吡仑帕奈晶型A及其制备方法与流程

本发明涉及化学医药领域，特别是涉及吡仑帕奈的晶型及其制备方法。

背景技术：
吡仑帕奈(式Ⅰ所示的化合物)是由日本卫材公司(Eisai)研发，于2012年12月22日获FDA批准用于年龄12岁和以上癫痫患者部分性发作的辅助治疗。吡仑帕奈是α-氨基-3-羟基-5甲基-4-异唑丙酸(AMPA)受体拮抗剂，它通过抑制突触后AMPA受体谷氨酸活性，减少神经元过度兴奋。这是FDA批准的首个具有该作用机理的抗癫痫药物。其结构如下所示：多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异,从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。WO2013102897A1和公开了吡仑帕奈的无水晶型Ⅰ、无水晶型Ⅲ、无水晶型Ⅴ和无水晶型Ⅶ，WO2007072868公开了吡仑帕奈的无水晶型Ⅳ。制备这些无水晶型过程中，使用了丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃等有机溶剂，均具有一定的毒性，会造成不同程度的环境污染。CN1942443B公开了吡仑帕奈的水合物晶型，其X射线粉末衍射图在2theta值为7.780°、8.700°、9.520°、12.450°、14.590°、15.240°、15.600°、16.180°、17.540°、19.980°、21.040°、21.420°、23.260°、24.190°、25.440°、25.820°、26.430°、27.310°、27.860°及28.870°处具有特征峰。US7803818公开了吡仑帕奈的一种无定形。US7718807公开了吡仑帕奈的盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、安息香酸盐。如上所述，只提出了吡仑帕奈的无水晶型、水合物晶型以及盐，对于其他类型的晶型存在与否既无记载也无启示。本发明人在研究过程中，发现吡仑帕奈还存在另外一种晶型，不同于上述专利中公开的晶型。令人惊奇的是，本发明的晶型A与吡仑帕奈最终产业化的水合物晶型(专利CN1942443B中)相比，溶解度得到提高，并且制备该晶型工艺操作简单，成本低廉，选取溶剂常规无毒，为未来该药物的优化和开发提供了重要参考价值。

技术实现要素：
本发明提供了一种未见报导的晶型，与产业化的水合物(专利CN1942443B中)相比，溶解度得到提高，并且制备该晶型工艺操作简单，成本低廉，溶剂常规无毒，为未来该药物的优化和开发提供了重要参考价值。本发明的一个目的是提供一种吡仑帕奈的晶型，命名为晶型A。一方面，本发明提供的吡仑帕奈的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为7.4°±0.2°、9.6°±0.2°、19.2°±0.2°、17.4°±0.2°、15.2°±0.2°、8.8°±0.2°处具有特征峰。更进一步的，本发明提供的吡仑帕奈的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为12.0°±0.2°、22.9°±0.2°、14.2°±0.2°处具有特征峰更进一步的，本发明提供的吡仑帕奈的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图基本与图1一致。更进一步的，本发明提供的吡仑帕奈的晶型A为乙酸溶剂合物。另一方面，本发明提供的吡仑帕奈的晶型A，其特征在于，在加热至30.1℃，133.4℃及173.7℃附近出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本与图2一致。另一方面，本发明公开的吡仑帕奈的晶型A，在加热至135℃时，具有约8.3％的重量损失梯度，其热重分析图基本与图3一致。本发明的另一个目的是提供吡仑帕奈晶型A的制备方法，其制备方法包括如下步骤：将吡仑帕奈的粉末溶解于乙酸和水的混合溶剂体系中，在室温条件下通过缓慢挥发、缓慢降温的方法析晶，得到晶型A。更进一步地，所述乙酸和水的混合溶剂，乙酸与水的体积比介于1：1到10：1，更优选体积比介于1：1到5：2。本发明的另一个目的是提供一种包含有效治疗量的吡仑帕奈晶型A和药用辅料的药物组合物。一般是将治疗有效量的吡仑帕奈晶型A与一种或多种药用辅料混合或接触制成药物组合物或制剂，该药物组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。本发明所述的药物组合物中，吡仑帕奈晶型A，可用于制备抗癫痫药物制剂中的用途。本发明的有益效果为：本发明提供的晶型A的制备工艺简单，成本低廉，溶剂仅为乙酸和水，安全无毒且常规易得，适合工业化生产。本发明提供的晶型A比最终产业化的CN1942443B水合物溶解度更高。有利于提高药物的生物利用度，对于药物疗效及安全性的提高具有重要意义。附图说明图1为吡仑帕奈晶型A的X射线粉末衍射图图2为吡仑帕奈晶型A的差示扫描量热分析图图3为吡仑帕奈晶型A的热重分析图具体实施方式本发明中所用到的缩写的解释如下：XRPD：X射线粉末衍射DSC：差示扫描量热分析TGA：热重分析本发明所述的X射线粉末衍射图在PanalyticalEmpyreanX射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：X射线反射参数：Cu,KαKα11.540598；Kα21.544426Kα2/Kα1强度比例：0.50电压：45仟伏特(kV)电流：40毫安培(mA)发散狭缝：自动扫描模式：连续扫描范围：自3.0至40.0度取样步长：0.013度本发明所述的差示扫描量热分析图在TAQ2000上采集。本发明所述的差示扫描量热分析的方法参数如下：温度范围：室温-200℃扫描速率：10℃/min保护气体：氮气50mL/min本发明所述的热重分析图在TAQ5000上采集。本发明所述的热重分析的方法参数如下：温度范围：室温-300℃扫描速率：10℃/min保护气体：氮气25mL/min实施例1：吡仑帕奈晶型A的制备方法：将50.1mg吡仑帕奈的粉末加入到2.0mL乙酸和水体积比为1：1的混合溶剂中，得到澄清溶液，在室温条件下，悬浮搅拌该溶液1天，离心分离固体，真空干燥24小时后，收集固体即得晶型A。本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表1所示。经检测其XRPD图与图1一致，其DSC图与图2一致，其TGA图与图3一致。表1晶型A的X射线粉末衍射数据2thetad间隔强度％7.4411.89100.008.7910.0710.259.559.2724.1012.017.379.7214.236.225.2415.185.8416.7415.565.703.2417.355.1117.5019.204.6218.0920.704.292.9622.933.886.9934.312.612.1935.152.552.6238.212.361.8139.032.311.21实施例2：吡仑帕奈晶型A的制备方法：将10.3mg吡仑帕奈的粉末溶于0.7mL乙酸和水体积比为5：2的混合溶剂中，得到澄清溶液，将该溶液加热至50℃，再缓慢降温至5℃，有固体析出，真空干燥24小时后，收集固体即得晶型A。本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表2所示。表2晶型A的X射线粉末衍射数据2thetad间隔强度％7.4311.90100.008.7810.0716.119.549.2730.1512.007.389.6214.236.225.8615.185.8420.6017.335.1215.6619.194.6215.8920.844.262.0522.913.886.4524.293.661.8634.312.611.6535.142.551.7938.202.361.68实施例3：吡仑帕奈晶型A的制备方法：将10.0mg吡仑帕奈的粉末加入到0.5mL乙酸和水体积比为1：1的混合溶剂中，得到混悬溶液，在室温条件下，悬浮搅拌该溶液1天，离心分离固体，真空干燥12小时后，收集固体即得晶型A。本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表3所示。表3晶型A的X射线粉末衍射数据2thetad间隔强度％7.4611.85100.008.8210.0317.289.579.2439.8012.037.3511.2114.296.206.8315.215.8224.8715.585.694.0617.365.1122.0619.214.6220.9420.714.292.7120.984.234.4422.933.888.2933.052.711.7134.302.612.3835.142.553.0638.182.362.3139.042.311.41实施例4：晶型A和水合物晶型(专利CN1942443B)在水中溶解度对比实验分别称取30mg晶型A和CN1942443B水合物于12mL离心管中，各加入6mL水，封盖，置于旋转培养器上，25转/分钟做旋转搅拌，分别于1小时，2小时，4小时和24小时各取样1.5mL，离心，过滤，取清液，用高效液相色谱仪(HPLC)测其溶解度含量。在水中溶解度结果如表4所示。表4晶型A和水合物晶型(CN1942443B)在水中溶解度对比结果数据表明，在水中，晶型A溶解度均优于CN1942443B水合物晶型。实施例5：晶型A和水合物晶型(专利CN1942443B)进食状态下人工肠液(FeSSIF)中的溶解度对比实验分别称取30mg晶型A和CN1942443B水合物于12mL离心管中，各加入6毫升FeSSIF，封盖，置于旋转培养器上，25转/分钟做旋转搅拌，分别于1小时，2小时，4小时和24小时各取样1.5毫升，离心，过滤，取清液，用高效液相色谱仪(HPLC)测其溶解度含量。在FeSSIF中溶解度结果如表5所示。表5晶型A和水合物(CN1942443B)在FeSSIF中溶解度对比结果数据表明，在FeSSIF中，晶型A溶解度均优于CN1942443B水合物。