基于海洋生物物质的高透氧性材料及其制备方法与应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种基于海洋生物物质的高透氧性材料，该高透氧性材料由含硅物质和生物活性物质复合而成，所述含硅物质具有硅氧基团，所述生物活性物质选自海藻酸、胶原蛋白、透明质酸以及它们的盐中的至少一种。本发明还公开了制备所述高透氧性材料的方法，包括：在酸性条件下，将含硅物质与生物活性物质混合，再将得到的混合物在交联剂的存在下进行交联。本发明还公开了所述高透氧性材料或方法在制备角膜接触镜、角膜支架材料或角膜替代物中的应用。本发明获得了可以满足延长配戴对高透氧性的要求而且具有良好配戴舒适性的高透氧性材料。此外，由于采用具有良好生物相容性的海洋生物物质，使得本发明的高透氧性材料的生物相容性好、安全性能高。
【专利说明】基于海洋生物物质的高透氧性材料及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医疗器械领域，具体地，涉及一种基于海洋生物物质的高透氧性材料 及其制备方法与应用。
【背景技术】
[0002] 角膜接触镜（简称接触镜）是一种精致的眼科医疗器械，主要用途是矫正视力、保 持自然面容、医疗等。角膜接触镜的透氧能力常用氧气渗透系数（DK)或氧气传导系数（DK/ t)来表示，其中，D为02在材料中的扩散系数，K为0 2在材料中的溶解系数，DK为D和K的 乘积，单位为banrrer，t为镜片的中心厚度，单位为毫米（mm)。研宄指出，要满足无角膜水 肿的日戴要求，DK/t值必须大于24banrrers/mm。过夜佩戴时，DK/t必须大于87banrrers/ mm，但存在4%的角膜水肿，只有当DK/t>125banrrers/mm时，才能保证延长佩戴时不会引 起因缺氧引起的相关症状。可以连续佩戴7天、30天或者更长时间的接触镜，能减少日戴型 所带来的麻烦，为药物的缓释、控释等眼部的治疗提供可能性。透氧能力是决定镜片是适合 于曰戴还是延长佩戴的首要因素，大多数的消费者在选择接触镜时会考虑是否适合延长佩 戴，因此，高透氧性角膜接触镜有很大的市场需求。而目前常见的水凝胶接触镜的DK/t值 仍有待提尚。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是克服现有的角膜接触镜透氧性等较差的缺陷，提供一种基于海洋 生物物质的高透氧性材料及其制备方法与应用。
[0004] 为了获得透氧性高、舒适性强的角膜接触镜，本发明的发明人进行了大量实验，结 果发现，将海藻酸等海洋生物物质与具有硅氧基团的含硅物质作为原料制得的角膜接触镜 的透氧性和舒适性均较佳，因此，第一方面，本发明提供了一种高透氧性材料，该高透氧性 材料由含硅物质和生物活性物质复合而成，其中，所述含硅物质具有硅氧基团，所述生物活 性物质选自海藻酸、胶原蛋白、透明质酸以及它们的盐中的至少一种。
[0005] 第二方面，本发明提供了一种高透氧性材料的制备方法，该方法包括：在酸性条件 下，将含硅物质与生物活性物质混合，再将得到的混合物在交联剂的存在下进行交联。
[0006] 优选地，本发明的方法包括如下步骤：
[0007] (1)将分散于氢离子浓度为KT3-l(T6mol/L的酸溶液中的含硅物质与生物活性物 质混合，所述含硅物质选自硅胶、3-氨基丙基三甲氧基硅烷、四乙氧基硅烷和二甲基二乙氧 基硅烷中的至少一种，所述硅胶的粒径为200-800目，所述生物活性物质选自海藻酸、海藻 酸钠、海藻酸钾、胶原蛋白、透明质酸、透明质酸钠和透明质酸钾的至少一种；
[0008] (2)在15-35°C下，将步骤（1)得到的混合物在交联剂的存在下交联2-5h;
[0009] 其中，相对于100重量份的所述生物活性物质，所述含硅物质的用量为1-10重量 份，所述交联剂的用量为〇. 01-5重量份。
[0010] 第三方面，本发明提供了由第二方面所述的方法制得的高透氧性材料。
[0011] 第四方面，本发明提供了第一方面或第三方面所述的高透氧性材料、或者第二方 面所述的方法在制备角膜接触镜、角膜支架材料或角膜替代物中的应用。
[0012] 通过上述技术方案，本发明获得了可以满足延长配戴对高透氧性的要求而且具有 良好配戴舒适性（含水量高）的高透氧性材料，对长期佩戴型角膜接触镜以及缓控释角膜 疾病治疗剂型的研发有重要的现实意义和广阔的应用前景。此外，由于采用具有良好生物 相容性的海洋生物物质（海藻酸、胶原蛋白、透明质酸以及它们的盐），使得本发明的高透 氧性材料的生物相容性好、安全性能高。
[0013] 本发明的其它特征和优点将在随后的【具体实施方式】部分予以详细说明。
【具体实施方式】
[0014] 以下对本发明的【具体实施方式】进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体 实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
[0015] 本发明提供的高透氧性材料由含硅物质和生物活性物质复合而成，其中，所述含 硅物质具有硅氧基团，所述生物活性物质选自海藻酸、胶原蛋白、透明质酸以及它们的盐中 的至少一种。
[0016] 根据本发明，对含硅物质和生物活性物质的用量没有特别的要求，相对于100重 量份的所述生物活性物质，所述含硅物质的用量优选为1-10重量份。
[0017] 根据本发明，所述胶原蛋白可以为各种常见的胶原蛋白，可以为来源于哺乳动 物的胶原蛋白，也可以为其他来源的胶原蛋白，优选为鱼类胶原蛋白，更优选为分子量为 8-350kDa的胶原蛋白，最优选为I型胶原蛋白。
[0018] 根据本发明，所述透明质酸的分子量优选为80_2000kDa。
[0019] 本发明中，海藻酸、胶原蛋白或透明质酸的盐也可以用于获得本发明的高透氧性 材料，更优选地，所述生物活性物质选自海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钾、胶原蛋白、透明质酸、 透明质酸钠和透明质酸钾的至少一种。
[0020] 根据本发明，所述含硅物质可以为本领域常用于制备角膜接触镜的各种具有硅氧 基团的含硅物质，优选情况下，所述含硅物质选自硅胶、3-氨基丙基三甲氧基硅烷、四乙氧 基硅烷和二甲基二乙氧基硅烷中的至少一种。所述硅胶的粒径优选为200-800目。
[0021] 根据本发明的优选实施方式，本发明的高透氧性材料在交联剂的存在下，由含硅 物质和生物活性物质复合而成。相对于100重量份的所述生物活性物质，所述交联剂的 用量优选为0. 01-5重量份，更优选为0. 1-3重量份。所述交联剂可以为本领域常用的 可以使所述生物活性物质发生交联的物质，优选地，所述交联剂为氯化钙，和/或1-乙 基-3- (3-二甲基氨丙基）-碳化二亚胺与N-羟基琥珀酰亚胺的混合物（EDC/NHS，二者的摩 尔比通常为1 :〇. 1-2)。
[0022] 本发明提供的制备高透氧性材料的方法包括：在酸性条件下，将含硅物质与生物 活性物质混合，再将得到的混合物在交联剂的存在下进行交联。
[0023] 根据本发明，对含硅物质和生物活性物质的用量没有特别的要求，相对于100重 量份的所述生物活性物质，所述含硅物质的用量优选为1-10重量份。
[0024] 根据本发明，所述胶原蛋白可以为各种常见的胶原蛋白，可以为来源于哺乳动 物的胶原蛋白，也可以为其他来源的胶原蛋白，优选为鱼类胶原蛋白，更优选为分子量为 8-350kDa的胶原蛋白，最优选为I型胶原蛋白。为了保持胶原蛋白的活性，当采用胶原蛋白 与含硅物质复合获得高透氧性材料时，含硅物质与生物活性物质混合的步骤在0_20°C的温 度下实施。
[0025] 根据本发明，所述透明质酸的分子量优选为80_2000kDa。
[0026] 本发明中，海藻酸、胶原蛋白或透明质酸的盐也可以用于获得本发明的高透氧性 材料，更优选地，所述生物活性物质选自海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钾、胶原蛋白、透明质酸、 透明质酸钠和透明质酸钾中的至少一种。
[0027] 根据本发明，所述含硅物质可以为本领域常用于制备角膜接触镜的各种具有硅氧 基团的含硅物质，优选情况下，所述含硅物质选自硅胶、3-氨基丙基三甲氧基硅烷、四乙氧 基硅烷和二甲基二乙氧基硅烷中的至少一种。所述硅胶的粒径优选为200-800目。
[0028] 根据本发明，相对于100重量份的所述生物活性物质，所述交联剂的用量优选 为0. 01-5重量份，更优选为0. 1-3重量份。所述交联剂可以为本领域常用的可以使所述 生物活性物质发生交联的物质，优选地，所述交联剂为氯化钙，和/或1-乙基-3-(3-二 甲基氨丙基）_碳化二亚胺与N-羟基琥珀酰亚胺的混合物（EDC/NHS，二者的摩尔比通常 为1 :0. 1-2)。所述交联剂可以以溶液的形式使用，所述交联剂在溶液中的浓度可以为 0.05-3mol/L〇
[0029] 优选地，所述酸性条件的pH值为3-6。
[0030] 根据本发明的优选实施方式，在将含硅物质与生物活性物质混合之前，使所述含 硅物质分散在酸溶液中，其中，所述酸溶液的氢离子浓度为l(T3-l(T6m〇l/L。对于每摩尔 (克）的含硅物质，通常采用0.2-10L(或0.2-5L)的酸溶液进行分散。所述分散可以采用 常规的方式进行，只要使含硅物质充分分散，从而有利于后续的交联步骤即可，例如可以采 用超声分散（超声分散的频率为35-50kHz，超声分散的时间可以为15-30min)。当所述含硅 物质为硅胶时，为了使获得的高透氧性材料具有更佳的舒适性和透光性，可以对硅胶进行 除杂，除杂的方式可以为本领域公知的各种方式，更优选地，所述方法还包括：在将所述含 硅物质分散在酸溶液中之前，将所述含硅物质进行如下处理（以对使用的硅胶进行除杂）：
[0031] (a)在50-100°C下将含硅物质用酸液处理2-10h，再用水洗涤至中性；
[0032] (b)在20-50°C下，将步骤（1)处理后的含硅物质置于盐酸和乙醇的混合液中浸泡 2-10h，用水洗涤至中性。
[0033] 步骤（a)中，所述酸液的氢离子浓度优选为l-10m〇l/L。所述酸液中的酸优选为硫 酸、硝酸和盐酸中的至少一种。
[0034] 步骤（b)中，所述盐酸和乙醇的混合液中，盐酸中氢离子的浓度为 0? 005-0. 05mol/L，盐酸和乙醇的体积比为1:0. 1-5。
[0035] 本发明中，所述酸溶液中的酸为醋酸、硫酸、硝酸和盐酸中的至少一种。所述酸溶 液中的酸、步骤（a)使用的酸液中的酸和步骤（b)中使用的酸可以相同或不同。
[0036] 根据本发明，对所述交联的条件没有特别的要求，只要能够使所述生物活性物质 发生交联即可，但优选地，所述交联的条件包括：温度为15-35°C，时间为2-5h。
[0037] 根据本发明，所述方法还可以包括在交联之前对混合物进行除气泡，除气泡的方 式可以为离心的方式，也可以为抽真空的方式，本领域技术人员能够对此进行选择，本文不 再赘述。
[0038] 根据本发明的一种优选实施方式，所述制备高透氧性材料的方法包括如下步骤：
[0039] (1)将分散于氢离子浓度为KT3-l(T6mol/L的酸溶液中的含硅物质与生物活性物 质混合，所述含硅物质选自硅胶、3-氨基丙基三甲氧基硅烷、四乙氧基硅烷和二甲基二乙氧 基硅烷中的至少一种，所述硅胶的粒径为200-800目，所述生物活性物质选自海藻酸、海藻 酸钠、海藻酸钾、胶原蛋白、透明质酸、透明质酸钠和透明质酸钾的至少一种；
[0040] (2)在15-35°C下，将步骤（1)得到的混合物在交联剂的存在下交联2-5h;
[0041] 其中，相对于100重量份的所述生物活性物质，所述含硅物质的用量为1-10重量 份，所述交联剂的用量为〇. 01-5重量份。
[0042] 本发明中，所述生物活性物质可以以溶液的形式与含硅物质混合，所述生物活 性物质在溶液中的浓度可以为5-200mg/mL，例如，对于海藻酸或其盐，溶液的浓度可以为 10-200mg/mL;对于胶原蛋白或其盐，溶液的浓度可以为5-50mg/mL;对于透明质酸或其盐， 溶液的浓度可以为10_40mg/mL。
[0043] 本发明使用的含硅物质和生物活性物质可以通过化学合成方法得到，也可以商购 获得，在此不再赘述。
[0044] 本发明还提供了由上述方法制得的高透氧性材料。
[0045] 此外，本发明还提供了上述方法、或者高透氧性材料在制备角膜接触镜、角膜支架 材料或角膜替代物中的应用。
[0046] 在使用本发明的上述方法制备角膜接触镜、角膜支架材料或角膜替代物时，可以 直接使交联在（角膜接触镜、角膜支架材料或角膜替代物的）模具中进行，例如，可以将含 硅物质与生物活性物质混合得到的混合物直接置于模具中，再往模具中添加交联剂进行交 联，即可获得具有特定形状的角膜接触镜、角膜支架材料或角膜替代物。
[0047] 以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
[0048] 以下实施例中，硅胶购自青岛海洋化工有限公司；3-氨基丙基三甲氧基硅烷购 自Sigma;海藻酸钠购自青岛明月海藻有限公司；鱼胶原蛋白分离自深海鳕鱼，分子量为 300-350kDa(即I型胶原蛋白）；透明质酸钠购自Solarbio,分子量为80-2000kDa;EDC与 NHS均购自Sigma，货号分别为39391和130672;角膜接触镜的厚度采用角膜测厚仪测得。
[0049] 实施例1
[0050] (1)在70°C下将硅胶（300-400目）用浓硫酸（98重量％ )处理2h后，用蒸馏水 清洗多次至中性，再经〇. 01M盐酸：无水乙醇=1:1 (v/v)，在37°C下处理2h，用蒸馏水清洗 多次至中性，20°C干燥24h备用；
[0051] (2)取O.Olg经步骤⑴处理后的硅胶置于2mL的醋酸溶液（pH4)中超声 (40kHz)分散20min后，加入到浓度为25mg/mL的海藻酸钠的溶液（4mL)中，涡旋混合均匀， 离心除气泡；取300yL滴加到角膜接触镜的模具中，将塞子缓慢塞住，从边缘缝隙中滴加 0. 2mol/L的CaCl2溶液10yL，轻旋塞子，置于25°C下2h，即得厚度为100ym的角膜接触 镜。
[0052] 实施例2
[0053](1)在80°C下将硅胶（800目）用浓硫酸（98重量％ )处理5h后，用蒸馏水清洗 多次至中性，再经0. 01M盐酸：无水乙醇=1:5 (v/v)，在50°C下处理2h，用蒸馏水清洗多次 至中性，20°C干燥24h备用；
[0054] (2)取0.008g经步骤⑴处理后的硅胶置于2mL的醋酸溶液（pH6)中超声 (40kHz)分散20min后，加入到浓度为20mg/mL的鱼胶原蛋白的溶液（5mL)中，涡旋混合均 匀，离心除气泡；取300yL滴加到角膜接触镜的模具中，将塞子缓慢塞住，从边缘缝隙中滴 加0. 05mol/L的EDC/NHS混合液10yL，轻旋塞子，置于20°C下4h，即得厚度为100ym的角 膜接触镜。
[0055] 实施例3
[0056] (1)在4°C下将lmg的3-氨基丙基三甲氧基硅烷分散（40kHz超声分散20min)到 3mL的醋酸溶液（pH3)中，继而加入到10mL透明质酸钠的溶液（浓度为10mg/mL)中，在 冰浴状态下涡旋混合lOmin，离心除气泡，取混合液100yL滴加到角膜接触镜的模具中，将 塞子缓慢塞住，从边缘缝隙中滴加lmol/L的EDC/NHS混合液10yL，轻旋塞子，置于15°C下 5h，即得厚度为100ym的角膜接触镜。
[0057] 实施例4
[0058] 按照实施例2的方法制备角膜接触镜，不同的是，使用的"鱼胶原蛋白"由"猪胶原 蛋白（分子量为8-10kDa)"代替，获得的角膜接触镜的厚度为100ym。
[0059] 测试例1
[0060] 测定以上实施例获得的角膜接触镜的各个参数，如透光率、氧气传导系数（DK/t)、 含水量等，具体方法参照国家标准（GB/T11417. 5-2012和GB/T11417. 7-2012)，结果如下表 1所示。
[0061]表1
【权利要求】
1. 一种高透氧性材料，其特征在于，该高透氧性材料由含硅物质和生物活性物质复合 而成，其中，所述含硅物质具有硅氧基团，所述生物活性物质选自海藻酸、胶原蛋白、透明质 酸以及它们的盐中的至少一种。
2. 根据权利要求1所述的高透氧性材料，其中，相对于100重量份的所述生物活性物 质，所述含硅物质的用量为1-10重量份。
3. 根据权利要求1或2所述的高透氧性材料，其中，所述胶原蛋白的分子量为 8_350kDa。
4. 根据权利要求1或2所述的高透氧性材料，其中，所述透明质酸的分子量为 80-2000kDa〇
5. 根据权利要求1或2所述的高透氧性材料，其中，所述含硅物质选自硅胶、3-氨基丙 基三甲氧基硅烷、四乙氧基硅烷和二甲基二乙氧基硅烷中的至少一种，所述硅胶的粒径优 选为200-800目。
6. 制备权利要求1-5中任意一项所述的高透氧性材料的方法，其特征在于，该方法包 括：在酸性条件下，将含硅物质与生物活性物质混合，再将得到的混合物在交联剂的存在下 进行交联。
7. 根据权利要求6所述的方法，其中，相对于100重量份的所述生物活性物质，所述交 联剂的用量为〇. 01-5重量份。
8. 根据权利要求6或7所述的方法，其中，所述交联剂为氯化钙，和/或1-乙 基-3-(3-二甲基氨丙基）-碳化二亚胺与N-羟基琥珀酰亚胺的混合物。
9. 根据权利要求6所述的方法，其中，所述酸性条件的pH值为3-6。
10. 根据权利要求6-9中任意一项所述的方法，其中，在将含硅物质与生物活性物质混 合之前，使所述含硅物质分散在酸溶液中，其中，所述酸溶液的氢离子浓度为l(T3-l(T6m 〇l/ L〇
11. 根据权利要求10所述的方法，其中，所述含硅物质为硅胶，所述方法还包括：在将 所述含硅物质分散在酸溶液中之前，将所述含硅物质进行如下处理： (a) 在50-100°C下将含硅物质用酸液处理2-10h，再用水洗涤至中性； (b) 在20-50°C下，将步骤（1)处理后的含硅物质置于盐酸和乙醇的混合液中浸泡 2-10h，用水洗涤至中性。
12. 根据权利要求10或11所述的方法，其中，所述酸溶液中的酸为醋酸、硫酸、硝酸和 盐酸中的至少一种。
13. 根据权利要求6所述的方法，其中，所述交联的条件包括：温度为15-35°C，时间为 2-5h〇
14. 制备权利要求1所述的高透氧性材料的方法，其特征在于，所述方法包括如下步 骤： (1) 将分散于氢离子浓度为l(T3_l(T6mol/L的酸溶液中的含硅物质与生物活性物质混 合，所述含硅物质选自硅胶、3-氨基丙基三甲氧基硅烷、四乙氧基硅烷和二甲基二乙氧基 硅烷中的至少一种，所述硅胶的粒径为200-800目，所述生物活性物质选自海藻酸、海藻酸 钠、海藻酸钾、胶原蛋白、透明质酸、透明质酸钠和透明质酸钾的至少一种； (2) 在15-35°C下，将步骤（1)得到的混合物在交联剂的存在下交联2-5h ; 其中，相对于100重量份的所述生物活性物质，所述含硅物质的用量为1-10重量份，所 述交联剂的用量为0. 01-5重量份。
15. 由权利要求6-14中任意一项所述的方法制得的高透氧性材料。
16. 权利要求6-14中任意一项所述的方法、或者权利要求1_5和15中任意一项所述的 高透氧性材料在制备角膜接触镜、角膜支架材料或角膜替代物中的应用。
【文档编号】C08K5/544GK104448407SQ201410766381
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年12月12日 优先权日:2014年12月12日
【发明者】王宝泉, 李青, 王红梅 申请人:青岛中皓生物工程有限公司