包含改性聚酰胺的医用器件的制作方法

专利名称：包含改性聚酰胺的医用器件的制作方法
专利说明包含改性聚酰胺的医用器件 发明领域 本发明涉及包含改性聚酰胺的医用器件或改性聚酰胺或改性聚酰胺弹性体，除了具有已知聚酰胺弹性体的良好物理特性外，所述聚酰胺还具有高柔韧性和高抗应力性，尤其是拉伸强度或抗撕裂性。

背景技术：
聚酰胺或聚酰胺弹性体已长期用于聚合物工业，并且由于其大范围的可能应用，可发现于很多工业产品分支中。近来这些材料已很好地用于医用器件领域，尤其是用于植入物。聚酰胺或聚酰胺弹性体的最重要用途之一涉及医用气囊，尤其用于经皮腔内成形术(PTA)或经皮腔内冠脉成形术(PTCA)领域。使用的最普遍的聚酰胺包括不同种类的尼龙或混合形式，如PEBAXTM。即使这些材料的确已成功运用，但由于置于材料的应变和按照更多治疗患者的积累经验改善其特性的必要性，也无疑需要允许有效治疗患者的改良材料，并且优选利用经济的制造过程。
发明概述 本发明的一个目的是提供改性聚酰胺或改性聚酰胺弹性体，除了具有已知聚酰胺弹性体的良好物理特性外，所述聚酰胺还具有高柔韧性和高抗应力性，尤其是拉伸强度或抗撕裂性，因此本发明尤其提供包含这些改性聚酰胺或改性聚酰胺弹性体的医用器件。
因此，本发明涉及一种或多种包含聚合物的医用器件，所述聚合物通过使一种或多种聚酰胺与至少单取代的α，ω-二-羧酸或其烷基酯接触/混合，并加热到高于150℃温度来制备。
本发明还涉及包含通式IV聚合物的医用器件
本发明还涉及一种聚合物，所述聚合物通过使一种或多种聚酰胺与至少单取代的α，ω-二-羧酸或其烷基酯接触/混合，并加热到高于150℃温度来制备。
本发明还涉及通式IV的聚合物
本发明还涉及本发明的聚合物用于制造医用器件、医用气囊、气囊材料、支架、支架移植物和导管的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及在需要的患者(哺乳动物，尤其是人)中用本发明的医用器件治疗疾病(如心血管疾病，尤其是狭窄)的方法，合乎需要用于微创手术，如PTCA。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的医用器件用于治疗疾病的用途，如心血管疾病，尤其是狭窄，尤其通过微创手术治疗，如PTCA。
发明详述 在最近几年里，在微创手术(尤其是在心血管领域)中使用支架、气囊、导管和其他医用器件等已显示高度增长。因此，对在不同医用器件领域满足高度专业化要求的有用材料的需要很明显在传统上更多由本体产品支配的技术领域中已经提升。尤其在血管气囊领域明确需要一种弹性体，所述弹性体一方面柔韧得足以在不导致损伤下引入血管环境，另一方面足够稳定和刚性，尤其在实际外科手术在血管中充气瞬间，不能在血管内太多延伸。除此之外，材料也应具有低吸水性，因为在使用或搁置时其物理化学性质可能由于接收太多水受到严重影响，尽管也可能受储存期间热氧化变化影响。
因此，本发明涉及一种包含聚合物的医用器件，所述聚合物通过使一种或多种聚酰胺与至少单取代的α，ω-二-羧酸或其烷基酯接触/混合，并加热到高于150℃温度来制备。
在本发明医用器件的一个优选实施方案中， a)加热已在混合/接触期间进行，并且/或者 b)加热在保护性气氛下进行，优选在氩下进行，并且/或者 c)加热进行到高于200℃温度，优选高于220℃，并且/或者 d)加热在具有不同温度的两个步骤中进行，两个步骤优选由中间步骤分开，其中第二温度在一定时间限度内达到，并且/或者 e)加热经大于3小时进行，优选大于4小时。
对于本发明的医用器件，最优选在第一加热步骤在大于200℃(优选220℃)保护性气氛下(优选在氩下)经大于1个小时(优选2小时)进行混合。随后使温度在10至30分钟内(优选在20分钟内)升高到大于220℃(优选升高到250℃)，并将混合物搅拌另外2小时。
尽管DE 43 01 097 A1提到用甲基己二酸(methyl adipic acid)处理聚酰胺，但它对医用器件一点也没有提及，而是与粘合剂领域有关联。
目前，三种材料通常用于医用器件，尤其是用于医用气囊，如果逐项比较，本发明的材料显示优点。
a)尼龙本发明的聚合物显示超过不同种类尼龙(尤其是尼龙-12)的优点是，它们更柔韧并且/或者具有较低吸水性。尤其是，缺乏柔韧性通常被认为是在医用器件中使用尼龙的一个缺陷。
b)PEBA本发明的聚合物显示超过PEBA(例如

)的优点是，它们略微更刚性，并且/或者具有较低吸水性，这同样使它们对设计的特殊用途优良，并且允许作出平衡柔韧性和刚性的非常需要的折衷。另外，本发明的材料似乎显示较高稳定性(尤其是与PEBA显示的热氧化影响比较)，并且/或者也显示改善的尺寸稳定性。另外，制备本发明的化合物需要一个聚合步骤，少于从PEBA已知的步骤，从而使较低制备成本成为可能。
c)a)和b)的混合物在尼龙的较高刚性和PEBA的较高柔韧性之间折衷的需要导致使用混合物。尽管如此，这些仍然没有限定的结构或相，所给本发明的材料则似乎具有较低吸水性，这是已存在的固有的优点，另一方面，本发明的材料也为制造商提供预定结晶性质的可能性。
在本发明中，应将“接触/混合”理解为使至少两种物质(聚酰胺和酸)物理接触，例如在共同的容器中，任选将它们混合，以增加物质之间的接触面的量。
在本发明中，应将至少单取代的α，ω-二-羧酸的“烷基酯”理解为酸一端上的酸官能团和C1-6-烷基之间的酯。
通常，“至少单取代”是指“单取代”或“多取代”。
“芳基”或“芳基基团”应被理解为指具有至少一个芳族环但没有杂原子(即使在多个环的一个环中)的环系统。实例为苯基、萘基、荧蒽基、芴基、萘满基或茚满基，具体为9H-芴基或蒽基，这些基团可为未取代或单取代或多取代。
在本发明中，“环烷基”或基团应被理解为指可为未取代或单取代或多取代的饱和及不饱和(但不为芳族)环烃(在环中没有杂原子)。另外，C3-4-环烷基表示C3-或C4-环烷基，C3-5-环烷基表示C3-、C4-或C5-环烷基，C3-6-环烷基表示C3-、C4-、C5-或C6-环烷基，C3-7-环烷基表示C3-、C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C3-8-环烷基表示C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-环烷基，C4-5-环烷基表示C4-或C5-环烷基，C4-6-环烷基表示C4-、C5-或C6-环烷基，C4-7-环烷基表示C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C4-8-环烷基表示C4-、C5-、C6-、C7-或C8-环烷基，C5-6-环烷基表示C5-或C6-环烷基，C5-7-环烷基表示C5-、C6-或C7-环烷基。然而，单不饱和或多不饱和(优选单不饱和)的环烷基也特别属于术语环烷基，只要环烷基不为芳族系统。环烷基优选为环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基、环辛基，以及金刚烷基。
“杂环基”、“杂环基团”或“杂环系统”应被理解为指在环或环系统中包含一个或多个选自氮、氧和/或硫的杂原子并且也可为单取代或多取代的杂环系统。环系统可只由一个饱和或不饱和或甚至芳族环组成，或者可由2、3或4个饱和或不饱和或甚至芳族环组成，它们可在两个或多个环之间共享环成员的位置稠合。可从杂环基提到的实例为呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1，2，5-噻二唑、咪唑并噻唑(imidazo-thiazole)、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己烷、咔唑和喹唑啉。
与芳基、环烷基或杂环基相关，除非另外说明，应将“取代”理解为指由以下基团取代芳基、环烷基或杂环基环系统上的至少一个氢基OH、SH、＝O、卤素(F、Cl、Br、I)、CN、NO2、COOH；NRxRy，Rx和Ry独立为H或饱和或不饱和、线形或支化、取代或未取代的C1-6-烷基；饱和或不饱和、线形或支化、取代或未取代的C1-6-烷基；饱和或不饱和、线形或支化、取代或未取代的-O-C1-6-烷基(烷氧基)；饱和或不饱和、线形或支化、取代或未取代的-S-C1-6-烷基；饱和或不饱和、线形或支化、取代或未取代的-C(O)-C1-6-烷基；饱和或不饱和、线形或支化、取代或未取代的-C(O)-O-C1-6-烷基；取代或未取代的苯基。“任选至少单取代”是指“未取代”(如果此选择未满足)、“单取代”或“多取代”，“至少单取代”是指“单取代”或“多取代”。
如本发明提到，脂族基/基团为任选单取代或多取代，并且可为支化或未支化、饱和或不饱和。在本发明中定义的脂族基团包括烷基、烯基和炔基。在本发明中定义的不饱和脂族基团包括烯基和炔基。本发明的优选脂族基团包括但不限于甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、正丙基、异丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基丁烯基、丁炔基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
在本发明中，应将烷基或基团理解为指可为未取代或单取代或多取代的饱和及不饱和、线形或支化烃。因此，将不饱和烷基理解为包括烯基和炔基，例如-CH＝CH-CH3或-C≡C-CH3，而饱和烷基包括例如-CH3和-CH2-CH3。在这些基团中，C1-2-烷基表示C1-或C2-烷基，C1-3-烷基表示C1-、C2-或C3-烷基，C1-4-烷基表示C1-、C2-、C3-或C4-烷基，C1-5-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-或C5-烷基，C1-6-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-或C6-烷基，C1-7-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-或C7-烷基，C1-8-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-烷基，C1-10-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-或C10-烷基，并且C1-18-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17-或C18-烷基。烷基优选为甲基、乙基、乙烯基、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基，如果取代，也可以为CHF2、CF3或CH2OH等。
与亚烷基、烷基或脂族基或基团相关，除非另外说明，在本发明中应将术语“取代”理解为指由F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH取代至少一个氢基；在此范围内，“单取代”是指精确取代一个氢基，而“多取代”是指取代多于一个氢基，“多取代”基团则应被理解为指取代可用相同或不同取代基在不同和相同原子上进行数次，例如在相同碳原子上取代三次，如在CF3的情况下，或者在不同位置取代，例如在-CH(OH)-、CH＝CH-CHCl2的情况下。因此，“任选至少单取代”是指“未取代”(如果此选择未满足)、“单取代”或“多取代”，“至少单取代”是指“单取代”或“多取代”。“取代”或选择的取代基的这个定义一般也适用于“至少单取代的α，ω-二-羧酸或其烷基酯”或式I的酸。
术语“亚烷基”应被理解为指二价烷基，如-CH2-或-CH2-CH2-，(CH2)3-6应被理解为指-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)1-4应被理解为指-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)4-5应被理解为指-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-等。
在本发明医用器件的优选实施方案中，在聚合物的制备中，至少单取代的二羧酸选自至少单取代的草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、戊二酸、己二酸、1，7-庚烷二甲酸、1，8-辛烷二甲酸、1，9-壬烷二甲酸、1，10-癸烷二甲酸、1，11-十一烷二甲酸、1，12-十二烷二甲酸；优选选自己二酸或1，10-癸烷二甲酸。
在本发明医用器件的另一个优选实施方案中，在聚合物的制备中，至少单取代的二羧酸为通式I的化合物 HOOC-(CH2)m-CHR1-(CH2)n-COOR2 其中 m和n相互独立选自自然数和0，并且n+m为1至9，优选3至7； R2选自氢或C1-4-烷基； R1为任何基团，优选为空间上体积大的基团。
在本发明中，应将“空间上体积大的基团”理解为由于分子的原子占据的空间量得到的空间效应确实给予相对较高空间位阻效应的基团。空间效应产生于分子内各原子占据一定量空间。如果使原子太接近地集合在一起，就有相关的能量消耗，并且可能影响分子的优选形状和化学反应。当分子内基团的大小抑制对相关较小分子观察的化学反应，或者也可能限制相邻基团之间的分子几何形状时，就会发生空间位阻。
在本发明医用器件的另一个优选实施方案中，在聚合物的制备中，根据式I m和n相互独立选自0、1、2或3，并且n+m为3； 或者 m和n相互独立选自0、1、2、3、4、5、6或7，并且n+m为7； 优选其中， m和n相互独立选自0、1、2或3，并且n+m为3。
在本发明医用器件的另一个优选实施方案中，在聚合物的制备中，至少单取代的二羧酸为通式II的化合物
其中 R3’和R3之一选自氢，而另一个可为氢或C1-4-烷基； 由虚线

标识的键的0、1或2个可以为双键，其条件为如果有2个双键，则它们可不接触相同的碳原子； R1为任何基团，优选为空间上体积大的基团。
在本发明医用器件的另一个优选实施方案中，在聚合物的制备中，在式I或II的至少单取代的二羧酸中 R1选自卤素；支化或线形、饱和或不饱和、任选取代的C1-6-脂族基团；任选取代的芳基；饱和或不饱和、任选取代的C3-10-环烷基；任选取代的杂环基。
在本发明医用器件的另一个优选实施方案中，在聚合物的制备中，至少单取代的α，ω-二-羧酸为3-叔丁基己二酸。
在本发明医用器件的另一个优选实施方案中，在聚合物的制备中，聚酰胺为通式III或IIIa的结构
优选为通式III的结构 其中 A为二价、支化或线形、饱和或不饱和、任选取代的烃链，任选至少一个碳原子由选自N、O或S的杂原子代替； A′为二价、支化或线形、饱和或不饱和、任选取代的烃链，任选至少一个碳原子由选自N、O或S的杂原子代替； B和B′相互独立选自H或C1-4-烷基； x为1至24的自然数； x′为1至24的自然数； y为≥1的自然数。
在本发明医用器件的另一个优选实施方案中，在聚合物的制备中，在通式III或IIIa的结构中 A为支化或线形、饱和或不饱和、任选取代的二价脂族基团，优选为任选取代的亚烷基，更优选为-CH2-； A′为支化或线形、饱和或不饱和、任选取代的二价脂族基团，优选为任选取代的亚烷基，更优选为-CH2-； 并且/或者 x为3至13的自然数，优选为5至11的自然数，更优选为5、10或11，最优选为11或5； x′为3至13的自然数，优选为5至11的自然数，更优选为5、10或11，最优选为11或5； 优选 如果聚酰胺为通式III的结构，则 A为支化或线形、饱和或不饱和、任选取代的二价脂族基团，优选为任选取代的亚烷基，更优选为-CH2-； 并且/或者 x为3至13的自然数，优选为5至11的自然数，更优选为5、10或11，最优选为11。
在本发明医用器件的另一个优选实施方案中，在聚合物的制备中，聚酰胺选自尼龙6、尼龙6，6、尼龙11或尼龙12，优选为尼龙12。
在本发明医用器件的另一个优选实施方案中，在聚合物的制备中，聚酰胺选自尼龙6、尼龙6，6、尼龙11或尼龙12，优选为尼龙12 并且 至少单取代的α，ω-二-羧酸为3-叔丁基己二酸。
在本发明医用器件的另一个优选实施方案中，在聚合物的制备中，至少单取代的α，ω-二-羧酸以使酸和聚酰胺(其中聚酰胺的摩尔浓度相对基于聚酰胺中理论内酰胺单元的当量数计算)的摩尔比为0.05至0.0005(优选0.025至0.001)的量加入。
在本发明医用器件的另一个优选实施方案中，在聚合物的制备中，至少单取代的α，ω-二-羧酸以使酸和聚酰胺(其中聚酰胺的摩尔浓度相对基于聚合酰胺结构单元
的数目和分子量计算)的摩尔比为0.05至0.0005(优选0.025至0.001)的量加入。
因此，例如如果将Y克二羧酸和X克聚酰胺混合，则用酸的量除以其分子量得到摩尔浓度，而聚酰胺的量除以结构单元/理论基础内酰胺单元的分子量得到其相对摩尔浓度。然后计算酸∶聚酰胺的相对分子比。
在本发明医用器件的另一个优选实施方案中，在聚合物的制备中，反应用反应挤出进行。
本发明的另一方面涉及包含通式IV或IVa的聚合物(以后称为聚合物B)的医用器件B
优选为IV， 其中 A为二价、支化或线形、饱和或不饱和、任选取代的烃链，任选至少一个碳原子由选自N、O或S的杂原子代替； A′为二价、支化或线形、饱和或不饱和、任选取代的烃链，任选至少一个碳原子由选自N、O或S的杂原子代替； B和B′相互独立选自H或C1-4-烷基； x为1至24的自然数； x′为1至24的自然数； y为≥1的自然数 z为≥1的自然数或0； m和n相互独立选自0和1至9的自然数，n+m为1至9的自然数；并且 R1为任何基团，优选为空间上体积大的基团。
在本发明医用器件B的另一个优选实施方案中，对于聚合物B适合y+z≥10。
在关于聚合物B的本发明医用器件B的另一个优选实施方案中，聚合物适合为通式V的聚合物
其中 B和B′相互独立选自H或C1-4-烷基； x为1至24的自然数； y为≥1的自然数 z为≥1的自然数或0； R1选自卤素；支化或线形、饱和或不饱和、任选取代的C1-6-脂族基团；任选取代的芳基；饱和或不饱和、任选取代的C3-10-环烷基；任选取代的杂环基。
在关于聚合物B的本发明医用器件B的一个优选实施方案中，适合y+z≥10。
在关于式IV、IVa和/或V的聚合物B的本发明医用器件B的另一个优选实施方案中， B和B′为氢； 并且/或者 x为3至13的自然数，优选为5至11的自然数，优选为5、10或11，更优选为5或11，最优选为11； 并且/或者 z为0； 并且/或着 z+y为20至2000，优选40至1000； 并且/或者 R1选自卤素；支化或线形、饱和或不饱和、任选取代的C1-4-烷基，优选为异丙基或叔丁基，更优选为叔丁基。
最优选在关于式IV、IVa和/或V的聚合物B的本发明医用器件B的另一个优选实施方案中， x为11；并且 R1为叔丁基。
在本发明医用器件或医用器件B的另一个优选实施方案中，聚合物或聚合物B在至少一个端基用液晶低聚物(LCOs/LC-低聚物)改性。
在一个很优选的实施方案中，本发明的医用器件或医用器件B选自植入或可植入医用器件，更优选选自(医用)气囊或气囊材料、支架(stent)、支架移植物(stent graft)、移植物(graft)、移植物连接器(graftconnector)或导管。
本发明中的“气囊”、“医用气囊”或“气囊材料”尤其指例如在(冠脉)气囊成形术(PTA/PTCA)中使用的气囊和这些气囊(尤其是气囊导管)使用的材料。在此，例如，将气囊导管插入动脉或其他内腔并推进到例如在冠状动脉中的狭窄部分。然后用气体或流体使气囊膨胀，以使内腔放大并且/或者-通常-放置医用器件。
“支架”是指植入脉管(具体为血管)以恢复和保持脉管开放和功能性的伸长植入物，这种植入物具有中空的内部和至少两个孔，通常为圆形或椭圆形，但也可具有任何其他横截面，优选具有多孔网状结构。
“移植物”是指均质或任选用不同的线织成的伸长植入物，这种植入物具有中空的内部和至少两个孔，通常为圆形或椭圆形，但也可具有任何其他横截面，并且具有至少一个封闭的聚合物表面。表面优选不能透过血液的血球成分和/或水，以便植入物作为脉管假体，并通常用于损伤的脉管或代替脉管。
“支架移植物”是指支架和移植物的连接物。支架移植物优选包括用支架增强的脉管假体(两者均如上定义)，其中聚合物层为均质或任选用不同的线机织、针织、编织等而成，并且不能透过血液的血球成分和/或水，或者也可透过。更优选所述支架在其至少20％表面上具有多孔(网状)、优选为金属的外层和位于支架外层内侧或外侧的至少一个封闭聚合物层。封闭的聚合物层可为均质，或任选用不同的线织成，并且不能透过血液的血球成分和/或水。任选在封闭的聚合物层布置于金属外层内侧时，另一个多孔(网状)、优选为金属的内层可位于聚合物层内侧。
“移植物连接器”是指连接至少两个中空器官、脉管或移植物，由对移植物或支架移植物定义的材料组成，并且/或者具有对后者定义的结构的植入物。优选移植物连接器具有至少两个、三个或四个孔，例如排列为不对称“T”形形状。
“导管”是指用于引入中空器官的管状器件。更优选可将导管设计用于引导其他导管，或用于血管造影术、超声成像，或尤其用于扩张或支架输送所用的气囊导管。这也包括“导管泵”，导管泵是指在其末端具有能够帮助心肌泵送的桨的导管。
本发明另一方面涉及一种聚合物，所述聚合物通过使一种或多种聚酰胺与至少单取代的α，ω-二-羧酸或其烷基酯接触/混合，并加热到高于150℃温度来制备。
在聚合物的一个实施方案中，其条件为至少单取代的α，ω-二-羧酸可不为甲基己二酸，优选可不为3-甲基己二酸。
在一个优选的实施方案中， a)加热已在混合/接触期间进行，并且/或者 b)加热在保护性气氛下进行，优选在氩下进行，并且/或者 c)加热进行到高于200℃温度，优选高于220℃，并且/或者 d)加热在具有不同温度的两个步骤中进行，两个步骤优选由中间步骤分开，其中第二温度在一定时间限度内达到，并且/或者 e)加热经大于3小时进行，优选大于4小时。
最优选在第一加热步骤在大于200℃(优选220℃)保护性气氛下(优选在氩下)经大于1小时(优选2小时)进行混合。随后使温度在10至30分钟内(优选在20分钟内)升高到大于220℃(优选升高到250℃)，并将混合物搅拌另外2小时。
在本发明聚合物的优选实施方案中，至少单取代的二羧酸选自至少单取代的草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、戊二酸、己二酸、1，7-庚烷二甲酸、1，8-辛烷二甲酸、1，9-壬烷二甲酸、1，10-癸烷二甲酸、1，11-十一烷二甲酸、1，12-十二烷二甲酸；优选选自己二酸或1，10-癸烷二甲酸。
在本发明聚合物的另一个优选实施方案中，至少单取代的二羧酸为通式I的化合物 HOOC-(CH2)m-CHR1-(CH2)n-COOR2 其中 m和n相互独立选自自然数和0，并且n+m为1至9，优选3至7； R2选自氢或C1-4-烷基； R1为任何基团，优选为空间上体积大的基团。
在本发明聚合物的另一个优选实施方案中，根据式I， m和n相互独立选自0、1、2或3，并且n+m为3； 或者 m和n相互独立选自0、1、2、3、4、5、6或7，并且n+m为7； 优选其中， m和n相互独立选自0、1、2或3，并且n+m为3。
在本发明聚合物的另一个优选实施方案中，至少单取代的二羧酸为通式II的化合物
其中 R3’和R3之一选自氢，而另一个可为氢或C1-4-烷基； 由虚线

标识的键的0、1或2个可以为双键，其条件为如果有2个双键，则它们可不接触相同的碳原子； R1为任何基团，优选为空间上体积大的基团。
在本发明聚合物的另一个优选实施方案中，根据式I或II， R1选自卤素；支化或线形、饱和或不饱和、任选取代的C1-6-脂族基团；任选取代的芳基；饱和或不饱和、任选取代的C3-10-环烷基；任选取代的杂环基。
在本发明聚合物的另一个优选实施方案中，至少单取代的α，ω-二-羧酸为3-叔丁基己二酸。
在本发明聚合物的另一个优选实施方案中，聚酰胺为通式III或IIIa的结构

优选为通式III的结构 其中 A为二价、支化或线形、饱和或不饱和、任选取代的烃链，任选至少一个碳原子由选自N、O或S的杂原子代替； A′为二价、支化或线形、饱和或不饱和、任选取代的烃链，任选至少一个碳原子由选自N、O或S的杂原子代替； B和B′相互独立选自H或C1-4-烷基； x为1至24的自然数； x′为1至24的自然数； y为≥1的自然数。
在本发明聚合物的另一个优选实施方案中，在根据通式III或IIIa的结构中 A为支化或线形、饱和或不饱和、任选取代的二价脂族基团，优选为任选取代的亚烷基，更优选为-CH2-； A′为支化或线形、饱和或不饱和、任选取代的二价脂族基团，优选为任选取代的亚烷基，更优选为-CH2-； 并且/或者 x为3至13的自然数，优选为5至11的自然数，更优选为5、10或11，最优选为11或5； x′为3至13的自然数，优选为5至11的自然数，更优选为5、10或11，最优选为11或5； 优选 如果聚酰胺为通式III的结构，则 A为支化或线形、饱和或不饱和、任选取代的二价脂族基团，优选为任选取代的亚烷基，更优选为-CH2-； 并且/或者 x为3至13的自然数，优选为5至11的自然数，更优选为5、10或11，最优选为11。
在本发明聚合物的另一个优选实施方案中，聚酰胺选自尼龙6、尼龙6，6、尼龙11或尼龙12，优选为尼龙12。
在本发明聚合物的另一个优选实施方案中，聚酰胺选自尼龙6、尼龙6，6、尼龙11或尼龙12，优选为尼龙12 并且 至少单取代的α，ω-二-羧酸为3-叔丁基己二酸。
在本发明聚合物的另一个优选实施方案中，至少单取代的α，ω-二-羧酸以使酸和聚酰胺(其中聚酰胺的摩尔浓度相对基于聚酰胺中理论内酰胺单元的当量数计算)的摩尔比为0.05至0.0005(优选0.025至0.001)的量加入。
在本发明聚合物的另一个优选实施方案中，至少单取代的α，ω-二-羧酸以使酸和聚酰胺(其中聚酰胺的摩尔浓度相对基于聚合酰胺结构单元
的数目和分子量计算)计算的摩尔比为0.05至0.0005(优选0.025至0.001)的量加入。
因此，例如，如果将Y克二羧酸和X克聚酰胺混合，则用酸的量除以其分子量得到摩尔浓度，而聚酰胺的量除以结构单元/理论基础内酰胺单元的分子量得到其相对摩尔浓度。然后计算酸∶聚酰胺的相对分子比。
在本发明聚合物的另一个优选实施方案中，反应用反应挤出进行。
本发明的另一方面涉及通式IV或IVa的聚合物(以后称为聚合物B)
优选为IV， 其中 A为二价、支化或线形、饱和或不饱和、任选取代的烃链，任选至少一个碳原子由选自N、O或S的杂原子代替； A′为二价、支化或线形、饱和或不饱和、任选取代的烃链，任选至少一个碳原子由选自N、O或S的杂原子代替； B和B′相互独立选自H或C1-4-烷基； x为1至24的自然数； x′为1至24的自然数； y为≥1的自然数； z为≥1的自然数或0； m和n相互独立选自0和1至9的自然数，n+m为1至9的自然数；并且 R1为任何基团，优选为空间上体积大的基团。
在根据式IV或IVa的聚合物B的一个实施方案中，其条件为R1可不为甲基。
在聚合物B的另一个优选实施方案中，适合y+z≥10。
在本发明聚合物B的另一个优选实施方案中，聚合物为通式V的聚合物
其中 B和B′相互独立选自H或C1-4-烷基； x为1至24的自然数； y为≥1的自然数 z为≥1的自然数或0； R1选自卤素；支化或线形、饱和或不饱和、任选取代的C1-6-脂族基团；任选取代的芳基；饱和或不饱和、任选取代的C3-10-环烷基；任选取代的杂环基。
在根据式V的聚合物B的一个实施方案中，其条件为R1可不为甲基。
在聚合物B的一个优选实施方案中，适合y+z≥10。
在根据式IV、IVa和/或V的本发明聚合物B的另一个优选实施方案中， B和B′为氢； 并且/或者 x为3至13的自然数，优选为5至11的自然数，优选为5、10或11，更优选为5或11，最优选为11； 并且/或者 z为0； 并且/或者 z+y为20至2000，优选40至1000； 并且/或者 R1选自卤素；支化或线形、饱和或不饱和、任选取代的C1-4-烷基，优选为异丙基或叔丁基，更优选为叔丁基。
最优选在根据式IV、IVa和/或V的本发明聚合物B的另一个优选实施方案中， x为11；并且 R1为叔丁基。
在本发明聚合物B或聚合物的另一个优选实施方案中，聚合物在至少一个端基用液晶低聚物(LCOs/LC-低聚物)改性。
本发明另一方面提供一种制备本发明的聚合物B的方法，其中使一种或多种聚酰胺与至少单取代的α，ω-二-羧酸(优选至少单取代的己二酸)接触/混合，然后将混合物加热到高于150℃的温度。
在关于本发明聚合物B的方法的另一个优选实施方案中，至少单取代的α，ω-二-羧酸(优选至少单取代的己二酸)以使酸和聚酰胺(相对基于聚酰胺中内酰胺单元当量数计算)的摩尔比为0.05至0.0005(优选0.025至0.001)的量加入； 或者以使酸和聚酰胺(相对基于聚合酰胺结构单元
的分子量计算)的摩尔比为0.05至0.0005(优选0.025至0.001)的量加入。
在关于本发明聚合物B的方法的另一个优选实施方案中，反应用反应挤出进行。
本发明另一方面提供本发明的聚合物(包括聚合物B)用于制造植入物或医用器件(优选植入或可植入医用器件)的用途，更优选用于制造气囊/气囊材料、支架、支架移植物、移植物、移植物连接器或导管。
在另一个实施方案中，本发明涉及在需要的患者(哺乳动物，尤其是人)中用本发明的医用器件或医用器件B治疗疾病(如心血管疾病，尤其是狭窄)的方法，合乎需要用于微创手术，如PTA或PTCA。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的医用器件或医用器件B用于治疗疾病的用途，如心血管疾病，尤其是狭窄，尤其通过微创手术治疗，如PTA或PTCA。
描述聚酰胺使用的以下部分中的实施例和数字仅为说明性，不能以任何方式认为本发明限于这些应用。
实施例 实施例1(1.4％；一般反应) 将50g经干燥的尼龙12(分子量约26000g/mol)与0.688g(0.0034mol)3-叔丁基己二酸在220℃氩下混合2小时。在20分钟内使温度升高到250℃，并将混合物搅拌另外2小时。所得固体的分子量为13000g/mol。相对摩尔比(见上)为0.013，计算为0.0034mol(酸)∶0.253相对mol(聚酰胺MW(结构单元)197.3)。
实施例2(1.4％；挤出) 通过所谓的(反应挤出)在挤出机中进行实施例1的反应，如DD276 290 A1和Eichhorn等人(Journal of Applied Polymer Science，Vol.62，2053-2060(1996))所述。在2个步骤每个步骤中的反应时间减少到低于30分钟。
实施例3(0.5％；一般反应) 将1651g经干燥的尼龙12(分子量约26000g/mol)与8.25g(0.040mol)3-叔丁基己二酸在220℃氩下混合2小时。在20分钟内使温度升高到250℃，并将混合物搅拌另外2小时。相对摩尔比(见上)为0.0048，计算为0.040mol(酸)∶8.368相对mol(聚酰胺MW(结构单元)197.3)。
实施例4(0.25％；一般反应) 将1753g经干燥的尼龙12(分子量约26000g/mol)与4.38g(0.022mol)3-叔丁基己二酸在220℃氩下混合2小时。在20分钟内使温度升高到250℃，并将混合物搅拌另外2小时。相对摩尔比(见上)为0.0025，计算为0.022mol(酸)∶8.885相对mol(聚酰胺MW(结构单元)197.3)。
实施例5(2.0％；一般反应) 将1694g经干燥的尼龙12(分子量约26000g/mol)与33.88g(0.167mol)3-叔丁基己二酸在220℃氩下混合2小时。在20分钟内使温度升高到250℃，并将混合物搅拌另外2小时。相对摩尔比(见上)为0.0195，计算为0.167mol(酸)∶8.586相对mol(聚酰胺MW(结构单元)197.3)。
实施例6(比较性实施例) 与实施例1相同，不同之处在于加入0.0034mol未取代的己二酸代替0.0034mol 3-叔丁基己二酸。
机械性能试验 将实施例1的材料与未改性尼龙12比较，显示出比尼龙更好的柔韧性，并且似乎显示比

更高的刚性(基于与文献标准比较计算)。
由于由以上所示方法不可检测，实施例6得到具有很差机械性能的脆聚合物。
权利要求
1.一种包含聚合物的医用器件，所述聚合物通过使一种或多种聚酰胺与至少单取代的α，ω-二-羧酸或其烷基酯接触/混合，并加热到高于150℃温度来制备。
2.权利要求1的医用器件，其中至少单取代的二羧酸选自至少单取代的草酸(2)、丙二酸(3)、琥珀酸(4)、富马酸(4)、戊二酸(5)、己二酸、1，7-庚烷二甲酸、1，8-辛烷二甲酸、1，9-壬烷二甲酸、1，10-癸烷二甲酸、1，11-十一烷二甲酸、1，12-十二烷二甲酸，优选选自己二酸或1，10-癸烷二甲酸。
3.权利要求1或2中任一项的医用器件，其中至少单取代的二羧酸为通式I的化合物
R2′OC-(CH2)m-CHR1-(CH2)n-COR2
其中
m和n相互独立选自自然数和0，并且n+m为1至9，优选3至7；
R2和R2′相互独立选自OH、卤素或O-C1-4-烷基；
R1为氢以外的任何基团，优选为空间上体积大的基团。
4.权利要求3的医用器件，其中
m和n相互独立选自0、1、2或3，并且n+m为3；
或者
m和n相互独立选自0、1、2、3、4、5、6或7，并且n+m为7；
优选其中
m和n相互独立选自0、1、2或3，并且n+m为3。
5.一种医用器件，其中至少单取代的二羧酸为通式II的化合物
其中
R3’和R3之一选自氢，而另一个可为氢或C1-4-烷基；
由虚线
标识的键的0、1或2个可以为双键，其条件为如果有2个双键，则它们可不接触相同的碳原子；
R1为氢以外的任何基团，优选为空间上体积大的基团。
6.权利要求3至5中任一项的医用器件，其中
R1选自卤素；支化或线形、饱和或不饱和、任选取代的C1-6脂族基团；任选取代的芳基；饱和或不饱和、任选取代的C3-10-环烷基；任选取代的杂环基。
7.权利要求1至6中任一项的医用器件，其中至少单取代的二羧酸为3-叔丁基己二酸。
8.权利要求1的医用器件，其中聚酰胺为通式III或IIIa的结构，
优选为通式III的结构
其中
A为二价、支化或线形、饱和或不饱和、任选取代的烃链，任选一个碳原子由NH、O或S代替；
A′为二价、支化或线形、饱和或不饱和、任选取代的烃链，任选一个碳原子由NH、O或S代替；
B和B′相互独立选自H或C1-4-烷基；
x为1至24的自然数；
x′为1至24的自然数；
y为≥1的自然数。
9.权利要求8的医用器件，其中
A为支化或线形、饱和或不饱和、任选取代的二价脂族基团，优选为任选取代的亚烷基，更优选为-CH2-；
A′为支化或线形、饱和或不饱和、任选取代的二价脂族基团，优选为任选取代的亚烷基，更优选为-CH2-；
并且/或者
x为3至13的自然数，优选为5至11的自然数，更优选为5、10或11，最优选为11或5；
x′为3至13的自然数，优选为5至11的自然数，更优选为5、10或11，最优选为11或5；
优选
如果聚酰胺为通式III的结构，
A为支化或线形、饱和或不饱和、任选取代的二价脂族基团，优选为任选取代的亚烷基，更优选为-CH2-；
并且/或者
x为3至13的自然数，优选为5至11的自然数，更优选为5、10或11，最优选为11。
10.权利要求1的医用器件，其中聚酰胺选自尼龙6、尼龙6，6、尼龙11或尼龙12，优选为尼龙12，
并且
至少单取代的α，ω-二-羧酸为3-叔丁基己二酸。
11.权利要求1至10中任一项的医用器件，其中至少单取代的α，ω-二-羧酸以使酸和聚酰胺的摩尔比为0.05至0.0005、优选0.025至0.001的量加入，所述聚酰胺相对基于聚酰胺中内酰胺单元的当量数计算。
12.权利要求1至10中任一项的医用器件，其中至少单取代的α，ω-二-羧酸以使酸和聚酰胺的摩尔比为0.05至0.0005、优选0.025至0.001的量加入，所述聚酰胺相对基于聚合酰胺结构单元
的分子量计算。
13.权利要求1的医用器件，其中反应用反应挤出进行。
14.一种医用器件，所述医用器件包含通式IV或IVa的聚合物
优选为IV，
其中
A为二价、支化或线形、饱和或不饱和、任选取代的烃链，任选一个碳原子由NH、O或S代替；
A′为二价、支化或线形、饱和或不饱和、任选取代的烃链，任选一个碳原子由NH、O或S代替；
B和B′相互独立选自H或C1-4-烷基；
x为1至24的自然数；
x′为1至24的自然数；
y为≥1的自然数，
z为≥1的自然数或0；
m和n相互独立选自0和1至9的自然数，n+m为1至9的自然数；并且
R1为任何基团，优选为空间上体积大的基团。
15.权利要求14的医用器件，其中聚合物为通式V的聚合物
其中
B和B′相互独立选自H或C1-4-烷基；
x为1至24的自然数；
y为≥1的自然数，
z为≥1的自然数或0；
R1选自卤素；支化或线形、饱和或不饱和、任选取代的C1-6脂族基团；任选取代的芳基；饱和或不饱和、任选取代的C3-10-环烷基；任选取代的杂环基。
16.权利要求14或15中任一项的医用器件，其中
B和B′为氢；
并且/或者
x为3至13的自然数，优选为5至11的自然数，优选为5、10或11，更优选为5或11，最优选为11；
并且/或者
z为0；
并且/或者
z+y为20至2000，优选40至1000；
并且/或者
R1选自卤素；支化或线形、饱和或不饱和、任选取代的C1-4-烷基，优选为异丙基或叔丁基，更优选为叔丁基。
17.权利要求15的医用器件，其中
x为11；并且
R1为叔丁基。
18.权利要求1至13或14至17中任一项的医用器件，其中聚合物在至少一个端基用液晶低聚物(LCOs/LC-低聚物)改性。
19.权利要求1至18中任一项的医用器件，所述医用器件选自植入或可植入医用器件，优选气囊/气囊材料、支架、支架移植物、移植物、移植物连接器或导管，最优选选自医用气囊。
20.一种聚合物，所述聚合物通过使一种或多种聚酰胺与至少单取代的α，ω-二-羧酸或其烷基酯接触/混合，并加热到高于150℃温度来制备；
其条件为单取代的α，ω-二-羧酸不为甲基己二酸。
21.权利要求20的聚合物，其中至少单取代的二羧酸选自至少单取代的草酸(2)、丙二酸(3)、琥珀酸(4)、富马酸(4)、戊二酸(5)、己二酸、1，7-庚烷二甲酸、1，8-辛烷二甲酸、1，9-壬烷二甲酸、1，10-癸烷二甲酸、1，11-十一烷二甲酸、1，12-十二烷二甲酸，优选选自己二酸或1，10-癸烷二甲酸。
22.权利要求20或21的聚合物，其中至少单取代的二羧酸为3-叔丁基己二酸。
23.权利要求20的聚合物，其中聚酰胺为通式III或IIIa的结构
优选为通式III的结构
其中
A为二价、支化或线形、饱和或不饱和、任选取代的烃链，任选一个碳原子由NH、O或S代替；
A′为二价、支化或线形、饱和或不饱和、任选取代的烃链，任选一个碳原子由NH、O或S代替；
B和B′相互独立选自H或C1-4-烷基；
x为1至24的自然数；
x′为1至24的自然数；
y为≥1的自然数。
24.权利要求20的聚合物，其中聚酰胺选自尼龙6、尼龙6，6、尼龙11或尼龙12，优选为尼龙12，
并且
至少单取代的α，ω-二-羧酸为3-叔丁基己二酸。
25.权利要求20至24中任一项的聚合物，其中至少单取代的α，ω-二-羧酸以使酸和聚酰胺的摩尔比为0.05至0.0005、优选0.025至0.001的量加入，所述聚酰胺相对基于聚酰胺中内酰胺单元的当量数计算。
26.权利要求20至24中任一项的聚合物，其中至少单取代的α，ω-二-羧酸以使酸和聚酰胺的摩尔比为0.05至0.0005、优选0.025至0.001的量加入，所述聚酰胺相对基于聚合酰胺结构单元
的分子量计算。
27.权利要求20的聚合物，其中反应用反应挤出进行。
28.一种通式IV或IVa的聚合物
优选为IV，
其中
A为二价、支化或线形、饱和或不饱和、任选取代的烃链，任选一个碳原子由NH、O或S代替；
A′为二价、支化或线形、饱和或不饱和、任选取代的烃链，任选一个碳原子由NH、O或S代替；
B和B′相互独立选自H或C1-4-烷基；
x为1至24的自然数；
x′为1至24的自然数；
y为≥1的自然数，
z为≥1的自然数或0；
m和n相互独立选自0和1至9的自然数，n+m为1至9的自然数；并且
R1为任何基团，优选为空间上体积大的基团；
其条件为R1可不为甲基。
29.权利要求28的聚合物，其中聚合物为通式V的聚合物
其中
B和B′相互独立选自H或C1-4-烷基；
x为1至24的自然数；
y为≥1的自然数，
z为≥1的自然数或0；
R1选自卤素；支化或线形、饱和或不饱和、任选取代的C1-6脂族基团；任选取代的芳基；饱和或不饱和、任选取代的C3-10-环烷基；任选取代的杂环基。
30.权利要求29的聚合物，其中
x为11；
并且
R1为叔丁基。
31.一种制备权利要求28至30中任一项的聚合物的方法，其特征在于使一种或多种聚酰胺与至少单取代的α，ω-二-羧酸、优选至少单取代的己二酸接触/混合，然后将混合物加热到高于150℃的温度。
32.权利要求31的方法，其中至少单取代的α，ω-二-羧酸、优选至少单取代的己二酸以使酸和聚酰胺的摩尔比为0.05至0.0005、优选0.025至0.001的量加入，所述聚酰胺相对基于聚酰胺中内酰胺单元的当量数计算；
或者以使酸和聚酰胺的摩尔比为0.05至0.0005、优选0.025至0.001的量加入，所述聚酰胺相对基于聚合酰胺结构单元
的分子量计算。
33.权利要求32的方法，其中反应用反应挤出进行。
34.权利要求20至27和28至30中任一项的聚合物用于制造植入物或医用器件、优选植入或可植入医用器件、更优选用于制造气囊/气囊材料、支架、支架移植物、移植物、移植物连接器或导管的用途。
全文摘要
本发明涉及包含改性聚酰胺的医用器件或改性聚酰胺或改性聚酰胺弹性体，除了具有已知聚酰胺弹性体的良好物理特性外，所述聚酰胺还具有高柔韧性和高抗应力性，尤其是拉伸强度或抗撕裂性。
文档编号C08J11/26GK101611075SQ200780048655
公开日2009年12月23日 申请日期2007年12月28日 优先权日2006年12月29日
发明者G·洛伦茨, T·斯坦斯, A·格雷纳 申请人:雅培血管企业有限公司