专利名称：一种温敏性可降解接枝共聚物的制备方法
技术领域：
本发明属于高分子材料和生物医学工程领域，具体涉及一种温敏性可降解接枝共聚物 的制备方法。
背景技术：
温度敏感性聚合物是一类自身能够对外界环境温度的细微变化做出相应，产生相应的 物理结构和化学性质的变化甚至突变的一类高分子，这种由温度敏感性而引起高聚物产生 的智能型和记忆效应成为国际上高分子领域一个新的研究热点。聚N-异丙基丙烯酰胺 (PNIPAAm)，由于其大分子侧链上同时具有亲水性的酰胺基和疏水性的异丙基，使线型 的PNIPAAm水溶液及交联后的PNIPAAm水凝胶呈现出温度敏感特性。常温下，线型 PNIPAAm溶解于水中形成均匀的溶液，当温度升高至30-35"C之间的某一温度时，溶液发 生相分离。而交联的PNIPAAm水凝胶室温下溶胀，在相变点附近，温度变化不到rC就 可引发高达百倍的体积收縮变化。良好的温敏性能使得PNIPAAm成为迄今为止研究最多 的热响应性聚合物。
到目前为止，除了制备水凝胶外，有关PNIPAAm与多种共聚单体共聚及其应用研究已 有很多报道。通过PNIPAAm与疏水性单体(如己内酯、丙交酯等)共聚制备两亲性共聚物后， 可以在选择性溶剂中自组装形成核-壳型纳米胶束，用于包裹疏水性物质。并且，利用 PNIPAAm独特的温度敏感性，可以将其应用于控制释放、循环吸收和免疫分析等领域。采 用生物相容性的可降解聚合物作为疏水性链段，可以改善这类共聚物药物载体的毒副作 用，并且在药物释放完后能被机体降解吸收，减少外科手术给病人带来的痛苦。
目前，有关PNIPAAm基温敏性可降解共聚物的研究主要围绕嵌段共聚物进行， 一般 由两种合成方法制备。第一种方法是利用PNIPAAm大分子末端基团引发环酯类单体开环 聚合来制备。Kohori (Kohori F.; Sakai K.; Aoyagi T.; Yokoyama M.; Sakurai Y.; Okano T. Journal of Controlled Release, 1998, 55, 87.)和Liu(Liu S.Q.; Yang Y.Y.; Liu X.M.; Tong Y.W. Biomacromolecules, 2003, 4, 1784.)等采用NIPAAm自由基聚合过程中加入链转移剂(如 2-巯基乙醇或(3-巯基乙胺)的方法，在PNIPAAm分子链末端引入羟基，然后利用其引发 s-己内酯(s-CL)或丙交酯(LA)开环聚合，制备了温敏性可降解嵌段共聚物。Yang (Liu S.Q.; Tong Y.W.; Yang Y.Y. Biomaterials, 2005, 26, 5064.)等在NIPAAm的聚合过程中加入 N,N-二甲基丙烯酰胺(DMAAm)等亲水性单体，同样采用链转移剂法合成了温敏性可降 解嵌段共聚物，亲水性单体的加入能够有效调节或提高共聚物的LCST，使其更加匹配人
4体病灶部位的温度，从而更加有效的控制药物的定位释放。第二种方法是利用可降解聚酯 大分子链上的活性基团引发NIPAAm单体的"活性"自由基聚合来制备。潘才元(You Y.Z.; Hong C.Y.; Wang W.P.; Lu W.Q.; Pan C.Y. Macromolecules, 2004， 37, 9761.)和卓仁喜 (Chang C.; Wei H.; Quan C.Y.; Li Y.Y.; Liu J.; Wang Z.C.; Cheng S.X.; Zhang X.Z.; Zhuo R.X. Journal of Polymer Science Part a-Polymer Chemistry, 2008， 46, 3048.)采用可逆加成-断 裂链转移(RAFT)聚合法先合成PNIPAAm分子链，然后利用链转移剂上含有的官能团引 发s-己内酯(e-CL)或丙交酯(LA)开环聚合，制备了 PNIPAAm与聚己内酯或聚乳酸等 可降解聚合物的嵌段共聚物。Kang (Xu F丄；Li J.; Yuan S丄;Zhang Z.X.; Kang E.T.; Neoh K.G. Biomacromolecules, 2008， 9, 331.)先合成线性聚己内酯，利用端基反应使PCL分子链 末端带上2-溴异丙酰基，然后采用原子转移自由基聚合(ATRP)从PCL链末端生长出
PNIPAAm，制备了 ABA型三嵌段共聚物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种温敏性可降解接枝共聚物的制备方法。 本发明的目的是将可生物降解的聚酯类链段引入到温敏性聚合物中，使之同时具有可 降解聚合物的生物相容性和可吸收性质，以及温敏性聚合物的温度响应性。本发明采用了 与文献中链转移剂法不同的接枝开环法，用商品化的丙烯酰胺类和环酯类单体为原料，通 过简单的自由基聚合和开环聚合反应，制备一系列具有不同低临界溶解温度(LCST)的温 敏性可生物降解接枝共聚物。
本发明提出的温敏性可降解接枝共聚物的制备方法，具体步骤如下 在氩气或氮气保护下，按照摩尔比为10-1000: 0 1000: 1 200称取单体N-异丙基丙 烯酰胺(NIPAAm)、亲水性单体A和含羟基单体B，按照单体总摩尔量的0.01 5%称取 引发剂C，然后在溶剂D中进行溶液聚合，聚合温度为20 150°C，聚合时间为1~240小时， 将制得的聚合物沉淀、真空干燥后，得到含羟基的温敏性聚合物；将环内酯或交酯化合物 E与制得的含羟基温敏性聚合物按照质量比为0.1~50: 1称取后加入反应釜，按照单体总 摩尔量的0.01~1%加入催化剂F,在氩气或氮气保护下，进行本体聚合或溶液G中的溶液 聚合，聚合温度为70~150°C，聚合时间为6~120小时，将制得的聚合物沉淀、真空干燥后， 得到温敏性可降解接枝共聚物。
本发明中，所用的亲水性单体A选自N,N-二甲基丙烯酰胺或N,N-二乙基丙烯酰胺中 的一种或两种。
本发明中，所用的含羟基单体B选自N-羟甲基丙烯酰胺、N-羟乙基丙烯酰胺、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺、N-(2-羟乙基)-2-甲基-2-丙烯酰胺、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟丙酯或丙烯酸羟丁酯中的一种或几种。
本发明中，所用的引发剂C选自偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、过氧化苯甲酰、过氧 化二乙酰、过氧化二 (2,4-二氯苯甲酰)、过氧化二辛酰、过氧化二月桂酰、二异丙苯过氧 化物、二叔丁基过氧化物、过氧化苯甲酸叔丁酯、过氧化特戊酸叔丁酯、异丙苯过氧化氢、 叔丁基过氧化氢、过氧化二碳酸二异丁酯、过硫酸盐(钾、钠或铵盐)或过氧化氢中的一种。
本发明中，所用的溶剂D选自水、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种或几种。
本发明中，所用的环内酯或交酯化合物E选自L-丙交酯、D-丙交酯、D,L-丙交酯、乙 交酯、s-己内酯、丁内酯、S-戊内酯、Y-戊内酯、丙内酯、对二氧(杂)环己酮、1,5-二氧 杂环戊酮或碳酸环丙酯中的一种或几种。
本发明中，所用的催化剂F选自辛酸亚锡、异丙醇铝、钛酸四丁酯、或以锡、锑、锗 或铝元素为配位中心形成的螯合物等开环聚合反应催化剂中的一种。
本发明中，所用的溶剂G选自甲苯、二甲苯、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种或几种。
本发明的优点在于原料来源广泛，所用的亲水性单体和环酯类单体均可工业化生产， 合成方法简单易行。合成的接枝共聚物同时具备温度敏感性、生物相容性、可降解和可吸 收性质。共聚物的低临界溶解温度(LCST)可以通过加入亲水性单体A或疏水性聚酯链 的比例来调节。本发明的温敏性可降解接枝共聚物在控制释放、循环吸收、免疫分析、记 忆元件开关、传感器等领域具有广泛的应用。
图1:实施例1制备的温敏性可降解接枝共聚物的结构示意图。 图2:实施例1制备的温敏性可降解接枝共聚物的^-NMR图谱。
图3:实施例1制备的温敏性可降解接枝共聚物胶束水溶液的透光率随温度的变化情况。
具体实施例方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是限制本发明的范围。
该温敏性可降解接枝共聚物的分子量用凝胶渗透色谱(GPC)测定，以四氢呋喃为淋 洗剂。共聚物的结构用傅里叶变换红外光谱仪(FTIR)和核磁共振分析仪(NMR)测定。 低临界溶解温度(LCST)用带热台的紫外-可见分光光度计测定，LCST定义为透光率降至 初始值的50%时所对应的温度。
实施例1称取N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)单体5.6g、 N,N-二甲基丙烯酰胺(DMAAm)单 体1.6g和N-羟甲基丙烯酰胺(HMAAm)单体0.8g，用四氢呋喃溶解后，先往溶液中鼓氮 气30分钟以除去氧气，再加入引发剂过氧化苯甲酰(BPO) 32.1mg，氮气保护下于70°C 水浴中聚合反应20小时。产物用乙醚沉淀，真空干燥，得白色粉末状温敏性聚合物。称 取己合成的温敏性聚合物2g和L-丙交酯2g，溶解在干燥的甲苯中，冷冻下抽真空、充氮 气，反复操作三次，注入催化剂辛酸亚锡13.,mo1，在氮气保护下于120'C油浴中开环聚 合24小时。产物用乙醚沉淀，真空干燥，得白色粉末状温敏性可降解接枝共聚物，产物 分子量为11,400。
温敏性可降解接枝共聚物的代表性结构式如附图1所示，其分子量为2,000-100,000， 低临界溶解温度为(K10(TC。
图2是实施例1制备的温敏性可降解接枝共聚物的！H-NMR图谱。峰a为N-异丙基酰 胺(-CO-NH-CH(CH3)2)次甲基上质子的特征峰，峰b是该结构单元(-NH-CH(CH3)2)上 甲基质子的特征峰；峰c为N,N-二甲基酰胺(-CO-N(CH3)2)上甲基质子的特征峰；峰d 为结构单元(-C0-NH-CH2-0-)亚甲基上质子的特征峰；峰e为结构单元(-CO-CH(CH3)-0-) 上与酯键相连的次甲基质子的特征峰，峰f为该结构单元中甲基质子的特征峰。从图2中 的^-NMR图谱可以证明共聚物的结构。图3是实施例1制备的温敏性可降解接枝共聚物 胶束水溶液的透光率随温度的变化情况，可以计算出该共聚物的低临界溶解温度(LCST) 为48.1。C。
实施例2
称取N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)单体11.2g、 N,N-二甲基丙烯酰胺(DMAAm) 单体3.2g和N-羟甲基丙烯酰胺(HMAAm)单体1.6g，用N，N-二甲基甲酰胺溶解后，先 往溶液中鼓氮气30分钟以除去氧气，再加入引发剂偶氮二异丁腈(AIBN) 43.4mg，氮气 保护下于65'C水浴中聚合反应19小时。产物用乙醚沉淀，真空干燥，得白色粉末状温敏 性聚合物。称取已合成的温敏性聚合物6g和s-己内酯5.5g，溶解在干燥的二甲苯中，冷 冻下抽真空、充氮气，反复操作三次，注入催化剂辛酸亚锡50.5pmo1，在氮气保护下于130 'C油浴中开环聚合22小时。产物用乙醚沉淀，真空干燥，得白色粉末状温敏性可降解接 枝共聚物，产物分子量为12,000，低临界溶解温度为47.5。C。
实施例3
称取N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)单体4.2g和甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)单体 1.0g，用四氢呋喃溶解后，先往溶液中鼓氮气30分钟以除去氧气，再加入引发剂过氧化苯 甲酰(BPO) 18.8mg，氮气保护下于6(TC水浴中聚合反应15小时。产物用乙醚沉淀，真空干燥，得白色粉末状温敏性聚合物。称取已合成的温敏性聚合物2.5g和L-丙交酯3.0g， 溶解在干燥的甲苯中，冷冻下抽真空、充氮气，反复操作三次，注入催化剂辛酸亚锡 23.1pmo1，在氮气保护下于15(TC油浴中开环聚合18小时。产物用乙醚沉淀，真空干燥， 得白色粉末状温敏性可降解接枝共聚物，产物分子量为12,400，低临界溶解温度为31.2°C。 实施例4
称取N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)单体7.0g、 N,N-二甲基丙烯酰胺(DMAAm)单 体0.8g和N-羟甲基丙烯酰胺(HMAAm)单体0.75g，用N,N-二甲基甲酰胺溶解后，先往 溶液中鼓氮气30分钟以除去氧气，再加入引发剂偶氮二异丁腈(AIBN) 19.3mg，氮气保 护下于58"C水浴中聚合反应30小时。产物用乙醚沉淀，真空干燥，得白色粉末状温敏性 聚合物。称取已合成的温敏性聚合物3.5g和s-己内酯2.9g，溶解在干燥的二甲苯中，冷冻 下抽真空、充氮气，反复操作三次，注入催化剂辛酸亚锡25.2pmo1，在氮气保护下于135 。C油浴中开环聚合30小时。产物用乙醚沉淀，真空干燥，得白色粉木状温敏性可降解接 枝共聚物，产物分子量为12,500，低临界溶解温度为41.9'C。
实施例5
称取N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)单体6.1g、 N,N-二甲基丙烯酰胺(DMAAm)单 体0.8g和甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)单体1.0g，用四氢呋喃溶解后，先往溶液中鼓氮气 30分钟以除去氧气，再加入引发剂过氧化苯甲酰(BPO) 28.6mg，氮气保护下于7(TC水浴 中聚合反应28小时。产物用乙醚沉淀，真空干燥，得白色粉末状温敏性聚合物。称取已 合成的温敏性聚合物4.5g和L-丙交酯6.7g，溶解在干燥的甲苯中，冷冻下抽真空、充氮气， 反复操作三次，注入催化剂辛酸亚锡46.0pmo1，在氮气保护下于145。C油浴中开环聚合35 小时。产物用乙醚沉淀，真空干燥，得白色粉末状温敏性可降解接枝共聚物，产物分子量 为14,800，低临界溶解温度为40.2"。
实施例6
称取N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)单体9.6g、 N,N-二甲基丙烯酰胺(DMAAm)单 体2.9g和甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)单体1.8g，用N,N-二甲基甲酰胺溶解后，先往溶液 中鼓氮气30分钟以除去氧气，再加入引发剂偶氮二异丁腈(AIBN) 21.7mg，氮气保护下 于95。C水浴中聚合反应15小时。产物用乙醚沉淀，真空干燥，得白色粉末状温敏性聚合 物。称取己合成的温敏性聚合物8.5g和D,L-丙交酯8.5g，溶解在干燥的甲苯中，冷冻下抽 真空、充氮气，反复操作三次，注入催化剂辛酸亚锡58.9pmo1，在氮气保护下于IO(TC油 浴中开环聚合60小时。产物用乙醚沉淀，真空干燥，得白色粉末状温敏性可降解接枝共 聚物，产物分子量为11,800，低临界溶解温度为47.9°C。
权利要求
1. 一种温敏性可降解接枝共聚物的制备方法，其特征是具体步骤如下在氩气或氮气保护下，按照摩尔比为10～1000∶0～1000∶1～200称取单体N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)、亲水性单体A和含羟基单体B，按照单体总摩尔量的0.01～5％称取引发剂C，然后在溶剂D中进行溶液聚合，聚合温度为20～150℃，聚合时间为1～240小时，将制得的聚合物沉淀、真空干燥后，得到含羟基的温敏性聚合物；将环内酯或交酯化合物E与制得的含羟基温敏性聚合物按照质量比为0.1～50∶1称取后加入反应釜，按照单体总摩尔量的0.01～1％加入催化剂F，在氩气或氮气保护下，进行本体聚合或溶液G中的溶液聚合，聚合温度为70～150℃，聚合时间为6～120小时，将制得的聚合物沉淀、真空干燥后，得到温敏性可降解接枝共聚物。
2. 根据权利要求1所述的一种温敏性可降解接枝共聚物的制备方法，其特征是亲水性 单体A为N,N-二甲基丙烯酰胺或N,N-二乙基丙烯酰胺中的一种或两种。
3. 根据权利要求1所述的一种温敏性可降解接枝共聚物的制备方法，其特征是含羟基 单体B为N-羟甲基丙烯酰胺、N-羟乙基丙烯酰胺、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺、N-(2-羟乙 基)-2-甲基-2-丙烯酰胺、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、丙烯酸 羟丙酯或丙烯酸羟丁酯中的一种或几种。
4. 根据权利要求1所述的一种温敏性可降解接枝共聚物的制备方法，其特征是引发剂 C为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、过氧化苯甲酰、过氧化二乙酰、过氧化二 (2，4-二氯 苯甲酰)、过氧化二辛酰、过氧化二月桂酰、二异丙苯过氧化物、二叔丁基过氧化物、过 氧化苯甲酸叔丁酯、过氧化特戊酸叔丁酯、异丙苯过氧化氢、叔丁基过氧化氢、过氧化二 碳酸二异丁酯、过硫酸盐或过氧化氢中的一种。
5. 根据权利要求1所述的一种温敏性可降解接枝共聚物的制备方法，其特征是溶剂D 为水、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺 或二甲基亚砜中的一种或几种。
6. 根据权利要求1所述的一种温敏性可降解接枝共聚物的制备方法，其特征是环内酯 或交酯化合物E为L-丙交酯、D-丙交酯、D,L-丙交酯、乙交酯、e-己内酯、丁内酯、S-戊 内酯、Y-戊内酯、丙内酯、对二氧(杂)环己酮、1,5-二氧杂环戊酮或碳酸环丙酯中的一种 或几种。
7. 根据权利要求1所述的一种温敏性可降解接枝共聚物的制备方法，其特征是催化剂 F为辛酸亚锡、异丙醇铝、钛酸四丁酯、或以锡、锑、锗或铝元素为配位中心形成的螯合 物等开环聚合反应催化剂中的一种。
8. 根据权利要求1所述的一种温敏性可降解接枝共聚物的制备方法，其特征是溶剂G 为甲苯、 一甲苯、 一氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺 或二甲基亚砜中的一种或几种。
9. 一种如权利要求l一8所述制备方法得到的温敏性可降解接枝共聚物，其特征是该 温敏性可降解接枝共聚物的分子量为2,000 100,000，低临界溶解溫度为0 10(TC。
全文摘要
本发明属于高分子材料和生物医学工程领域，具体涉及一种温敏性可降解接枝共聚物的制备方法。具体步骤是以N-异丙基丙烯酰胺与其它亲水性单体的共聚物为亲水性主链，以可降解聚酯为疏水性支链。制备方法是在氮气或氩气保护下，将N-异丙基丙烯酰胺、亲水性烯类单体以及含羟基的烯类单体聚合形成温敏性聚合物，然后利用温敏性聚合物链上某些结构单元中的羟基引发环酯类的开环聚合，得到温敏性可降解接枝共聚物。本发明的温敏性可降解接枝共聚物，同时具有可降解聚合物的生物相容性、可吸收性质和温敏性聚合物的温度响应性，在控制释放、免疫分析、记忆元件开关、传感器等领域具有广泛的应用。本发明所述合成方法简单易行，原料均可工业化生产，具有很好的推广应用价值。
文档编号C08F220/54GK101481439SQ200910045398
公开日2009年7月15日 申请日期2009年1月15日 优先权日2009年1月15日
发明者杰 任, 阳 曹, 李建波 申请人:同济大学