一种阿戈美拉晶型I的制备方法与流程

本发明属于药物化学合成领域和医药领域，具体涉及阿戈美拉汀Ⅰ型晶的制备方法，该方法所得的晶型I纯度高、重现性好。

背景技术：
阿戈美拉汀(Agomelatine)，化学名为：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，结构如式I所示，可按EP0447285中公开的方法制备得到，阿戈美拉汀是褪黑色素1，2（MT1，MT2）受体激动剂，同时也是5羟色胺2c（5HT2C）受体拮抗剂，可直接与神经突触后膜的5HT2C受体结合，从而发挥其抗抑郁疗效，且不增加突触间的5HT浓度，因而没有5羟色胺再摄取抑制剂类药物和5羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂类药物的常见副作用。该药的另一独特作用靶点在MT受体，通过对MT1和MT2受体的激动作用，对以下病症如紧张、疲劳、睡眠紊乱和焦虑、严重抑郁症、季节性情感障碍、心血管疾病、消化系统疾病、由时差导致的失眠和疲劳、精神分裂症、恐慌发作、忧郁症、食欲紊乱、肥胖症、失眠、疼痛、精神紊乱、癫痫、糖尿病、帕金森病、老年性痴呆、与正常或病理性老化有关的各种紊乱、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默病以及脑循环紊乱有改善或治疗作用。在另一活性领域还可用于治疗性功能障碍，具有排卵抑制和免疫调节的性质，并且还可以用于治疗癌症。阿戈美拉汀属水难溶性化合物，在制剂中一般以固体形式使用，因此对其晶型的研究具有十分重要的意义。鉴于这种化合物的药用价值，如果能成功的制备Ⅰ型晶，并将Ⅰ型晶制备工艺稳定，进行产业化生产是很重要的。阿戈美拉汀Ⅰ型晶最早是被Tinant等人（Actacryst，1994，c50，907-910）披露并对Ⅰ型晶进行了详细的描述。中国专利公开号CN1017046763描述了制备阿戈美拉汀Ⅰ型晶的方法，它是将阿戈美拉汀粗品溶于亲水性有机溶剂中，过滤，滤液在搅拌下滴入水中，析出固体，干燥。CN101781226是将阿戈美拉汀粗品溶于DMF中，过滤，滤液倒入快速搅拌的蒸馏水中，维持15-45分钟，过滤，干燥。CN101921205是将阿戈美拉汀加入酰胺和水的混合溶剂中，加热使其溶解，然后降温，析出晶体，干燥所得固体。WO2011054917披露一种制备阿戈美拉汀晶型I的方法，将阿戈美拉汀粗品溶于亲水性有机溶剂中，过滤，滤液滴加到冰水体系中，析出固体，干燥。CN1017046763、CN101781226都是利用阿戈美拉汀溶于亲水性有机溶剂，不溶于水的性质，先将阿戈美拉汀溶于亲水性有机溶剂中，然后滴加入大量的水中，使亲水性有机溶剂瞬间被大量水稀释，析出阿戈美拉汀Ⅰ型晶；WO2011054917也是利用阿戈美拉汀溶于亲水性有机溶剂，不溶于水的性质，先将阿戈美拉汀溶于亲水性有机溶剂中，区别在于是滴加到冰水中，析出阿戈美拉汀Ⅰ型晶；CN101921205采用结晶的方式，以特定的溶剂、温度、溶剂量直接结晶得到阿戈美拉汀Ⅰ型晶。但本发明人在研究中发现，采用CN1017046763、CN101781226、WO2011054917、CN101921205披露的方法，难以获得单一的阿戈美拉汀晶型I，也不能得到高纯度的阿戈美拉汀Ⅰ型晶，且重现性差，不能放大，因此，不适合大规模的工业化生产。因此，寻找一种能获得高纯度的阿戈美拉汀Ⅰ型晶，或重现性非常好的工业化制备方法是非常必要的，本发明人为此开发出了一种克服现有技术不足且又不同于现有方法的制备阿戈美拉汀Ⅰ型晶的方法，并获得成功。

技术实现要素：
本发明的目的提供了一种制备阿戈美拉汀晶型Ⅰ的方法，该方法克服了制备阿戈美拉汀晶型Ⅰ的现有技术重现性差、纯度不高、不适合工业化生产等问题，本发明的方法得到的阿戈美拉汀Ⅰ型晶质量优良、纯度高、单一性好，工艺重现性好。为实现上述本发明的目的，提供了如下技术方案。一种制备阿戈美拉汀晶型Ⅰ的方法，包括以下步骤：a、将阿戈美拉汀溶于至少一种亲水性有机溶剂形成溶液；b、将溶液在搅拌下滴入含有至少一种非水溶性溶剂和冰水的混合溶剂体系中；c、滴加完毕后，再加入至少一种低极性有机溶剂，分离出固体结晶。上述本发明的方法，在步骤b的混合溶剂体系中还进一步包含至少一种亲水性有机溶剂。上述本发明的方法，步骤b的混合溶剂体系的温度为2℃～-12℃，优选0～-12℃在一具体实施方案中，本发明的制备阿戈美拉汀晶型Ⅰ的方法，包括以下步骤：a、将阿戈美拉汀溶于至少一种亲水性有机溶剂形成溶液；b、将溶液在搅拌下滴入含有至少一种亲水性有机溶剂、至少一种非水溶性溶剂和冰水的混合溶剂体系中；c、滴加完毕后，再加入至少一种低极性有机溶剂，分离出固体结晶。在一优选方案中，上述本发明的制备阿戈美拉汀晶型Ⅰ的方法，所说的亲水性有机溶剂包括：醇类、酰胺类、酮类、腈类、酸类等，其中步骤a与步骤b中所说的亲水性有机溶剂可以相同也可以不相同；所说的非水溶性溶剂是指在常温下与水混合后，能静置分层的有机溶剂，优选的非水溶性溶剂包括酯类，芳香烃类，醚类等，其中，醇类包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚等；酰胺类包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、N-甲基甲酰胺等；酮类包括丙酮、2-丁酮等，腈类包括乙腈、丁二腈等；酸类包括甲酸、冰醋酸等；所说的低极性有机溶剂包括烷烃等，所说的烷烃包括环己烷、正己烷、环戊烷、正庚烷、或石油醚；所述的非水溶性溶剂包括：酯类、芳香烃类、醚类等，其中酯类包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等，其中，芳香烃类包括苯、甲苯、二甲苯等；其中醚类包括乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚等。更优选地，上述本发明的制备阿戈美拉汀晶型Ⅰ的方法，所说的亲水性有机溶剂包括甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈、丙酮或冰醋酸，其中步骤a与步骤b中所说的亲水性有机溶剂可以相同也可以不相同；所说的非水溶性溶剂包括乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯或乙酸异丙酯，所说的低极性有机溶剂包括环己烷、正己烷、环戊烷、正庚烷、或石油醚。在一优选方案中，上述本发明的制备阿戈美拉汀晶型Ⅰ的方法，其中，亲水性有机溶剂的总体积与冰水的体积比为1：3～1：12；非水溶性溶剂与低极性有机溶剂的体积之比不大于1：2，优选1：3～1：5；步骤b的混合溶剂体系的温度为2℃～-12℃，优选0～-12℃。本发明所述的制备阿戈美拉汀晶型Ⅰ的方法，它是将阿戈美拉汀溶于至少一种亲水性有机溶剂中，过滤，然后将滤液在搅拌下滴加入含有至少一种亲水性有机溶剂、至少一种非水溶性溶剂和冰水的混合溶剂体系中，混合溶剂体系的温度为2℃～-12℃，优选0～-12℃,滴加完毕后，析出大量固体结晶，然后加入至少一种低极性有机溶剂过滤，分离出固体结晶，干燥。本发明所述的溶解阿戈美拉汀的亲水性有机溶剂的量，可以理解为不小于溶解阿戈美拉汀的最低用量（可以适当考虑加热溶解的因素）。所述的亲水性有机溶剂包括：醇类、酰胺类、酮类、腈类、酸类，其中的醇类包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚等；酰胺类包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、N-甲基甲酰胺等；酮类包括丙酮、2-丁酮等，腈类包括乙腈、丁二腈等；酸类包括甲酸、冰醋酸等。本发明所述的非水溶性溶剂包括：酯类、芳香烃类、醚类等，其中酯类包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等；其中芳香烃类包括苯、甲苯、二甲苯等；其中醚类包括乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚等。本发明所述的冰水可以是普通常水、药用纯化水、注射用水、去离子水或蒸馏水，优选使用去离子水。本发明所述的低极性有机溶剂包括烷烃等，其中烷烃包括环己烷、正己烷、环戊烷、正庚烷、石油醚等。上述本发明的方法，亲水性有机溶剂总的体积与冰水的体积比为1：3～1：12，优选1：4～1：6。上述本发明的方法，非水溶性溶剂与低极性有机溶剂的体积比不大于1：2，优选为1：3～1：5。本法所得的阿戈美拉汀Ⅰ晶型是经XRD-6000型X-射线衍射仪的CuKα源(α=1.5406Å)测定完成的，具体的XRPD图谱见图1。本法所得的阿戈美拉汀Ⅰ晶型是使用METTLER.1100LFDSC测试仪测得的，升温速度为10℃/min，具体的DSC图谱见图2。附图说明图1是阿戈美拉汀Ⅰ晶型的X-射线衍射图。图2是阿戈美拉汀Ⅰ晶型的DSC图。具体实施方式下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。其中阿戈美拉汀的制备方法，参考EP0447285的制备方法，并引入全文参考。实施例1将6g阿戈美拉汀溶于30mlN,N-二甲基甲酰胺中，过滤后待用，再将12mlN,N-二甲基甲酰胺、30ml异丙醚、250ml水投入500ml的三口瓶中，冰盐浴下搅拌降温至体系产生冰屑，滴加滤液，滴加完毕后，加入90ml石油醚，然后撤去冰盐浴，当体系温度升至-2℃时，抽滤，用10ml水洗涤固体，40℃减压干燥40h得到固体，收率：93.5%，熔点：98.1-99.2℃。该固体经XRPD测试为晶型I。该晶型经XRPD测试为晶型I，见图1，其DSC见图2。实施例2将500g阿戈美拉汀溶于2.5L乙醇中，再将1L乙醇、2.5L乙醚、14L水投入50L的反应瓶中，冰盐浴下搅拌降温至体系产生冰屑，滴加滤液，滴加完毕后，加入7.5L环己烷，然后撤去冰盐浴，当体系温度升至-5℃时，抽滤，用5L水洗涤固体，40℃减压干燥40h得到固体，收率：96.8%，熔点：98.2-99.0℃。该固体经XRPD测试为晶型I。实施例3将6g阿戈美拉汀溶于30ml甲醇中，过滤后待用，再将12mlN,N-二甲基甲酰胺、30ml甲基叔丁基醚、258ml水投入500ml的三口瓶中，冰盐浴下搅拌降温至体系产生冰屑，滴加滤液，滴加完毕后，加入90ml环己烷，然后撤去冰盐浴，当体系温度升至0℃时，抽滤，用10ml水洗涤固体，40℃减压干燥40h得到固体，收率：95.1%，熔点：97.9-99.3℃。该固体经XRPD测试为晶型I。实施例4将6g阿戈美拉汀溶于30ml冰醋酸中，过滤后待用，再将12ml冰醋酸、150ml乙醚、84ml水投入2L的三口瓶中，冰盐浴下搅拌降温，等内温降到2℃，加入42g冰块，滴加滤液，滴加完毕后，加入200ml石油醚和300ml正己烷，然后撤去冰盐浴，用常水回温到10℃，抽滤，用10ml水洗涤固体，40℃减压干燥40h得到晶型，收率：90.5%，熔点：97.9-99.1℃。实施例5将6g阿戈美拉汀溶于30ml甲醇中，过滤后待用，再将12ml乙醇、30ml乙酸异丙酯、108ml水投入1L的三口瓶中，冰盐浴下搅拌降温，等内温降到-12℃，加入396g冰块，滴加滤液，滴加完毕后，加入90ml环己烷，然后撤去冰盐浴，用常水回温到-5℃，抽滤，用10ml水洗涤固体，40℃减压干燥40h得到固体，收率：96.2%，熔点：98.0-99.2℃。该固体经XRPD测试为晶型I。实施例6将6g阿戈美拉汀溶于30ml丙酮中，过滤后待用，再将12ml丙酮、30ml异丙醚、180ml水投入500ml的三口瓶中，冰盐浴下搅拌降温至体系产生冰屑，滴加滤液，滴加完毕后，加入150ml环己烷，然后撤去冰盐浴，用常水回温到2℃，抽滤，用10ml水洗涤固体，40℃减压干燥40h得到固体，收率：94.6%，熔点：98.2-99.3℃。该固体经XRPD测试为晶型I。实施例7将6g阿戈美拉汀溶于30ml乙腈中，过滤后待用，再将12ml乙腈、30ml异丙醚、258ml水投入500ml的三口瓶中，冰盐浴下搅拌降温至体系产生冰屑，滴加滤液，滴加完毕后，加入70ml环己烷，然后撤去冰盐浴，用常水回温到-5℃，抽滤，用10ml水洗涤固体，40℃减压干燥40h得到固体，收率：93.4%，熔点：97.8-99.0℃。该固体经XRPD测试为晶型I。实施例8将6g阿戈美拉汀溶于30ml乙二醇中，过滤后待用，再将12ml乙二醇、30ml甲苯、168ml水投入500ml的三口瓶中，冰盐浴下搅拌降温至体系产生冰屑，滴加滤液，滴加完毕后，加入90ml环己烷，然后撤去冰盐浴，用常水回温到-5℃，抽滤，用10ml水洗涤固体，40℃减压干燥40h得到固体，收率：95.5%，熔点：98.2-99.0℃。该固体经XRPD测试为晶型I。实施例9将6g阿戈美拉汀溶于42ml甲醇中，过滤后待用，再将30ml乙醚、168ml水投入500ml的三口瓶中，冰盐浴下搅拌降温，等体系产生冰屑，滴加滤液，滴加完毕后，加入90ml石油醚，然后撤去冰盐浴，用常水回温到-4℃，抽滤，用10ml水洗涤固体，40℃减压干燥40h得到固体，收率：95.2%，熔点：98.2-99.0℃。该固体经XRPD测试为晶型I。