专利名称：一种ca-plga-tpgs星型共聚物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及ー种CA-PLGA-TPGS星型共聚物及其制备方法与应用。
背景技术：
生物可降解高分子材料由于其在体内良好的生物相容性和可降解性作为给药系统载体广泛应用于靶向缓释、控释研究。聚こ丙交酯共聚物(PLGA)是目前在国际上获准临床应用的缓控释药剂的主要载体材料，由丙交酯和こ交酯按一定配比共聚得到，它兼有两种材料的优势，同时又能很好的弥补两种材料的不足。PLGA具有良好的生物相容性、生物可降解性及抗张强度，在人体无毒，无积累，因此它在生物医学领域具有很诱人的应用前景和极高的商业价值。Vitamin E TPGS (TPGS)是聚こ ニ 醇维生素 E 玻拍酸酯(D_ a -tocopherol·polyethylene glycol lOOOsuccinate)的简称,是维生素E的水溶性衍生物，由维生素E琥
珀酸酯(TOS)的羧基与聚こニ醇酯化而成，分子结构如下所示，已载入《美国药典》。
权利要求
1.一种CA-PLGA-TPGS星型嵌段共聚物，其结构式如式I所示
2.根据权利要求I所述的CA-PLGA-TPGS星型嵌段共聚物，其特征在于所述CA-PLGA-TPGS星型嵌段共聚物是按照权利要求3-7中任一所述方法制备得到的。
3.制备权利要求I中所述CA-PLGA-TPGS星型嵌段共聚物的方法，包括下述步骤(I)CA-PLGA的制备按照原料摩尔百分比，以2% -95%的丙交酯单体、2% -95%的乙交酯单体和0. 1% -20%的胆酸引发剂为原料，在无水无氧且催化剂存在的条件下进行聚合反应，得到CA-PLGA共聚物； (2)TPGS的羧基化按照原料摩尔百分比，以5% -90%的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯、5% -90%的丁二酸酐或者马来酸酐、以及5% -50%的催化剂为原料进行反应，反应结束后对得到的反应液用沉淀剂进行沉淀，过滤，将沉淀干燥，得到羧基化的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯； (3)CA-PLGA-TPGS星型聚合物的制备将CA-PLGA, CTPGS和脱水缩合剂在催化剂的作用下进行反应，反应结束后对得到的反应液用沉淀剂进行沉淀，过滤，将沉淀干燥，得到星型嵌段共聚物CA-PLGA-TPGS ;其中，所述CTPGS和CA-PLGA的摩尔比为1_15。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于步骤I)中所述催化剂选自下述至少一种辛酸亚锡、异辛酸亚锡、有机胍、金属锌、三丁基氯化锡、乙酰丙酮铁、乳酸锌、纳米氧化锌、牛磺酸、乙醇铁、正丙醇铁、异丙醇铁和正丁醇铁；所述催化剂的用量为所述单体摩尔量的 0. 01% -1% ； 步骤I)中，所述聚合反应的反应温度为120-180°C，反应时间为6-24小时。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于所述方法还包括在步骤I)后步骤2)前对得到的CA-PLGA共聚物进行纯化的步骤，方法如下将CA-PLGA共聚物粗品溶于二氯甲烷或乙酸乙酯中，加入甲醇或石油醚使CA-PLGA共聚物沉淀，过滤，将沉淀于30-50°C真空干燥，即得到纯化的CA-PLGA共聚物。
6.根据权利要求3-5中任一项所述的方法，其特征在于步骤2)中所述催化剂选自下述a)和b)中的任意一种或a)和b)按照摩尔比0. 1-2 I组成的混合物a)吡唆、2_甲基吡唆、4-甲基吡啶或4-二甲氨基吡啶(DMAP) ；b)三乙胺乙二胺、三乙烯二胺或四乙烯三胺； 步骤2)中所述反应的反应溶剂选自下述至少一种二氧六环、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃和N，N- 二甲基甲酰胺，其用量为原料总质量的2-20倍； 步骤2)中所述反应的反应温度为5-60°C，反应为8-48小时； 步骤2)中所述沉淀剂选自下述至少一种乙醚、正庚烷和石油醚； 步骤2)中对所述沉淀在真空条件下进行干燥，干燥的温度为30-50°C，时间为12-48h。
7.根据权利要求3-6中任一项所述的方法，其特征在于步骤3)中，所述脱水缩合剂为N，N-二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，其用量为所述CA-PLGA摩尔量的1-15倍； 步骤3)中所述催化剂为吡唆、2-甲基吡唆、4-甲基吡啶或4-二甲氨基吡啶，其加入量为所述CA-PLGA摩尔量的0. 01-10倍； 步骤3)中所述反应的反应溶剂选自下述至少一种二氯甲烷、甲苯、N，N- 二甲基甲酰胺、二氧六环和四氢呋喃，其用量为原料总质量的2-20倍； 步骤3)中所述反应的反应温度为5-60°C，反应为8-48小时； 步骤3)中所述沉淀剂选自下述至少一种乙醚、正庚烷、石油醚、甲醇和乙醇；步骤3)中对所述沉淀在真空条件下进行干燥，干燥的温度为30-50°C，时间为12-48h。
8.权利要求I或2所述的CA-PLGA-TPGS星型嵌段共聚物作为药用辅料在制备药物制剂中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于所述药物制剂为微粒制剂，优选载药纳米粒、载药凝胶或载药微球；所述药物制剂为抗肿瘤药物制剂和/或抗心血管病药物制剂。
10.权利要求I或2所述的CA-PLGA-TPGS星型嵌段共聚物作为组织工程材料的应用。
全文摘要
本发明公开了一种CA-PLGA-TPGS星型共聚物及其制备方法与应用。该CA-PLGA-TPGS星型嵌段共聚物的结构式如式I所示。制备方法如下1)制备CA-PLGA；2)TPGS的羧基化；3)制备CA-PLGA-TPGS星型聚合物。本发明的CA-PLGA-TPGS星型共聚物具有良好的生物相容性，生物可降解性。应用于药物制剂和组织工程领域，特别是抗肿瘤治疗药物制剂或抗心血管病药物制剂领域。
文档编号C08G81/00GK102807677SQ201210292220
公开日2012年12月5日 申请日期2012年8月16日 优先权日2012年8月16日
发明者梅林 , 曾小伟, 黄来强, 郑义, 陈红波 申请人:清华大学深圳研究生院