专利名称：苯基吡咯化合物和其制备方法及抗高血脂药的制作方法
技术领域：
本发明涉及苯基吡咯化合物和其制备方法以及以该化合物作为有效成份的抗高血脂药。
背景技术：
心肌梗塞等严重的心脏疾病是由动脉粥样硬化的主要因素高血脂诱发的疾病。已知高血脂分为血中脂质-甘油三酯浓度高的类型、血中胆固醇浓度高的类型以及这两者浓度都高的类型3种。为了预防心肌梗塞，重要的是高血脂的治疗，需要开发一种具有优良活性和安全性的抗高血脂药。
作为这种抗高血脂药的代表性药物，已知普伐他汀(Pravastatin)、新伐他汀(Simvastatin)、安妥明(Clofibrate)类药物。但是，这些药物并不能够同时而且同程度地降低血中脂质的甘油三酯以及胆固醇浓度。
因此，从治疗和预防动脉硬化引起的缺血性心脏疾病、心肌梗塞、脑梗塞等疾病的角度来看，能够同时且同程度地降低血中甘油三酯和胆固醇，并具有抑制过氧化脂质生成作用的药物，特别受到了瞩目，但是目前尚未发现可以满足这一要求的药物。
另一方面，近年来已经逐步了解生物体内生成过氧化脂质以及随之产生的游离基反应通过膜障碍或细胞障碍等，给生物体带来严重的不良影响。随着这一发现，对于抗氧化剂和过氧化脂质生成抑制剂在药物方面的应用进行了各种尝试，研究了以其为基本骨架的抗氧化剂。
这样的报告例如有J.Amer.Oil Chemists,Soc.51 200-203(1974)、专利公开第44840/1986号、第104033/1989号、第121975/1990号、EP345593、EP483772等，但是其中所记载的药物或是抗氧化作用不充分，或是副作用大，未必实用。
作为与本发明化合物类似的化合物，WO95/29163号中记载咪唑基苯基衍生物具有抑制胆固醇生物合成的活性。
另外，DE3,407,505号公报中作为关节炎治疗药记载了下述化合物。 而且，专利公开第69567-1980号公报、EP324377号公报以及EP458037号公报中记载了羰基氨基苯基咪唑衍生物，但并不是具有降低血脂作用的化合物，具有象本发明化合物这样的环系的羰基氨基苯基吡咯化合物尚不知道。
发明公开本发明的目的在于提供一种与现有药物相比能够同时而且同程度地降低血中甘油三酯和胆固醇的药物，进一步提供一种同时具有抑制过氧化脂质生成作用的药物。
本发明人为了解决上述课题，进行了悉心的研究，结果发现了能够同时、同程度地降低血中甘油三酯和胆固醇的化合物。进而，发现了具有抗氧化作用和抑制过氧化脂质生成作用的化合物，从而完成了本发明。
也就是说，本发明是(a)通式(1)表示的苯基吡咯化合物或其可药用盐， (式中，R1表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基A表示下式所示可以具有取代基的咪唑基或可以具有取代基的吡唑基。 (式中，R2和R3表示可以被取代的C1-6烷基，R4表示可以被取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基或苯甲酰基，n表示0或1-3的整数，p表示0或1-2的整数。n和p为2以上时，R2和R3可以相同，也可以不同。)B表示下述所示任意一种基团。 (式中，R5、R6分别独立地表示氢原子、氰基、羟基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C1-6酰氧基或C3-6环烷基或可以具有取代基的苯基，k表示0或1-15的整数。k为2以上时，R5和R6可以相同，也可以不同。)Y表示键，或者表示O、S、SO2、CO、OCH2、N(R7)CO、N(R7)(式中，R7表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基)。
Z表示可以具有取代基的含有1-4个N、O或S的饱和或不饱和杂环基团、可以具有取代基的苯醌基或可以具有取代基的萘醌基。)(b)如上述通式(1)的化合物，Z为可以具有取代基的苯并二氢吡喃-2-基、可以具有取代基的2,3-二氢苯并呋喃-2-基、可以具有取代基的硫代苯并二氢吡喃-2-基、可以具有取代基的2,3-二氢苯并噻吩-2-基、可以具有取代基的1,3-苯并硫蒽哌醇(benzoxanthiol)-2-基、可以具有取代基的1,4-苯醌-2-基或可以具有取代基的1,4-萘醌-2-基。
(c)如上述通式(1)的化合物，Z表示下述结构式(A)、(B)或(C)所示的基团。 [式中，*表示手性碳，X1表示氧原子或硫原子，q表示1或2。
R8、R9、R12、R13和R14分别独立地表示氢原子或C1-6烷基，R10、R11表示氢原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
G表示下式OR15或NHR16所示的基团(式中，R15、R16表示氢原子、C1-6烷基羰基或可以具有取代基的苯甲酰基)。
R17、R18分别独立地表示氢原子、甲基或甲氧基，也可以R17、R18连在一起形成#-CH2CH2CH2-#、#-CH2CH=CH-#、#-CH=CHCH2-#、#-CH2CH2CH2CH2-#、#-CH=CHCH=CH-#(#表示这些基团在R17和R18结合的位置上与醌环结合)，R19表示氢原子或甲基。]
(d)如上述通式(1)的化合物，Z为可以具有取代基的杂环基团(其中，该杂环基团为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、二氢哒嗪基、吡唑基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡喃基、硫代吡喃基、哌啶基、黄酮基、dithiolanyl、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁嗪基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、3,4-亚甲基二氧苯基、二氢呋喃并嘧啶基、二氢噻吩并嘧啶基、二氢吡咯并嘧啶基、樟脑基、四氢硫茚基、环戊并[2,1-f]二氢吲哚基、咪唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基或黄嘌呤基(xanthinyl))。
(e)如上述通式(1)的化合物，Z为可以具有取代基的杂环基团时，取代基选自羟基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的苯甲基、C1-6烷基磺酰基或酮基。
(f)如上述通式(1)的化合物，A为苯环上4位取代的1-咪唑基或1H-吡唑-5-基。
(g)上述通式(1)表示的化合物的制备方法，其特征在于，使通式(2)表示的胺化合物与通式(3)表示的羧酸脱水缩合。 (式中，A和R1表示与上述相同的含义。)HOOC-B-Y-Z(3)(式中，B、Y和Z表示与上述相同的含义。)(h)通式(1’)表示的化合物的制备方法，其特征在于，对通式(3’)表示的羧酸进行卤化，生成通式(4)表示的酰氯后，使之与上述通式(2)表示的胺进行反应。
HOOC-B’-Y’-Z’(3’)(式中，B’、Y’、Z’表示除羟基、氨基等能被卤化剂卤化的基团之外，与上述B、Y和Z的含义相同。)ClOC-B’-Y’-Z’(4)(式中，B’、Y’、Z’表示与上述相同的含义。) (式中，A、B’、Y’、Z’表示与上述相同的含义。)(ⅰ)抗高血脂药，其特征在于，含有上述通式(1)表示的化合物或其可药用盐的1种或2种以上作为有效成份。
发明的实施方式上述通式(1)表示的化合物中，R1例如是氢原子或甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等C1-6烷基，优选氢原子或甲基。
作为A，在下式表示的咪唑基或吡唑基中， R2、R3和R4的C1-6烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。另外，这些C1-6烷基也可以被氯、氟、溴、碘等卤素原子取代。
R4的C1-6烷基羰基例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基等。
另外，R4为氢原子时，吡唑基可以具有下述互变异构体。 这些A优选1-咪唑基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基吡唑-5-基、1-甲基吡唑-3-基、1-苯甲基吡唑-4-基。
B的定义中，R5、R6分别独立地表示氢原子，氰基，羟基，氯、氟、溴、碘等卤素原子，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等C1-6烷基或(可以被氯、氟、溴、碘等卤素原子、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等C1-6烷氧基等取代的)C1-6烷基，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等C1-6烷氧基，乙烯基、1-丙烯基、1-甲基乙烯基、烯丙基、1-甲基烯丙基、2-丁烯基等C2-6烯基，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等C2-6炔基，乙烯氧基、1-丙烯氧基、1-甲基乙烯氧基、烯丙氧基、1-甲基烯丙氧基、2-丁烯氧基等C2-6烯氧基，乙炔氧基、1-丙炔氧基、2-丙炔氧基等C2-6炔氧基，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基等C1-6酰氧基，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等C3-6环烷基，或可以在苯环的任意位置上具有取代基的苯基。
上述苯基的取代基例如硝基，氯、溴、氟、碘等卤素原子，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等C1-6烷基，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等C1-6烷氧基，氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、五氟乙基等C1-6卤代烷基。
k表示0或1-15的整数，k为2以上时，R5和R6分别存在多个，这些R5和R6可以相同，也可以不同。
在这些的B中，R5及R6为氢原子，甲基或苯基，k最好为0、1、2、3、4或5。
Y表示O、S、SO2、CO、OCH2、N(R7)CO、N(R7),R7例如是氢原子或甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或(可以被氯、氟、溴、碘等卤素原子、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等C1-6烷氧基等取代的)C1-6烷基。
Z可以列举出以下的环状基团。
①可以具有取代基的苯并二氢吡喃-2-基、可以具有取代基的2,3-二氢苯并呋喃-2-基、可以具有取代基的硫代苯并二氢吡喃-2-基、可以具有取代基的2,3-二氢苯并噻吩-2-基或可以具有取代基的1,3-苯并硫蒽哌醇(benzoxanthiol)-2-基。
所述的Z可以列举出以下各结构式表示的基团。 上述式中，*、X1和q表示与上述相同的含义。
另外，R8、R9、R12、R13和R14分别独立地表示氢原子或C1-6烷基，R10、R11表示氢原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
上述R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14的C1-6烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
另外，R10、R11的C1-6烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。
上述G优选是OR15或NHR16所表示的基团，R15、R16分别独立地表示氢原子、C1-6酰基或可以具有取代基的苯甲酰基。这里，R15、R16的C1-6烷基羰基例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等。可以具有取代基的苯甲酰基的取代基例如在苯环的任意位置上取代的氟、氯、溴等卤素原子，甲基、乙基等C1-6烷基，甲氧基、乙氧基、异丙氧基等C1-6烷氧基，硝基，氰基等。
R17、R18分别独立地表示氢原子、甲基或甲氧基，也可以R17、R18连在一起形成#-CH2CH2CH2-#、#-CH2CH=CH-#、#-CH=CHCH2-#、#-CH2CH2CH2CH2-#、#-CH=CHCH=CH-#(#表示这些基团在R17和R18结合的位置上与醌环结合)，R19表示氢原子或甲基。
②其它可以具有取代基的含有1-4个N、O或S原子的饱和或不饱和杂环基团可以列举出下述基团。
其中，下述各杂环基团的取代位置以及取代基的取代位置没有特别的限定。另外，各杂环基团具有2个以上取代基时，取代基可以相同，也可以不同。 (贯穿缩合环2个环的直线表示可以在任意的环上取代。以下相同。) (上述式中，X2表示NR21、S或O，R20表示羟基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或可以具有取代基的苯基，R21表示氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或可以具有取代基的苯甲基，R22表示羟基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或可以具有取代基的苯基，R23表示羟基、酮基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基，R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30表示氢原子、羟基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基，a表示0或1-3的整数，b表示0或1-5的整数，c表示0或1-4的整数，d表示1或2，e表示0、1或2，f表示0或1-6的整数，g表示0或1-7的整数，h表示0或1-9的整数，这些Z1-Z35的杂环中特别优选的杂环为Z2、Z3、Z4、Z8、Z22和Z23。
本发明化合物，即上述通式(1)表示的化合物可以按照以下方法制备。
制备方法1 (式中，A、B、R1、Y和Z表示与上述相同的含义。)也就是说，按照常规方法使通式(3)表示的羧酸与通式(2)表示的胺进行脱水缩合，得到通式(1)表示的本发明化合物酰胺衍生物。
该脱水缩合反应可以在适当的缩合剂存在下进行。这种情况下下，缩合剂例如1,3-二环己基碳化二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉等。
另外，在该反应中，通过使反应体系中共存有N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑、3,4-二氢-3-羟基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪，可以加速反应的进行。
反应溶剂只要对于反应是惰性溶剂即可，没有特别的限定，例如乙醚、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环等醚类，苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤代烃类，乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、吡啶等。
反应在-15℃-溶剂的沸点下进行，优选在0-80℃下进行。
制备方法2本发明化合物中，通式(1)中B、Y和Z对卤化剂呈惰性的化合物可以按照下述反应式进行制备。 (式中，A和R1表示与上述相同的含义，B’、Y’、Z’表示除羟基、氨基等能被卤化剂卤化的基团之外，与上述B、Y和Z的含义相同。)也就是说，使用亚硫酰氯、五氯化磷、草酰氯等卤化剂使通式(3’)表示的羧酸衍生物生成酰氯(4)后，使得到的酰氯在惰性有机溶剂中，在碱存在下，与通式(2)表示的胺进行反应。
反应溶剂只要对于反应是惰性溶剂即可，没有特别的限定，例如乙醚、THF、1,4-二氧六环等醚类，苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤代烃类，乙腈、DMF、DMSO、吡啶等。
反应所使用的碱例如三乙胺、吡啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等胺类，碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠等无机碱类等。
反应在-15℃-溶剂的沸点下进行，优选在0-80℃下进行。
制备方法3本发明化合物中，Z为醌环衍生物的化合物可以按照下述反应式制备。
(式中A、B、R1、R17、R18、R19和Y表示与上述相同的含义。)也就是说，与制备方法1或制备方法2相同，制备通式(5)表示的酰胺化合物后使之与氧化剂反应，可以制备通式(1-2)表示的醌衍生物。
氧化剂可以使用氧化银或硝酸铈铵等。使用氧化银的情况下，在水或二氧六环、乙腈等含水有机溶剂中，在硝酸存在下，-10℃至30℃的反应温度下反应。另外，使用硝酸铈铵的情况下，在甲醇、乙腈等含水有机溶剂中，在硝酸铈铵单独存在下，或者在硝酸铈铵与吡啶-2,6-二羧酸N-氧化物、吡啶-2,4,6-三羧酸或吡啶2,6-二羧酸等共存下反应。反应温度为-5℃-20℃。
通式(3)表示的羧酸化合物中，Y为键的化合物可以按照文献记载的公知方法制备[例如Collection Czechoslov.Chem.Commun.,24,1689-1694(1 959),J.Amer.Oil Chemists’Soc.,51,200-203(1974),J.Org.Chem.,54,561-569(1989),J.Med.Chem.,33,1491-1496(1990),WO97/49388，专利公开第44840/1986号公报，J.Org.Chem.,54,3303-3310(1989),J.Med.Chem.,32,2214-2221(1989),Chem.Pharm.Bull.,30,(8)2797-2819(1982)等]。
Y为N(R7)CO的通式(3)所示化合物，例如可以下述反应式制备。 (式中，B、Z和R7表示与上述相同的含义。)也就是说，与上述制备方法1同样，使通式(7)表示的羧酸衍生物与通式(6)表示的胺脱水缩合，得到通式(8)表示的酰胺化合物。其次，采用公知的方法将通式(8)所示化合物的酯部分水解，可以得到通式(8)表示的羧酸衍生物。
在本发明中，反应结束后，进行常规的后处理，可得到目的产物。
本发明化合物的结构根据IR、NMR和MS等确定。
另外，本发明化合物(1)以及原料化合物(3)、(4)和(9)可以存在几种光学活性体和互变异构体。这些也都包括在本发明的范围内。
上述通式(1)表示的化合物的可药用盐例如是与盐酸、硝酸、磷酸等无机酸形成的盐，与醋酸、丙酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、水杨酸、烟酸、七葡萄糖酸等有机酸形成的盐。这些可以采用常规的合成化学方法容易地制备。
(抗高血脂药)由于本发明化合物可以高效率地使血中甘油三酯和胆固醇同程度地降低，因此作为抗高血脂药是有用的。
另外，由于本发明化合物中，上述通式(1)中Z为可以具有取代基的苯并二氢吡喃-2-基、可以具有取代基的2,3-二氢苯并呋喃-2-基、可以具有取代基的硫代苯并二氢吡喃-2-基、可以具有取代基的2,3-二氢苯并噻吩-2-基、可以具有取代基的1,3-苯并硫蒽哌醇(benzoxanthiol)-2-基、可以具有取代基的苯醌基或可以具有取代基的萘醌基的化合物，具有抗氧化作用、抑制过氧化脂质生成作用，通过防止LDL的氧化变性，可以阻止动脉硬化病变的发生、发展，可以作为动脉硬化的治疗药，同时，作为基于氧化作用的各种疾病，例如老化痴呆性疾病、心脏病、癌、糖尿病、消化器官疾病、烫伤、眼病、肾病等的治疗药也是有用的。而且，在脑中风、心肌梗塞等缺血性脏器疾病中，缺血部位的血液再灌流时会出现各种活性氧，由于脂质过氧化反应引起细胞膜破坏等，造成组织障碍恶化。具有抗氧化作用的这些本发明化合物通过除去各种活性氧或过氧化脂质，可以防止缺血病变部位的组织障碍，可以作为缺血性脏器障碍的治疗药。
本发明化合物作为这些药物给药时，可以将通式(1)表示的本发明化合物或其可药用盐以纯粹的形态给药，或者以具有类似实用性的药物的给药方式所允许的任意方式给药。
例如，能够制成口服、经鼻、非口服、局部、经皮或经直肠的固体、半固体、冷冻干燥粉末或液体剂型给药，例如片剂、栓剂、丸剂、软质和硬质胶囊剂、散剂、溶液剂、悬浊剂、气雾剂等，优选制成能够配有正确给药量而且给药简便的适当剂型后给药。
另外，组合物中含有惯用的药用载体或赋形剂以及单独的或1种作为活性成份的式(1)所示化合物，而且可以包含其它药物、制剂用成份、载体、佐剂等。
允许作为药物的组合物含有1种或2种以上通式(1)的化合物或其可药用盐1-99重量％以及适当的药用赋形剂99-1重量％，含量根据所需的给药方式确定。组合物优选含有1种或2种以上式(1)的化合物或其可药用盐5-75重量％，余量为适当的药用赋形剂。
优选的给药途径为口服，采用可以根据所处置的高血脂的程度简便调整的1日给药量基准。这种口服给药用的组合物通过加入1种或2种以上通式(1)所示化合物或其可药用盐以及任意的通常所使用的赋形剂，例如药用甘露醇、乳糖、淀粉、明胶化淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素醚衍生物、葡萄糖、明胶、蔗糖、枸橼酸、没食子酸丙酯等形成。
这种组合物能够以溶液剂、悬浊剂、片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、缓释制剂、栓剂等形态使用。
另外，这种组合物的情况下，可以使之含有乳糖、蔗糖、磷酸二钙等稀释剂，交联羧甲醚纤维素钠或其衍生物等崩解剂，硬脂酸镁等润滑剂，淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素醚衍生物等粘合剂等。
栓剂的情况下，优选将通式(1)的化合物或其可药用盐0.5-50重量％分散于在体内缓慢溶解的载体，例如聚氧乙烯二醇或聚乙二醇(PEG)，例如PEG1000(96％)或PEG4000(4％)中制成制剂。
可以作为药物给药的液体组合物，可以通过将1种或2种以上通式(1)的化合物或其可药用盐0.5-50重量％以及任意的药物佐剂溶解、分散在水、食盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等载体中进行处理，制成溶液或悬浊液的形态制备。
本发明的药物组合物中根据需要还可以添加少量的辅助物质，例如润湿剂、乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等，如枸橼酸、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化羟基甲苯等。
这种制剂可以按照常规方法，例如Remington’sPharmaceutical Sciences,18版，Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania,1990等记载的方法制备。
1种或2种以上通式(1)表示的化合物或其可药用盐以治疗有效量给药，所述治疗有效量依赖个人和处置的高胆固醇血症赋予特征的疾病状态变动。通常，治疗有效的1日用量为每1kg体重给予式(1)的化合物约0.14mg-约14.3mg/日，优选每1kg体重给予约0.7mg-约10mg/日，更优选每1kg体重给予约1.4mg-约7.2mg/日。
例如，给予体重为70kg的人时，通式(1)的化合物或其可药用盐的用量范围是1日约10mg-约1.0g，优选1日约50mg-约700mg，更优选1日约100mg-约500mg。
本发明化合物的例子如表1和表2所示。其中，表中的缩写符号、标记表示下述含义。
Me甲基；Et乙基；Bu丁基；Ph苯基a11-咪唑基；a21H-吡唑-5-基a31H-吡唑-4-基a41-甲基吡唑-5-基a51-甲基吡唑-3-基a61-苯甲基吡唑-4-基 表1
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
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表2
表2(1)B和Y为单键的化合物
表2(2)
表2(2)(续)
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表2(2)(续)
发明的最佳实施方式其次，结合实施例、参考例进一步具体说明本发明。
实施例1(±)-(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基)-N-[4-(咪唑-1-基)苯基]甲酰胺(化合物序号3-1)的制备 向DMF30ml中加入(±)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸4.0g、1-(4-氨基苯基)咪唑2.82g、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐3.4g、1-羟基苯并三唑2.72g和三乙胺2.5ml，室温下搅拌20小时。将反应液注入冰水中，过滤收集析出物，将得到的晶体用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用氯仿-乙醚使残渣结晶，得到目的产物3.85g。mp.229-231℃实施例2(±)-(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基)-N-[4-(吡唑-5-基)苯基]甲酰胺(化合物序号3-25)的制备 向DMF8ml中加入(±)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸1.0g、5-(4-氨基苯基)吡唑0.70g、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐0.85g、1-羟基苯并三唑0.68g和三乙胺0.63ml，室温下搅拌20小时。将反应液注入冰水中，过滤收集析出物，加入1N氢氧化钠水溶液10ml和乙醇10ml，回流1小时。冷却后，用1N盐酸中和，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇=100∶3)精制，得到目的产物0.53g。mp.215-218℃实施例3(±)-2-[(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基)-N-甲基羰基氨基]-N-[4-(咪唑-1-基)苯基]乙酰胺(化合物序号3-7)的制备 向DMF15ml中加入(±)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸2.0g、肌氨酸乙酯盐酸盐1.36g、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐1.70g、1-羟基苯并三唑1.36g和三乙胺2.5ml，室温下搅拌20小时。将反应液注入冰水中，过滤收集析出物，将得到的晶体用氯仿-甲醇萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。
将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇=100∶3)精制后，将得到的中间体加入到1N氢氧化钠水溶液15ml和乙醇15ml溶液中，将全部物质回流1小时。冷却后，用盐酸调节至pH1，用氯仿-甲醇萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物2.51g。
将得到的粗产物、1-(4-氨基苯基)咪唑1.41g、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐1.71g、1-羟基苯并三唑1.36g和三乙胺1.26ml加入到DMF16ml中，室温下搅拌混合物20小时。将反应液注入冰水中，过滤收集析出物，将得到的晶体用氯仿-甲醇萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇=100∶3)精制，得到目的产物1.02g。(无定形)
1H-NMR(CDCl3,6ppm):
1.7(s,3H),1.75(m,1H),2.05(s,3H),2.2(s,3H),2.25(s,3H),2.5-2.9(m,3H),3.45(s,3H),3.75(d,1H),4.4(d,1H),7.1(s,1H),7.2-7.3(m,3H),7.7-7.8(m,3H)实施例4N-[4-(咪唑-1-基)苯基]-4-苯基-4-(3,5,6-三甲基-1,4-苯醌-2-基)丁酰胺(化合物3-27)的制备 将1-(4-氨基苯基)咪唑0.71g、4-苯基-4-(3,5,6-三甲基-1,4-苯醌-2-基)丁酸1.25g、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐0.85g、1-羟基苯并三唑0.68g溶解在DMF 8ml中，加入三乙胺0.7ml，室温下搅拌1夜。将反应液注入冰水中，过滤收集析出物。将得到的粗产物溶解在氯仿-甲醇中，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇=100∶3)精制，得到目的产物0.82g(无定形)。
1H-NMR(CDCl3,6ppm)1.9(s,6H),2.05(s,3H),2.4-2.8(m,4H),4.4(t,1H),7.1(s,1H)7.2-7.3(m,9H),7.65(d,2H),7.8(s,1H),8.25(s,1H)按照与实施例4相同的方法制备N-[4-(咪唑-1-基)苯基]-7-苯基-4-(3,5,6-三甲基-1,4-苯醌-2-基)庚酰胺(化合物3-28)。
1H-NMR(CDCl3,6ppm)1.2-1.8(m,6H),1.95(s,3H),2.0(s,3H),2.05(s,3H),2.1-2.4(m,4H),4.3(t,1H),7.7.2-7.4(m,9H),7.65(d,2H),7.75(s,1H),7.8(s,1H)实施例5N-[4-(咪唑-1-基)苯基]-3-(3,5,6-三甲基-1,4-苯醌-2-基)丙酰胺(化合物3-30)的制备 向DMF30ml中加入2,5-二甲氧基-3,4,6-三甲基苯基丙酸1.91g、1-(4-氨基苯基)咪唑1.35g、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐1.63g、1-羟基苯并三唑1.30g和三乙胺1.3ml，室温下搅拌20小时。将反应液注入冰水中，过滤收集析出物，将得到的晶体用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用氯仿-乙醚使残渣结晶，得到N-[4-(咪唑-1-基)苯基]-3-(1,4-二甲氧基-3,5,6-三甲基苯基)丙酰胺2.89g。
将得到的N-[4-(咪唑-1-基)苯基]-3-(1,4-二甲氧基-3,5,6-三甲基苯基)丙酰胺1.01g和吡啶-2,6-二酸1.30g悬浊在乙腈18ml、水4ml中，冷却至0℃。搅拌的同时滴加硝酸铈铵4.24g的水5ml-乙腈5ml溶液，搅拌30分钟。过滤收集析出的晶体，溶解在甲醇-氯仿溶液中。用饱和食盐水洗涤溶液后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(展开剂氯仿/甲醇=20/1)精制，得到目的产物0.89g。mp.145-150℃实施例6[4-(咪唑-1-基)苯基]-N-(3-吡啶氧基)乙酰胺(化合物序号4-85)的制备 将3-羟基吡啶5g溶解在DMF50ml中，在冰冷条件下一点一点地加入2.1g氢化钠。全部加完后，使反应液自然返回至室温，再搅拌30分钟。然后再冷却，一点一点加入溴代乙酸甲酯8.1g，添加结束后室温下搅拌15小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇=20∶3)精制得到的残渣，得到2-(3-吡啶氧基)乙酸甲酯1.7g。
将上述得到的2-(3-吡啶氧基)乙酸甲酯1.7g加入到甲醇10ml和2.5mol/l的氢氧化钠水溶液10ml中，60℃下搅拌2小时。减压浓缩反应液，加入1.0mol/l的盐酸，调节pH至3。过滤收集析出的白色晶体，用水洗涤得到的晶体，风干得到2-(3-吡啶氧基)乙酸0.6g。
接着，向DMF10ml中加入4-咪唑基苯基胺0.6g、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺0.72g、1-羟基苯并三唑0.58g和2-(3-吡啶氧基)乙酸0.6g，再加入三乙胺0.6g，室温下搅拌15小时。将反应液倒入水中，过滤收集析出的晶体，用水和乙酸乙酯洗涤得到的晶体，风干，得到目的产物[4-(咪唑-1-基)苯基]-N-(3-吡啶基氧基)乙酰胺0.14g。
mp.174℃实施例7[4-(咪唑-1-基)苯基]-N-(2-吡啶氧基)乙酰胺(化合物序号4-83)的制备 将2-羟基吡啶5g和氧化银(I)24g加入到DMF150ml中，搅拌下加入溴代乙酸甲酯20g，室温下搅拌2小时。用硅藻土过滤反应液，减压浓缩滤液。向得到的残渣中加入乙酸乙酯，用水和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿～氯仿∶甲醇=100∶1)精制，得到2-(2-吡啶氧基)乙酸甲酯1g。
接着，按照与实施例1相同的方法水解该物质，得到2-(2-吡啶氧基)乙酸0.6g。再按照与实施例1相同的方法，通过将得到的2-(2-吡啶氧基)乙酸和1-(4-氨基苯基)咪唑脱水缩合得到[4-(咪唑-1-基)苯基]-N-(2-吡啶氧基)乙酰胺0.1g。mp.110℃
参考例15-(4-硝基苯基)吡唑的制备 将4-硝基乙酰基苯15g和N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛54g的混合物回流1小时。冷却反应液后，过滤收集析出的晶体(得量13.5g)。将得到的晶体溶解在乙醇150ml中，加入肼水合物4.62g和对甲苯磺酸水合物0.15g，再回流1小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙醚，通过结晶得到目的产物10.1g。
参考例25-(4-硝基苯基)吡唑的制备 将5-(4-硝基苯基)吡唑10.1g溶解在乙醇100ml中，向其中加入氯化亚锡水合物35.7g，再在搅拌的同时滴加浓盐酸25.5ml。滴加结束后，回流反应混合物3小时。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，加入稀氢氧化钠水溶液调节至强碱性，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂，得到目的产物8.1g。
包括上述实施例记载的化合物，本发明化合物的实施例如表3-表4所示。
另外，下表中的记号、缩写符号表示与上述相同的含义。
表3
与苯基上的取代位置连在一起表示。
&表示NMR数据记载在表5中。
表3(续)
表4
表4(续)
表4(续)
表4(续)
表4(续)
表5NMR数据
其次，列举含有本发明化合物的制剂的制备例。
实施例4服制剂(每片有效成份10mg)化合物序号1-1的化合物10mg乳糖 81.4mg玉米淀粉 20mg羟丙基纤维素 4mg羧甲基纤维素钙 4mg硬脂酸镁 0.6mg合计 120mg按照上述组成，使用流动造粒包衣装置(大川原制作所(株)制)，将化合物序号1-1(表1)的化合物50g、乳糖407g以及玉米淀粉100g混合均匀。用10％羟丙基纤维素水溶液200g喷雾造粒。干燥后，通过20目筛，向其中加入羧甲基纤维素钙20g、硬脂酸镁3g，用回转式打片机(田铁工所(株)制)，使用7mm×8.4R的冲柱，得到每片120mg的片剂。
工业实用性其次，通过各种试验例说明本发明化合物具有优良的药理活性。
药理试验例1对胆固醇负荷仓鼠的血清脂质的影响让仓鼠(Std:Syrian，雄，4周龄)自由摄取含有1％胆固醇以及10％椰子油的粉末饲料3周。
其次，将各试验化合物溶解或悬浊在0.1％盐酸溶液或1％聚乙烯硬化蓖麻油(NIKKOL HCO-60)溶液中，在最后一周1日1次，口服给药5日。对照组口服给予上述溶剂。接着，于最后给药2～4小时后，在戊巴比妥麻醉下由腹部大静脉取血，分离血清。然后，使用测定试剂盒，用自动生物化学测定装置，测定血清总胆固醇值以及血清甘油三酯值，按照下式由各组的测定值计算出血清脂质降低率。
血清脂质降低率(％)=
结果如表6所示。
表6
表6(续)
表6(续)
*使用Fenofibrate作为对照。
药理试验例2 体外试验中的抗过氧化脂质作用按照Malvy等的方法(Malvy,C.,et a1.,Biochemical andBiophisical Research Communications.,95,734-737(1980))，测定大鼠肝微粒体中的过氧化脂质活性。也就是说，在大鼠肝微粒体中加入500μM半胱氨酸以及5μM硫酸亚铁，加热，用硫代巴比土酸法测定过氧化脂质分解产生的丙二醛。求出本发明化合物的50％抑制浓度(IC50值)。结果如表7所示。
表7
表7(续)
*BHT 2.6-t-dibutyl-p-cresol药理试验例3 体内试验中的抗过氧化脂质作用讨论在给予了四氯化碳的大鼠中，本发明化合物对肝过氧化脂质产量以及肝障碍的效果。
也就是说，使用SD雄性大鼠(6周龄)，1组5只，以1ml/kg或2ml/kg(四氯化碳为0.5m1/kg或1ml/kg)的比例口服给予与橄榄油等量混合的四氯化碳。给予四氯化碳24小时后，摘出肝脏，按照Uchiyama等的方法(Uchiyama,M.,et al.,Analitical biochemistry.,86,271-278(1987))，用硫代巴比土酸法测定肝过氧化脂质的产量。另外，测定血清的酶活性(GTO、GPT)作为四氯化碳引起的肝障碍的指标。
其次，将各试验化合物溶解或悬浊在0.1％盐酸溶液或橄榄油中，在给予四氯化碳1小时前、3小时后以及6小时后口服给药3次。对于正常大鼠组和对照组，口服给予上述溶剂。按照下式由各组的测定值计算出过氧化脂质生成抑制率以及肝障碍抑制率。过氧化脂质生成抑制率(％)=
肝障碍抑制率(％)=
结果如表8所示。
表8
*使用Vitamine-E-acetate作为对照。
药理试验例4 反复口服给药毒性将化合物序号3-1的化合物悬浊在1％聚乙烯硬化蓖麻油(NIKKOL HOC-60)溶液中，以1日10mg/kg的比例给1组6只的大鼠(雄性SD类)口服7日。结果，完全没有观察到死亡以及其它毒性症状。
如上述说明，本发明化合物安全性高，可以同程度地降低血中甘油三酯和胆固醇，因此作为抗高血脂药是有用的。
另外，由于本发明化合物具有抗氧化作用、抑制过氧化脂质生成作用，通过防止LDL氧化变性，可以阻止动脉硬化病变的发生、发展，可以作为动脉硬化治疗药。
而且，由于本发明化合物具有优良的抗氧化作用，通过除去各种活性氧或过氧化脂质，可以防止病变部位的组织障碍，可以作为缺血脏器障碍治疗药。
另外，采用本发明的制备方法，可以在工业上有效地制备上述通式(1)表示的化合物。
权利要求
1．通式(1)表示的苯基吡咯化合物或其可药用盐， (式中，R1表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基A表示下式所示可以具有取代基的咪唑基或可以具有取代基的吡唑基， (式中，R2和R3表示可以被取代的C1-6烷基，R4表示可以被取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基或苯甲酰基，n表示0或1-3的整数，p表示0或1-2的整数，n和p为2以上时，R2和R3可以相同，也可以不同)，B表示下述所示任意一种基团， (式中，R5、R6分别独立地表示氢原子、氰基、羟基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C1-6酰氧基或C3-6环烷基或可以具有取代基的苯基，k表示0或1-15的整数，k为2以上时，R5和R6可以相同，也可以不同)，Y表示键，或者表示O、S、SO2、CO、OCH2、N(R7)CO、N(R7)(式中，R7表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基)，Z表示可以具有取代基的含有1-4个N、O或S的饱和或不饱和杂环基团、可以具有取代基的苯醌基或可以具有取代基的萘醌基)。
2．如权利要求1所述的化合物，Z为可以具有取代基的苯并二氢吡喃-2-基、可以具有取代基的2,3-二氢苯并呋喃-2-基、可以具有取代基的硫代苯并二氢吡喃-2-基、可以具有取代基的2,3-二氢苯并噻吩-2-基、可以具有取代基的1,3-苯并硫蒽哌醇-2-基、可以具有取代基的1,4-苯醌-2-基或可以具有取代基的1,4-萘醌-2-基。
3．如权利要求1或2所述的化合物，Z表示下述结构式(A)、(B)或(C)所示的基团， *表示手性碳，X1表示氧原子或硫原子，q表示1或2， R8、R9、R12、R13和R14分别独立地表示氢原子或C1-6烷基，R10、R11表示氢原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，G表示下式OR15或NHR16所示的基团(式中，R15、R16表示氢原子、C1-6烷基羰基或可以具有取代基的苯甲酰基)，R17、R18分别独立地表示氢原子、甲基或甲氧基，也可以R17、R18连在一起形成#-CH2CH2CH2-#、#-CH2CH=CH-#、#-CH=CHCH2-#、#-CH2CH2CH2CH2-#、#-CH=CHCH=CH-#(#表示这些基团在R17和R18结合的位置上与醌环结合)，R19表示氢原子或甲基]。
4．如权利要求1所述的化合物，Z为可以具有取代基的杂环基团(其中，该杂环基团为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、二氢哒嗪基、吡唑基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡喃基、硫代吡喃基、哌啶基、黄酮基、dithiolanyl、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁嗪基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、3,4-亚甲基二氧苯基、二氢呋喃并嘧啶基、二氢噻吩并嘧啶基、二氢吡咯并嘧啶基、樟脑基、四氢硫茚基、环戊并[2,1-f]二氢吲哚基、咪唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基或黄嘌呤基)。
5．如权利要求1或4所述的化合物，Z为可以具有取代基的杂环基团时，取代基选自羟基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的苯甲基、C1-6烷基磺酰基或酮基。
6．如权利要求1、4或5所述的化合物，Z表示的杂环基团为吡啶基、嘧啶基、吲哚基或喹啉基。
7．如权利要求1～6中任意一项所述的化合物，A为苯环上4位取代的1-咪唑基或1H-吡唑-5-基。
8．通式(1)表示的化合物的制备方法，其特征在于，使通式(2)表示的胺化合物与通式(3)表示的羧酸脱水缩合， (式中，A和R1表示与上述相同的含义)HOOC-B-Y-Z(3)(式中，B、Y和Z表示与上述相同的含义) (式中，A、B、R1、Y和Z表示与上述相同的含义)。
9．通式(1’)表示的化合物的制备方法，其特征在于，对通式(3’)表示的羧酸进行卤化，生成通式(4)表示的酰氯后，使之与上述通式(2)表示的胺进行反应，HOOC-B’-Y’-Z’(3’)(式中，B’、Y’、Z’表示除羟基、氨基等能被卤化剂卤化的基团之外，与上述B、Y和Z的含义相同)ClOC-B’-Y’-Z’(4)(式中，B’、Y’、Z’表示与上述相同的含义) (式中，A、B’、Y’、Z’表示与上述相同的含义)。
10．抗高血脂药，其特征在于，含有通式(1)表示的化合物或其可药用盐的1种或2种以上作为有效成份， (式中，A、B、R1、Y和Z表示与上述相同的含义)。
11．如权利要求10所述的抗高血脂药，其特征在于，通式(1)中，Z为可以具有取代基的苯并二氢吡喃-2-基、可以具有取代基的2,3-二氢苯并呋喃-2-基、可以具有取代基的硫代苯并二氢吡喃-2-基、可以具有取代基的2,3-二氢苯并噻吩-2-基、可以具有取代基的1,3-苯并硫蒽哌醇-2-基、可以具有取代基的1,4-苯醌-2-基或可以具有取代基的1,4-萘醌-2-基。
全文摘要
本发明是通式(1)表示的苯基吡咯化合物或其可药用盐以及以该化合物作为有效成份的抗高血脂药。特别是Z为取代苯并二氢吡喃－2－基、2,3－二氢苯并呋喃－2－基等的化合物具有抗过氧化脂质生成抑制作用。(式中,A表示咪唑基或吡唑基等,B表示下述所示任意一种基团)。(式中,R
文档编号C07D491/052GK1310712SQ99809019
公开日2001年8月29日 申请日期1999年7月29日 优先权日1998年7月31日
发明者梅田信广, 望月信夫, 内田诚一, 西部忠幸, 山田裕一, 伊藤国人, 堀越裕美 申请人:日本曹达株式会社