.4Hz,2H),6.95(d,J=8.8Hz,2H),5.55-5.35(m,2H),4.14(t,J=5.7Hz,2H),3.22(dd,J=13.7,5.7Hz,1H),2.92(dd,J=13.7,5.5Hz,1H),2.76(t,J=5.7 Hz,2H),2.35(s,6H),1.42(s,9H).
(3)2(S)-氨基-1-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-3-苯基-1-丙酮二(三氟乙酸)盐将实施例2(2)的标题化合物按照与实施例1(4)相同的方法处理，定量得到黄色粘性油状标题化合物。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.20-9.80(br,1H),8.50-8.20(br,3H),8.01(d,J=8.9Hz,2H),7.30-7.20(m,3H),7.20-7.15(m,2H),7.11(d,J=8.9Hz,2H),5.45-5.30(m,1H),4.50-4.40(m,2H),3.60-3.50(m,2H),3.20-3.00(m,2H),2.88(s,6H).
(4)3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己酸叔丁酯与实施例1(5)相同，使4-叔丁氧基-2(R)-异丁基-3(R或S)-苯二酰亚氨基甲基琥珀酸和实施例2(3)的标题化合物进行反应，用硅胶柱色谱法(50∶1氯仿-甲醇)精制，得到无定形固体状的标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.98(d,J=8.9Hz,2H),7.90-7.78(m,2H),7.78-7.65(m,2H),7.20-7.10(m,4H),7.10-7.00(m,1H),6.96(d,J=8.9Hz,2H),6.95-6.85(m,1H),6.00-5.90(m,1H),4.15(t,J=5.6Hz,2H),3.49(dd,J=14.0,8.1Hz,1H),3.38(dd,J=14.0,5.0Hz,1H),3.27(dd,J=14.1,5.8Hz,1H),3.02(dd,J=14.1,7.9Hz,1H),2.95-2.85(m,1H),2.79(t,J=5.6Hz,2H),2.65-2.53(m,1H),2.37(s,6H),1.75-1.60(m,1H),1.50-1.25(m,1H),1.26(s,9H),1.10-0.95(m,1H),0.81(d,J=6.6Hz,3H),0.76(d,J=6.6Hz,3H).
(5)3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己酸三氟乙酸盐将实施例2(4)的标题化合物与实施例1(8)同样进行处理，用乙醚使之结晶，得到白色固体状标题化合物，以实施例2(2)的标题化合物计算收率(步骤3)为84％。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.80-12.00(br,1H),9.80-9.40(br,1H),8.71(d,J=8.7Hz,1H),8.07(d,J=8.9Hz,2H),7.95-7.80(m,4H),7.36(d,J=7.2Hz,2H),7.20-7.00(m,4H),6.84(t,J=7.4Hz,1H),5.75-5.65(m,1H),4.40(t,J=4.8Hz,2H),3.52(t,J=4.8Hz,2H),3.45-3.30(m,1H),3.11(dd,J=13.9,4.3Hz,1H),2.90-2.80(m,1H),2.86(s,6H),2.70-2.60(m,1H),2.55-2.45(m,1H),2.35(dd,J=13.6,5.1Hz,1H),1.50-1.35(m,1H),1.10-0.90(m,1H),0.90-0.75(m,1H),0.69(d,J=6.5Hz,3H),0.62(d,J=6.5Hz,3H).
(6)3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸2-四氢吡喃酯与实施例1(9)相同，通过实施例2(5)的标题化合物和O-2-四氢吡喃基羟胺进行反应，用硅胶柱色谱法(20∶1氯仿-甲醇)精制，用乙醚-己烷重结晶，得到白色固体状标题化合物(收率为78％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.00-10.80(m,1H),8.75-8.60(m,1H),8.00(d,J=8.8Hz,2H),7.90-7.85(m,4H),7.36(d,J=7.4Hz,2H),7.09(t,J=7.5Hz,2H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),6.81(t,J=7.3Hz,1H),5.70-5.55(m,1H),4.55-4.30(m,1H),4.09(t,J=5.5 Hz,2H),3.70-3.60(m,1H),3.50-3.25(m,2H),3.13(dd,J=14.0,4.1Hz,1H),3.05-2.65(m,1H),2.87(dd,J=14.0,10.8Hz,1H),2.58(t,J=5.5Hz,2H),2.55-2.47(1,1H),2.47-2.40(m,1H),2.19(s,6H),2.09(dd,J=13.5,4.1Hz,1H),1.60-1.20(m,7H),1.10-0.90(m,1H),0.82-0.70(m,1H),0.64(d,J=6.6Hz,3H),0.60(d,J=6.6Hz,3H).
(7)3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸盐酸盐将实施例2(6)的标题化合物按照实施例1(10)同样进行处理，用乙醚使之重结晶，得到白色固体状标题化合物(收率为86％)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.33(br s,1H),10.20-10.00(br,1H),8.64(d,J=8.6Hz,1H),8.61(br s,1H),8.07(d,J=9.0Hz,2H),8.00-7.82(m,4H),7.36(d,J=7.4Hz,2H),7.11(d,J=9.0Hz,2H),7.08(t,J=7.7Hz,2H),6.78(t,J=7.4Hz,1H),5.71-5.63(m,1H),4.45-4.35(br t,2H),3.55-3.48(br t,2H),3.48-3.40(m,1H),3.09(dd,J=14.0,4.4Hz,1H),2.90-2.85(m,1H),2.84(s,6H),2.49-2.42(m,2H),2.20-2.13(m,1H),1.40-1.30(m,1H),1.08-0.95(m,1H),0.81-0.73(m,1H),0.67(d,J=6.5Hz,3H),0.62(d,J=6.5Hz,3H).实施例33(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-胍基苯基)〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸盐酸盐 (1)Nα-(叔丁氧基羰基)-L-(4-硝基)苯基丙氨酸N-甲氧基-N-甲酰胺按照Jean-Alain Fehrentz等的方法(Synthesis(1983)676-678)，使N-(叔丁氧基羰基)-L-(4-硝基)苯基丙氨酸和N,O-二甲基羟胺盐酸盐进行反应，用硅胶柱色谱法(2∶1己烷-乙酸乙酯)精制，得到黄色粘性液体状标题化合物(收率为96％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.15(d,J=8.6 Hz,2H),7.34(d,J=8.6Hz,2H),5.25(br d,J=8.7Hz,1H),5.05-4.85(m,1H),3.73(s,3H),3.25-3.10(m,1H),3.19(s,3H),2.97(dd,J=13.5,7.2Hz,1H),1.38(s,9H).
(2)2(S)-(叔丁氧基羰基)氨基-1-(2-呋喃基)-3-(4-硝基)苯基-1-丙酮按照实施例1(3)的方法，使呋喃和实施例3(1)的标题化合物进行反应，用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到淡黄色固体状标题化合物(收率为59％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.12(d,J=8.6Hz,2H),7.64(d,J=1.6Hz,1H),7.45-7.25(m,3H),6.59(dd,J=3.6,1.6Hz,1H),5.45-5.25(m,2H),3.45-3.20(m,1H),3.20-3.00(m,1H),1.40(s,9H).
(3)3-(4-氨基)苯基-2(S)-(叔丁氧基羰基)氨基-1-(2-呋喃基)-1-丙酮在氢气环境中，室温下将由实施例3(2)的标题化合物(1.00g，2.78mmol)、10％钯碳催化剂(0.10g)、乙醇(20ml)和乙酸乙酯(20ml)构成的混合物搅拌3小时。过滤反应混合物，浓缩滤液得到无定形固体状标题化合物(0.92g，定量)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.61(d,J=1.2Hz,1H),7.22(d,J=3.5Hz,1H),6.86(d,J=8.1Hz,2H),6.70-6.45(m,3H),5.35-5.10(m,2H),3.58(br s,2H),3.10(dd,J=13.9,5.7Hz,1H),2.93(dd,J=13.9,5.6Hz,1H),1.41(s,9H).
(4)2(S)-(叔丁氧基羰基)氨基-3-〔4-(2,3-二苯甲氧基羰基胍基)苯基〕-1-(2-呋喃基)-1-丙酮将实施例3(3)的标题化合物(0.92g,2.78mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中，冰冷条件下，向该溶液中加入1H-吡唑-1-(N,N’-二苯甲氧基羰基)甲脒(1.58g,4.16mmol)，室温下搅拌65小时。浓缩反应溶液后，用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到白色固体状标题化合物(1.56g,88％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ11.88(br s,1H),10.20(br s,1H),7.60(d,J=1.6Hz,1H),7.55-7.25(m,10H),7.46(d,J=8.3Hz,2H),7.24(d,J=3.6Hz,1H),7.05(d,J=8.3Hz,2H),6.53(dd,J=3.6,1.6Hz,1H),5.35-5.20(m,2H),5.23(s,2H),5.14(s,2H),3.30-3.10(m,1H),3.10-2.95(m,1H),1.41(s,9H).
(5)2(S)-氨基-3-〔4-(2,3-二苯甲氧基羰基胍基)苯基〕-1-(2-呋喃基)-1-丙酮三氟乙酸盐将实施例3(4)的标题化合物与实施例1(4)同样进行处理，用乙醚使之结晶，得到白色固体状标题化合物(收率为89％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.40-11.20(br,1H),9.95(s,1H),8.50-8.10(br,3H),8.08(d,J=1.7 Hz,1H),7.65(d,J=3.7 Hz,1H),7.55-7.25(m,10H),7.48(d,J=8.5Hz,2H),7.16(d,J=8.5Hz,2H),6.75(dd,J=3.7,1.7Hz,1H),5.25(s,2H),5.04(s,2H),4.96(t,J=6.7Hz,1H),3.20-3.00(m,2H).
(6)3(R)-〔2-〔4-(2,3-二苯甲氧基羰基胍基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己酸叔丁酯与实施例1(5)的方法相同，使4-叔丁氧基-2(R)-异丁基-3(R或S)-苯二酰亚氨基甲基琥珀酸和实施例3(5)的标题化合物进行反应，用硅胶柱色谱法(1∶1己烷-乙酸乙酯)精制，得到无定形固体状标题化合物(收率为82％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ11.60(s,1H),10.07(s,1H),7.75-7.65(m,2H),7.63(d,J=1.7Hz,1H),7.59-7.51(m,2H),7.48(d,J=8.5Hz,2H),7.45-7.25(m,11H),7.21(d,J=8.5Hz,2H),6.71(d,J=8.7Hz,1H),6.55(dd,J=3.6,1.7Hz,1H),5.82-5.70(m,1H),5.19(s,2H),5.10(s,2H),3.45(dd,J=13.9,8.8Hz,1H),3.29(dd,J=14.1,5.7Hz,1H),3.14(dd,J=13.9,4.8Hz,1H),2.96(dd,J=14.1,9.0Hz,1H),2.95-2.83(m,1H),2.55(ddd,J=10.2,10.2,2.9Hz,1H),1.75-1.60(m,1H),1.50-1.30(m,1H),1.24(s,9H),1.10-0.95(m,1H),0.84(d,J=6.5Hz,3H),0.78(d,J=6.5Hz,3H).
(7)3(R)-〔2-〔4-(2,3-二苯甲氧基羰基胍基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己酸将实施例3(6)的标题化合物与实施例1(8)同样进行处理，用乙醚使之重结晶，得到白色固体状标题化合物(收率为79％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.40-12.10(br,1H),10.95(s,1H),9.81(s,1H),8.68(d,J=8.9Hz,1H),8.08(d,J=1.7Hz,1H),7.79(d,J=3.6Hz,1H),7.66-7.58(m,2H),7.57-7.30(m,16H),6.77(dd,J=3.6,1.7Hz,1H),5.63-5.50(m,1H),5.21(s,2H),5.04(s,2H),3.50-3.25(m,1H),3.20-3.05(m,1H),2.88-2.70(m,1H),2.60-2.40(m,2H),1.90-1.78(m,1H),1.50-1.35(m,1H),1.20-1.05(m,1H),0.87-0.75(m,1H),0.75(d,J=6.5Hz,3H),0.66(d,J=6.5Hz,3H).
(8)3(R)-〔2-〔4-(2,3-二苯甲氧基羰基胍基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸2-四氢吡喃酯与实施例1(9)相同，使实施例3(7)的标题化合物和O-2-四氢吡喃羟胺进行反应，冰冷条件下，向反应溶液中加入水(50ml)-乙醚(50ml)。过滤收集析出的固体，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、乙醚洗涤后，干燥得到白色固体状标题化合物(收率为75％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.00-10.75(m,2H),9.90-9.65(br,1H),8.64(d,J=8.6Hz,1H),8.10-8.00(m,1H),7.90-7.20(m,19H),6.80-6.70(m,1H),5.60-5.40(m,1H),5.30-4.85(m,4H),4.55-4.30(m,1H),3.70-2.90(m,3H),2.90-2.70(m,1H),2.70-2.25(m,3H),1.90-1.60(m,1H),1.60-1.18(m,7H),1.18-1.00(m,1H),0.90-0.75(m,1H),0.73(d,J=6.3 Hz,3H),0.65(d,J=6.3Hz,3H).
(9)3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-胍基)苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸2-四氢吡喃酯乙酸盐在氢气环境中，室温下将由实施例3(8)的标题化合物(395mg,0.41mmol)、10％钯碳催化剂(40mg)、甲醇(20ml)、二氯甲烷(20ml)和乙酸(1ml)构成的混合物搅拌26小时。过滤反应混合物，浓缩滤液后，将得到的残渣用乙酸乙酯-乙醚重结晶，得到白色固体状标题化合物(294mg,95％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.10-10.90(br,1H),8.78(d,J=8.3Hz,1H),8.02(d,J=1.6Hz,1H),7.90-7.80(m,4H),7.56(d,J=3.6Hz,1H),7.50-7.10(br,4H),7.34(d,J=8.3Hz,2H),6.96(d,J=8.3Hz,2H),6.73(dd,J=3.6,1.6Hz,1H),5.40-5.23(m,1H),4.60-4.35(m,1H),3.80-2.45(m,8H),1.74(s,3H),1.60-1.10(m,8H),0.93-0.80(m,1H),0.76(d,J=6.3 Hz,3H),0.68(d,J=6.3Hz,3H).
(10)3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-胍基苯基)〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸盐酸盐将实施例3(9)的标题化合物与实施例1(10)同样进行处理，用乙醚使之结晶，得到白色固体状标题化合物(收率为90％)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.42(br s,1H),9.38(br s,1H),8.78(d,J=8.1Hz,1H),8.75-8.60(br,1H),8.01(d,J=1.7 Hz,1H),7.90-7.80(m,4H),7.55(d,J=3.6Hz,1H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.09(br s,4H),7.03(d,J=8.4Hz,2H),6.73(dd,J=3.6,1.7Hz,1H),5.35-5.28(m,1H),3.90-3.60(m,1H),3.12(dd,J=14.0,5.4Hz,1H),2.93(dd,J=14.0,9.4Hz,1H),2.75(dd,J=13.5,3.8Hz,1H),2.62-2.55(m,1H),1.47-1.32(m,1H),1.25-1.12(m,1H),0.92-0.83(m,1H),0.76(d,J=6.5Hz,3H),0.69(d,J=6.5Hz,3H).实施例43(R)-〔1(S)-〔2-〔5-(2-二甲基氨基乙氧基)甲基〕呋喃基〕羰基-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸盐酸盐 (1)2-〔(2-二甲基氨基乙氧基)甲基〕呋喃将糠醇(10.0g,102mmol)溶解在DMF(200ml)中，冰冷条件下，向该溶液中加入氢化钠(60％油状，9.00g,225mmol)，相同温度下搅拌15分钟。接着，冰冷条件下，加入2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐(15.4g,107mmol)，相同温度下搅拌30分钟，室温下搅拌3.5小时。冰冷条件下，向反应液中加入水(200ml)，用乙醚(2×500ml)萃取，用无水硫酸钠干燥有机层后，浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(20∶1氯仿-甲醇)精制，得到红褐色液体状标题化合物(4.19g,24％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45-7.35(m,1H),6.40-6.30(m,2H),4.48(s,2H),3.56(t,J=5.8Hz,2H),2.51(t,J=5.8Hz,2H),2.25(s,6H).
(2)2(S)-(叔丁氧基羰基)氨基-1-〔2-〔5-(2-二甲基氨基乙氧基)甲基〕呋喃基〕-3-苯基-1-丙酮将二异丙基胺(3.65ml,26.1mmol)溶解在THF(50m1)中，冰冷条件下，向该溶液中滴加正丁基锂(1.57M己烷溶液，16.6ml,26.1mmol)，相同温度下搅拌30分钟。接着，在-78℃下，向其中滴加溶解有实施例4(1)标题化合物(4.19g,24.8mmol)的THF(25ml)溶液，相同温度下搅拌40分钟。接着，在-78℃下，向其中滴加溶解有Nα-(叔丁氧基羰基)-L-苯基丙氨酸N-甲氧基-N-甲酰胺(2.55g,8.27mmol)的THF(25ml)溶液，相同温度下搅拌3小时。向反应溶液中加入5％枸橼酸水溶液(50ml)，减压条件下蒸馏除去THF。将得到的残渣用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100ml)和饱和食盐水(100ml)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(20∶1氯仿-甲醇)精制，得到红褐色液体状标题化合物(280mg,8％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35-7.05(m,6H),6.45(d,J=3.5Hz,1H),5.40-5.20(m,2H),4.52(s,2H),3.70-3.50(m,2H),3.18(dd,J=13.2,5.9Hz,1H),3.02(dd,J=13.2,5.7Hz,1H),2.60-2.45(m,2H),2.25(s,6H),1.41(s,9H).
(3)2(S)-氨基-1-〔2-〔5-(2-二甲基氨基乙氧基)甲基〕呋喃基〕-3-苯基-1-丙酮二(三氟乙酸)盐将实施例4(2)的标题化合物与实施例1(4)同样进行处理，定量得到红色油状标题化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.45-9.10(br,3H),8.60-8.40(br,1H),7.59(d,J=3.7Hz,1H),7.35-7.15(m,5H),6.72(d,J=3.7Hz,1H),5.10-4.90(m,1H),4.58(s,2H),3.80-3.65(m,2H),3.20-3.10(m,4H),2.78(s,6H).
(4)3(R)-〔1(S)-〔2-〔5-(2-二甲基氨基乙氧基)甲基〕呋喃基〕羰基-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己酸叔丁酯按照与实施例1(5)相同的方法，使4-叔丁氧基-2(R)-异丁基-3(R或S)-苯二酰亚氨基甲基琥珀酸和实施例4(3)的标题化合物进行反应，用硅胶柱色谱法(10∶1氯仿-甲醇)精制，得到无定形固体状标题化合物，从实施例4(2)的标题化合物计算总收率(步骤2)为20％。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J=8.5Hz,1H),7.98-7.80(m,4H),7.61(d,J=3.5Hz,1H),7.35(d,J=7.0Hz,2H),7.12(t,J=7.6Hz,2H),6.86(t,J=7.3Hz,1H),6.67(d,J=3.5Hz,1H),5.50-5.35(m,1H),4.52(s,2H),3.60-3.40(m,1H),3.52(t,J=5.9 Hz,2H),3.10(dd,J=13.9,4.4Hz,1H),2.87(dd,J=13.9,10.7Hz,1H),2.78-2.45(m,2H),2.45-2.30(m,1H),2.40(t,J=5.9Hz,2H),2.13(s,6H),1.55-1.30(m,1H),1.30-1.05(m,1H),1.09(s,9H),0.90-0.70(m,1H),0.79(d,J=6.4Hz,3H),0.68(d,J=6.4Hz,3H).
(5)3(R)-〔1(S)-〔2-〔5-(2-二甲基氨基乙氧基)甲基〕呋喃基〕羰基-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己酸三氟乙酸盐将实施例4(4)的标题化合物与实施例1(8)同样进行处理，得到无定形固体状标题化合物(收率为98％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.60-12.30(br,1H),9.50-9.25(br,1H),8.75(d,J=8.2Hz,1H),7.95-7.75(m,4H),7.63(d,J=3.5Hz,1H),7.35(d,J=7.3Hz,2H),7.13(t,J=7.6Hz,2H),6.87(t,J=7.4Hz,1H),6.75(d,J=3.5Hz,1H),5.48-5.32(m,1H),4.63(s,2H),3.82-3,70(m,2H),3.45(dd,J=13.4,11.1Hz,1H),3.10(dd,J=13.9,4.5Hz,1H),2.86(dd,J=13.9,10.9Hz,1H),2.85-2.40(m,5H),1.55-1.30(m,1H),1.30-1.10(m,1H),0.95-0.75(m,1H),0.80(d,J=6.5Hz,3H),0.70(d,J=6.5Hz,3H).
(6)3(R)-〔1(S)-〔2-〔5-(2-二甲基氨基乙氧基)甲基〕呋喃基〕羰基-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸2-四氢吡喃酯按照与实施例1(9)相同的方法，使实施例4(5)的标题化合物和O-2-四氢吡喃基羟胺进行反应，用硅胶柱色谱法(10∶1氯仿-甲醇)精制，得到无定形固体状标题化合物(收率为47％)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.00-10.85(m,1H),8.72-8.65(m,1H),7.88-7.78(m,4H),7.64-7.58(m,1H),7.35(d,J=7.1Hz,2H),7.08(t,J=7.6Hz,2H),6.73-6.68(m,1H),6.67(d,J=3.5Hz,1H),5.42-5.32(m,1H),4.52(s,2H),4.57-4.35(m,1H),3.72-3.30(m,2H),3.53(t,J=5.9Hz,2H),3.13-3.00(m,1H),2.92-2.78(m,1H),2.78-2.20(m,4H),2.41(t,J=5.9Hz,2H),2.13(s,6H),1.60-1.10(m,8H),0.95-0.75(m,1H),0.76(d,J=6.5Hz,3H),0.67(d,J=6.5Hz,3H).
(7)3(R)-〔1(S)-〔2-〔5-(2-二甲基氨基乙氧基)甲基〕呋喃基〕羰基-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸盐酸盐将实施例4(6)的标题化合物与实施例1(10)同样进行处理，用乙醚使之结晶，得到白色固体状标题化合物(收率为63％)，1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.33(br s,1H),8.68(d,J=8.1Hz,1H),8.60(br s,1H),7.90-7.80(m,4H),7.62(d,J=3.5Hz,1H),7.35(d,J=7.1Hz,2H),7.09(t,J=7.7Hz,2H),6.81(t,J=7.4Hz,1H),6.74(d,J=3.5Hz,1H),5.40-5.32(m,1H),4.63(s,2H),3.79(t,J=5.1Hz,2H),3.48(dd,J=13.4,11.3Hz,1H),3.09(dd,J=13.8,4.4Hz,1H),2.86(dd,J=13.8,10.7Hz,1H),2.80-2.72(m,2H),2.78(s,6H),2.67-2.40(m,2H),2.30(dd,J=13.4,4.4Hz,1H),1.45-1.35(m,1H),1.27-1.15(m,1H),0.90-0.75(m,1H),0.78(d,J=6.6Hz,3H),0.69(d,J=6.6Hz,3H).实施例53(R)-〔2-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己异羟肟酸盐酸盐 (1)Nα-(叔丁氧基羰基)-L-(O-苯甲基)酪氨酸N-甲氧基-N-甲酰胺按照Jean-Alain Fehrentz等的方法(Synthesis(1983)676-678)，使N-(叔丁氧基羰基)-L-(O-苯甲基)酪氨酸和N,O-二甲基羟胺盐酸盐进行反应，用硅胶柱色谱法(2∶1己烷-乙酸乙酯)精制后，用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到白色固体状标题化合物(收率为89％),1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.50-7.20(m,5H),7.08(d,J=8.5Hz,2H),6.89(d,J=8.5Hz,2H),5.22-5.08(m,1H),5.03(s,2H),4.98-4.80(m,1H),3.65(br s,3H),3.16(br s,3H),3.07-2.90(m,1H),2.90-2.75(m,1H),1.39(s,9H).
(2)3-(4-苯甲氧基)苯基-2(S)-(叔丁氧基羰基)氨基-1-(2-呋喃基)-1-丙酮按照与实施例1(3)相同的方法，通过呋喃和实施例5(1)的标题化合物进行反应，用硅胶柱色谱法(1∶1己烷-乙酸乙酯)精制后，用己烷使之结晶，得到黄色固体状标题化合物(收率为83％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.65-7.55(m,1H),7.48-7.25(m,5H),7.23(d,J=3.6Hz,1H),7.00(d,J=8.4Hz,2H),6.85(d,J=8.4Hz,2H),6.60-6.45(m,1H),5.38-5.15(m,2H),5.02(br s,2H),3.16(dd,J=13.6,4.9Hz,1H),2.98(dd,J=13.6,5.3Hz,1H),1.41(s,9H).
(3)2(S)-氨基-3-(4-苯甲氧基)苯基-1-(2-呋喃基)-1-丙酮三氟乙酸盐将实施例5(2)的标题化合物与实施例1(4)同样进行处理，用乙醚使之结晶，定量得到茶色固体状标题化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60-8.20(br,3H),8.08(d,J=1.6Hz,1H),7.63(d,J=3.6Hz,1H),7.50-7.25(m,5H),7.09(d,J=8.6Hz,2H),6.92(d,J=8.6Hz,2H),6.75(dd,J=3.6,1.6Hz,1H),5.06(s,2H),4.95(t,J=6.7Hz,1H),3.07(d,J=6.7Hz,2H).
(4)3(R)-〔2-(4-苯甲氧基)苯基-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己酸叔丁酯按照与实施例1(5)相同的方法，使按照特开平6-65196号公报记载方法制备的4-叔丁氧基-2(R)-异丁基-3(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基琥珀酸和实施例5(3)的标题化合物进行反应，用硅胶柱色谱法(1∶1己烷-乙酸乙酯)精制，得到无定形固体状标题化合物(收率为68％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J=8.5Hz,1H),8.04(d,J=1.6Hz,1H),7.65(d,J=3.6Hz,1H),7.45-7.25(m,5H),7.26(d,J=8.5Hz,2H),6.79(d,J=8.5Hz,2H),6.74(dd,J=3.6,1.6Hz,1H),5.42-5.30(m,1H),4.94(s,2H),3.40-3.18(m,1H),3.02(dd,J=13.8,4.3Hz,1H),2.90-2.70(m,1H),2.65(s,3H),2.70-2.40(m,2H),2.19(dd,J=13.4,4.4Hz,1H),1.37-1.00(m,1H),1.29(s,9H),1.26(s,6H),0.90-0.70(m,1H),0.79(d,J=6.5Hz,3H),0.68(d,J=6.5Hz,3H).
(5)3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-羟基)苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己酸叔丁酯按照与实施例1(6)相同的方法，使实施例5(4)的标题化合物进行催化加氢反应，用硅胶柱色谱法(50∶1氯仿-甲醇)精制，得到无定形固体状标题化合物(收率为49％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.04(br s,1H),8.66(d,J=8.4Hz,1H),8.03(d,J=1.6Hz,1H),7.61(d,J=3.6Hz,1H),7.10(d,J=8.0Hz,2H),6.73(dd,J=3.6,1.6Hz,1H),6.52(d,J=8.0Hz,2H),5.38-5.25(m,1H),2.96(dd,J=13.8,4.5Hz,1H),2.88-2.65(m,1H),2.76(s,3H),2.65-2.40(m,2H),2.21(dd,J=13.6,4.6Hz,1H),1.55-1.38(m,1H),1.30(s,9H),1.26(s,6H),1.25-1.05(m,1H),0.85-0.70(m,1H),0.78(d,J=6.5Hz,3H),0.68(d,J=6.5Hz,3H).
(6)3(R)-〔2-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己酸叔丁酯按照与实施例1(7)相同的方法，使实施例5(5)的标题化合物和2-二甲基氨基乙醇进行反应，用硅胶柱色谱法(20∶1氯仿-甲醇)精制，得到无定形固体状标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60(d,J=1.7Hz,1H),7.28(d,J=3.6Hz,1H),7.18(d,J=8.5Hz,1H),7.10(d,J=8.5Hz,2H),6.75(d,J=8.5Hz,2H),6.52(dd,J=3.6,1.7Hz,1H),5.70-5.58(m,1H),3.98(t,J=5.8Hz,2H),3.43(dd,J=14.3,4.9Hz,1H),3.25(dd,J=14.3,6.2Hz,1H),3.20(dd,J=14.6,6.1Hz,1H),2.99(dd,J=14.6,8.2Hz,1H),2.85-2.75(m,1H),2.70-2.55(m,1H),2.67(t,J=5.8Hz,2H),2.31(s,6H),1.70-1.55(m,1H),1.45-1.20(m,1H),1.39(s,9H),1.37(s,6H),1.05-0.95(m,111),0.80(d,J=6.5Hz,3H),0.76(d,J=6.5Hz,3H).
(7)3(R)-〔2-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己酸三氟乙酸盐将实施例5(6)的标题化合物与实施例1(8)同样进行处理，得到无定形固体状标题化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J=8.3Hz,1H),8.02(d,J=1.7Hz,1H),7.59(d,J=3.5Hz,1H),7.27(d,J=8.6Hz,21),6.81(d,J=8.6Hz,2H),6.72(dd,J=3.5,1.7Hz,1H),5.40-5.28(m,1H),4.20-4.00(m,2H),3.40-3.28(m,1H),3.28-3.15(m,2H),3.04(dd,J=13.8,5.6Hz,1H),2.82(s,6H),2.90-2.70(m,1H),2.70-2.40(m,3H),1.50-1.35(m,1H),1.30-1.10(m,1H),1.25(s,6H),0.90-0.75(m,1H),0.75(d,J=6.5Hz,3H),0.67(d,J=6.5Hz,3H).
(8)3(R)-〔2-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己异羟肟酸2-四氢吡喃酯按照与实施例1(9)相同的方法，使实施例5(7)的标题化合物和O-2-四氢吡喃基羟胺进行反应，用硅胶柱色谱法(20∶1氯仿-甲醇)精制，用己烷使之结晶，得到淡黄色固体状标题化合物，从实施例5(5)的标题化合物计算总收率(步骤3)为42％。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.10-10.90(m,1H),8.65-8.50(m,1H),8.08-8.00(m,1H),7.70-7.62(m,1H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),6.88-6.63(m,3H),5.38-5.20(m,1H),4.12-3.95(m,2H),3.95-3.70(m,1H),33-3.10(m,1H),3.08-2.95(m,1H),2.85-2.05(m,10H),2.20(s,6H),1.70-1.05(m,14H),0.90-0.70(m,1H),0.76(d,J=6.5Hz,3H),0.67(d,J=6.5Hz,3H).
(9)3(R)-〔2-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己异羟肟酸盐酸盐将实施例5(8)的标题化合物与实施例1(10)同样进行处理，向反应液中加入乙醚，过滤收集析出的固体。将得到的固体用反相柱色谱法(富士Silysia化学Chromatorex ODS DM-1020T；17-33％乙腈-0.1％三氟乙酸水溶液)精制，冷冻干燥。向得到的残渣中加入0.1N盐酸(20ml)，再次冷冻干燥得到无定形固体状标题化合物(164mg,45％)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.37(br s,1H),9.95-9.75(br,1H),8.72-8.62(br,1H),8.61(d,J=8.0Hz,1H),8.01(d,J=1.7Hz,1H),7.58(d,J=3.6Hz,1H),7.27(d,J=8.6Hz,2H),6.80(d,J=8.6Hz,2H),6.72(dd,J=3.6,1.7Hz,1H),5.32-5.25(m,1H),4.22-4.10(m,2H),3.45-3.20(m,3H),3.03(dd,J=13.9,5.3Hz,1H),2.88-2.80(m,1H),2.81(s,6H),2.76(s,3H),2.57-2.45(m,2H),2.40-2.30(m,1H),1.43-1.35(m,1H),1.25(s,3H),1.23(s,3H),1.20-1.10(m,1H),0.85-0.75(m,1H),0.74(d,J=6.6 Hz,3H),0.67(d,J=6.6Hz,3H).实施例63(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-〔4-(羟基磺酰氧基)苯基〕〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸钠 (1)3(R)-〔2-(4-苯甲氧基)苯基-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己酸叔丁酯按照与实施例1(5)相同的方法，使4-叔丁氧基-2(R)-异丁基-3(R或S)-苯二酰亚氨基甲基琥珀酸和实施例5(3)的标题化合物进行反应，用硅胶柱色谱法(2∶1己烷-乙酸乙酯)精制，用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到白色固体状标题化合物(收率为56％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J=8.8Hz,1H),8.07(d,J=1.3Hz,1H),7.90-7.73(m,4H),7.73(d,J=3.4Hz,1H),7.31(d,J=8.6Hz,2H),7.25-7.10(m,3H),6.98-6.85(m,2H),6.80-6.70(m,3H),5.55-5.40(m,1H),4.57(s,2H),3.45-3.25(m,1H),3.06(dd,J=13.8,4.0Hz,1H),2.79(dd,J=13.8,11.8Hz,1H),2.64(ddd,J=11.2,11.1,5.0Hz,1H),2.58-2.45(m,1H),2.10(dd,J=13.7,5.1Hz,1H),1.55-1.38(m,1H),1.25-0.95(m,1H),1.07(s,9H),0.90-0.60(m,1H),0.78(d,J=6.5Hz,3H),0.68(d,J=6.5Hz,3H).
(2)3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-羟基)苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己酸叔丁酯按照与实施例1(6)相同的方法，使实施例6(1)的标题化合物进行催化加氢反应，用硅胶柱色谱法(1∶1己烷-乙酸乙酯)精制，得到无定形固体状标题化合物(收率为62％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.82(br s,1H),8.69(d,J=8.6Hz,1H),8.05(d,J=1.7Hz,1H),7.92-7.80(m,4H),7.65(d,J=3.6Hz,1H),7.11(d,J=8.4Hz,2H),6.74(dd,J=3.6,1.7Hz,1H),6.48(d,J=8.4Hz,2H),5.45-5.30(m,1H),3.50-3.30(m,1H),2.99(dd,J=13.8,4.5Hz,1H),2.75-2.60(m,1H),2.73(dd,J=13.8,11.1Hz,1H),2.60-2.45(m,1H),2.28(dd,J=13.7,5.2Hz,1H),1.55-1.38(m,1H),1.32-1.05(m,1H),1.09(s,9H),0.90-0.70(m,1H),0.78(d,J=6.5Hz,3H),0.68(d,J=6.5Hz,3H).
(3)3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-羟基)苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己酸将实施例6(2)的标题化合物与实施例1(8)同样进行处理，用乙醚-己烷重结晶，得到白色固体状标题化合物(收率为87％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.70-12.00(br,1H),9.00-8.70(br,1H),8.66(d,J=8.6Hz,1H),8.05(d,J=1.6Hz,1H),7.90-7.75(m,4H),7.64(d,J=3.6Hz,1H),7.11(d,J=8.4Hz,2H),6.74(dd,J=3.6,1.6Hz,1H),6.48(d,J=8.4Hz,2H),5.42-5.30(m,1H),3.42(dd,J=13.7,11.3Hz,1H),2.99(dd,J=13.8,4.5Hz,1H),2.75-2.45(m,2H),2.73(dd,J=13.8,11.2Hz,1H),2.38(dd,J=13.7,4.8Hz,1H),1.55-1.38(m,1H),1.28-1.05(m,1H),0.92-0.75(m,1H),0.77(d,J=6.5Hz,3H),0.68(d,J=6.5Hz,3H).
(4)3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-〔4-(羟基)苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸2-四氢吡喃酯按照与实施例1(9)相同的方法，使实施例6(3)的标题化合物和O-2-四氢吡喃基羟胺进行反应，用硅胶柱色谱法(20∶1氯仿-甲醇)精制，得到白色固体状标题化合物(收率为75％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.00-10.85(m,1H),8.77(br s,1H),8.70-8.55(m,1H),8.10-8.00(m,1H),7.90-7.75(m,4H),7.68-7.60(m,1H),7.11(d,J=8.3Hz,2H),6.74(dd,J=3.6,1.6Hz,1H),6.46(d,J=8.3Hz,2H),5..40-5.25(m,1H),4.60-4.30(m,1H),3.75-3.35(m,2H),3.10-2.65(m,1H),2.98(dd,J=13.9,4.5Hz,1H),2.73(dd,J=13.9,11.0Hz,1H),2.65-2.38(m,2H),2.38-2.20(m,1H),1.65-1.05(m,8H),0.90-0.70(m,1H),0.76(d,J=6.4Hz,3H),0.67(d,J=6.4Hz,3H).
(5)3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-〔4-(羟基磺酰氧基)苯基〕〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸2-四氢吡喃酯钠盐将实施例6(4)的标题化合物(500mg,0.77mmol)溶解在DMF(3ml)中，冰冷条件下，向该溶液中加入吡啶-三氧化硫复合物(370mg,2.32mmol)，室温下搅拌2小时。接着，向反应溶液中加入1N碳酸氢钠水溶液(20ml)，室温下搅拌30分钟。将该反应溶液用反相柱色谱法(富士Silysia化学Chromatorex ODS DM-1020T；0-50％甲醇水溶液)精制后，冷冻干燥，得到无定性固体状标题化合物(528mg,91％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.30-10.60(br,1H),8.80-8.70(m,1H),8.05-7.97(m,1H),7.85-7.75(m,4H),7.60-7.50(m,1H),7.18(d,J=8.4Hz,2H),6.93(d,J=8.4Hz,2H),6.70(dd,J=3.6,1.8Hz,1H),5.32-5.20(m,1H),4.60-4.35(m,1H),3.80-3.20(m,3H),3.10-2.95(m,1H),2.93-2.70(m,2H),2.70-2.50(m,2H),1.60-1.10(m,8H),0.90-0.75(m,1H),0.77(d,J=6.4Hz,3H),0.68(d,J=6.4Hz,3H).
(6)3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-〔4-(羟基磺酰氧基)苯基〕〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸钠向由实施例6(5)的标题化合物(220mg,0.27mmol)、水(1.5ml)及甲醇(3ml)构成的溶液中加入1N盐酸(1.5ml)，室温下搅拌1.5小时。接着，向反应溶液中加入1N碳酸氢钠水溶液(1.5ml)，室温下搅拌30分钟。浓缩反应液，将得到的残渣用反相柱色谱法(富士Silysia化学Chromatorex ODS DM-1020T；0-17％甲醇水溶液)精制，冷冻干燥，得到无定性固体状标题化合物(94mg,53％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.38(br s,1H),8.72(d,J=8.0Hz,1H),8.63(br s,1H),8.03-7.95(m,1H),7.87-7.75(m,4H),7.52(d,J=3.5Hz,1H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),6.93(t,J=8.4Hz,2H),6.69(dd,J=3.5,1.5Hz,1H),5.30-5.18(m,1H),3.80-3.60(m,11),3.02(dd,J=13.9,5.5Hz,1H),2.90-2.74(m,1H),2.87(dd,J=13.9,9.0Hz,1H),2.70-2.50(m,2H),1.52-1.32(m,1H),1.30-1.10(m,1H),0.92-0.75(m,1H),0.77(d,J=6.4Hz,3H),0.69(d,J=6.4Hz,3H).实施例73(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲酰基〕-5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)己异羟肟酸钠 (1)N-苯甲氧基羰基-L-4’-磺基苯基丙氨酸冰冷条件下，向L-4’-磺基苯基丙氨酸(368g,1.50mol)的水(21)悬浊液中，用20分钟加入碳酸氢钠(580g,6.05mol)。接着，在冰冷条件下，用20分钟滴加氯甲酸苯甲酯(300ml,2.00mol)，室温下搅拌4小时。将反应液用乙酸乙酯(3×11)洗涤后过滤。冰冷条件下，向滤液中加入6N盐酸(1020ml,6.12mol)，将得到的酸性水溶液用食盐饱和后，用THF(4×11)萃取。用饱和食盐水(21)洗涤THF溶液，用无水硫酸镁干燥后浓缩，得到白色固体状标题化合物(509g,89％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.52(d,J=8.1Hz,2H),7.43-7.25(m,5H),7.21(d,J=8.1Hz,2H),4.98(s,2H),4.27-4.13(m,1H),3.07(dd,J=13.6,4.4Hz,1H),2.84(dd,J=13.6,10.5Hz,1H).
(2)Nα-苯甲氧基羰基-L-4’-磺基苯基丙氨酸N-甲氧基-N-甲酰胺按照Jean-Alain Fehrentz等的方法(Synthesis(1983)676-678)，将实施例7(1)的标题化合物(57.4g,151mmol)溶解在DMF(180ml)中，向该溶液中加入N,O-二甲基羟胺(17.7g,182mmol)和BOP试剂(86.7g,196mmol)，接着，在冰冷条件下滴加三乙胺(84ml,604mmol)，冰冷条件下搅拌30分钟，室温下搅拌5小时。向反应液中加入THF(1.51)，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水的2∶1混合溶液(1.21)、饱和食盐水(0.61)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，浓缩.将残渣用硅胶柱色谱法(10∶1氯仿-甲醇)精制，得到白色固体状标题化合物(37.1g,55％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.73(d,J=8.6Hz,1H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),7.40-7.21(m,5H),7.20(d,J=8.0Hz,2H),4.95(s,2H),4.70-4.50(m,1H),3.74(s,3H),3.11(s,3H),2.89(dd,J=13.6,4.3Hz,1H),2.73(dd,J=13.6,9.9,Hz,1H).
(3)2(S)-(N-苯甲氧基羰基氨基)-1-(2-呋喃基)-3-(4-磺基苯基)-1-丙酮将呋喃(10ml,137mmol)溶解在THF(90ml)中，-70℃，用10分钟向该溶液中滴加正丁基锂(1.54M己烷溶液，65ml,100mmol),-30℃下搅拌2小时。接着，-70℃下，用20分钟滴加溶解有实施例7(2)标题化合物(7.42g,16.7mmol)的THF(110ml)溶液，-40℃下搅拌2小时。将反应液加入到用食盐饱和的1N盐酸(140ml)中，分离有机层和水层，用THF(2×200ml)萃取水层。合并有机层和THF层，用无水硫酸镁干燥后浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(10∶1氯仿-甲醇)精制，得到茶色油状标题化合物(6.65g,93％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.10-8.00(m,1H),7.92(d,J=8.5Hz,1H),7.65-7.55(m,1H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),7.40-7.18(m,7H),6.78-6.67(m,1H),5.05-4.95(m,3H),3.05(dd,J=13.5,4.4Hz,1H),2.82(dd,J=13.5,10.4Hz,1H).
(4)2(S)-氨基-1-(2-呋喃基)-3-(4-磺基苯基)-1-丙酮三氟乙酸盐室温下，将由实施例7(3)的标题化合物(7.63g,17.8mmol)、苯硫基甲烷(3.2ml,27.3mmol)和三氟乙酸(26ml)构成的反应液搅拌3小时。追加苯硫基甲烷(3.2ml,27.3mmol)，室温下搅拌1.5小时后，再加入苯硫基甲烷(2.2ml,18.7mmol)，室温下搅拌1小时。向反应液中加入乙醚(360ml)，过滤收集析出的沉淀，用乙醚洗涤。将得到的沉淀用甲醇-乙酸乙酯再次沉淀，得到紫色粉末状标题化合物(4.29g,59％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.34(br s,3H),8.13(d,J=1.2Hz,1H),7.73(d,J=3.7Hz,1H),7.53(d,J=8.0Hz,2H),7.16(d,J=8.1Hz,2H),6.80(dd,J=3.6,1.6Hz,1H),5.06-4.96(m,1H),3.19(dd,J=14.2,5.8Hz,1H),3.08(dd,J=14.2,7.4Hz,1H).
(5)3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基羰基)-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲酰基〕-5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)己酸叔丁酯钠盐按照与实施例1(5)相同的方法，使按照特开平4-352757号公报记载的方法制备的4-叔丁氧基-2(R)-异丁基-3(R或S)-(2-萘基甲基)琥珀酸和实施例7(4)的标题化合物反应。反应结束后向反应液中加入乙酸乙酯，依次用用食盐饱和的1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水的2∶1混合溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(10∶1氯仿∶甲醇)精制，得到浅黄色泡沫状标题化合物(收率为96％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J=7.5Hz,1H),8.00(d,J=1.4Hz,1H),7.89-7.78(m,3H),7.57(d,J=3.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.49(d,J=8.2Hz,2H),7.48-7.43(m,2H),7.27(d,J=8.2Hz,2H),7.23(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),6.70(dd,J=3.6,1.7Hz,1H),5.39-5.26(m,1H),3.13(dd,J=14.1,5.2Hz,1H),2.98(dd,J=14.2,9.0Hz,1H),2.78-2.65(m,3H),2.65-2.54(m,1H),1.64-1.49(m,1H),1.29-1.18(m,1H),1.14(s,9H),0.97-0.84(m,1H),0.78(d,J=6.4Hz,3H),0.72(d,J=6.5Hz,3H).
(6)3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基羰基)-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲酰基〕-5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)己酸按照与实施例1(8)相同的方法，将实施例7(5)的标题化合物溶解在三氟乙酸中，室温下搅拌1.5小时。浓缩反应液后，向残渣中加入乙醚使之成为粉末，得到浅绿色粉末状标题化合物(定量)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.20-11.60(br),8.77(d,J=7.5Hz,1H),8.00(d,J=1.4Hz,1H),7.89-7.78(m,3H),7.60-7.52(m,2H),7.52-7.41(m,4H),7.26(d,J=8.1Hz,2H),7.22(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),6.70(dd,J=3.6,1.6Hz,1H),5.38-5.26(m,1H),3.12(dd,J=14.0,5.4Hz,1H),2.98(dd,J=14.2,9.0Hz,1H),2.80-2.66(m,3H),2.66-2.55(m,1H),1.63-1.50(m,1H),1.31-1.16(m,1H),1.01-0.89(m,1H),0.78(d,J=6.4Hz)and 0.72(d,J=6.5Hz)(6H total).
(7)3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲酰基〕-5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)己异羟肟酸2-四氢吡喃酯钠盐按照与实施例1(9)相同的方法，使实施例7(6)的标题化合物和O-2-四氢吡喃羟胺进行反应。反应结束后，用THF稀释反应液，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水的2∶1混合溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，浓缩。向残渣中加入乙醚使之成为粉末，得到浅黄色粉末状标题化合物(定量)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.93(s)and 10.90(s)(1H total),8.87-8.73(m,1H),8.06-7.09(m,13H),6.73-6.66(m,1H),5.38-5.20(m,1H),4.70(s)and4.24(s)(1H total),3.71-2.37(m,8H),1.68-1.17(m,8H),1.03-0.91(m,1H),0.83-0.66(m,6H).
(8)3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲酰基〕-5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)己异羟肟酸钠将实施例7(7)的标题化合物与实施例6(6)同样进行处理，用反相柱色谱法(富士Silysia化学Chromatorex ODS DM-1020T；0-25％甲醇水溶液)精制后浓缩，加入乙醚使之成为粉末，得到白色粉末状标题化合物(收率为16％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.27(br s,1H),8.77(d,J=7.4Hz,1H),8.63(br s,1H),7.99(d,J=1.1Hz,1H),7.88-7.81(m,2H),7.77(d,J=8.4Hz,1H),7.53(d,J=3.6Hz,1H),7.52-7.38(m,5H),7.25(d,J=8.1Hz,2H),7.14(dd,J=8.4,1.0Hz,1H),6.69(dd,J=3.5,1.6Hz,1H),5.38-5.22(m,1H),3.12(dd,J=14.3,5.7Hz,1H),2.97(dd,J=14.3,8.6Hz,1H),2.90-2.76(m,1H),2.70-2.58(m,1H),2.58-2.37(m,2H),1.52-1.38(m,1H),1.35-1.16(m,1H),1.00-0.88(m,1H),0.78(d,J=6.4Hz)and 0.71(d,J=6.5Hz)(6H total).实施例83(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲酰基〕-5-甲基-2(R或S)-(1-萘基甲基)己异羟肟酸钠 与实施例7(5)～(8)同样，由按照特开平4-352757号公报记载的方法制备的4-叔丁氧基-2(R)-异丁基-3(R或S)-(1-萘基甲基)琥珀酸和实施例7(4)的标题化合物得到白色无定形固体状标题化合物，计算收率(步骤4)为9％。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),8.93(d,J=7.2Hz,1H),8.55(s,1H),8.02-7.92(m,2H),7.88(d,J=7.6Hz,1H),7.74(d,J=8.2Hz,1H),7.59-7.46(m,3H),7.41(d,J=8.1Hz,2H),7.38-7.32(m,1H),7.21(d,J=8.1Hz,2H),7.17(d,J=7.0Hz,1H),6.66(dd,J=3.6,1.6Hz,1H),5.46-5.34(m,1H),3.25-3.13(m,1H),3.13-2.97(m,3H),2.79-2.66(m,1H),2.61-2.47(m,1H),1.53-1.39(m,1H),1.37-1.21(m,1H),1.01-0.87(m,1H),0.78(d,J=6.4Hz)and 0.72(d,J=6.5Hz)(6H total).实施例92(R或S)-苯甲基-3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲酰基〕-5-甲基己异羟肟酸钠
与实施例7(5)～(8)同样，由按照特开平4-352757号公报和特开平7-157470号公报记载的方法制备的3(R或S)-苯甲基-4-叔丁氧基-2(R)-异丁基琥珀酸和实施例7(4)的标题化合物得到白色无定形固体状标题化合物，计算收率(步骤4)为16％。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.28(br s,1H),8.77(d,J=9.9Hz,1H),8.66(br s,1H),7.99(d,J=1.4Hz,1H),7.53(d,J=3.6Hz,1H),7.46(d,J=8.0Hz,2H),7.32～7.17(m,4H),7.17-7.08(m,1H),6.95(d,J=7.1Hz,2H),6.69(dd,J=3.6,1.6Hz,1H),5.34-5.23(m,1H),3.10(dd,J=14.4,5.5Hz,1H),2.94(dd,J=14.4,8.7Hz,1H),2.75-2.54(m,2H),2.40-2.26(m,2H),1.48-1.36(m,1H),1.33-1.13(m,1H),0.97-0.83(m,1H),0.77(d,J=6.4Hz)and 0.70(d,J=6.5Hz)(6H total).实施例103(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲酰基〕-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸钠 与实施例7(5)～(8)同样，由按照特开平4-352757号公报和特开平7-157470号公报记载的方法制备的4-叔丁氧基-2(R)-异丁基-3(R或S)-苯二酰亚氨基甲基琥珀酸和实施例7(4)的标题化合物得到白色粉末状标题化合物，计算收率(步骤4)为24％。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),8.73(d,J=7.7Hz,1H),8.61(s,1H),7.98(d,J=1.4Hz,1H),7.79(s,4H),7.50(d,J=3.3Hz,1H),7.39(d,J=8.0Hz,2H),7.21(d,J=8.0Hz,2H),6.68(dd,J=3.5,1.65Hz,1H),5.25(q,J=6.4Hz,1H),3.70(dd,J=13.4,10.20Hz,1H),3.07(dd,J=13.9,6.18Hz,1H),2.94-2.82(m,2H),2.62-2.54(m,2H),1.40(m,1H),1.18(m,1H),0.85(t,J=12.5Hz,1H),0.76(d,J=6.5Hz,3H),0.68(d,J=6.5Hz,3H).实施例113(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲酰基〕-5-甲基-2(R或S)-(1-氧代异二氢吲哚-2-基甲基)己异羟肟酸钠 (1)4-叔丁氧基-2(R)-异丁基-3(R或S)-苯二酰亚氨基甲基琥珀酸苯甲酯向由按照特开平4-352757号公报和特开平7-157470号公报记载的方法制备的4-叔丁氧基-2(R)-异丁基-3(R或S)-苯二酰亚氨基甲基琥珀酸(10.7g,27.4mmol)、苯甲醇(3.26g,30.1mmol)、二氯甲烷(20ml)和DMF(20ml)构成的溶液中依次加入HOBt·H20(4.19g,27.4mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(6.83g,35.6mmol)、N-甲基吗啉(9.02ml,82.8mmol)、4-二甲基氨基吡啶(1.67g,13.7mmol)，室温下搅拌69小时。向反应液中加入乙酸乙酯和乙醚，依次用稀盐酸、稀碳酸氢钠水溶液、水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(10∶1己烷-乙酸乙酯)精制，得到无色透明液体状标题化合物(12.6g,96％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.97-7.80(m,4H),7.42-7.27(m,5H),5.18-5.02(m,2H),3.94(dd,J=13.8,9.8Hz,1H),3.59(dd,J=13.8,5.7Hz,1H),3.20-3.01(m,1H),2.80-2.67(m,1H),1.70-1.40(m,2H),1.30-1.10(m,10H),0.92-0.70(m.6H).
(2)4-叔丁氧基-2(R)-异丁基-3(R或S)-硫代苯二酰亚氨基甲基琥珀酸苯甲酯将由实施例11(1)的标题化合物(12.2g,25.4mmol)、Lawesson试剂(3.00g,7.41mmol)和甲苯(100ml)构成的混合物在加热回流的条件下搅拌2.5小时后，追加Lawesson试剂(2.66g,6.58mmol)，加热回流条件下搅拌1.5小时。将反应液恢复到室温，直接用硅胶柱色谱法(25∶1己烷-乙酸乙酯)精制。得到红褐色液体状标题化合物(6.17g,49％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.00-7.80(m,4H),7.45-7.28(m,5H),5.20-5.05(m,2H),4.34(dd,J=13.7,9.9Hz,1H),3.95(dd,J=13.7,5.8Hz,1H),3.35-3.20(m,1H),2.83-2.62(m,1H),1.70-1.40(m,2H),1.28-1.13(m,10H),0.92-0.77(m,6H).
(3)4-叔丁氧基-2(R)-异丁基-3(R或S)-(1-氧代异二氢吲哚-2-基甲基)琥珀酸将实施例11(2)的标题化合物(6.03g,12.2mmol)溶解在乙醇(100ml)中，向该溶液中加入兰尼镍(112g)，加热回流条件下搅拌2.5小时。向反应液中追加阮内镍(112g)，再在加热回流条件下搅拌2.5小时。过滤反应液，浓缩滤液。将残渣溶解在氯仿中，用无水硫酸镁干燥后，浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(1∶0-5∶1氯仿-甲醇)精制后，用乙酸乙酯-己烷使之析出，得到淡黄色固体状标题化合物(1.31g,29％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.70-7.40(m,4H),4.51-4.30(m,2H),3.84(dd,J=13.6,10.1Hz,1H),3.51(dd,J=13.6,5.3Hz,1H),2.94-2.80(m,1H),2.60-2.50(m,1H),1.70-1.42(m,2H),1.25(s,9H),1.20-1.03(m,1H),0.95-0.80(m,6H).
(4)3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲酰基〕-5-甲基-2(R或S)-(1-氧代异二氢吲哚-2-基甲基)己异羟肟酸钠与实施例7(5)～(8)同样，由实施例11(3)的标题化合物和实施例7(4)的标题化合物得到白色粉末状标题化合物，计算收率(步骤4)为23％。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.52-10.41(m,1H),8.80-8.69(m,2H),8.00-7.90(m,1H),7.70-7.38(m,7H),7.19(d,J=8.0Hz,2H),6.70-6.60(m,1H),5.30-5.17(m,1H),4.40-4.12(m,2H),3.57-3.40(m,1H),3.30-3.16(m,1H),3.15-3.05(m,1H),3.00-2.88(m,1H),2.75-2.48(m,2H),1.50-1.35(m,1H),1.30-1.11(m,1H),1.00-0.82(m,1H),0.78-0.61(m,6H).
上述实施例的化合物如表1所示。
表1
与实施例1～11同样，合成下表所示的实施例12～323的化合物。
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
Me甲基、iBu异丁基、tBu叔丁基、Bn苯甲基、Ph苯基、THP:2-四氢吡喃基、PhtNCH2苯二酰亚氨基甲基、HydCH2:(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基、1-NaphCH2:1-萘基甲基、2-NaphCH2:2-萘基甲基、IndoCH2:1-氧代异二氢吲哚-2-基甲基、PhSCH2苯硫基甲基、3-Ph(CH2)3:3-苯基丙基、CH2=CHCH2:2-丙烯基、4-NH2BnHCl:4-氨基苯甲基盐酸盐、4-ABnHCl:4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲基盐酸盐、4-ABn:4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲基、4-BBn HCl:4-胍基苯甲基盐酸盐、4-QBn Na:4-磺基苯甲基钠盐、2-PyCH2:2-吡啶基甲基盐酸盐、3-PyCH2:3-吡啶基甲基盐酸盐、3-BnOPh:3-苯甲氧基苯基、3-APh HCl:3-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基盐酸盐、4-BnOPh:4-苯甲氧基苯基、4-MeOPh:4-甲氧基苯基、4-Me2NPh:4-二甲基氨基苯基、4-APhHCl:4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基盐酸盐、4-APh:4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基、4-CPh 2HCl:4-〔2-〔1-(4-甲基)哌嗪基〕乙氧基〕苯基二盐酸盐、4-DPh HCl:4-(吗啉基乙氧基)苯基盐酸盐、4-EPh HCl:4-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕苯基盐酸盐、4-FPh HCl:4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基盐酸盐、4-GPh HCl:4-〔2-(1-吡咯烷基)乙氧基〕苯基盐酸盐、4-HPh HCl:4-(2-哌啶基乙氧基)苯基盐酸盐、4-HPh:4-(2-哌啶基乙氧基)苯基、4-IPh 2HCl:4-〔2-〔2-〔1-(4-甲基)哌嗪基〕乙氧基〕乙氧基〕苯基二盐酸盐、2-Fu:2-呋喃基、5-J-2-Fu HCl:2-(5-二甲基氨基甲基)呋喃基盐酸盐、5-K-2-Fu:2-(5-苯甲氧基甲基)呋喃基、5-L-2-Fu:2-(5-羟甲基)呋喃基、5-M-2-Fu HCl:2-〔5-(2-二甲基氨基乙氧基)甲基〕呋喃基盐酸盐、3-Fu:3-呋喃基、2-Thio:2-噻吩基、2-Pyrr:2-吡咯基、2-Thia:2-噻唑基、3-Py:3-吡啶基、4-UPh Na:4-〔2-(羟基磺酰氧基)乙氧基〕苯基钠盐、4-VPh Na:4-(2-磺基乙氧基)苯基钠盐、4-WPh Na:4-(羧基甲氧基)苯基钠盐、5-X-2-Fu Na:2-〔5-〔2-(羟基磺酰氧基)乙氧基〕甲基〕呋喃基钠盐、5-Y-2-Fu Na:2-〔5-(2-磺基乙氧基)甲基〕呋喃基钠盐、5-Z-2-Fu Na:2-(5-羧基甲氧基)呋喃基钠盐、4-UBn Na:4-〔2-(羟基磺酰氧基)乙氧基〕苯甲基钠盐、4-VBnNa:4-(2-磺基乙氧基)苯甲基钠盐。
这些化合物中,代表性化合物的1H-NMR谱值如下所示。实施例123(R)-〔2-(4-氨基苯基)-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸盐酸盐1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.39(br s,1H),8.74(d,J=8.0Hz,1H),8.05-7.95(m,1H),7.90-7.75(m,4H),7.55(d,J=3.6Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,2H),7.07(d,J=8.0Hz,2H),6.75-6.68(m,1H),5.35-5.22(m,1H),3.75-3.60(m,1H),3.09(dd,J=13.9,5.3Hz,1H),2.92(dd,J=13.9,9.4Hz,1H),2.86-2.75(m,1H),2.68-2.50(m,2H),1.47-1.32(m,1H),1.25-1.10(m,1H),0.90-0.75(m,1H),0.77(d,J=6.4Hz,3H),0.68(d,J=6.4Hz,3H).实施例175-甲基-3(R)-〔2-苯基-1(S)-〔4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲酰基〕〕乙基氨基甲酰基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸2-四氢吡喃酯1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.00-10.80(1,1H),8.70-8.60(m,1H),7.99(dd,J=8.7,2.0Hz,2H),7.90-7.78(m,4H),7.35(d,J=7.5Hz,2H),7.09(t,J=7.6Hz,2H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),6.81(t,J=7.4Hz,1H),5.70-5.55(m,1H),4.55-4.30(m,1H),4.10(t,J=5.3Hz,2H),3.75-3.25(m,2H),3.12(dd,J=14.0,4.5Hz,1H),3.08-2.65(m,1H),2.87(dd,J=14.0,10.7Hz,1H),2.65-2.30(m,8H),2.20-2.05(m,1H),1.60-1.20(m,13H),1.10-0.90(m,1H),0.85-0.70(m,1H),0.63(d,J=6.4Hz,3H),0.60(d,J=6.4Hz,3H).实施例185-甲基-3(R)-〔2-苯基-1(S)-〔4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲酰基〕〕乙基氨基甲酰基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸盐酸盐1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.33(br s,1H),10.10-9.90(br,1H),8.70-8.50(br,1H),8.64(d,J=8.6Hz,1H),8.06(d,J=8.9Hz,2H),7.95-7.80(m,4H),7.36(d,J=7.4Hz,2H),7.10(d,J=8.9Hz,2H),7.08(t,J=7.6Hz,2H),6.78(t,J=7.2Hz,1H),5.75-5.60(m,1H),4.55-4.40(m,2H),3.60-3.25(m,5H),3.11(dd,J=14.2,4.4Hz,1H),3.10-2.90(m,2H),2.86(dd,J=14.2,10.4Hz,1H),2.60-2.40(m,2H),2.25-2.12(m,1H),1.90-1.63(m,5H),1.50-1.25(m,2H),1.10-0.90(m,1H),0.85-0.70(m,1H),0.68(d,J=6.4Hz,3H),0.62(d,J=6.4Hz,3H).实施例233(R)-〔1(S)-〔2-(5-二甲基氨基甲基)呋喃基〕羰基-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸盐酸盐1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.65-10.40(br,1H),10.34(br s,1H),8.70(d,J=8.7Hz,1H),8.70-8.50(br,1H),7.90-7.80(m,4H),7.68(d,J=3.6Hz,1H),7.37(d,J=7.2Hz,2H),7.09(t,J=7.7Hz,2H),6.95(d,J=3.6Hz,1H),6.79(t,J=7.4Hz,1H),5.48-5.35(m,1H),4.50(s,2H),3.55-3.25(m,1H),3.14(dd,J=13.5,4.2Hz,1H),2.87(dd,J=13.5,11.1Hz,1H),2.76(s,6H),2.65-2.40(m,2H),2.25(dd,J=13.2,3.9Hz,1H),1.46-1.32(m,1H),1.25-1.10(m,1H),0.90-0.75(m,1H),0.78(d,J=6.5Hz,3H),0.69(d,J=6.5Hz,3H).实施例243(R)-〔2-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸2-四氢吡喃酯1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.91-10.78(m,1H),8.70-8.50(m,1H),8.10-8.00(m,1H),7.90-7.80(m,4H),7.80-7.65(m,1H),7.32-7.18(m,2H),6.80-6.70(m,1H),6.63-6.50(m,2H),5.50-5.33(m,1H),4.60-4.30(m,1H),3.74-3.40(m,4H),3.10-2.94(m,1H),2.80-2.20(m,4H),1.93(s,6H),1.83(t,J=6.1Hz,2H),1.60-1.00(m,8H),0.85-0.60(m,7H).
实施例253(R)-〔2-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸盐酸盐1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.38-10.26(m,1H),10.05(br s,1H),8.90-8.37(m,2H),8.10-8.02(m,1H),7.92-7.80(m,4H),7.70-7.60(m,1H),7.30(d,J=8.6Hz,2H),6.74(dd,J=3.6,1.6Hz,1H),6.71(d,J=8.6Hz,2H),5.45-5.30(m,1H),3.86(t,J=5.1Hz,2H),3.50-3.40(m,1H),3.05(dd,J=13.9,4.7Hz,1H),2.95-2.39(m,11H),2.25-2.11(m,1H),1.48-1.30(m,1H),1.22-1.02(m,1H),0.88-0.59(m,7H).实施例273(R)-〔1(S)-〔2-(5-羟甲基)呋喃基〕羰基-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.33(br s,1H),8.65(d,J=8.3Hz,1H),8.61(br s,1H),7.90-7.80(m,4H),7.60(d,J=3.5Hz,1H),7.36(d,J=7.4Hz,2H),7.08(t,J=7.6Hz,2H),6.78(t,J=7.4Hz,1H),6.54(t,J=3.5Hz,1H),5.54(t,J=5.8Hz,1H),5.42-5.30(m,1H),4.50(d,J=5.8Hz,2H),3.47(dd,J=13.2,10.9Hz,1H),3.09(dd,J=13.8,4.4Hz,1H),2.85(dd,J=13.8,10.5Hz,1H),2.60-2.40(m,2H),2.25(dd,J=13.2,3.9Hz,1H),1.48-1.35(m,1H),1.30-1.10(m,1H),0.90-0.75(m,1H),0.78(d,J=6.5Hz,3H),0.69(d,J=6.5Hz,3H).实施例332(R或S),5-二甲基-3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲酰基己异羟肟酸盐酸盐1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.40-10.30(m,1H),10.02(br s,1H),8.52(d,J=8.3Hz,1H),8.03(d,J=8.8Hz,2H),7.39-7.13(m,5H),7.11(d,J=8.8Hz,2H),5.65-5.48(m,1H),4.50-4.35(m,2H),3.60-3.48(m,2H),3.12-3.02(m,1H),2.92-2.78(m,7H),2.42-2.23(m,1H),2.05-1.90(m 1H),1.36-1.20(m,1H),1.07-0.92(m,1H),0.80-0.40(m,10H).实施例343(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(3-苯基丙基)己异羟肟酸2-四氢吡喃酯1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.10-11.00(m,1H),8.60-8.50(m,1H),8.02-7.90(m,2H),7.40-6.98(m,12H),5.65-5.50(m,1H),4.85-4.70(m,1H),4.20-4.07(m,2H),4.00-3.80(m,1H),3.50-3.32(m,1H),3.17-3.00(m,1H),2.90-2.76(m,1H),2.70-2.58(m,2H),2.43-1.94(m,10H),1.70-1.39(m,6H),1.39-1.08(m,5H),1.08-0.90(m,1H),0.88-0.72(m,1H),0.70-0.50(m,6H).实施例353(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(3-苯基丙基)己异羟肟酸盐酸盐1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.46-10.38(m,1H),10.15-9.98(m,1H),8.54(d,J=8.3Hz,1H),8.04(d,J=8.8Hz,2H),7.40-7.00(m,12H),5.65-5.50(m,1H),4.50-4.31(t,J=4.9Hz,2H),3.60-3.47(m,2H),3.10-2.98(m,1H),2.90-2.73(m,7H),2.40-1.85(m,4H),1.36-0.90(m,6H),0.83-0.55(m,7H).实施例363(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己异羟肟酸2-四氢吡喃酯1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.00-10.80(m,1H),8.65-8.50(m,1H),8.08-7.95(m,2H),7.40-6.90(m,7H),5.70-5.45(m,1H),4.80-4.55(m,1H),4.20-4.05(m,2H),3.95-3.70(m,1H),3.50-3.20(m,2H),3.10(dd,J=13.9,4.2Hz,1H),2.92-2.78(m,1H),2.86(s,3H),2.69-2.60(m,2H),2.55-2.30(m,2H),2.21(s,6H),2.08-1.90(m,1H),1.70-1.15(m,7H),1.24(s,6H),1.07-0.89(m,1H),0.80-0.65(m,1H),0.63(d,J=6.5Hz,3H),0.60(d,J=6.5Hz,3H).实施例373(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己异羟肟酸盐酸盐1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.31(br s,1H),10.00-9.90(br,1H),8.64(br s,1H),8.57(d,J=8.6Hz,1H),8.06(d,J=8.9Hz,2H),7.35(d,J=7.2Hz,2H),7.13(t,J=7.5Hz,2H),7.11(d,J=8.9Hz,2H),6.98(t,J=7.4Hz,1H),5.70-5.60(m,1H),4.50-4.35(m,2H),3.60-3.45(m,2H),3.35-3.20(m,1H),3.29(s,6H),2.90-2.80(m,1H),2.76(s,3H),2.55-2.40(m,2H),1.99(dd,J=13.4,3.6Hz,1H),1.40-1.30(m,1H),1.24(s,3H),1.23(s,3H),1.05-0.95(m,1H),0.80-0.70(m,1H),0.66(d,J=6.5Hz,3H),0.61(d,J=6.5Hz,3H).实施例383(R)-〔2,2-二甲基-1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕〕丙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸2-四氢吡喃酯1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.10-10.93(m,1H),8.41-8.30(m,1H),8.00-7.90(m,2H),7.90-7.75(m,4H),7.10-7.00(m,2H),5.35-5.20(m,1H),4.65-4.40(m,1H),4.20-4.05(m,2H),4.05-2.57(m,8H),2.30-2.17(m,6H),1.66-1.23(m,7H),1.23-1.00(m,1H),1.00-0.57(m,16H).实施例393(R)-〔2,2-二甲基-1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕〕丙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸盐酸盐1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.50-10.37(m,1H),9.60(br s,1H),8.72-8.60(m,1H),8.40-8.27(m,1H),7.97(d,J=8.8Hz,2H),7.87-7.75(m,4H),7.09(d,J=8.8Hz,2H),5.30-5.20(m,1H),4.50-4.31(m,2H),4.10-3.95(m,1H),3.60-3.45(m,2H),3.40-3.36(m,1H),3.00-2.60(m,8H),1.50-1.30(m,1H),1.23-0.55(m,17H).实施例403(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2-丙烯基)己异羟肟酸盐酸盐1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.36(br s,1H),9.90-9.70(br,1H),8.75-8.65(br,1H),8.52(d,J=8.4Hz,1H),8.04(d,J=8.9Hz,2H),7.35(d,J=7.3Hz,2H),7.24(t,J=7.6Hz,2H),7.15(t,J=7.6Hz,1H),7.11(d,J=8.9Hz,2H),5.62-5.55(m,1H),5.42-5.30(m,1H),4.81(d,J=10.3Hz,1H),4.71(dd,J=17.1,1.8Hz,1H),4.48-4.35(m,2H),3.60-3.50(m,2H),3.08(dd,J=14.0,4.2Hz,1H),2.90-2.80(m,1H),2.86(s,6H),2.36(ddd,J=10.4,10.4,3.1Hz,1H),1.92(ddd,J=10.8,10.7,2.8Hz,1H),1.88-1.75(m,1H),1.32-1.20(m,2H),1.08-0.95(m,1H),0.85-0.75(m,1H),0.67(d,J=6.5Hz,3H),0.60(d,J=6.5Hz,3H).实施例833(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-〔4-(羟基磺酰氧基)苯基〕〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己异羟肟酸2-四氢吡喃酯钠盐1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.96(br s,1H),8.70-8.55(1,1H),8.07-7.98(m,1H),7.65-7.55(m,1H),7.20(d,J=8.3Hz,2H),6.98-6.88(m,2H),6.75-6.70(m,1H),5.35-5.10(m,1H),4.80-4.50(m,1H),4.00-3.25(m,3H),3.02(dd,J=14.3,4.8Hz,1H),2.92-2.68(m,4H),2.62-2.30(m,2H),1.70-1.05(m,8H),1.26(s,3H),1.25(s,3H),0.90-0.70(m,1H),0.75(d,J=6.3Hz,3H),0.67(d,J=6.3Hz,3H).实施例843(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-〔4-(羟基磺酰氧基)苯基〕〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己异羟肟酸钠1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.37(br s,1H),8.67(br s,1H),8.63(d,J=8.1Hz,1H),8.02(d,J=1.7Hz,1H),7.60(d,J=3.6Hz,1H),7.20(d,J=8.5Hz,2H),6.93(d,J=8.5Hz,2H),6.72(dd,J=3.6,1.7Hz,1H),5.35-5.20(m,1H),3.50-3.20(m,11),3.01(dd,J=13.8,4.9Hz,1H),2.82(dd,J=13.8,10.2Hz,1H),2.74(s,3H),2.65-2.40(m,2H),2.35-2.20(m,1H),1.50-1.30(m,1H),1.30-1.05(m,1H),1.25(s,3H),1.24(s,3H),0.90-0.70(m,1H),0.75(d,J=6.5Hz,3H),0.67(d,J=6.5Hz,3H).实施例1473(R)-〔2,2-二甲基-1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕〕丙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己异羟肟酸盐酸盐1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.72(br s,1H),10.47(s,1H),8.72(br s,1H),8.30(d,J=7.6Hz,1H),8.01(d,J=8.6Hz,2H),7.11(d,J=8.7Hz,2H),5.29(d,J=7.6Hz,1H),4.47(br s,2H),3.86(dd,J=12.3,12.1Hz,1H),3.53(br s,2H),3.10(dd,J=12.8,4.2Hz,1H),2.93-2.79(m,1H),2.84(s,6H),2.76(s,3H),2.65(ddd,J=10.7,10.7,4.2Hz,1H),1.44-1.31(m,1H),1.25(s,6H),1.18-1.05(m,1H),0.93(s,9H),0.89-0.79(m,1H),0.76(d,J=6.3Hz,3H),0.64(d,J=6.5Hz,3H).实施例2453(R)-〔1(S)-〔2-(5-羟甲基)呋喃基〕羰基-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己异羟肟酸1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.35(br s,1H),8.75-8.60(br,1H),8.60(d,J=8.4Hz,1H),7.59(d,J=3.6Hz,1H),7.36(d,J=7.3Hz,2H),7.13(t,J=7.6 Hz,2H),6.99(t,J=7.4 Hz,1H),6.54(d,J=3.6Hz,1H),5.70-5.40(br,1H),5.40-5.28(m,1H),4.49(s,2H),3.40-3.20(m,1H),3.07(dd,J=13.7,4.5Hz,1H),2.83(dd,J=13.7,10.8Hz,1H),2.75(s,3H),2.60-2.35(m,2H),2.03(dd,J=13.3,3.8Hz,1H),1.45-1.30(m,1H),1.30-1.10(m,1H),1.24(s,3H),1.22(s,3H),0.85-0.70(m,1H),0.76(d,J=6.5Hz,3H),0.68(d,J=6.5Hz,3H)。实验例1(抑制TNFα释放的活性)考察各化合物(实施例1、2、3、6、35、39、44的化合物)对于由Monocyte培养细胞THP-1细胞释放TNFα的抑制效果〔参考Nature 370,218-220(1994)〕。
首先，将THP-1细胞悬浊于含有10％牛胎儿血清(FCS)的RPMI1640培养基中，达到1×106细胞/ml，分别注入100μl。然后，用含有10％FCS的RPMI1640培养基配制2μg/ml LPS，用其将各化合物(用二甲基亚砜溶解)稀释至500倍。
在上述分别注入的细胞悬浊液中，分别加入这些化合物的稀释液100μl，在37℃、5％CO2的条件下反应3小时。反应结束后，离心分离，收集培养上清液，通过ELISA(酶联免疫吸附测定)定量培养上清液中的TNFα量。作为各化合物抑制TNFα释放的效果，由各种浓度的化合物添加组的TNFα释放量相对于化合物未添加组的TNFα释放量的比例计算出抑制率。
表11
实验例2(抑制TNFα释放的活性)考察各化合物(实施例2、6、7、10、11、37、147、231、245的化合物)对于LPS处理后人全血的TNFα释放的抑制效果〔参考Lymphokine Res 8,141-146(1989)〕。
首先，用含有10％FCS的RPMI1640培养基将人全血稀释4倍，在96孔微孔板中分别注入100μl后，在37℃、5％CO2的条件下使之平衡化。然后，用含有10％FCS的RPMI1640培养基配制2μg/ml LPS，添加用其将各化合物(用二甲基亚砜溶解)溶解得到的培养液100μl/孔(二甲基亚砜的终浓度为0.1％)，这样培养24小时(37℃、5％CO2)。培养结束后，离心分离(1500rpm,5分钟)，回收培养上清液40μl/well，通过ELISA定量培养上清液中的TNFα量。作为各化合物抑制TNFα释放的效果，由各种浓度的化合物添加组的TNFα释放量相对于化合物未添加组的TNFα释放量的比例计算出抑制率。
表12
由上述试验结果可知本发明的异羟肟酸衍生物可以抑制TNFα的生成。实验例3(溶解度)测定本发明的实施例化合物在25℃时对生理盐水(0.9％氯化钠水溶液)的溶解度。结果如表13所示。
表13
制剂例1按照常规方法制备含有以下成分的片剂。
成分 每片实施例2的化合物10mg乳糖 125mg玉米淀粉 75mg滑石粉 4mg硬脂酸镁1mg总重量215mg制剂例2按照常规方法制备含有以下成分的胶囊。
成分 每粒胶囊实施例2的化合物10mg
乳糖 165mg玉米淀粉20mg滑石粉 5mg每粒胶囊的重量 200mg制剂例3按照常规方法制备含有以下成分的软膏剂。
成分 用量实施例2的化合物0.2g白色凡士林97.8g液体石蜡 2g总重量 100g制剂例4按照常规方法制备含有以下成分的注射剂。
成分 用量实施例6的化合物 0.2g氯化钠 0.9g注射用蒸馏水 适量总重量 100g制剂例5按照常规方法制备含有以下成分的滴眼剂。
成分实施例6的化合物0.1g氯化钠 0.3g灭菌蒸馏水 适量总重量100mg工业实用性本发明的异羟肟酸衍生物及其可药用盐具有抑制TNFα生成的作用，对于预防或治疗例如败血症、MOF、慢性关节风湿、克罗恩氏病、噁病质、重症肌无力、全身性红斑狼疮、哮喘、Ⅰ型糖尿病、干癣和其它自身免疫疾病、炎症性疾病等疾病是有用的。
本申请以在日本申请的平成10年特许申请第141304号为基础，其内容也全部包括在本说明书中。
权利要求
1.式(Ⅰ)表示的异羟肟酸衍生物或其可药用盐， 〔式中X表示氢或羟基保护基，R1表示氢、烷基、芳烷基、杂芳硫基烷基、芳硫基烷基、烷硫基烷基、芳烷硫基烷基、苯二酰亚氨基烷基、烯基或-(CH2)1-A〔1为1～4中任意的整数，A表示5或6元N-杂环，其(a)通过N原子结合，(b)也可以在与该结合N原子不相邻的位置上，进一步含有选自N、O和S中至少1种原子作为杂原子，(c)与该结合N原子相邻的一个或两个C原子被氧代，以及(d)苯并稠合、或1个以上其它C原子被低级烷基取代或氧代、和/或其它N原子也可以被低级烷基或苯基取代〕，R2表示氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基或芳基，R3表示氢、烷基或下式表示的基团 〔式中，Q1表示芳香族烃环或芳香族杂环，m表示0～3中任意的整数，R13表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、低级烷基、烷氧基、烷硫基、甲酰基、酰氧基、苯基、芳烷基、羧基、-COORa(Ra表示低级烷基、芳烷基或芳基)、氨基甲酰基、胍基、羟基磺酰氧基、磺基、芳烷氧基烷基或选自以下的基团 (式中，n和q可以相同或不同，分别表示1～5中任意的整数，r表示0～2中任意的整数，R14和R16可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或芳基，或者R14和R15也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R16表示芳基、杂芳基、羟基磺酰氧基或磺基，R17表示羟基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基)〕，Y表示下式表示的基团 〔式中，Q2表示芳香族烃环或芳香族杂环，R18表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、低级烷基、烷氧基、烷硫基、甲酰基、酰氧基、苯基、芳烷基、羧基、-COORa(Ra表示低级烷基、芳烷基或芳基)、氨基甲酰基、胍基、羟基磺酰氧基、磺基、芳烷氧基烷基或选自以下的基团 (式中，s和t可以相同或不同，分别表示1～5中任意的整数，u表示0～2中任意的整数，R19和R20可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或芳基，或者R19和R20也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R21表示芳基、杂芳基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基，R22表示羟基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基)〕，但是，(ⅰ)R3表示式(A)所示的基团， (式中，Q1表示苯环，m表示0～3中任意的整数，R13表示胍基、羟基磺酰氧基、磺基或选自以下的基团 (式中，n表示1～5中任意的整数，r表示0～2中任意的整数，R14和R15可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或芳基，或者R14和R15也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R16表示羟基磺酰氧基或磺基))，或者(ⅱ)R3为上述式(A)以外的基团时，Y表示式(B)所示基团。 (式中，Q2表示苯环，R18表示选自以下的基团 (式中，s表示1～5中任意的整数，u表示1或2中任意的整数，R19和R20可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳基或芳基，或者R19和R20也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R21表示芳基、杂芳基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基)，或者Q2表示呋喃环，R18表示芳烷氧基烷基或选自以下的基团 (式中，s和t可以相同或不同，分别表示1～5中任意的整数，u表示0～2中任意的整数，R19和R20可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳基或芳基，或者R19和R20也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R22表示羟基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基)，上述芳烷基、杂芳硫基烷基、芳硫基烷基、芳烷硫基烷基、苯二酰亚氨基烷基、芳基、杂芳基和杂芳烷基也可以具有取代基〕。
2.如权利要求1所述的异羟肟酸衍生物或其可药用盐，(ⅰ)R3为式(A)表示的基团， (式中，Q1表示苯环，m表示0～3中任意的整数，R13表示胍基、羟基磺酰氧基、磺基或选自以下的基团 (式中，n表示1～5中任意的整数，r表示0～2中任意的整数，R14和R15可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或芳基，或者R14和R15也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R16表示羟基磺酰氧基或磺基))，而且Y为被呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、苯基、烷氧基苯基或-NR19R20(式中，R19和R20可以相同或不同，分别表示烷基)取代的苯基，或者(ⅱ)R3为烷基或下式表示的基团 (式中，Q1表示苯环，m表示0～3中任意的整数，R13表示氢)，而且Y为式(B)表示的基团 (式中，Q2表示苯环，R18表示选自以下的基团 (式中，s表示1～5中任意的整数，u表示1或2中任意的整数，R19和R20可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳基或芳基，或者R19和R20也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R21表示芳基、杂芳基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基)，或者Q2表示呋喃环，R18表示芳烷氧基烷基或选自以下的基团 (式中，s和t可以相同或不同，分别表示1～5中任意的整数，u表示0～2中任意的整数，R19和R20可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳基或芳基，或者R19和R20也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R22表示羟基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基))。
3.如权利要求2所述的异羟肟酸衍生物或其可药用盐，式(A)中的R13表示胍基、羟基磺酰氧基或下式表示的基团 (式中，各符号的含义与上述(2)相同)。
4.如权利要求2所述的异羟肟酸衍生物或其可药用盐，选自5-甲基-3(R)-〔1(S)-〔4-〔2-〔1-(4-甲基)哌嗪基〕乙氧基〕苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸二盐酸盐、3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸盐酸盐、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-胍基苯基)〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸盐酸盐、3(R)-〔1(S)-〔2-〔5-(2-二甲基氨基乙氧基)甲基〕呋喃基〕羰基-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸盐酸盐、3(R)-〔2-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己异羟肟酸盐酸盐、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-〔4-(羟基磺酰氧基)苯基〕〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸钠、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲酰基〕-5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)己异羟肟酸钠、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲酰基〕-5-甲基-2(R或S)-(1-萘基甲基)己异羟肟酸钠、2(R或S)-苯甲基-3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲酰基〕-5-甲基己异羟肟酸钠、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲酰基〕-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸钠、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲酰基〕-5-甲基-2(R或S)-(1-氧代异二氢吲哚-2-基甲基)己异羟肟酸钠、3(R)-〔2-(4-氨基苯基)-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸盐酸盐、5-甲基-3(R)-〔2-苯基-1(S)-〔4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲酰基〕〕乙基氨基甲酰基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸盐酸盐、3(R)-〔1(S)-〔2-(5-二甲基氨基甲基)呋喃基〕羰基-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸盐酸盐、3(R)-〔2-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸盐酸盐、3(R)-〔1(S)-〔2-(5-羟甲基)呋喃基〕羰基-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸、2(R或S),5-二甲基-3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲酰基己异羟肟酸盐酸盐、3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(3-苯基丙基)己异羟肟酸盐酸盐、3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己异羟肟酸盐酸盐、3(R)-〔2,2-二甲基-1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕〕丙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亚氨基甲基己异羟肟酸盐酸盐、3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2-丙烯基)己异羟肟酸盐酸盐、3(R)-〔2-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(3-苯基丙基)己异羟肟酸盐酸盐、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-〔4-(羟基磺酰氧基)苯基〕〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己异羟肟酸钠、3(R)-〔2,2-二甲基-1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕〕丙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(3-苯基丙基)己异羟肟酸盐酸盐、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-〔4-(羟基磺酰氧基)苯基〕〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(3-苯基丙基)己异羟肟酸钠、3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)己异羟肟酸盐酸盐、3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(1-氧代异二氢吲哚-2-基甲基)己异羟肟酸盐酸盐、3(R)-〔2-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)己异羟肟酸盐酸盐、3(R)-〔2-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(1-氧代异二氢吲哚-2-基甲基)己异羟肟酸盐酸盐、3(R)-〔2,2-二甲基-1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕〕丙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己异羟肟酸盐酸盐、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-〔4-(羟基磺酰氧基)苯基〕〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)己异羟肟酸钠、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-〔4-(羟基磺酰氧基)苯基〕〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(1-氧代异二氢吲哚-2-基甲基)己异羟肟酸钠、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲酰基〕-5-甲基-2(R或S)-(3-苯基丙基)己异羟肟酸钠、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺苯基)乙基氨基甲酰基〕-5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己异羟肟酸钠，和3(R)-〔1(S)-〔2-(5-羟甲基)呋喃基〕羰基-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己异羟肟酸。
5.如权利要求1或2所述的异羟肟酸衍生物或其可药用盐，其中R1为苯二酰亚氨基甲基。
6.如权利要求1或2所述的异羟肟酸衍生物或其可药用盐，其中R2为异丁基。
7.如权利要求1或2所述的异羟肟酸衍生物或其可药用盐，其中R3为可以被选自胍基、羟基磺酰氧基、磺基、下述基团中的取代基取代的苯甲基， (式中，n表示1～5中任意的整数，r表示0～2中任意的整数，R14和R16可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或芳基，或者R14和R15也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R16表示羟基磺酰氧基或磺基)。
8.式(Ⅱ)表示的化合物， 〔式中，R11表示氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或芳基， 表示单键或双键， 为单键时，R12表示氢、烷基、芳烷基、杂芳硫基烷基、芳硫基烷基、烷硫基烷基、芳烷硫基烷基、苯二酰亚氨基烷基、烯基、-(CH2)1-A〔1为1～4中任意的整数，A表示5或6元N-杂环，其(a)通过N原子结合，(b)也可以在与该结合N原子不相邻的位置上含有选自N、O和S中至少1种原子作为杂原子，(c)与该结合N原子相邻的一个或两个C原子被氧代，以及(d)苯并稠合、或1个以上其它C原子被低级烷基取代或氧代、和/或其它N原子也可以被低级烷基或苯基取代〕或-COOR23(R23表示氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或芳基)，或者，当 为双键时，R12表示CH2,R2表示氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基或芳基，R3表示氢、烷基或下式表示的基团 〔式中，Q1表示芳香族烃环或芳香族杂环，m表示O～3中任意的整数，R13表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、低级烷基、烷氧基、烷硫基、甲酰基、酰氧基、苯基、芳烷基、羧基、-COORa(Ra表示低级烷基、芳烷基或芳基)、氨基甲酰基、胍基、羟基磺酰氧基、磺基、芳烷氧基烷基或选自以下的基团 (式中，n和q可以相同或不同，分别表示1～5中任意的整数，r表示0～2中任意的整数，R14和R15可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或芳基，或者R14和R15也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R16表示芳基、杂芳基、羟基磺酰氧基或磺基，R17表示羟基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基)〕，Y表示下式表示的基团 〔式中，Q2表示芳香族烃环或芳香族杂环，R16表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、低级烷基、烷氧基、烷硫基、甲酰基、酰氧基、苯基、芳烷基、羧基、-COORa(Ra表示低级烷基、芳烷基或芳基)、氨基甲酰基、胍基、羟基磺酰氧基、磺基、芳烷氧基烷基或选自以下的基团 (式中，s和t可以相同或不同，分别表示1～5中任意的整数，u表示0～2中任意的整数，R19和R20可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或芳基，或者R19和R20也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R21表示芳基、杂芳基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基，R22表示羟基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基)〕，但是，(ⅰ)R3表示式(A)所示的基团， (式中，Q1表示苯环，m表示0～3中任意的整数，R13表示胍基、羟基磺酰氧基、磺基或选自以下的基团 (式中，n表示1～5中任意的整数，r表示0～2中任意的整数，R14和R15可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或芳基，或者R14和R15也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R16表示羟基磺酰氧基或磺基))，或者(ⅱ)R3为上述式(A)以外的基团时，Y表示式(B)表示的基团， (式中，Q2表示苯环，R18表示选自以下的基团 (式中，s表示1～5中任意的整数，u表示1或2中任意的整数，R19和R20可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳基或芳基，或者R19和R20也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R21表示芳基、杂芳基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基)，或者Q2表示呋喃环，R18表示芳烷氧基烷基或选自以下的基团 (式中，s和t可以相同或不同，分别表示1～5中任意的整数，u表示0～2中任意的整数，R19和R20可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳基或芳基，或者R19和R20也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R22表示羟基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基)，上述芳烷基、杂芳硫基烷基、芳硫基烷基、芳烷硫基烷基、苯二酰亚氨基烷基、芳基、杂芳基和杂芳烷基也可以具有取代基〕。
9.如权利要求8所述的化合物，(ⅰ)R3为式(A)表示的基团， (式中，Q1表示苯环，m表示0～3中任意的整数，R13表示胍基、羟基磺酰氧基、磺基或选自下述的基团 (式中，n表示1～5中任意的整数，r表示0～2中任意的整数，R14和R15可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或芳基，或者R14和R15也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R16表示羟基磺酰氧基或磺基))，而且Y为被呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、苯基、烷氧基苯基、或-NR19R30(式中，R19和R20可以相同或不同，分别表示烷基)，或者(ⅱ)R3为烷基或下式表示的基团 (式中，Q1表示苯环，m表示0～3中任意的整数，R13表示氢)，而且Y为式(B)表示的基团 (式中，Q2表示苯环，R18表示选自以下的基团 (式中，s表示1～5中任意的整数，u表示1或2中任意的整数，R19和R20可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳基或芳基，或者R19和R20也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R21表示芳基、杂芳基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基)，或者Q2表示呋喃环，R18表示芳烷氧基烷基或选自以下的基团 (式中，s和t可以相同或不同，分别表示1～5中任意的整数，u表示0～2中任意的整数，R19和R20可以相同或不同，分别表示氢、烷基、芳烷基、杂芳基或芳基，或者R19和R20也可以与相邻的氮原子连在一起形成可以被取代的杂环，R22表示羟基、羟基磺酰氧基、磺基或羧基))。
10.含有权利要求1～7中任意一项记载的异羟肟酸衍生物或其可药用盐以及可药用载体的药物组合物。
11.如权利要求10所述的药物组合物，是TNFα生成抑制剂。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)表示的异羟肟酸衍生物或其可药用盐、含有它的药物组合物及其药物用途。本发明的异羟肟酸衍生物及其可药用盐具有抑制TNFα生成的作用,对于预防或治疗例如败血症、MOF、慢性关节风湿、克罗恩氏病、噁病质、重症肌无力、全身性红斑狼疮、哮喘、Ⅰ型糖尿病、干癣和其它自身免疫疾病、炎症性疾病等疾病是有用的。[式中,各符号如说明书中所述。]
文档编号C07D307/52GK1310704SQ99809033
公开日2001年8月29日 申请日期1999年5月19日 优先权日1998年5月22日
发明者后藤智一, 武田晋二, 前田和宏, 吉田知弘, 杉山直树, 竹本忠弘 申请人:卫福有限公司