专利名称：制备交联聚(烯丙胺)聚合物的新型一步法的制作方法
技术领域：
本发明涉及使用式(IV)的新型交联剂制备交联聚(烯丙胺)聚合物或其盐的新
<formula>formula see original document page 6</formula>(IV) 本发明还涉及式(IV)的化合物以及获得它的方法。 本发明的交联聚(烯丙胺)聚合物显示受控颗粒尺寸并且可在医药中用作底物结
合聚合物。
背景技术：
近年来，生理学活性分子，例如药物分子、酶分子等在聚合物载体上的固定受到广 泛地研究。 交联聚(烯丙胺)聚合物作为底物结合聚合物发现许多治疗应用
a)在高磷酸盐血症中，通过口服提供磷酸盐粘结聚合物以从胃肠道除去磷酸盐；
b)在高胆固醇血症中，使用胆汁酸粘结聚合物作为有效处理剂以从受试者除去胆 汁盐并从而降低受试者的胆固醇含量。因为胆汁盐的唯一生物学前体是胆固醇，所以胆固 醇的代谢产生胆汁盐伴随有受试者中胆固醇的同时减少。 高磷酸盐血症是血液透析受试者的主要并发症之一并且在心血管钙化和第二型 甲状旁腺功能亢进的发病中发挥关键作用。高磷酸盐血症，特别是如果长期存在，导致钙和 磷代谢的严重异常，通常由关节、肺和眼睛的异常钙化表现。减少血浆磷酸盐的治疗工作包 括透渗析，减少饮食性磷酸盐和口服不溶性磷酸盐粘结剂以减少胃肠吸收。透渗析和减少 的饮食性磷酸盐通常不足以充分地逆转高磷酸盐血症，所以通常要求使用磷酸盐粘结剂治 疗这些受试者。磷酸盐粘结剂包括钙或铝盐，或充当离子交换树脂的有机聚合物。钙盐已 经广泛地用来粘结肠内磷酸盐并防止吸收。不同类型的钙盐已经用于磷酸盐粘结。所有这 些治疗遇到的主要问题是高血钙症，该高血钙症引起严重的副作用例如心脏心律不齐、肾 衰竭和皮肤和内脏钙化。在用钙基磷酸盐粘结剂治疗期间要求血钙水平的频繁监测。铝基 磷酸盐粘结剂也已用于治疗高磷酸盐血症，但是延长的使用铝凝胶导致铝的积聚，并通常 导致铝毒性，伴有症状如脑病、软骨病和肌病。在最广泛使用的磷酸盐粘结剂当中，司维拉 姆盐酸盐(充当离子交换树脂的有机聚合物)显示低毒和粘结效率的最佳特性。
司维拉姆盐酸盐是以下式(III)的化合物
型一步法。
<formula>formula see original document page 7</formula> 用表氯醇交联的聚(烯丙胺)，它公开在EP 716 606 Bi中并以商品名Renage 1
销售。司维拉姆盐酸盐是聚阳离子聚合物并在胃肠道中粘结磷以促进磷在粪便中的排泄，从而抑制磷被内脏吸收，并从而降低等离子磷浓度。 高磷酸盐血症和代谢性酸中毒常常伴随与不充分肾功能有关的疾病。当前对高磷酸盐血症的治疗不会解决代谢性酸中毒问题；其后果可能是严重的。人体不断地从糖、脂肪、蛋白质和乳酸(在缺氧代谢下产生)的代谢中获得^离子。为了维持恒定pH值，身体必须排泄H+离子。H+离子的减少的排泄发生在遭受肾病或肾衰竭的病人中，这导致代谢性酸中毒并因此由于过量H+离子引起的低血液pH值。为了治疗代谢性酸中毒，司维拉姆碳酸盐代表一个良好的备选方案。司维拉姆碳酸盐是用表氯醇交联的聚(烯丙胺)聚合物，
公开在EP 716 606Bi中并以商品名Renvela⑧销售。 专利申请W0 2007035313公开了包含药物可接受的阴离子稳定剂和与所述阴离子稳定剂混合的交联聚(烯丙胺)聚合物或其药物可接受的盐，例如司维拉姆碳酸盐的粉末制剂。该粉末制剂含有少于5wt^颗粒尺寸超过300 ii m的颗粒并含有少于5wt^颗粒尺寸小于10iim的颗粒。 胆汁酸从肠管的重吸收保持脂蛋白胆固醇在血流中。相反地，可以通过减少胆汁酸的重吸收减小血液胆固醇含量。减少再吸收的胆汁酸的量并因此减少血清胆固醇的一种方法是口服隔绝胆汁酸并且本身不能被吸收的化合物。被隔绝的胆汁酸因此通过细菌作用分解或被排泄。已经提出用于胆汁酸隔绝的化合物包括各种离子交换聚合物。 一种这样的聚合物是考来维仑盐酸盐，一种用表氯醇交联并用1-溴代癸烷和(6-溴代己基)-三甲基溴化铵烷基化的聚(烯丙胺)盐酸盐，它公开在EP 764. 174B1中并以商品名We 1Cho 1⑧销售。考来维仑盐酸盐是不被吸收的、降低类脂的聚合物，它粘结肠管中的胆汁酸，从而妨碍它们的重吸收。 如上面所述，磷酸盐粘结聚合物，例如司维拉姆盐酸盐、司维拉姆碳酸盐，和胆汁酸粘结聚合物，例如考来维仑盐酸盐是以作为重复单元的烯丙胺为特征的交联聚合物、〃聚(烯丙胺)聚合物〃 或其盐。
已经使用数种方法制备交联聚(烯丙胺)聚合物。EP 716.606 Bl中公开用来获得交联聚(烯丙胺)聚合物，例如司维拉姆盐酸盐的方法包括二步方法，该方法由以下步骤构成 a)由烯丙胺制备聚(烯丙胺)盐酸盐； b)用NaOH中和并通过烷基化反应使聚(烯丙胺)与表氯醇交联。 美国专利6， 362， 266公开了由用表面活性剂处理过的经洗涤交联聚(烯丙胺)聚
合物的水溶液制备具有降低粘聚性的交联聚(烯丙胺)聚合物的方法。 美国专利4，605，701公开了经由交联剂与单烯丙胺均聚物在反相乳液中的后聚
合反应制备单烯丙胺的小球状交联聚合物的方法。 所有这些方法包括非经济的二步过程并且所获得的聚(烯丙胺)聚合物通常是凝胶状物质。当获得凝胶状物质时，进一步需要机械或化学过程(例如研磨、制浆、冷冻干燥等)来转换呈固态的凝胶状物质。 现有技术中所选的交联剂是表氯醇，一种有害且怀疑致癌的物质。另外，聚(烯丙胺)与表氯醇或与任何其它适合的双官能化分子的交联可能导致最终交联聚合物的差的组成均匀性。如果双官能化交联分子不可溶于是为烯丙胺的聚合所选的溶剂的水溶剂，并且如果所述分子的两个官能团具有不同反应性，则情况尤其如此。另外，交联产物从任何未反应的交联剂的纯化是昂贵且可能有效差的程序。 因此，制备交联聚(烯丙胺)聚合物的新方法，即适用于通过由在间歇、半连续或甚至更优选，连续反应器中的自由基聚合构成的单个步骤制备各种超支化聚合物的方法将是高度希望的。 本发明的目的是提供制备交联聚(烯丙胺)聚合物或其盐的避免上述缺点的新
型、有效、经济且商业上有用的一步法。 发明概述 本发明涉及包含式(I)和/或式(II)的重复单元的交联聚合物或其盐的新型一
步制备法，
(I)<formula>formula see original document page 8</formula>H(") 其中n是整数，X—是无机或有机药物可接受的阴离子，例如卤离子、磷酸根、亚磷酸根、碳酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫酸氢根、氢氧根、硝酸根、过硫酸根、亚硫酸根、硫根、乙酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、柠檬酸二氢根、柠檬酸氢根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、牛磺胆酸根、甘氨胆酸根、胆酸根。 在一个实施方案中，本发明提供如下制备包含如上面所限定的式(I)和/或式(II)的重复单元的交联聚合物或其盐的方法，使烯丙胺在酸存在下与式(IV)的交联剂或其盐和适合的自由基引发剂在至少适合的溶剂中反应。 在另一个实施方案中，本发明提供如下制备包含如上面所限定的式(I)和/或式
(II)的重复单元的交联聚合物或其盐的方法，使烯丙胺在酸存在下与式(IV)的交联剂或
其盐、适合的自由基引发剂和适合的表面活性剂在适合的溶剂混合物中反应。 本发明方法允许在聚合和纯化步骤期间用为搅拌所需要的较低能量合成交联聚
(烯丙胺)聚合物或其盐。然后达到最终产物的改进的化学均匀性、未反应单体的更容易和
更有效除去。在另一个实施方案中，本发明提供交联聚(烯丙胺)聚合物的碳酸盐的制备方法。 在另一个实施方案中，本发明提供通过根据本发明的方法制备的交联聚合物或其
^! . o 在另一个实施方案中，本发明提供通过根据本发明的方法制备的交联聚合物或其盐，其中可以通过用碱例如NaOH、Na2C03、NaHC03、KOH、K2C03、KHC03处理交联聚(烯丙胺)聚合物达到期望的盐含量。 在另一个实施方案中，本发明提供通过根据本发明的方法制备的交联聚合物的
碳酸盐。本发明公开的方法提供直接提供具有限定尺度的颗粒尺寸分布的固体交联聚合
物或其盐。在另一个实施方案中，本发明提供用本发明方法获得的颗粒状交联聚合物或其
盐群体，任选地连同至少一种药物可接受的赋形剂，其中所述颗粒的至少90wt^具有小于
350iim，优选小于300iim，更优选小于260 y m，非常优选小于200iim的尺寸。 在另一个实施方案中，本发明提供根据本发明方法获得的交联聚合物的颗粒状碳
酸盐的群体，其中氯离子的含量小于0. 1%并具有16-18mEq/g的磷酸盐结合力。 在另一个实施方案中，本发明提供通过根据本发明的方法制备的交联聚合物或其
盐用于制造从受试者除去磷酸盐和/或用于治疗代谢性酸中毒的药剂的用途。 在另一个实施方案中，本发明提供通过根据本发明的方法制备的交联聚合物的碳
酸盐用于制造除去磷酸盐和/或治疗代谢性酸中毒的药剂的用途。
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在另一个实施方案中，本发明提供通过根据本发明的方法制备的交联聚合物或其盐作为考来维仑合成中的中间体的用途。 在另一个实施方案中，本发明提供通过本发明的方法制备的交联聚合物或其盐作为中间体的用途，该中间体用于制造从受试者中除去胆汁盐的药剂。 在另一个实施方案中，本发明提供包含用本发明方法获得的交联聚合物或其盐，任选地连同至少一种药物可接受的赋形剂的药物制剂，所述交联聚合物或其盐的颗粒的至少90wt %具有小于350 ii m，优选小于300 y m，更优选小于260 y m，非常优选小于200 y m的尺寸。 本发明还涉及可用作共聚单体和
物、溶剂化物或盐，
或交联剂的式(IV)的新型化合物，或其水合
(IV) 其中所述盐是无机或有机盐，或其组合，例如卣化物、磷酸盐、亚磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢氧化物、硝酸盐、过硫酸盐、亚硫酸盐、硫化物、乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、拧檬酸盐、拧檬酸二氢盐、拧檬酸氢盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、牛磺胆酸盐、甘氨胆酸盐、胆酸盐。 在另一个实施方案中，本发明提供式(IV)的化合物或其水合物、溶剂化物或盐的
制备方法，包括使式(V)的化合物
(V)
其中R是甲基、对甲苯基、萘基；或使式(VI)的化合物
(VI) 其中X是氯、溴、碘；与烯丙胺在至少适合的溶剂中在适合的温度下反应。
发明详述 除非另有说明，本申请中使用的所有术语应当以它们在本领域中已知的普通意义理解。本申请中使用的某些术语的其它更特定的定义如下面所列并且旨在一致地应用于整
个说明书和权利要求书，除非另外明确给出的定义提供更宽的定义。 术语〃 聚合〃 在意义方面不但用来暗示均聚而且暗示共聚，并且也存在术语〃 聚合物〃 在意义方面不但用来暗示均聚物而且暗示共聚物的情况。
术语〃 重复单元〃 是指聚合物链的衍生自单体的单个分子的部分。
术语〃 交联或交联的〃 是指聚合物链间的相互连接。
术语〃 交联剂〃 是指引起交联，支化或其组合发生的试剂。 术语〃 聚(烯丙胺) 〃 是指包含式(i)和/或式(ii)的重复单元的聚合物的一部
分，
<formula>formula see original document page 11</formula>
(") 其中n是整数，X—是无机或有机药物可接受的阴离子，例如卤离子、磷酸根、亚磷酸根、碳酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫酸氢根、氢氧根、硝酸根、过硫酸根、亚硫酸根、硫根、乙酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、柠檬酸二氢根、柠檬酸氢根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、牛磺胆酸根、甘氨胆酸根、胆酸根。 术语〃 无机或有机过氧化物〃 分别是指过氧化氢、过硫酸钾或铵和类似物，和芳
族或脂族过氧化物，例如二枯基、二苄基、二叔丁基、乙酰丙酮、甲乙酮过氧化物和类似物。 术语〃 偶氮化合物〃 是指含氮杂基的有机分子，例如偶氮双异丁腈、2，2'-偶氮
双(2-脒基丙烷)二盐酸化物、2，2'-偶氮双[2-(2-咪唑啉-2-基]丙烷二盐酸化物、2，
2' _偶氮双[2_(5甲基-2-咪唑啉-2-基]丙烷二盐酸化物和类似物。 术语〃 卤化物〃 是指溴化物、氯化物、氟化物和碘化物阴离子，优选溴化物、氯化物。 术语〃 低级醇〃 是指含1-4个碳原子与一个羟基的直链或支化烷基残基，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、1- 丁醇、2- 丁醇、叔丁醇和类似物。 术语〃 水合物〃 是指包含所公开或所要求的化合物和化学计量或非化学计量的水的溶剂化物。 术语〃 溶剂化物〃 是指包含所公开或所要求的化合物和化学计量或非化学计量
11的一种或多种溶剂分子(例如，EtOH)的分子络合物。 术语〃 乳液〃 和〃 乳液聚合〃 在后面使用，但是它们是非排他的并且也涉及其它 可能的实施方案，例如悬浮液和悬浮聚合，或微乳液和微乳液聚合。 术语〃 乳液〃 是指两者不易混合的相的混合物，其中油相细分散在连续水相中。
术语〃 乳液聚合〃 是指其中可以在连续水相内的分散油相中制备类脂可溶性聚 合物的方法。 形成的聚合物保留在分散的小油滴中。 术语〃 反相乳液〃 、 〃 反相悬浮液〃 和〃 反相微乳液〃 是指乳液(分别是悬浮 液、微乳液)，其中连续相是油水不易混合的性介质)，分散相是水溶液，与其中油相细分散 在连续水相中的常规乳液相反。 术语〃 反相乳液聚合〃 是指其中可以在连续水不易混合的性有机相内的分散水 相中制备水溶性聚合物的方法。形成的聚合物保留在分散的小水滴中并且不显著地影响乳 液的粘度。 术语〃 表面活性剂〃 是指改变液体表面张力并降低两种液体间的界面张力的湿
润剂，从而提高乳液的动力学稳定性。 术语〃 交联〃 是指聚合物链间的相互连接。 术语〃 交联剂〃 是指引起交联，支化或其组合发生的试剂。 术语〃 赋形剂〃 在这里是指本身不是治疗剂的任何物质，它用作向受试者递送治 疗剂的载体或媒介物或被添加到药物组合物中到改进其处理或存储性能或允许或促进组 合物的剂量单元形成离散制品例如片剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒、粒料、糖锭、锭剂、酏剂、糖 浆、溶液、悬浮液、乳液、滴剂、洗剂、喷剂、酊剂、霜剂、膏剂、凝胶、软膏、栓剂和经皮器械用 于口头、肠内、非肠道或局部施用。 术语〃 单元剂型〃 是指适合作为用于人受试者和其它哺乳动物的整体式剂量的 离散单元，每一单元含有预定量的活性材料，该活性材料适于与适合的药物赋形剂结合产 生所需治疗效果。 本文所使用的颗粒尺寸是指通过为本领域技术人员熟知的常规颗粒尺寸测量技
术，例如筛析和Malvern粒度测定实验测得的数均颗粒尺寸。 术语〃 大约〃 涵盖测量中通常可能发生的实验误差的范围。 本发明提供包含上面所限定的式(I)和/或式(II)的重复单元的交联聚合物或 其盐的新型制备方法。本发明的方法是尤其适合于大规模制备的一步法。它可以通过均相 (溶液)聚合(方法A)或通过反相乳液聚合、反相悬浮液或反相微乳液聚合(方法B)进 行，其中需要至少表面活性剂。 在一个实施方案中，本发明提供包含上面所限定的式(I)和/或式(II)的重复单 元的交联聚合物或其盐的制备方法，该方法包括使可商购的烯丙胺在酸存在下与上面所限 定的式(IV)的新型交联剂或其盐，和适合的自由基引发剂在至少适合的溶剂中反应(方法 A)。 对于本发明的方法，式(IV)的化合物的优选的盐是二盐酸化物。 式(IV)的交联剂/烯丙胺之比为大约5wt^-大约50wt^，优选大约10wt^-大
约30wt^。所述酸是无机酸、例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、亚磷酸或类似物。优选
12地，所述酸是盐酸。优选地，所述酸/烯丙胺之比是至少i : l摩尔/摩尔。 本领域技术人员已知的任何自由基引发剂或自由基引发剂的组合适合于本发明 的方法。可以使用偶氮化合物、无机或有机过氧化物或可以热激活或通过氧化还原反应激 活的其它体系。优选地，自由基引发剂是偶氮化合物，例如偶氮二异丁腈、2，2'-偶氮双 (2-脒基丙烷)二盐酸化物、2，2'-偶氮双[2-(2-咪唑啉-2-基]丙烷二盐酸化物、2， 2'-偶氮双[2-(5-甲基-2-咪唑啉-2-基]丙烷二盐酸化物；更优选，氮杂化合物是2， 2'-偶氮双(2-脒基丙烷)二盐酸化物和/或2，2'-偶氮双[2-(2-咪唑啉-2-基)丙 烷]二盐酸化物；更加优选，氮杂化合物是2，2'-偶氮双[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二 盐酸化物。 本领域技术人员已知的任何适合的溶剂可以用于本发明方法。 对于方法A，适合的溶剂是水或有机溶剂和/或它们的混合物。适合的有机溶剂是
可与水易混合的的溶剂(例如，低级醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇；醚，例如四
氢呋喃、二噁烷；酮，例如丙酮；极性质子惰性溶剂，例如乙腈、妣啶等)。优选地，水或水和
乙腈的混合物是适合的溶剂。更优选，在水和乙腈的混合物中进行聚合。 优选地，烯丙胺和式(IV)的化合物在水和乙腈中的溶液按期望的比例制备，其
中烯丙胺的总浓度为大约20-大约30wt^。优选地，水/乙腈之比是大约l : 2.5-大约
1 : 3.5体积/体积。 优选地，添加作为37%盐酸水溶液的水。 适合的温度优选在所使用的自由基引发剂的十小时半衰期分解温度和体系的回 流温度之间。 当使用水和乙腈的混合物时，获得呈固体状态为颗粒的交联聚(烯丙胺)聚合物 或其盐。当由反应混合物获得固体时，其离析、回收、纯化、过滤、干燥等比获得凝胶状物质 时容易。用来将固态的凝胶状物质转化的机械或化学方法是不需要的。 —般使用从母液分离固体的已知程序，例如通过过滤，有或者没有压力和/或真 空辅助，或通过离心分离，或通过滗析进行后处理。 采用本发明的方法，获得呈离散固体颗粒形式的交联聚合物或其盐，其中颗粒的 至少90wt^具有小于350iim，优选小于300iim，更优选小于260 y m，非常优选小于200 y m 的尺寸。例如，在不同的实验程序中，获得这样的固体颗粒，其中颗粒的至少90wt^具有 300、254、245、192或191iim的尺寸。 药物粉末颗粒尺寸是药物技术中的一个重要因素。如果颗粒尺寸分布不均匀，则 可能根据不同的颗粒尺寸隔离粉末，这可能导致不精确的配料或不一致的性能。均匀的颗 粒尺寸分布确保更好的流动性、溶解、压縮质量等。均匀的颗粒尺寸分布确保如果待溶解粉 末时的均匀溶解速率，如果在悬浮液中使用粉末时的均匀沉降速率，和当储存或输送粉末 时使分层最小化。 在另一个实施方案中，本发明提供包含上面所限定的式(I)和/或式(II)的重复 单元的交联聚合物或其盐的制备方法，该方法包括使烯丙胺在酸存在下与上面所限定的式 (IV)的交联剂或其盐、适合的自由基引发剂和至少适合的表面活性剂在至少适合的溶剂中 (方法B)，在多相体系中或在反相悬浮液或反相微乳液中反应，所述多相体系由反相乳液， 亦称油包水型(w/o)型乳液(以下简称反相乳液)构成。
在聚合之前，在适合的有机溶剂中用适合的表面活性剂或表面活性剂混合物使所 述烯丙胺的水溶液乳化。所得的反相乳液可以通过表面活性剂或表面活性剂混合物的合适 选择加以稳定化和改性。 本领域技术人员已知的任何表面活性剂可以用于本发明方法。适合的表面活性剂 包括但不限于非离子型不饱和或饱和脂肪酸酯衍生物，例如脱水山梨糖醇的脂肪酸单或多 酯，示例是可商购的Span家族的表面活性剂，或多乙氧基化脱水山梨糖醇的脂肪酸单或多 酯，示例是可商购的Tween家族的表面活性剂，或甘油的脂肪酸单或多酯；脂肪醇的非离子 型多乙氧基化醚衍生物，示例是可商购的Brij家族的表面活性剂，或烷基酚的多乙氧基化 醚衍生物，示例是可商购的Triton家族的表面活性剂；阳离子表面活性剂例如长烃链多烷 基铵盐；或它们的混合物。优选地，表面活性剂是非离子型脂肪酸酯衍生物，例如Span 85、 Span 65、Span 60、Tween 60和类似物，和/或脂肪醇的多乙氧基化醚，例如Bri j_58。更优 选，表面活性剂是Span 85和/或Brij_58。 对于方法B，适合的溶剂是溶剂的混合物，优选水和与水相不易混合的的有机溶剂 的混合物，只要它们与烯丙胺不存在任何反应性并且它们的沸点在常压下高于聚合温度。 比重不太异于水溶液的比重的有机溶剂是优选的。适合的溶剂包括，但不限于低粘度烃，例 如己烷、庚烷、环己烷、甲苯和类似物；氯化烃例如四氯化碳、三氯乙烯、二氯甲烷、氯仿、氯 苯和类似物或它们的混合物。优选的溶剂包括环己烷、甲苯和氯苯。更优选的溶剂包括环 己烷、氯苯。在反相微乳液聚合方法的情况下，可以使用为本领域技术人员熟知的适合的溶 剂作为备选方案或作为产生反相微乳液的第三溶剂。适合的溶剂是醇，例如甲醇或乙醇或 类似物。反相微乳液是热力学稳定的胶体体系并且它自发地产生或仅在少许搅拌下加速过 程，这与常规反相乳液或反相悬浮液相反。 乳液的总体组成和在乳化过程中转移至该体系的能量影响分散在有机介质中的 水溶液的小液滴的形态、平均尺寸和尺寸分布，和乳液的稳定性。 为了提高聚合的转化率，可以连续或半连续添加自由基引发剂，以保持活性自由 基的稳态浓度在整个长的聚合时间期间处于相同水平。 优选地，用适合的有机溶剂使烯丙胺和式(IV)的化合物按所需摩尔比的水溶液
乳化，其中烯丙胺的总浓度为大约20wt% -大约80wt% ，优选50-70wt% 。水性相与有机不
易混合的性相的相对量可以在宽的范围中变化，优选水相为30-50volX。 在用本发明方法获得的交联聚(烯丙胺)聚合物中，可以使碱性基成盐。可以通
过用适合的碱，如本领域技术人员熟知的碱，处理交联聚(烯丙胺)聚合物获得具有所需盐
含量的交联聚合物。适合的碱是例如NaOH、Na2C03、NaHC03、KOH、K2C03、KHC03。优选地，适合
的碱是NaOH或Na2C03。 根据另一种一般性方法，可以采用本领域技术人员熟知的适合的离子互变技术将
式(I)和/或式(II)的化合物的盐转变成式(I)和/或式(II)的替代盐。 在另一个实施方案中，本发明提供交联聚(烯丙胺)聚合物的碳酸盐的制备方法，
包括 a)在30-4(TC的温度下将碳酸钠溶解在水中； b)将交联聚(烯丙胺)聚合物的盐酸盐逐滴添加到该溶液中； c)搅拌b)中获得的混合物；
14d)通过过滤回收固体并使它再悬浮在水中； e)过滤，洗涤和干燥交联聚(烯丙胺)聚合物的碳酸盐。 在大约30-40°C的温度下将碳酸钠溶于水。优选地，碳酸钠/水之比为大约50-85 重量/体积，优选62. 5重量/体积。 将交联聚(烯丙胺)聚合物的盐酸盐逐滴添加到这一溶液中。优选地，交联聚(烯 丙胺)聚合物/碳酸钠之比为大约1. 5-1. 6重量/重量。搅拌步骤b)中获得的混合物一 小时，然后通过过滤并再悬浮在水中至少20分钟回收固体。最后，通过本领域技术人员熟 知的用于从母液分离固体的方法，例如通过过滤，有或者没有压力和/或真空辅助，或通过 离心分离，或通过滗析回收交联聚(烯丙胺)聚合物的碳酸盐。用水洗涤收集的固体并通 过为本领域技术人员熟知的常规方法进行干燥，例如在减压下，任选地通过在减压下加热 进行干燥。当使用司维拉姆盐酸盐时，获得司维拉姆碳酸盐。 用本发明方法获得的司维拉姆碳酸盐的颗粒具有低的氯离子含量，优选氯离子的 含量小于O. 1%，并且以非吸湿性粉末形式获得，具有受控颗粒尺寸。所获得的颗粒的至少 90wt^具有小于350iim，优选小于300iim，更优选小于260 y m，非常优选小于200 y m的尺 寸。进一步优选地，用本发明方法获得的颗粒的10wt^具有小于20.8i!m的尺寸。例如， 在不同的实验程序中，获得这样的固体颗粒，其中颗粒的至少90wt^具有258、246、197或 185iim的尺寸。 用本发明方法获得的司维拉姆碳酸盐也显示大约16-18mEq/g的磷酸盐结合力。
采用本发明方法，烯丙胺单体与式(IV)的新型化合物或其盐的聚合得到具有与 用现有技术获得的相同一般化学结构的交联聚(烯丙胺)聚合物，但是无需表氯醇作为交 联剂。 本发明的其它有利方面可以概括如下 a)它是一步法，所以它是有利、有效、经济的商业上有用的方法； b)在聚合和纯化步骤期间使用低的搅拌能量则获得最终产物的改进的化学均
匀性，从聚合物颗粒更容易和更有效除去未反应的单体； c)在乳化过程中转移至该体系的能量影响分散在有机介质中的水溶液的小液滴 的形态、平均尺寸和尺寸分布，和乳液的稳定性； d)获得呈离散、固体颗粒形式的交联聚(烯丙胺)聚合物，具有限定尺度的颗粒尺 寸分布。 采用这种方法获得颗粒状交联聚合物或其盐的群体，其中颗粒的至少90wt^具有 小于350 ii m，优选小于300 y m，更优选小于260 y m，非常优选小于200 y m的尺寸，而无需附 加的碾磨、研磨或用于减小颗粒尺寸的其它步骤。 在另一个实施方案中，本发明提供根据本发明方法制得的颗粒状交联聚合物或其
盐，任选地连同至少一种药物可接受的赋形剂的群体，其中所述颗粒的至少90wt^具有小
于350iim，优选小于300iim，更优选小于260 y m，非常优选小于200iim的尺寸。 在另一个实施方案中，本发明提供通过本发明的方法制备的交联聚合物或其盐。
优选地，本发明涉及可根据本发明获得的司维拉姆或其盐。 本发明还涉及可根据本发明获得的交联聚合物的碳酸盐，本发明优选涉及司维拉 姆碳酸盐。
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在另一个实施方案中，本发明提供根据本发明方法制得的交联聚合物或其盐，优 选碳酸盐用于制造用于从受试者除去磷酸盐和/或用于治疗代谢性酸中毒的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供包含根据本发明方法制得的交联聚合物或其 盐，优选碳酸盐，任选地连同至少一种药物可接受的赋形剂的药物制剂，所述交联聚合物或 其盐的颗粒的至少90wt^具有小于350 ii m，优选小于300 y m，更优选小于260 y m，非常优 选小于200iim的尺寸。 在另一个实施方案中，本发明还涉及包含根据本发明方法制得的司维拉姆或其 盐，优选碳酸盐，任选地连同至少一种药物可接受的赋形剂的药物制剂，所述司维拉姆或其 盐的颗粒的至少90wt %具有小于350 ii m，优选小于300 y m，更优选小于260 y m，非常优选 小于200iim的尺寸。 应用领域，待施用的剂量和剂量的合适形式从例如，美国专利5，496，545 ;美国专 利6， 083， 495 ;美国专利6， 509， 013 ;美国专利6， 733， 780 ;美国专利6， 858， 203 ;美国专利 7， 014， 846 ;US2006/171916 ;EP 1， 379， 258B1中获知并在这些文献中进行了描述。
适合的药物可接受的赋形剂是为本领域技术人员熟知的。赋形剂包括，为了说明 并非限制，稀释剂、填料、促凝剂、崩解剂、崩解抑制剂、吸收加速剂、粘结剂、载体、悬浮/分
散剂、成膜剂/涂料、粘合剂、抗粘附剂、湿润剂、润滑剂、助流剂、防腐剂、吸附剂、表面活性 齐U、抗氧化齐U、添加用来屏蔽或中和不良味道或气味的物质、调味料、着色齐U、香料、调香齐U、 增甜剂和添加用来改善组合物外观的物质。 本领域技术人员了解适合于配制药物组合物的此类赋形剂化合物的全部种类。赋 形剂的选择将在很大程度上取决于诸如施用的具体模式、赋形剂对溶解性和稳定性的作用 和剂型的性质之类的因素。 此外，本发明还提供中间体的制备方法，该中间体可用于制备可用于医药，例如考 来维仑的底物结合聚合物。在另一个实施方案中，本发明提供通过根据本发明的方法制备 的交联聚合物或其盐作为考来维仑合成中的中间体的用途。 在另一个实施方案中，本发明提供通过本发明的方法制备的交联聚合物或其盐作 为中间体的用途，该中间体用于制造从受试者中除去胆汁盐的药剂。 在另一个实施方案中，本发明提供可用作共聚单体和/或交联剂的式(IV)的化合
物或水合物、溶剂化物、其盐。
(IV) 化合物(IV)的盐如上面所限定。式(IV)的化合物的优选的盐是二盐酸化物。
在另一个实施方案中，本发明提供式(IV)的化合物或其水合物、溶剂化物、盐的制备方法，包括使式(V)的化合物
<formula>formula see original document page 17</formula> 其中R是甲基、对甲苯基、萘基
;或使式(VI)的化合物
<formula>formula see original document page 17</formula> 其中X是氯、溴、碘；与烯丙胺在至少适合的溶剂中在适合的温度下反应。
本领域技术人员已知的任何适合的溶剂可以用于制备式(IV)的化合物。适合的 溶剂包括，但不限于，烃，例如甲苯或类似物；醇，例如甲醇或乙醇或类似物；氯化烃，例如 二氯甲烷或氯仿或类似物；酯，例如乙酸乙酯或类似物；醚，例如THF或二噁烷或类似物； 酮，例如丙酮或类似物；腈，例如乙腈或类似物；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺或类似物；亚 砜，例如二甲亚砜或类似物；水或它们的混合物。优选的溶剂包括醚，优选四氢呋喃，或水和 四氢呋喃的混合物。根据Sharpless K. B.等人的J. Org. Chem. ， 1989， 54， 1295-1304制备式(V)的化合物。 式(VI)的化合物是可商购的化合物。 制备式(IV)的化合物的方法尤其适合于大规模制备。 式(V)的优选的化合物是甲苯磺酸縮水甘油酯(Va) (R =对甲苯基)。<formula>formula see original document page 17</formula> 在一个特定的实施方案中，在适合的温度下将式(Va)的甲苯磺酸縮水甘油酯在 四氢呋喃中的溶液添加到水和烯丙胺的混合物中。适合的温度是为了使反应完成的温度。 优选的温度为大约55t:-大约65t:。优选地，式(Va)的甲苯磺酸縮水甘油酯/烯丙胺之
比为大约i : 2-大约i : 3重量/重量。将所得的混合物浓縮至残渣。添加适合的溶剂
和适合的酸以回收式(IV)的化合物的盐。适合的溶剂是醇，优选低级醇。醇属溶剂的实例
包括，但不限于，异丙醇、l-丁醇、2-丁醇、叔丁醇；优选，醇属溶剂是异丙醇。
适合的酸是无机或有机酸，例如氢卤酸、磷酸、亚磷酸、碳酸、hydrogen carbonate acid、硫酸、hydrogen sulfuric acid、石宵酸、过硫酸、亚硫酸、hydrogen sulfide acid、乙 酸、抗坏血酸、苯甲酸、拧檬酸、dihydrogen citric acid、 hydrogen citric acid、草酸、琥 珀酸、酒石酸、牛磺胆酸、甘氨胆酸、胆酸。优选的酸是37%盐酸水溶液。
使式(IV)的化合物沉淀的优选温度在大约5°C -10°C的范围内。通过本领域技术
人员熟知的用于从母液分离固体的方法，例如通过过滤，有或者没有压力和/或真空辅助，
或通过离心分离，或通过滗析回收式(IV)的化合物。用至少适合的溶剂洗涤收集的固体并
通过为本领域技术人员熟知的常规方法干燥。 式(IV)的化合物可在没有进一步纯化下用于下一步。 本领域技术人员将理解，通过调节浓度、温度和时间，可以优化式(IV)的化合物
的产率。 根据另一个一般性方法，可以采用本领域技术人员熟知的适合的离子互变技术将 式(IV)的化合物的盐转变成式(IV)的备选盐。如本领域技术人员熟知的那样，通过用适 合的碱，例如NaOH处理可以将式(IV)的化合物的盐转变成相应的碱。 虽然已经依据本发明的特定实施方案描述了本发明，但是某些变型和等效物对本 领域技术人员将是显而易见的并包括在本发明范围内。下面将通过一些实施例说明本发 明，这些实施例不应看作限制本发明范围。
实施例 下面的简称分别是指以下定义 THF(四氢呋喃)、TLC(薄层色谱)、VA-044(2，2'-偶氮双[2-(2-咪唑啉-2-基) 丙烷]二盐酸化物)和V-50 (2， 2 '-偶氮双(2-脒基丙烷)二盐酸化物)，都得自Wako Chemicals。 表面活性剂Brij-58是含20个氧化乙烯重复单元的低聚氧乙烯十六烷基醚，由 Sigma-Aldrich供应。 表面活性剂Span-85是去水山梨糖醇三油酸酯，由Sigma-Aldrich供应。
提供于下述实施例中的TLC和NMR数据如下获得在具有荧光指示剂(254nm， 5-17 y m，中孔直径60 A—)的硅胶上进行TLC。
在Jeol Eclipse 300上使用D20作为溶剂进行^ NMR谱。
化学位移以相对于TMS的S卯m报道。 根据J. R. Mazzeo等人的Journal of Pharmaceutical andBiomedical Assay, 19(1999)911-915进行磷酸盐粘结试验。为此开发的试验包括将聚合物与已知磷酸盐浓度 的溶液混合，滤出聚合物_磷酸盐加合物，并通过离子色谱量化未粘结的磷酸盐浓度。结合 力表示为mEq/g。
实施例1 1， 3-双-烯丙基氨基-2-丙醇(IV) ， 二盐酸盐的制备 向配备有机械搅拌器、探温针、滴液漏斗和顶部有氮气入口的冷凝器的1L四颈烧 瓶加入烯丙胺(321g，5.62mo1)和水(46mL)。将所得的混合物加热到57°C ，并在维持强烈 搅拌的同时逐滴添加甲苯磺酸縮水甘油酯(Va) (128g，0. 561mol)在THF(128mL)中的溶液。 当(Va)的添加完成时，允许在62t:下允许反应物45分钟。通过TLC根据(Va)的消失监 测反应进程和/或完成(洗脱液正己烷/乙酸乙酯7 : 3体积/体积)。在减压下将反 应混合物浓縮至残渣，添加异丙醇(700mL)并通过添加盐酸水溶液(37%，148mL)将溶液的 pH值调节到l-1.5。在搅拌的同时，将混合物冷却至5t:，过滤固体并用异丙醇(lOOmL)洗
18涤三次。在减压下在6(TC下进一步干燥产物而获得为白色固体的化合物(IV)(65.4g)，在 没有进一步纯化下将它用于下一步。
总产率48%。
熔点323-325°C。 元素分析C，44. 4% ;H，8. 36% ;N， 11. 4% ;C1，27. 7% ;0，7. 96%。 4 NMR(D20) : S 5. 93-5. 84 (m， 2H) ， 5. 53-5. 47 (t ， 4H) ， 4. 27-4. 22 (m， 1H)，
3. 71-3. 69 (d， 4H) ， 3. 24-3. 02 (m， 4H)。 实施例2司维柃姆盐酸盐(III)的制备
方法A 向配备有机械搅拌器、探温针、滴液漏斗和顶部有氮气入口的冷凝器的250mL夹 套反应容器加入37%盐酸(27.6g，0. 280mol)，并将溶液冷却至0t:。在搅拌的同时逐滴添 加烯丙胺(16g，0. 280mol)，同时维持温度在5-10。C。在添加完成之后，添加乙月青(52. 2mL) 和1，3-双-烯丙基氨基-2-丙醇二盐酸化物(IV) (8. 3g，0.034mo1)。将溶液加热到50°C 并添加偶氮-引发剂VA-044(1. 15g)。允许在5(TC下搅拌反应物24小时。再次添加 VA-044(1. 15g)并再继续加热和搅拌18小时。然后滤出固体，用甲醇(150mL)洗涤并在减 压下在4(TC下干燥而获得粒状浅黄色固体(27g)，它具有13. 6mEq/g的磷酸盐结合力。
实施例3司维柃姆盐酸盐(III)的制备
方法A 向配备有机械搅拌器、探温针、滴液漏斗和顶部有氮气入口的冷凝器的250mL夹 套反应容器加入37%盐酸(55. 3g，0. 561mol)，并将溶液冷却至0t:。在搅拌的同时逐滴添 加烯丙胺(32g，0. 561mol)，同时维持温度在5-l(TC。在完成添加之后，通过在60-7(rC下在 减压下蒸馏除去液体(12mL)。将溶液冷却至50°C ，添加1， 3-双-烯丙基氨基_2_丙醇二 盐酸化物(IV) (16g，0. 067mol)和悬浮在水(2. 5mL)中的偶氮_引发剂VA-044 (1. 15g)。允 许在5(TC下搅拌反应物24小时。再次添加悬浮在水(2. 5mL)中的VA-044 (1. 15g)并再继 续加热和搅拌18小时。将甲醇(1L)添加到反应混合物中，过滤固体并将它与NaOH(3g) — 同悬浮在水中。再次过滤固体并通过使它悬浮在异丙醇(1L)中进行漂洗。搅拌混合物一 小时，最后通过过滤收集固体。在减压下在4(TC下干燥产物而获得粒状浅黄色固体(26g)， 它具有14. 7mEq/g的磷酸盐结合力。
实施例4 司维拉姆盐酸盐(III)的制备
方法B 向配备有磁力搅拌器、探温针、滴液漏斗和顶部有氮气入口的冷凝器的50mL烧 瓶加入37%盐酸(4. 22g，0.043mol)，并将溶液冷却至0t:。在搅拌的同时逐滴添加烯丙 胺(2.44g，0.043mo1)，同时维持温度在5-l(TC。在完成添加之后，通过在60_70°C下在 减压下蒸馏除去液体(12mL)。然后将1，3-双-烯丙基氨基-2-丙醇二盐酸化物(IV) (0. 82g，0. 0034mol)、表面活性剂Brij-58(0. 064g)和偶氮-引发剂VA-044和V_50(总共 0. 12g，按1/1重量比)溶于HPLC-级水(3. 5mL)中。在一个独立的批次中，将表面活性剂Span-85(0. 312g)溶于环己烷(4. 8mL)。将所得的油相与水相混合，用Ultra Turrax均化 (在22000rpm下15分钟)，然后装入作为聚合反应器的施伦克管。随后，通过吹氮气20min
将乳液除氧，然后为反应管装备机械搅拌器，浸于恒温油浴中并通过升高温度至44t:起动
聚合，同时在200rpm下搅拌。在该温度下搅拌24小时之后，将油浴加热到56"C并再继续
聚合24小时。乳液的粘度在聚合期间提高，在第二阶段起动之后发生显著提高，这导致
聚合混合物的快速凝胶化。在聚合结束时，可以通过添加大量过剩的水容易地将所得的半
透明和表面上均匀且整块式的凝胶状材料再分散，这导致乳液反转和溶胀微凝胶颗粒的
乳状分散体的形成，根据通过光学显微镜的简单观察，该溶胀微凝胶颗粒具有球形外观和
5-100 ym的直径。通过在大量过剩的甲醇中从浓縮水性分散体的凝聚，接着用异丙醇洗涤
数次从交联聚合物中除去未反应的单体和引发剂和其它杂质。通过过滤收集凝胶并在减压
下在4(TC下干燥而获得白色粉末(1. 92g)，它具有13. 2mEq/g的磷酸盐结合力。 实施例5 趣浦石體雄燃 向配备有机械搅拌器、探温针、滴液漏斗和顶部有氮气入口的冷凝器的5L反应器
加入水(4L)、碳酸钠(250g)并使溶液达到35t:。在搅拌，同时维持温度在30-35t:的同时，
逐滴添加司维拉姆盐酸盐(400g) lh，每次添加20g。然后过滤固体并在30-35t:下将它悬浮
在水(3L)中。允许搅拌该混合物20分钟。再次过滤固体并用水漂洗直到氯离子消失。在
减压下在7(TC下干燥产物而获得司维拉姆碳酸盐(290g)，它具有17. 2-17. 6mEq/g的磷酸
盐结合力。 元素分析C，49. 3% ;H，9. 5% ;N， 13. 7% ;0，27. 5% ;C1， < 0. 1%。
权利要求
包含式(I)和/或式(II)的重复单元的交联聚合物或其盐的制备方法，其中n是整数，X-是无机或有机药物可接受的阴离子，例如卤离子、磷酸根、亚磷酸根、碳酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫酸氢根、氢氧根、硝酸根、过硫酸根、亚硫酸根、硫根、乙酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、柠檬酸二氢根、柠檬酸氢根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、牛磺胆酸根、甘氨胆酸根、胆酸根；该方法包括使烯丙胺在酸存在下与式(IV)的交联剂或其盐，和适合的自由基引发剂在至少适合的溶剂中反应F2008800248423C00011.tif,F2008800248423C00012.tif
2. 根据权利要求l的方法，其中式(IV)的化合物的盐是无机或有机盐，或其组合，例如卤化物、磷酸盐、亚磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢氧化物、硝酸盐、过硫酸盐、亚硫酸盐、硫化物、乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、拧檬酸盐、拧檬酸二氢盐、拧檬酸氢盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、牛磺胆酸盐、甘氨胆酸盐、胆酸盐。
3. 根据权利要求2的方法，其中所述盐是二盐酸化物。
4. 根据权利要求l的方法，其中式(IV)的交联剂/烯丙胺之比为大约5%-大约50%wt % ，优选大约10 % -大约30 % wt % ，更优选大约20 % -大约30 % wt % 。
5. 根据权利要求l的方法，其中所述酸是无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、亚磷酸或类似物。
6. 根据权利要求5的方法，其中所述无机酸是盐酸。
7. 根据权利要求1的方法，其中所述酸/烯丙胺之比是至少1 : 1摩尔/摩尔。
8. 根据权利要求1的方法，其中所述自由基引发剂是偶氮化合物或无机或有机过氧化物。
9. 根据权利要求8的方法，其中所述自由基引发剂是偶氮化合物，例如偶氮二异丁腈、`2，2'-偶氮双(2-脒基丙烷)二氢氯化物、2，2'-偶氮双[2-(2-咪唑啉-2-基]丙烷二盐酸化物、2，2'-偶氮双[2-(5-甲基-2-咪唑啉-2-基]丙烷二盐酸化物；优选2，2'-偶氮双(2-脒基丙烷)二盐酸化物和/或2，2'-偶氮双[2-(2-咪唑啉-2-基]丙烷二盐酸化物。
10. 根据权利要求9的方法，其中所述偶氮化合物是2，2' _偶氮双[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸化物。
11. 根据权利要求1的方法，其中所述溶剂是水或有机溶剂和/或它们的混合物。
12. 根据权利要求ll的方法，其中所述溶剂是水。
13. 根据权利要求11的方法，其中所述溶剂是水/乙腈的混合物。
14. 根据权利要求11-13的方法，其中添加为37%盐酸水溶液的水。
15. 根据权利要求13的方法，其中水/乙腈之比是大约1 : 2.5-大约1 : 3.5体积/体积。
16. 根据权利要求l的方法，还包括将至少适合的表面活性剂添加到反应混合物中。
17. 根据权利要求16的方法，其中所述表面活性剂是非离子型不饱和或饱和脂肪酸酯衍生物，例如脱水山梨糖醇的脂肪酸单或多酯，或多乙氧基化脱水山梨糖醇的脂肪酸单或多酯，或甘油的脂肪酸单或多酯；脂肪醇的非离子型多乙氧基化醚衍生物，或烷基酚的多乙氧基化醚衍生物；阳离子型表面活性剂，例如长烃链多烷基铵盐；或它们的混合物。
18. 根据权利要求17的方法，其中所述表面活性剂是非离子型脂肪酸酯衍生物，例如Span 85、 Span 65、 Span 60、 Tween 60和类似物，和/或脂肪醇的多乙氧基化醚，例如Brij-58。
19. 根据权利要求18的方法，其中所述表面活性剂是Span-85和/或Brij_58。
20. 根据权利要求1和16的方法，其中适合的溶剂是溶剂，优选水和有机溶剂的混合物。
21. 根据权利要求20的方法，其中所述有机溶剂是烃；氯化烃，醇；或它们的混合物。
22. 根据权利要求21的方法，其中所述烃是环己烷、甲苯；优选环己烷。
23. 根据权利要求21的方法，其中所述氯化烃是氯苯。
24. 根据权利要求16的方法，其中所述烯丙胺比例的总浓度为大约20% -大约80%wt^，优选大约50% -大约70% wt%。
25. 根据权利要求1或16中任一项的方法，还包括用碱，例如Na0H、Na2C03、NaHC03、K0H、K2C03、 KHC03，优选NaOH或Na2C03处理最终交联聚(烯丙胺)聚合物。
26. 根据权利要求25的方法，其中用碱处理所述最终交联聚(烯丙胺)聚合物包括a) 在30-4(TC的温度下将Na2C03溶解在水中；b) 将交联聚(烯丙胺)聚合物逐滴添加到该溶液中；C)搅拌b)中获得的混合物；d) 通过过滤回收固体并使它再悬浮在水中；e) 过滤，洗涤和干燥交联聚(烯丙胺)聚合物的碳酸盐。
27. 根据权利要求1-26中任一项的方法，其中所述交联聚合物是司维拉姆。
28. 根据权利要求27的方法，其中所获得的颗粒的至少90wt^具有小于350 y m，优选小于300 ii m，更优选小于260 y m，非常优选小于200 y m的尺寸。
29. 根据权利要求1-26中任一项的方法制备的交联聚合物或其盐。
30. 根据权利要求1-25中任一项的方法制备的交联聚合物，其中所需含量的权利要求 中1所限定的盐可以通过用碱，例如NaOH、 Na2C03、 NaHC03、 KOH、 K2C03、腿0)3，优选NaOH或化20)3处理交联聚(烯丙胺)聚合物获得。
31. 根据权利要求1-26中任一项的方法制备的颗粒状交联聚合物或其盐，任选地连同至少一种药物可接受的赋形剂的群体，其中所述颗粒的至少90wt^具有小于350iim，优选小于300 ii m，更优选小于260 y m，非常优选小于200 y m的尺寸。
32. 根据权利要求1-26的方法制备的交联聚合物，其中氯离子的含量小于0. 1%。
33. 根据权利要求1-26的方法制备的交联聚合物，具有16-18mEq/g的磷酸盐结合力。
34. 根据权利要求1-26中任一项的方法制备的交联聚合物或其盐，用于从受试者除去磷酸盐。
35. 根据权利要求1-26的方法制备的交联聚合物的碳酸盐，用于从受试者除去磷酸盐和/或治疗代谢性酸中毒。
36. 根据权利要求1-26中任一项的方法制备的交联聚合物或其盐用于制造从受试者除去磷酸盐和/或用于治疗代谢性酸中毒的药剂的用途。
37. 根据权利要求1-26中任一项的方法制备的交联聚合物或其盐作为考来维仑合成中的中间体的用途。
38. 根据权利要求1-26中任一项的方法制备的交联聚合物或其盐作为中间体用于制造从受试者除去胆汁盐的药剂的用途。
39. 包含根据权利要求1-26中任一项的方法制备的交联聚合物或其盐，任选地连同至少一种药物可接受的赋形剂的药物制剂，所述交联聚合物或其盐的颗粒的至少90wt^具有小于350iim，优选小于300iim，更优选小于260 y m，非常优选小于200iim的尺寸。
40. 根据权利要求39的药物制剂，其中所述交联聚合物是司维拉姆。
41. 式(IV)的化合物或其水合物、溶剂化物、盐
42. 根据权利要求41的化合物，其中所述盐如权利要求2-3中所限定。
43. 根据权利要求41的化合物作为共聚单体和/或交联剂的用途。
44. 根据权利要求41的化合物的制备方法，该方法包括使式(V)的化合物，<formula>formula see original document page 5</formula>其中R是甲基、对甲苯基、萘基；或使式(VI)的化合物，<formula>formula see original document page 5</formula>其中X是氯、溴、碘；与烯丙胺在至少适合的溶剂中在适合的温度下反应。
45. 根据权利要求44的方法，其中R是对甲苯基。
46. 根据权利要求44的方法，其中所述溶剂是烃；醇；氯化烃；酯；醚；酮；腈；酰胺；亚砜；水或它们的混合物。
47. 根据权利要求46的方法，其中所述溶剂是四氢呋喃或水和四氢呋喃的混合物。
48. 根据权利要求44的方法，其中式(V)的化合物/烯丙胺之比为大约1 : 2-大约i : 3重量/重量。
49. 根据权利要求44的方法，其中适合的温度是为了使反应完成的温度，优选在大约55°C -大约65°〇的范围内。
50. 根据权利要求44的方法，还包括以下步骤通过添加适合的溶剂和适合的酸从反应混合物回收式(IV)的化合物的盐。
51. 根据权利要求50的方法，其中所述溶剂是醇，优选低级醇，例如异丙醇、l-丁醇、2- 丁醇、叔丁醇，更优选异丙醇。
52. 根据权利要求50的方法，其中所述酸是无机或有机酸，例如氢卤酸、磷酸、亚磷酸、碳酸、hydrogen carbonate acid、硫酸、hydrogen sulfuric acid、石宵酸、过硫酸、亚硫酸、hydrogen sulf ideacid、乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、拧檬酸、dihydrogen citric acid、hydrogen citric acid、草酸、琥珀酸、酒石酸、牛磺胆酸、甘氨胆酸、胆酸。
53. 根据权利要求52的方法，其中所述酸是盐酸。
全文摘要
本发明涉及使用式(IV)的新型交联剂制备交联聚(烯丙胺)聚合物或其盐的新型一步法。本发明还涉及式(IV)的化合物以及获得它的方法。本发明的交联聚(烯丙胺)聚合物可在医药中用作底物结合聚合物。
文档编号C08F226/06GK101743012SQ200880024842
公开日2010年6月16日 申请日期2008年7月16日 优先权日2007年7月17日
发明者G·卡斯托蒂, G·范迪米格丽亚, G·马拉斯, S·彼安琪, S·比洛米, V·卡斯托维妥 申请人:奇莫埃博利卡股份有限公司