专利名称：环状脂肪族碳酸酯和其聚合物及合成方法与用途的制作方法
技术领域：
带侧羟基的脂肪族碳酸酯单体和其聚合物及合成方法与用途，属于生物医用高分子材料领域。
背景技术：
近几十年来，随着高分子科学的迅速发展和现代药学、生物学以及工程学的突飞猛进，生物医用高分子材料的研究得到了迅速发展。其中可生物降解的高分子材料，由于在植入体内后不需二次手术取出，因而在手术缝合线、人造皮肤、人造血管、骨固定及修复和药物控制释放等领域得到了广泛应用。可生物降解的合撑篙分子主要包括脂肪族聚酯、聚氨基酸、聚磷酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚碳酸酯等。脂肪族聚酯，例如聚丙交酯(PLA)，聚乙交酯(PGA)，聚ε-己内酯(PCL)，具有低的免疫原性和良好的生物降解性和生物相容性，已经被广泛应用于生物医学和医药领域，如骨折固定，手术缝合线，组织工程支架，药物缓释的载体等。
最近，在聚合物的分子链上引入功能基团的研究尤为活跃，因为带有功能基团的聚合物在实践中有重要意义。例如，在这些功能基团上连接各种药物形成高分子前药，可实现药物的位置可控释放或持续释放；连接具有靶向功能的分子如抗体和多糖，可使聚合物及其胶束、胶囊具有靶向功能；连接具有其他生物活性的分子，可改善材料的生物相容性和生物活性；通过功能基团的引入还可以改变聚合物的降解速率、物理机械性能、亲水疏水性能等，因而带有功能基团的脂肪族聚酯的研究和应用引起了人们的极大兴趣。
有价值的功能侧基主要包括羧基(COOH)、氨基(NH2)、羟基(OH)和巯基(SH)等。要合成带功能侧基的聚合物，一般是先合成带有功能基团的单体，然后进行聚合或共聚合。但由于功能基团的存在，在聚合过程中往往伴随不必要甚至有害的副反应，所以以上功能基团首先要保护起来，聚合之后再脱保护。
目前用来与脂肪族环酯共聚的功能单体，有乙交酯衍生物、ε-己内酯衍生物、吗啉二酮衍生物、N-羰基-α-氨基酸酐(NCA)和二氧六环酮衍生物等。它们中有的合成非常困难、收率很低、成本很高，有的聚合活性很低，共聚物分子量低，所能引入的功能单体有限，因而很难有实际用途。相对说来，功能性环状脂肪族碳酸酯单体原料易得，合成比较容易，聚合效率较高，所得聚合物的分子量也比较高。中国专利CN1323795A披露了5-苄氧基-三亚甲基碳酸酯的合成方法，中国专利CN1335330A披露了聚(5-苄氧基-三亚甲基碳酸酯)及其制备方法与用途。概括说来，就是合成5-苄氧基-三亚甲基碳酸酯，将它们聚合，再通过氢化还原得到带侧羟基的聚合物。该系列专利仅限于该单体的均聚物，众所周知的事实是均聚的脂肪族碳酸酯在人体内的生物降解性能并不理想，因而它在生物医用方面的应用将是有限的。该专利中经过脱保护后得到的是仲羟基，其活性不高，因而进一步在聚合物上键接药物、抗体或其他生物活性分子比较困难。
发明内容
为了解决上述聚合物存在的缺点和不足，本发明的目的之一是提供以季戊四醇为原料制备的带功能基团的环状脂肪族碳酸酯单体9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮和9，9-二甲基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮及合成方法。单体的结构式分别为 其合成方法包括以下步骤和条件(1)以季戊四醇为原料，将季戊四醇溶解在水中(浓度0.1～1.0mol/L)，加入与其等摩尔的苯甲醛和催化剂量的浓盐酸，室温搅拌反应，用水洗涤三次，依次分别用碳酸钠和甲苯重结晶，即得到2-苯基-5，5-二羟甲基-1，3-二氧六环，将其继续和其1～3倍摩尔量的氯甲酸乙酯反应，(在0℃的条件下，用三乙胺为催化剂，四氢呋喃作溶剂)，得到碳酸酯单体9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮。
(2)以季戊四醇为原料，将季戊四醇溶于丙酮中(浓度0.1～1.0mol/L)，加入与其等摩尔的2，2-二甲氧基丙烷和催化剂量的对甲苯磺酸，室温搅拌反应，加入5ml氨水/乙酸乙酯溶液(体积比50∶50)中和酸，浓缩后加入二氯甲烷，用水萃取，收集有机层，用硫酸镁干燥，蒸掉溶剂，得到白色晶体2，2-二甲基-5，5-二羟甲基-1，3-二氧六环；将其继续和其1～3倍摩尔量的氯甲酸乙酯反应，(在0℃的条件下，用三乙胺为催化剂，四氢呋喃作溶剂)，得到碳酸酯单体9，9-二甲基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮。
以上反应可用以下反应方程式表示 合成的碳酸酯单体9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮和9，9-二甲基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮的结构通过质子核磁共振谱(1H NMR)证实。(参看附图1和2)本发明的目的之二是用上述合成的带功能基团的环状脂肪族碳酸酯单体，通过开环聚合得到它的均聚物或它与脂肪族环酯单体的共聚物，具体步骤和条件如下在无水无氧的条件下，向该单体中或它与脂肪族环酯单体的混合物中加入单体总质量1/100～1/1000的乙基锌作引发剂，在加热100～180℃和搅拌的条件下聚合时间为12～72h，产物用沉淀剂沉降，过滤，洗涤，真空干燥，得到碳酸酯的均聚物或者碳酸酯与脂肪族环酯的共聚物。
上述脂肪族环酯单体可以是丙交酯(LA)、乙交酯(GA)、ε-己内酯(CL)或者它们的混合物。
上述脂肪族环酯单体与带功能基团的环状脂肪族碳酸酯单体的比例为99∶1至1∶99。
本发明的目的之三是将上述得到的本发明的碳酸酯的均聚物或者碳酸酯与脂肪族环酯的共聚物中的羟基脱保护，得到带侧羟基的均聚物或共聚物。可采用乙酸水解或催化加氢两种方法中的一种进行脱保护。
采用乙酸水解的方法将上述得到的本发明的碳酸酯的均聚物或共聚物中的羟基脱保护，得到带侧羟基的均聚物或共聚物的反应步骤和条件如下将本发明得到的碳酸酯的均聚物或者碳酸酯与脂肪族环酯的共聚物溶于氯仿中，氯仿用量足以完全溶解聚合物，然后加入与氯仿等体积的80％的乙酸溶液，室温搅拌12～48h，再加入与氯仿等体积的80％的乙酸溶液，回流1～12h，冷却后调节pH值至7，减压浓缩，依次用水和乙醚洗涤，真空干燥，可将保护基定量地转化为羟基，得到带侧羟基的碳酸酯的均聚物或者碳酸酯与脂肪族环酯的共聚物。
采用催化加氢的方法将上述得到的本发明的碳酸酯的均聚物或共聚物中的羟基脱保护，得到带侧羟基的均聚物或共聚物的反应步骤和条件如下将聚合物溶于四氢呋喃和甲醇混合溶剂中，其中四氢呋喃和甲醇的体积比9∶1至1∶9，优选5∶1至1∶1，混合溶剂的体积用量(ml)为聚合物的质量(g)的75～125倍；通入氢气，氢气压力为0.8～1.2MPa，在温度为20～60℃，催化剂为钯/碳或氢氧化钯/碳(其中钯或氢氧化钯质量含量5～20％)，催化剂的用量为聚合物的质量的10～30％，搅拌反应24～72h，滤去不溶物，用四氢呋喃和甲醇的混合溶剂洗涤，浓缩，用甲醇沉降，过滤，洗涤，真空干燥，得到保护基转化为羟基，得到带侧羟基的碳酸酯的均聚物或者碳酸酯与脂肪族环酯的共聚物。
用上述的方法可将80～100％的保护基转化为羟基，而聚合物的分子主链基本上不降解。
本发明的目的之四是将生物活性物质或短肽键合到上述得到的带侧羟基的碳酸酯的均聚物或者碳酸酯与脂肪族环酯的共聚物上，赋予聚合物所需要的生物功能。其中生物活性物质包括但不限于生物素(biotin)、叶酸(folicacid)，短肽包括但不限于含RGD氨基酸序列的短肽，如NH2-RGD-CONH2、GRGDY-I2、GRGDSY-I2、GRGDS和RGDS等。
与生物活性物质分子键合的方法将本发明得到的带侧羟基的碳酸酯的均聚物或者碳酸酯与脂肪族环酯的共聚物和生物活性物质溶解在溶剂中，以二环己基碳二亚胺(DCC)为催化剂进行反应。具体反应条件为反应溶剂为二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或它们的混合溶剂，DCC的量为聚合物羟基摩尔量的1～5倍，反应温度0～25℃，反应时间10～48h。
与短肽分子键合的方法将本发明得到的带侧羟基的碳酸酯的均聚物或者碳酸酯与脂肪族环酯的共聚物溶解在溶剂中，用氯甲酸对硝基苄酯和三乙胺活化聚合物的侧羟基，然后加入短肽进行反应。具体反应条件为反应溶剂为二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或它们的混合溶剂，DCC的量为聚合物羟基摩尔量的1～5倍，反应温度0～25℃，反应时间10～48h。
本发明的有益的效果如下本发明以季戊四醇为原料所合成的碳酸酯单体，比其它碳酸酯类单体，具有更多优势其原料价格低廉；合成反应只有两步，每步产率都较高；容易得到高纯度的碳酸酯单体；进一步，此类碳酸酯单体易与脂肪族类聚酯单体共聚，且转化率高，可以得到高分子量的聚合物；所得到的聚合物脱保护后，一个碳酸酯单元就能获得两个羟基，可以更好的调节聚合物的降解速率和亲水/疏水性；且此羟基为伯羟基，反应活性较高，更利于连接含有功能基团的药物或生物活性物质，获得可完全生物降解的带生物活性物质的聚合物。本发明所制备的聚合物主要用作生物医用材料，尤其是药物输送的载体材料、高分子前药以及组织工程支架材料。
附图1是9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮的核磁谱图及其归属(实施例3)；附图2是9，9-二甲基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮的核磁谱图及其归属(实施例4)；附图3脱保护前后的质子核磁共振谱图(实施例10)。
具体实施例方式
以下结合具体实例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例12-苯基-5，5-二羟甲基-1，3-二氧六环的合成将68g(0.50mol)季戊四醇溶于500ml水中，加入53g(0.50mol)苯甲醛和2.5ml浓盐酸，在室温下剧烈搅拌5h，静置24h，粗产物用蒸馏水洗涤三次，再依次用碳酸钠溶液和甲苯重结晶，得到87g(0.39mol)2-苯基-5，5-二羟甲基-1，3-二氧六环的白色晶体。产率78％。
实施例22，2-二甲基-5，5-二羟甲基-1，3-二氧六环的合成将50g(0.36mol)季戊四醇和0.61g(0.0032mol)对甲苯磺酸溶于500ml丙酮中，然后加入55.4ml(0.36mol)2，2-二甲氧基丙烷，室温搅拌24h，然后加入5ml氨水/乙酸乙酯溶液(50∶50)。减压浓缩，加入500ml二氯甲烷，用水萃取，收集有机层，用硫酸镁干燥，蒸掉溶剂，得到产物白色晶体，即2，2-二甲基-5，5-二羟甲基-1，3-二氧六环。产率62％。
实施例3碳酸酯单体9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮的合成将9.5g(0.042mol)2-苯基-5，5-二羟甲基-1，3-二氧六环和8.1ml(0.082mol)氯甲酸乙酯溶于400ml四氢呋喃中，在0℃条件下，缓慢加入12ml(0.086mol)三乙胺，室温反应2h，过滤掉生成的三乙胺盐酸盐，滤液减压浓缩，用四氢呋喃/乙醚重结晶，得到白色晶体，即9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮。其1H NMR谱图见附图1。
实施例4碳酸酯单体9，9-二甲基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮的合成将40g(0.23mol)2，2-二甲基-5，5-二羟甲基-1，3-二氧六环和47ml(0.48mol)氯甲酸乙酯溶于800ml四氢呋喃中，在0℃条件下，缓慢加入71ml(0.50mol)三乙胺，室温反应2h，过滤掉生成的三乙胺盐酸盐，滤液减压浓缩，用四氢呋喃重结晶，得到白色晶体，即9，9-二甲基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮。其1H NMR谱图见附图2。
实施例5碳酸酯均聚物的合成在无水无氧的条件下，将1mol碳酸酯单体9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮或9，9-二甲基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮加入到聚合反应瓶中，再加入单体总量的1/200的乙基锌作为引发剂，在150℃下反应10h，产物用三氯甲烷溶解，甲醇沉降，过滤，洗涤，35℃下真空干燥至恒重，即得到碳酸酯均聚物。
实施例6碳酸酯与丙交酯的共聚物的合成在无水无氧的条件下，将0.1mol碳酸酯单体9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮(或9，9-二甲基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮)和0.9mol丙交酯单体加入到聚合反应瓶中，再加入单体总量的1/500的乙基锌作为引发剂，在120℃下反应12h，产物用三氯甲烷溶解，甲醇沉降，过滤，洗涤，35℃下真空干燥至恒重，即得到碳酸酯与丙交酯的共聚物。
实施例7碳酸酯与ε-己内酯的共聚物的合成在无水无氧的条件下，将0.1mol碳酸酯单体9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮(或9，9-二甲基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮)和0.5molε-己内酯单体加入到聚合反应瓶中，再加入单体总量的1/800的乙基锌作为引发剂，在130℃下反应15h，产物用三氯甲烷溶解，甲醇沉降，过滤，洗涤，35℃下真空干燥至恒重，即得到碳酸酯与ε-己内酯的共聚物。
实施例8碳酸酯与丙交酯、乙交酯的共聚物的合成在无水无氧的条件下，将0.1mol碳酸酯单体9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮(或9，9-二甲基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮)和0.2mol丙交酯、0.2mol乙交酯单体加入到聚合反应瓶中，再加入单体总量的1/1000的乙基锌作为引发剂，在140℃下反应20h，产物用三氯甲烷溶解，甲醇沉降，过滤，洗涤，35℃下真空干燥至恒重，即得到碳酸酯与丙交酯、乙交酯的共聚物。
实施例9碳酸酯9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮均聚物的脱保护将1.2g(0.12mmol)实施例5所获得的聚合物溶于80ml氯仿中，加入80ml 80％的乙酸，室温搅拌12h，再加入80ml 80％的乙酸，90℃下回流8h进行水解脱保护，待反应体系冷却后，加入氢氧化钠溶液调节pH值至7，减压浓缩，粗产物依次用蒸馏水和无水乙醚洗涤，常温真空干燥至恒重，得到脱保护的聚碳酸酯。
实施例10碳酸酯与丙交酯的共聚物的脱保护将0.2g(0.010mmol)实施例6所获得的聚合物溶解在18ml四氢呋喃和甲醇(体积比为4比1)中，加入到250ml的反应釜中，再加入0.03g的氢化还原催化剂氢氧化钯/碳(氢氧化钯的质量含量为20％)，加热50℃，剧烈搅拌反应48h。收集产物，过滤掉不溶的催化剂，并用四氢呋喃和甲醇洗涤三次，用乙醚沉降，过滤，洗涤，35℃下真空干燥至恒重，即得到脱保护的聚合物。
通过脱保护前后的质子核磁共振谱图(参考附图3)中苯环氢与聚丙交酯特征峰的面积比，可以看出有100％的羟基脱保护。凝胶渗透色谱法测定的脱保护前后聚合物的分子量，没有明显变化，证明聚合物分子的主链在脱保护过程中没有发生降解。
实施例11碳酸酯与ε-己内酯的共聚物的脱保护将0.2g(0.10mmol)实施例7所获得的聚合物溶解在22ml四氢呋喃和甲醇(体积比为3比1)中，加入到250ml的反应釜中，再加入0.04g的氢化还原催化剂氢氧化钯/碳(氢氧化钯的质量含量为20％)，加热50℃，剧烈搅拌反应24h。收集产物，过滤掉不溶的催化剂，并用四氢呋喃和甲醇洗涤三次，用乙醚沉降，过滤，洗涤，35℃下真空干燥至恒重，即得到脱保护的聚合物。
凝胶渗透色谱法测定的脱保护前后聚合物的分子量，没有明显变化，证明聚合物分子的主链在脱保护过程中没有发生降解。
实施例12碳酸酯与丙交酯、乙交酯的共聚物的脱保护将0.2g(0.10mmol)实施例8所获得的聚合物溶解在20ml四氢呋喃和甲醇(体积比为2比1)中，加入到250ml的反应釜中，再加入0.05g的氢化还原催化剂氢氧化钯/碳(氢氧化钯的质量含量为20％)，加热50℃，剧烈搅拌反应30h。收集产物，过滤掉不溶的催化剂，并用四氢呋喃和甲醇洗涤三次，用乙醚沉降，过滤，洗涤，35℃下真空干燥至恒重，称重为0.1g，即得到脱保护的聚合物。凝胶渗透色谱法测定的脱保护前后聚合物的分子量，没有明显变化，证明聚合物分子的主链在脱保护过程中没有发生降解。
实施例13带羟基的聚合物(碳酸酯与丙交酯的共聚物)与生物素biotin的连接将0.32g(0.016mmol)实施例10得到的聚合物溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺，溶液用冰水冷却，然后加入22mg(0.09mmol)的biotin，再加入21mg(0.1mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)，在0℃搅拌反应48h，过滤掉不溶物，真空浓缩，用大量乙醚沉出，并用甲醇洗涤三次，25℃下真空干燥至恒重。
实施例14带羟基的聚合物(碳酸酯与ε-己内酯的共聚物)与叶酸folic acid的连接将0.40g(0.020mmol)实施例11得到的聚合物溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺，溶液用冰水冷却，然后加入32mg(0.074mmol)的folic acid，随后加入21mg(0.1mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)，在0℃搅拌反应24h，过滤掉不溶物，真空浓缩，用大量乙醚沉出，并用甲醇洗涤三次，25℃下真空干燥至恒重。
实施例15带羟基的聚合物(碳酸酯与丙交酯的共聚物)与短肽RGD的连接将0.5g(0.025mmol)带实施例10得到的聚合物溶解在20ml N，N-二甲基甲酰胺中，用冰/水浴使之冷却，然后加入等当量的三乙胺和氯甲酸对硝基苄酯，在0℃搅拌反应24h，然后加入20mg(0.058mmol)RGD，室温反应24h，过滤掉不溶物，真空浓缩，用大量乙醚沉出，并用N，N-二甲基甲酰胺洗涤三次，25℃下真空干燥至恒重。
权利要求
1.环状脂肪族碳酸酯单体，其特征在于该单体为9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮或9，9-二甲基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮，其结构式分别为
2.如权利要求1所述的环状脂肪族碳酸酯单体9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮或9，9-二甲基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮，其特征在于由其聚合得到的均聚物。
3.如权利要求2所述的环状脂肪族碳酸酯单体的均聚物，其特征在于其是带侧羟基的均聚物。
4.如权利要求1所述的环状脂肪族碳酸酯单体与脂肪族环酯单体的共聚物，其特征在于所述的脂肪族环酯单体为丙交酯、乙交酯和ε-己内酯之一种、两种或三种，环状脂肪族碳酸酯单体与脂肪族环酯单体的摩尔比为99∶1至1∶99。
5.如权利要求4所述的环状脂肪族碳酸酯单体与脂肪族环酯单体的共聚物，其特征在于其是带侧羟基的共聚物。
6.如权利要求1所述环状脂肪族碳酸酯单体的合成方法，所述的碳酸酯单体9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮的合成方法，其特征在于以季戊四醇为原料，将季戊四醇溶解在水中(浓度0.1～1.0mol/L)，加入与其等摩尔的苯甲醛和催化剂量的浓盐酸，室温搅拌反应，用水洗涤三次，依次分别用碳酸钠和甲苯重结晶，即得到2-苯基-5，5-二羟甲基-1，3-二氧六环，将其继续和其1～3倍摩尔量的氯甲酸乙酯反应，(在0℃的条件下，用三乙胺为催化剂，四氢呋喃作溶剂)，得到碳酸酯单体9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮。
7.如权利要求1所述环状脂肪族碳酸酯单体的合成方法，所述的碳酸酯单体9，9-二甲基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮的合成方法，其特征在于(2)以季戊四醇为原料，将季戊四醇溶于丙酮中(浓度0.1～1.0mol/L)，加入与其等摩尔的2，2-二甲氧基丙烷和催化剂量的对甲苯磺酸，室温搅拌反应，加入5ml氨水/乙酸乙酯溶液(体积比50∶50)中和酸，浓缩后加入二氯甲烷，用水萃取，收集有机层，用硫酸镁干燥，蒸掉溶剂，得到白色晶体2，2-二甲基-5，5-二羟甲基-1，3-二氧六环；将其继续和其1～3倍摩尔量的氯甲酸乙酯反应，(在0℃的条件下，用三乙胺为催化剂，四氢呋喃作溶剂)，得到碳酸酯单体9，9-二甲基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮。
8.如权利要求2所述环状脂肪族碳酸酯单体的均聚物的制备方法，其特征在于其聚合反应步骤和条件是在无水无氧的条件下，向单体9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮或9，9-二甲基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮加入单体总质量1/100～1/1000的乙基锌作引发剂，在加热(100～180℃)和搅拌的条件下，聚合时间为12～72h，产物用沉淀剂沉降，过滤，洗涤，真空干燥，得到环状脂肪族碳酸酯均聚物。
9.如权利要求3所述环状脂肪族碳酸酯的带侧羟基的均聚物的制备方法，其特征在于其反应步骤和条件是将本发明得到的环状脂肪族碳酸酯单体的均聚物溶于氯仿中，然后加入与氯仿等体积的80％的乙酸溶液，室温搅拌12～48h，再加入与氯仿等体积的80％的乙酸溶液，回流1～12h，冷却后调节pH值至7，减压浓缩，依次用水和乙醚洗涤，真空干燥，即得到带侧羟基的环状脂肪族碳酸酯的均聚物。
10.如权利要求3所述环状脂肪族碳酸酯的带侧羟基的均聚物的制备方法，其特征在于反应步骤和条件如下将得到的本发明的碳酸酯的均聚物溶于四氢呋喃和甲醇混合溶剂中，其中四氢呋喃和甲醇的体积比9∶1至1∶9，优选5∶1至1∶1，混合溶剂的用量(体积数ml)为均聚物的质量数(g)的75～125倍；通入氢气，氢气压力为0.8～1.2MPa，在温度为20～60℃，催化剂为钯/碳或氢氧化钯/碳(其中钯或氢氧化钯质量含量5～20％)，催化剂的用量为均聚物的质量的10～30％，搅拌反应24～72h，滤去不溶物，用四氢呋喃和甲醇的混合溶剂洗涤，浓缩，用甲醇沉降，过滤，洗涤，真空干燥，保护基转化为羟基，羟基脱保护得到带侧羟基的碳酸酯的均聚物。
11.如权利要求4所述环状脂肪族碳酸酯单体与脂肪族环酯单体的共聚物的制备方法，其特征在于步骤和条件如下在无水无氧的条件下，向环状脂肪族碳酸酯单体与脂肪族环酯单体的混合物中加入单体总质量1/100～1/1000的乙基锌作引发剂，在加热100～180℃和搅拌的条件下聚合时间为12～72h，产物用沉淀剂沉降，过滤，洗涤，真空干燥，得到碳酸酯与脂肪族环酯的共聚物；上述脂肪族环酯单体可以是丙交酯(LA)、乙交酯(GA)、ε-己内酯(CL)或者它们的混合物；上述脂肪族环酯单体与带功能基团的环状脂肪族碳酸酯单体的比例为99∶1至1∶99。
12.如权利要求5所述环状脂肪族碳酸酯单体与脂肪族环酯单体的带侧羟基共聚物的制备方法，其特征在于其反应步骤和条件是将本发明得到的碳酸酯与脂肪族环酯的共聚物溶于氯仿中，氯仿用量足以完全溶解共聚物，然后加入与氯仿等体积的80％的乙酸溶液，室温搅拌12～48h，再加入与氯仿等体积的80％的乙酸溶液，回流1～12h，冷却后调节pH值至7，减压浓缩，依次用水和乙醚洗涤，真空干燥，可将保护基定量地转化为羟基，得到带侧羟基的碳酸酯与脂肪族环酯的共聚物。
13.如权利要求5所述环状脂肪族碳酸酯单体与脂肪族环酯单体的带侧羟基的共聚物的制备方法，其特征在于其反应步骤和条件是将本发明得到的碳酸酯与脂肪族环酯的共聚物溶于四氢呋喃和甲醇混合溶剂中，其中四氢呋喃和甲醇的体积比9∶1至1∶9，优选5∶1至1∶1，混合溶剂的体积用量(ml)为共聚物的质量(g)的75～125倍；通入氢气，氢气压力为0.8～1.2MPa，在温度为20～60℃，催化剂为钯/碳或氢氧化钯/碳(其中钯或氢氧化钯质量含量5～20％)，催化剂的用量为共聚物的质量的10～30％，搅拌反应24～72h，滤去不溶物，用四氢呋喃和甲醇的混合溶剂洗涤，浓缩，用甲醇沉降，过滤，洗涤，真空干燥，得到保护基转化为羟基，得到带侧羟基的碳酸酯与脂肪族环酯的共聚物。
14.如权利要求3或5所述的带侧羟基的环状脂肪族碳酸酯的均聚物或环状脂肪族碳酸酯与脂肪族环酯的共聚物的用途，其特征在于，可以用于连接生物活性物质(如生物素biotin，叶酸folic acid)，即可以用于制备可完全生物降解的带生物活性物质的聚合物。
15.如权利要求14所述的可完全生物降解的带生物活性物质的聚合物的制备方法将所述的带侧羟基的环状脂肪族碳酸酯的均聚物或环状脂肪族碳酸酯与脂肪族环酯的共聚物，与带有可反应羧基的生物活性物质溶解在溶剂中，以二环己基碳二亚胺(DCC)为催化剂进行酯化反应，得到可完全生物降解的带生物活性物质的聚合物；其中反应溶剂为二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或它们的混合物，DCC的量为聚合物羟基摩尔量的1～5倍，反应温度0～25℃，反应时间10～48h。
16.如权利要求3或5所述的带侧羟基的环状脂肪族碳酸酯的均聚物或环状脂肪族碳酸酯与脂肪族环酯的共聚物的用途，其特征在于，它可用于制备可完全生物降解的含有短肽的生物材料。
17.如权利要求16所述的完全生物降解的含有短肽的生物材料的制备方法将所述的带侧羟基的环状脂肪族碳酸酯的均聚物或环状脂肪族碳酸酯与脂肪族环酯的共聚物溶解在溶剂中，用氯甲酸对硝基苄酯和三乙胺活化聚合物的侧羟基，然后加入短肽进行反应，可以获得带有短肽(如RGD)侧链的可生物降解材料；其中反应溶剂为二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或它们的混合物，DCC的量为聚合物羟基摩尔量的1～5倍，反应温度0～25℃，反应时间10～48h。
全文摘要
本发明涉及环状脂肪族碳酸酯及其聚合物的合成方法与用途属于生物医用高分子材料领域。本发明提供了两种从季戊四醇出发，合成脂肪族环状碳酸酯，进而合成功能化脂肪族聚酯的方法，即先将季戊四醇的两个羟基保护起来，其余两个羟基与氯甲酸乙酯反应得到环状碳酸酯单体。该单体开环聚合或与脂肪族环酯单体共聚并脱保护，得到带侧羟基的脂肪族聚碳酸酯或脂肪族聚酯－碳酸酯的共聚物。该共聚物兼具脂肪族聚酯和聚碳酸酯的优点，可生物降解，降解产物无毒。利用功能性侧羟基的反应，可以将药物、活性短肽连接到聚合物上，改善聚合物的生物相容性和生物活性，从而可在药物控制释放、高分子前药和组织工程等领域获得实际应用。
文档编号C08G64/02GK1803884SQ20051011903
公开日2006年7月19日 申请日期2005年11月29日 优先权日2005年11月29日
发明者景遐斌, 谢志刚, 陈学思, 胡秀丽, 吕长海, 关会立 申请人:中国科学院长春应用化学研究所