本发明涉及药用化合物的合成方法，特别涉及普拉格雷的合成方法。
背景技术：
普拉格雷(化合物1，prasugrel)，化学名称为2-乙酰氧-5-(α-环丙基羰基-2’-氟苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶。普拉格雷是第三代噻吩并吡啶类衍生物，于2009年2月在欧洲首次上市，是新一代口服抗血小板聚集抑制剂。现有的工业化工艺以环丙基羰基-2-氟苯(化合物6)为起始原料,与溴素或NBS反应得到α-环丙基羰基-2-氟苄基溴(化合物7),然后碳酸钾作为缚酸剂与2-氧-2,4,5,6,7,7α-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶(化合物5)反应,生成5-(α-环丙基羰基-2-氟苯基)-2-氧-2,4,5,6,7,7α-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(化合物8),再经乙酰化得到普拉格雷(化合物1)。而中间体5的合成需以4,5,6,7四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(化合物2)为起始原料，经三苯甲基保护、氧化、脱保护制得，合成路线如路线1所示。上述方法的缺陷在于关键的缩合反应反应速度慢24h，而且得到的缩合产物纯度低，收率只有30％左右。而且中间体2-氧-2,4,5,6,7,7α-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶(5)的合成经历了上保护和脱保护两步，大大的增加了合成成本。鉴于普拉格雷优良的药用效果，因此需要开发一种更为经济的制备普拉格雷中间体的方法。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种制备普拉格雷的新方法，概括而言，其采用以下合成路线：与现有工艺相比省却了上保护和脱保护两个步骤，减少了反应步骤，而且缩合反应步骤收率高，副产物较少。具体实施方式本发明以式7化合物2-溴-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮和式2化合物4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐为起始物，在碱的作用下缩合得到中间体式9化合物1-环丙基-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氟苯基)乙酮，然后经氧化、乙酰化制得普拉格雷。在步骤一中，反应时所用的溶剂包括二氯甲烷，氯仿。乙腈，乙酸乙酯，DMF，乙腈，优选乙腈和DMF，更优选的是乙腈。反应温度根据所用的溶剂，本领域的技术人员可以选定最佳的温度范围。可以使用的碱包括无机碱和有机碱，如碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，氢氧化钠，三乙胺，吡啶。二异丙基乙胺等，优选无机碱碳酸氢钾和碳酸钾。碱的用量应该大量过量，例如为反应物3-5倍摩尔的量。该碱一方面作为缚酸剂，消耗掉式2化合物中的盐酸，另一方面还与氮上氢作用，使得吡啶环中的氮原子亲核性更强，从而促进缩合反应。反应温度和反应时间根据所用的溶剂和碱可以选定最佳的温度范围和时间段。作为优选的后处理方案，在反应结束后，过滤掉不溶性的无机盐，然后蒸出极性溶剂，加入丙酮重新溶解生成物，向溶液中加入氢溴酸水溶液，以沉淀出化合物9的氢溴酸盐。步骤二中，先用丁基锂和硼酸三丁酯将化合物9硼酸化，该反应适宜在惰性气氛和低温下进行，例如在0℃以下进行。然后加入过氧化物氧化重排，可以使用的过氧化物为双氧水、过氧乙酸、过氧苯甲酸、过氧三氟乙酸等，其中优选双氧水和过氧三氟乙酸，使用过氧三氟乙酸可以获得较高的收率。作为优选的后处理方案，在氧化反应结束后，然后蒸出极性溶剂，加入丙酮重新溶解生成物，向溶液中加入氢溴酸水溶液，以沉淀出化合物8。在步骤三中，用三乙胺作为缚酸剂，同时兼起催化乙酰化反应的作用。本发明的有益效果是：本发明在原有路线的基础上进行了简化，减少了路线中制备化合物(化合物5)时上保护基和脱保护基的两步反应，缩合反应步骤副产物较少，提高了收率。实例11-环丙基-2-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基-2-(2-氟苄基)乙酮氢溴酸盐在100mL两口瓶中加入乙腈40mL和6.76g(38.9mmol)4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]-吡啶盐酸盐，室温搅拌下加入碳酸氢钾20.0g(0.2mol)。反应30分钟后，滴加10.03g(39.0mmol)2-溴-1-环丙基-(2-氟苯基)乙酮和10mL乙腈的混合物，约30分钟滴完。在室温下反应25小时，TLC监控反应。过滤掉固体，10mL乙腈洗涤，然后在50℃下减压抽除溶剂，往残余物中加入20mL丙酮，冷却至10℃,在此温度下滴加入6.5mL48％的氢溴酸水溶液，在滴加完时观察到沉淀产生，在室温下继续搅拌3小时。冷却到0-5℃,过滤沉淀，5mL丙酮洗涤，得到11.25g白色晶体,收率73.1％，m.p.171.5-173.7℃。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:10.94～11.12(m,1H),7.43～7.69(m,4H),6.88～6.90(m,1H),6.24～6.31(m,1H),4.44～4.61(m,1H),4.03～4.15(m,1H),3.61～3.82(m,2H),3.46～3.47(m,2H),3.20～3.21(m,1H),1.93～1.96(m,1H),1.08～1.14(m,2H),0.92～0.96(m,2H)。实例21-环丙基-2-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基-2-(2-氟苄基)乙酮氢溴酸盐在100mL两口瓶中加入乙腈40mL和6.76g(38.9mmol)4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]-吡啶盐酸盐，室温搅拌下加入碳酸钾27.6g(0.2mol)。反应30分钟后，滴加10.03g(39.0mmol)2-溴-1-环丙基-(2-氟苯基)乙酮和10mL乙腈的混合物，约30分钟滴完。在室温下反应25小时，TLC监控反应。过滤掉固体，10mL乙腈洗涤，然后在50℃下减压抽除溶剂，往残余物中加入20mL丙酮，冷却至10℃,在此温度下滴加入6.5mL48％的氢溴酸水溶液，在滴加完时观察到沉淀产生，在室温下继续搅拌3小时。冷却到0-5℃,过滤沉淀，5mL丙酮洗涤，得到11.10g白色晶体,收率72.1％，m.p.171.-173.5℃。实例35-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶氢溴酸盐氮气保护下在250mL三口烧瓶中加入15.70g(50.0mmol)1-环丙基-2-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基-2-(2-氟苄基)乙酮(20.0g化合物用KHCO3溶液游离所得)和60mL无水四氢呋喃，0℃搅拌下滴加34mL(2.2mol/L，75mmol)正丁基锂/正己烷溶液，搅拌2小时后，冷却至-10℃，滴加20.0mL(75mmol)硼酸三丁酯和50mL四氢呋喃的混合液，在-10℃下反应1小时后，进一步冷却至-20℃，滴加3.0mL(0.10mol)30％的双氧水，升温至室温搅拌12小时，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机层，水洗(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，50℃减压旋干溶剂，将混合物溶于40mL丙酮，冷却至10℃,在此温度下滴加入12.0mL48％的氢溴酸水溶液。在滴加完时观察到沉淀产生，在室温下继续搅拌3小时，冷却到0-5℃,过滤沉淀，10mL丙酮洗涤。将固体物悬浮于100mL丙酮和100mL水的混合液中，在室温下搅拌1小时。抽滤固体，在40-45℃下真空干燥。称重得10.11g，收率48.8％，m.p.185.1-186.7℃。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:10.94～11.10(m,4H),7.34～7.67(m,4H),6.56(s,1H),6.40～6.42(m,1H),4.71～4.77(m,1H),4.49～4.54(m,1H),4.11～4.13(m,1H),3.12～3.20(m,2H),2.56～2.57(m,2H),1.94～2.09(m,1H),1.07～1.09(m,2H),0.93～0.94(m,2H).实施例4普拉格雷将10.0g(24.3mmol)5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶溴酸盐加入250ml三口瓶，然后加入100ml二氯甲烷，冷却至0-5℃，再加入9.8g(96.8mmol)三乙胺，同温搅拌30分钟后，滴加乙酸酐6.18g(60.5mmol)，约45分钟滴完。继续搅拌反应5-6小时。TLC监控反应。往反应混合物中加入50ml水，分出有机层，有机层依次用25ml5％NaHCO3，25ml水洗涤，无水Na2SO4干燥。在50℃下减压抽除溶剂，异丙醇重结晶，真空干燥得6.72g白色结晶，收率73.6％，m.p.119.6-122.3℃。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：7.18～7.54(m,4H)，6.35(s,1H)，4.91(s,1H),3.55～3.65(m,2H)，2.81～3.01(m,4H)，2.36～2.37(m,1H)，2.35(s,3H)，1.09～1.15(m,2H)，0.92～0.99(m,2H)。实施例5普拉格雷盐酸盐将5.0g(13.4mmol)普拉格雷加入三口瓶，加入25ml丙酮，室温搅拌下滴加1.18ml(14.1mmol)37％浓盐酸，约10分钟滴完。3小时后过滤沉淀，3ml丙酮洗涤，真空干燥得4.93g(0.0120mol)白色晶体，产率89.3％，mp：171.5-173.3℃。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ:7.87～8.02(d，1H),7.22～7.55(m，4H),6.27～6.39(m,1H),5.66(s,1H),4.61～4.64(m,1H),4.16～4.18(m,1H),3.81～3.90(m,1H),3.51～3.60(m,1H),3.25～3.26(m,1H),2.87～2.91(m,1H),2.28(s,3H),1.78～1.80(m,1H),1.12～1.28(m,2H),0.87～1.02(m,2H)。HPLC纯度：99.5％(面积归一法)。HPLC条件：流动相：缓冲液：乙腈＝60:40缓冲液配制：6.8g磷酸二氢钾溶于水中，定容至1000ml。样品配制：精确称取5mg样品至50vml容量瓶中，用流动相定容。色谱柱：BDSHypersil-C18,150x4.6mm,5μ流速:1.5ml/min.检测波长:220nm进样量:100μl跑样时间:50mins。