异噁唑烷衍生物本申请是母案为中国发明专利申请201080040085.6的分案申请。发明领域本发明涉及新的糖皮质类固醇系列抗炎和抗过敏化合物，制备所述化合物方法，包含它们的药物组合物，其组合和治疗用途。更特别，本发明涉及是异噁唑烷衍生物的糖皮质类固醇类。发明背景皮质类固醇是有效的抗炎剂，其能够减少炎性细胞数量、活性和运动的。它们一般用来治疗宽范围的慢性和急性炎性病症包括哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，变应性鼻炎，类风湿性关节炎，炎性肠病和自身免疫性疾病。皮质类固醇通过糖皮质激素受体(GR)介导其效果。皮质类固醇结合至GR诱导其核转位，其又经由DNA-结合依赖性(例如反式激活)和DNA-结合独立性(例如反式表达)机理来影响许多下游路线。用于治疗肺部的慢性炎性病症比如哮喘和COPD的皮质类固醇目前通过吸入给予。运用吸入式皮质类固醇(ICS)的优势之一是能够在作用位点直接递送药物，限制全身性负面效果，从而引起更快速的临床应答和较高的治疗比率。尽管ICS治疗能够提供重要益处，但是尤其在哮喘方面重要的是最小化ICS全身性暴露，所述ICS全身性暴露导致可以与慢性给药有关的不希望副作用出现和恶化。此外，目前在临床实践上可获得的ICS的受限作用持续时间导致亚最优的疾病管理。既然吸入器技术是靶向肺部的关键点，调节皮质类固醇分子骨架上的取代基对于优化药代动力学和药效学特性是重要的，其降低口部生物利用度，将药理学活性仅限制在肺中(前药和软药(softdrugs))并且增加全身性清除。另外，肺中的长期持续ICS活性是高度希望的，因为每日给药一次ICS会允许降低给药频率，从而基本上改善患者顺从性，作为结果改善疾病管理和控制。总之，医学上迫切需要研发具有改善的药代动力学和药效学特征的ICS。糖皮质激素类异噁唑烷衍生物描述于WO2006/005611，GB1578446和"Synthesisandtopicalanti-inflammatoryactivityofsomesteroidal[16α,17α-d]isoxazolidines"(J.Med.Chem.，25，1492-1495，1982)。本发明的异噁唑烷糖皮质激素类这样进行体外效能和效力表征：a)结合至GR，b)诱导GR核转位，和c)在巨噬细胞中抑制炎性反应。此外，优化药代动力学/药效学特性的目的是改善抗炎效能、效力和肺中作用的持续时间以及降低全身性副作用。在实验动物模型肺中局部给予的情况下，本发明的异噁唑烷糖皮质激素类的特征是良好的抗炎效能和效力，其与作用的长期持续时间和受限全身性暴露有关。发明概要本发明涉及通式(I)化合物，制备所述化合物的方法，包含它们的组合物及其治疗用途(I)其中R1是(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，其中n和n’各自独立地是0、1或2；Z是单键或选自S，O，CO和NR3，其中R3选自H，直链或支化的(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C8)环烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基和杂芳基，其任选由CN取代；R4选自：-H，卤素，OH，SH，CN，NH2；-芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基羧基，O(C1-C6)烷基羧基，(C1-C6)烷基酰胺和(C1-C6)烷氧基，其任选由氧代基团取代；-(C1-C6)烷基，其可以任选由选自下述的一个或多个取代基取代：卤素原子，CN，OH，NH2，NO2，CF3和SH；-(C2-C6)炔基；-一、二或三环饱和的或部分饱和的或不饱和的环，比如(C3-C8)环烷基，芳基，(C5-C10)杂环烷基或杂芳基，任选由一个或多个卤素原子或氧代基团取代；R2选自-H；-直链或支化的(C1-C6)烷基；-(CH2)mR5，其中R5是杂芳基，其任选用选自下述的取代基取代：氧代，OH，卤素，CN，NH2，NO2，芳基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，(C1-C6)烷基羧基，(C1-C6)烷基酰胺，芳基(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)烷基，其各自任选由一个或多个卤素原子或COOH取代；-(CH2)pNR6R7；-(CH2)pNR6COR7；-(CH2)pNR6SO2R7；-(CH2)mCONR6R7；-(CH2)mSO2NR6R7；-(CH2)mCOR7；-(CH2)pOR7；-(CH2)mSOqR7；其中R6和R7独立地是H或选自直链或支化的(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，芳基(C1-C6)烷基和饱和的、部分饱和的或不饱和的任选稠合的环比如芳基，(C5-C10)杂环烷基或杂芳基，该基团可以任选用一个或多个选自下述的取代基取代：卤素，CN，氧代，NH2，NO2和(C1-C6)烷基；-(CH2)pR8，其中R8选自卤素，氧代，CN，OH，NH2，NO2；(C3-C8)环烷基，芳基和饱和的、部分饱和的或不饱和的任选稠合的环比如(C5-C10)杂环烷基，其任选由一个或多个选自下述的取代基取代：卤素，CO，CN，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)羧基烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基和(C1-C6)烷基磺酰基；其中m和p各自独立地是0或1至6的整数而q是0、1或2和X和Y独立地选自H和卤素原子及其药学上可接受的盐，条件是在R2是(C1-C6)烷基的情况下，X和Y不同时是H。对本领域技术人员来说明显的是，通式(I)化合物至少在位置4a，4b，5，6a，6b，9a，10a，10b，12含有不对称中心，因此可以作为许多旋光立体异构体及其混合物存在。因此本发明也涉及全部这些形式。优选的化合物是通式(I)的那些，其中手性碳原子的构型是固定的，并且特别是其中4a是(R)，4b是(R)，5是(S)，6a是(S)，6b是(R)，9a是(S)，10a是(S)，10b是(S)和12是(S)的那些，其由下式(I’)代表其中R1，R2，X和Y的值如前文所定义。通式(I)化合物能够形成酸加成盐，特别是药学上可接受的酸加成盐。从而，式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐也涵盖式(I’)的那些，包括无机酸，例如氢卤酸比如氢氟酸，盐酸，氢溴酸或氢碘酸；硝酸，硫酸，磷酸的那些；和有机酸，例如脂族单羧酸比如甲酸，乙酸，三氟乙酸，和丙酸；脂族羟基酸比如乳酸，柠檬酸，酒石酸或苹果酸；二羧酸比如马来酸，富马酸，草酸或丁二酸；芳族羧酸比如苯甲酸；芳族羟基酸和磺酸的那些。这些盐可以通过已知成盐程序制备自式(I)化合物。本发明目的式(I)化合物可以按照根据常规方法和技术进行的各种合成步骤来制备。本发明也涉及制备通式(I’)化合物的方法，其中R1＝(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，其中n＝1和R4如前文所定义，其包括：-将式(VI)化合物与甲磺酰氯或对-甲苯磺酰氯反应，获得通式(XI)化合物其中离去基团(LG)可以被亲核物质替代。本发明也涉及制备通式(I’)化合物的方法，其中R1＝(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，其中n＝0，Z和R4如前文所定义，其包括：-在氧化条件下反应式(VI)化合物，获得通式(XII)中间体-将式(XII)化合物用一当量或多当量酸活化剂处理，然后用亲核物质处理。本发明也涉及制备通式(I’)化合物的方法，其中R1＝(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，其中n＝0，Z＝S和R4如前文所定义，其包括：-在氧化条件下反应式(VI)化合物，获得通式(XII)中间体-将其转化为通式(XIII)化合物-烷基化式(XIII)化合物。本发明也涉及制备通式(VI)化合物的方法，其包括：-将通式(IV)化合物与N-四氢吡喃基羟胺(HO-NH-THP)反应，以制备式(V)化合物-任选进一步官能化式(V)化合物和-脱保护。本发明也涉及制备通式(VI)化合物的方法，其包括：-将式(VII)化合物与式(X)化合物反应本发明也涉及制备通式(VI)化合物的方法，其包括：-将式(VII)化合物与N-四氢吡喃基羟胺(HO-NH-THP)反应，获得式(VIII)化合物-保护式(VIII)化合物，获得式(IX)化合物-任选进一步官能化式(IX)化合物和-脱保护。本发明也涉及制备通式(I’)化合物的方法，其中R1＝(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，其中n＝1，Z＝O和R4＝Ac，其包括将通式(IV)中间体与式(X)羟胺反应。本发明也涉及制备通式(I’)化合物的方法，其中R1＝(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，其中n＝1，Z＝O，R4＝H和X＝Cl，该方法包括：-将其中n＝1，Z＝O，R4＝Ac和X＝H的式(I’)化合物与甲磺酰氯反应，获得式(XIV)化合物-将化合物(XIV)与氯化剂反应和-进行水解。从全部上述内容，本领域技术人员清楚地是通过选择具有合适立体化学构型的原料，而能获得的式(I)的可能立体异构体中的任意种。本发明也提供药物组合物，其包含通式(I)或(I’)化合物和一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。本发明化合物可以作为唯一活性剂给予或与其它药物活性成分组合给予，所述其它药物活性成分包括目前用于治疗呼吸障碍的那些，例如β2-激动剂，抗毒蕈碱药，皮质类固醇，丝裂原活化的蛋白质激酶类(P38MAP激酶)抑制剂，核因素κ-B激酶亚单位β(IKK2)抑制剂，人类中性白细胞弹性酶(HNE)抑制剂，磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，白细胞三烯调节剂，非甾族抗炎剂(NSAIDs)和粘液调节剂。本发明也提供通式(I)或(I’)化合物与β2-激动剂的组合，所述β2-激动剂选自卡莫特罗，GSK-642444，茚达特罗，米维特罗(milveterol)，阿福特罗，福莫特罗，沙丁胺醇，左旋沙丁胺醇，特布他林，AZD-3199，BI-1744-CL，LAS-100977，班布特罗，异丙肾上腺素，丙卡特罗，克仑特罗，瑞普特罗，非诺特罗和ASF-1020及其盐。本发明也提供通式(I)或(I’)化合物与抗毒蕈碱药的组合，所述抗毒蕈碱药选自阿地铵(aclidinium)，噻托溴铵，异丙托铵，曲司铵，格隆铵和氧托品盐。本发明也提供通式(I)或(I’)化合物与PDE4抑制剂的组合，所述抑制剂选自AN-2728，AN-2898，CBS-3595，apremilast，ELB-353，KF-66490，K-34，LAS-37779，IBFB-211913，AWD-12-281，西潘茶碱，cilomilast，罗氟司特，BAY19-8004和SCH-351591，AN-6415，indus-82010，TPI-PD3，ELB-353，CC-11050，GSK-256066，奥米司特，OX-914，替托司特，MEM-1414和RPL-554。本发明也提供通式(I)或(I’)化合物与P38MAP激酶抑制剂的组合，所述抑制剂选自塞马莫德，talmapimod，吡非尼酮，PH-797804，GSK-725，minokine和losmapimod及其盐。在优选的实施方式中，本发明提供通式(I)或(I’)化合物与IKK2抑制剂的组合。本发明也提供式(I)化合物与HNE抑制剂的组合，所述抑制剂选自AAT，ADC-7828，Aeriva，TAPI，AE-3763，KRP-109，AX-9657，POL-6014，AER-002，AGTC-0106，respriva，AZD-9668，zemaira，AATIV，PGX-100，elafin，SPHD-400，α1-蛋白酶抑制剂C和α1-蛋白酶抑制剂吸入的。本发明也提供式(I)化合物与白细胞三烯调节剂的组合，所述调节剂选自孟鲁司特，扎鲁司特和普仑司特。本发明也提供式(I)化合物与NSAID的组合，所述NSAID选自布洛芬和酮洛芬。本发明也提供式(I)化合物与粘液调节剂的组合，所述调节剂选自INS-37217，地夸磷索，西贝那德，CS-003，他奈坦，DNK-333，MSI-1956和吉非替尼。本发明也提供通式(I)或(I’)化合物，用作药物。本发明也涉及通式(I)或(I’)化合物在体外和/或在体内减少炎性细胞数量、活性和运动的用途。本发明也涉及通式(I)或(I’)化合物在预防或治疗其中牵涉炎性细胞数量、活性和运动减少的任何疾病中的用途。在本发明其它方面，提供通式(I)或(I’)化合物用于预防和/或治疗其中牵涉炎性细胞数量、活性和运动减少的任何疾病的用途。尤其是，通式(I)或(I’)化合物可以单独或与一种或多种活性成分相组合给予，用于预防和/或治疗特征是气道阻塞的呼吸道疾病比如哮喘和COPD。在又一方面，本发明提供通式(I)或(I’)化合物用于制备预防和/或治疗其中牵涉炎性细胞数量、活性和运动减少的任何疾病的药物的用途。此外，本发明提供预防和/或治疗其中牵涉炎性细胞数量、活性和运动减少的任何疾病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的通式(I)或(I’)化合物。本发明也提供适于通过吸入、注射、经口或鼻内给药的通式(I)或(I’)化合物的药物制剂。可吸入制剂包括可吸入粉末，含推进剂的定量式气雾剂或不含推进剂的可吸入配制剂。本发明也涉及包含通式(I)或(I’)化合物的装置，其可以是单剂量或多剂量无水粉末吸入器，计量的剂量吸入器或雾化器，尤其是软雾(softmist)型雾化器。本发明也涉及试剂盒，其包括通式(I)或(I’)化合物单独或与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂组合或与其混合的药物组合物，以及装置，其可以是单剂量或多剂量无水粉末吸入器，计量的剂量吸入器或雾化器。定义术语"卤素"或"卤素原子"如本文所用包括氟，氯，溴和碘。如本文所用，措辞"(C1-C6)烷基"是指直链和支链烷基，其中组成碳原子数为1至6。烷基的实例是甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，戊基和己基。措辞"(C2-C6)炔基"以类似方式解释。炔基的实例包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基和己炔基。术语"(C1-C6)烷氧基"是指烷基-氧基(例如烷氧基)基团。从而，所述基团的实例可以包含甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基等。术语"(C1-C6)卤代烷基"和"(C1-C6)卤代烷氧基"，是指上述"(C1-C6)烷基"和"(C1-C6)烷氧基"基团，其中一个或多个氢原子用一个或多个卤素原子替换，其能够是相同的或相互不同的。类似地，术语"(C1-C6)烷基羰基"，"O(C1-C6)烷基羰基"，"(C1-C6)烷基羧基"和"(C1-C6)烷基酰胺"分别指烷基-CO，O-烷基-CO，烷基-CO2-和烷基-NH2，烷基-NH-烷基或烷基-N-(烷基)2基团。类似地，术语"(C1-C6)烷基磺酰基"是指烷基-SO2-基团。术语"(C3-C8)环烷基"是指具有3至8个碳原子的环状非芳烃基团。实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等。术语"(C5-C10)杂环烷基"是指环状非芳烃基团，其中至少一个环原子是杂原子(例如N，S或O)。实例包括二氢吡啶和二氢苯并二氧杂环己二烯残基。术语"芳基"是指一、二或三环环系，其具有5至20个，优选5至15环原子，且其中至少一个环是芳族的。术语"芳基(C1-C6)烷基"和"芳基(C1-C6)烷氧基"是指(C1-C6)烷基，其分别被芳基，烷氧基，杂芳基或环烷基环进一步取代。适宜的芳基(C1-C6)烷基的实例包括苄基，联苯基甲基和噻吩基甲基。如本文所用，术语"杂芳基"是指一、二或三环环系，其具有5至20个，优选5至15环原子，其中至少一个环是芳族的并且其中至少一个环原子是杂原子(例如N，S或O)。适宜的单环系统的实例包括噻吩，环戊二烯，苯，吡咯，吡唑，咪唑，异噁唑，噁唑，异噻唑，噻唑，吡啶，咪唑烷，哌啶和呋喃残基比如四氢呋喃。适宜的双环系统的实例包括萘，联苯，嘌呤，蝶啶，苯并三唑，喹啉，异喹啉，吲哚，异吲哚，苯并呋喃，苯并二噁烷和苯并噻吩残基。适宜的三环系统的实例包括芴残基。发明详述本发明涉及作为糖皮质类固醇类起作用的化合物，其是有效的抗炎剂。所述化合物减少炎性细胞的数量、活性和向支气管粘膜下层的运动，导致降低的导气管应答性。尤其是，本发明涉及如前文所定义的通式(I)化合物优选的化合物是通式(I)那些，其中手性碳原子的构型是固定的并且特别是其中4a是(R)，4b是(R)，5是(S)，6a是(S)，6b是(R)，9a是(S)，10a是(S)，10b是(S)和12是(S)，其由下式(I’)代表其中R1，R2，X和Y的值如前文所定义，呈游离或盐形式。通式(I’)化合物的第一优选组是那些，其中R1是(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，其中n是0或1；Z是单键或选自S，O和NR3，其中R3是H或(C1-C6)烷基；n’是0、1或2；R4选自H，卤素，CN，OH；(C1-C6)烷基，任选由一个或多个选自下述的取代基取代：卤素原子，CN，OH，NH2，NO2，CF3和SH；芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)炔基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基羰基，O(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基酰胺，(C1-C6)烷基羧基，(C5-C10)杂环烷基和杂芳基，其任选由氧代基团取代；R2，X和Y具有上述报告的含义。在该类别中还更优选的是通式(I’)化合物，其中R4选自甲基，乙基，苯并噻唑，苯并噁唑，四氢呋喃，四氢吡喃，甲磺酰基，甲基羰基，氯，氟，三氟甲基，甲基羧基，乙基羧基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基和丁炔基。在该类别中甚至更优选的是通式(I’)化合物，其中R3是H或甲基。在该类别中甚至更优选的是通式(I’)化合物，其中R2是直链或支化的(C1-C6)烷基。通式(I’)化合物的第二优选组是那些，其中R1，X和Y如前文所定义；R2是H或选自(CH2)mR5，其中m是1或2，R5是杂芳基，其任选由选自下述的基团取代：卤素，CN，OH，CF3，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基磺酰基和芳基；(CH2)mCONR6R7，其中m是0，R6是(C1-C6)烷基和R7是芳基；(CH2)mCOR7，其中m是1，R7是芳基，杂芳基或(C5-C10)杂环烷基；(CH2)pOR7，其中p是2而R7是芳基或芳基(C1-C6)烷基；(CH2)mSOqR7，其中m是0或2，q是0或2而R7是(C1-C6)烷基或芳基；以及(CH2)pR8，其中p是1，2或3而R8选自芳基和(C5-C10)杂环烷基，任选由一个或多个选自下述的取代基取代：卤素，氧代，CN，OH，CF3，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，(C1-C6)烷基羧基和(C1-C6)烷基磺酰基。在该类别中还更优选的是通式(I’)化合物，其中R2选自苯基，噻吩基，吡啶基，咪唑基，噻唑基，苄氧基乙基，苯硫基，苯基丙基，苯氧基乙基，异噁唑基，苯甲酰基，呋喃羰基，甲磺酰基，二氢吡啶甲基和甲基苯基酰胺，环戊烯铜，苯并呋喃，呋喃，二氢苯并二氧杂环己二烯残基。通式(I’)化合物的第三优选组是那些，其中R1和R2如前文所定义而X和Y均是H或氟原子或X是氯而Y是H。人们发现通式(I)和(I’)化合物中绝大多数在10-8至10-10M于全部不含细胞和基于细胞的所用测定中显示体外活性，并且其中某些在啮齿动物实验模型肺中具有体内抗炎作用的长期持续时间。优选的本发明化合物的实例是报告如下：(续)(续)(续)(续)(续)(续)(续)(续)(续)(续)(续)(续)(续)(续)(续)(续)通式(I)和(I’)化合物可以根据公开于本领域的方法常规地制备。如下述方案所示，能够用于制备式(I’)化合物的某些方法还可以适用于式(I)化合物。制备本发明化合物的方法根据本发明具体实施方式，取决于取代基R1、R2、X和Y，本发明化合物可以根据描述于方案中的不同路线制备。路线A1–将通式(IV)化合物与N-四氢吡喃基羟胺(HO-NH-THP)反应，式(V)化合物的制备能够在质子溶剂比如EtOH中在80至100℃温度方便地进行。THP保护基团在反应条件下直接裂解。用本领域技术人员容易获得的方法，这些化合物可以用烷基卤，酰卤，异氰酸酯，氨基甲酰氯或磺酰氯进一步官能化(J.Med.Chem.，379-388，1995；J.C.S.Chem.Comm.，256-257，1985)，提供通式(VI)化合物。这些反应通常在溶剂比如二氯甲烷(DCM)或四氢呋喃(THF)中进行并且在室温(RT)至回流的温度下进行。可能需要碱比如三乙胺或二异丙基乙胺来促进反应。与芳基卤的反应可以按已知的铜催化异噁唑烷N-芳基化进行(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2834，2005)。乙酰基酯可以用醇脱乙酰化的标准条件容易地水解，例如在适宜溶剂(例如甲醇或乙醇)中将化合物用碱比如氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸钾处理。该反应通常在室温1至5小时期间内进行，获得通式(VI)化合物。通式(IV)化合物可以根据报告于文献中的标准程序方便地制备。例如它们可以通过将通式(III)化合物用碱比如乙酸钾处理来制备。该反应通常在适宜极性溶剂比如二甲基甲酰胺(DMF)中进行并且一般在80至110℃的温度进行0.5至4小时。式(III)化合物可以通过本领域技术人员熟知的方法，起始自通式(II)化合物容易地制备自已知化合物(J.Med.Chem.1982，25，1492-1495)。路线A2-另选地，通式(VI)化合物可以这样制备：首先在低聚甲醛存在下将式(VII)化合物与式(X)化合物反应，使用异噁唑烷形成的已知程序硝酮环加成(J.Med.Chem.，25，1492-1495，1982)。该反应在供质子溶剂比如乙醇于80至100℃的温度方便地进行。式(X)羟胺是可商购的或可以用本领域技术人员熟知的程序容易地制备，例如将肟用还原剂比如硼烷吡啶配合物还原(J.Med.Chem.，40，1955-1968，1997)或将O-四氢吡喃基羟胺与适宜的烷基化剂比如烷基卤反应(Chem.Pharm.Bull.，46，966-972，1998)。式(VII)化合物可以通过水解式(IV)化合物制备。该反应优选通过将化合物(IV)用酶比如来自南极念珠菌(CandidaAntarctica)的固定化脂酶(SigmaAldrich)处理来进行(Tetrahedron，50，13165-13172，1994)。路线A3-通式(VIII)化合物可以起始自将式(VII)化合物与HO-NH-THP反应来制备。该反应可以在二噁烷或在质子溶剂比如EtOH中于80至100℃的温度方便地进行的。THP保护基团在反应条件下直接裂解。获得的(VIII)能够通过在适宜溶剂比如DCM或THF中于0℃至室温的温度用二氢吡喃处理方便且选择性地保护，获得式(IX)化合物。反应在0.5至3小时的时间内完成。式(IX)化合物可以用烷基卤，酰卤，异氰酸酯，氨基甲酰氯或磺酰氯进一步官能化，如路线A1所述。THP保护基团能够通过在适宜溶剂比如THF或二噁烷中将受保护的中间体用HCl处理容易地除去。该反应通常在室温进行1至15小时，得到通式(VI)化合物。路线A–将通式(VI)化合物的6b位的2-羟基乙酰基部分的羟基转化为通式(XI)化合物的离去基团(LG)能够这样进行：在适宜溶剂比如吡啶中，将式(VI)化合物用甲磺酰氯或对-甲苯磺酰氯处理(March的"AdvancedOrganicChemistry"，Wiley-Interscience)。该反应通常在室温进行1至5小时。通式(XI)化合物的LG可以用亲核物质比如卤阴离子，醇，硫醇，硫代酸，胺，酰胺和碳负离子容易地替代(J.Org.Chem.，1042，1999；J.Steroid.Biochem.13，311-322，1980)，获得通式(I)和(I’)化合物，其中R1＝(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，其中n＝0，Z和R4如前文所定义。该反应通常在适宜的溶剂比如DCM，THF或二甲基甲酰胺(DMF)中于0至80℃在1-5小时内进行，并且可以用碱比如碳酸钠或碳酸钾或氢化钠来促进。获得的产品可以通过修饰所描述亲核取代反应引入的部分来进一步官能化。路线B-在熟知氧化条件下反应式(VI)化合物，获得通式(XII)中间体。该反应通常在适宜溶剂比如THF中，在无机碱比如氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液存在下，在敞开的空气中于室温进行12至48小时。路线B1–将式(XII)中间体转化为通式(I)和(I’)化合物，其中R1＝(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，其中n＝0，Z和R4如前文所定义：将酸(XII)用一当量或多当量的酸活试剂比如碳酰二咪唑处理。反应通常在适宜的极性溶剂比如DMF中于0至80℃的温度进行1-2小时。经活化的酸可以与亲核物质比如醇、硫醇、硫代酸和胺反应。反应可以用碱比如碳酸钠或碳酸钾、氢化钠来促进并且在0至20℃的温度进行1至24小时。另选地，式(XII)中间体可以在熟知条件下，在适宜溶剂比如DCM中用草酰氯转化为相应酰氯。活化的中间体可以与亲核物质比如醇，硫醇，硫代酸，胺和碳负离子比如烷基、芳基和杂芳基铜或报告于文献中的其它金属有机化合物反应，从而用于将酰氯转化为相应酮。路线B2–将式(XII)中间体转化为通式(XIII)化合物：将酸(XII)与碳酰二咪唑反应，随后与硫代乙酸钠和/或无水硫化氢反应。反应通常这样进行：在0至20℃，将预先形成的盐在反应溶剂中的溶液加入活化酸的溶液。将容易地形成的硫代酸中间体(XIII)原位与烷基化试剂比如溴烷烃反应，得到通式(I)和(I’)硫代酸酯，其中R1＝(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，其中n＝0，Z＝S和R4如前文所定义。选择适宜的溴烷烃比如溴氯甲烷，使得可以制备式(I)和(I’)化合物，其中R1＝(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，其中n＝0，Z＝S和R4如前文所定义，其可以进一步被修饰。例如，将其中R4是氯甲基的这些化合物与碘化钾反应，随后用氟化银处理，使得可以制备式(I)和(I’)化合物，其中R4＝氟甲基。这些反应是本领域技术人员熟知的(J.Med.Chem.，37，3717-3729，1994)。路线C–用硝酮环加成形成异噁唑烷的已知程序，在低聚甲醛存在下将通式(IV)中间体与式(X)羟胺反应。该反应在供质子溶剂比如乙醇中方便地进行。反应在高温例如60至85℃方便地进行，得到通式(I)和(I’)化合物，其中R1＝(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，其中n＝1，Z＝O和R4＝Ac。通式(XIV)中间体可以这样制备：在适宜溶剂比如DMF中，在碱比如吡啶存在下，将通式(I)和(I’)化合物，其中R1＝(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，其中n＝1，Z＝O，R4＝Ac和X＝H，用甲磺酰氯处理。反应在80至100℃的温度进行1至5小时。在起始自相应烯烃制备氯醇的熟知条件下反应式(XIV)化合物能够获得通式(I)和(I’)化合物，其中R1＝(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，其中n＝1，Z＝O，R4＝H和X＝Cl。该反应涉及使用氯化剂，比如N-氯代琥珀酰亚胺或二氯-5,5-二甲基乙内酰脲，并且由酸比如高氯酸促进。反应通常在极性溶剂比如THF中，于0至20℃进行1至4小时。式(XIV)化合物的乙酰基酯可以用醇脱乙酰化的标准条件容易地水解：例如将化合物用碱比如在溶剂比如甲醇或乙醇中的碳酸钠或碳酸钾处理。该反应通常在低温0至20℃进行0.5至2小时。路线D-用本领域技术人员的熟知程序，将通式(VI)中间体与酰氯反应。反应在作为溶剂的DCM中于碱比如三乙胺存在下在室温下方便地进行20至50小时。该程序使得可以制备式(I’)化合物，其中R1＝(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4，其中n＝1，Z＝O，R4如前文所定义。路线E-合成通式(XV)化合物的一锅程序并随后进行环加成反应，提供通式(I’)化合物。该程序的第一步骤：通过用无水乙腈中的甲磺酰氯和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的熟知条件，使得起始自中间体(VII)在C21形成相应甲磺酸酯。然后，氟原子的引入能够方便地进行：原位加入氟化四正丁基铵(TBAF)和KI，加热8至20小时。在低聚甲醛存在下，在描述于路线C的已知条件下，将获得的中间体(XV)与式(X)羟胺进行环加成反应，导致形成通式(I’)化合物，其中R1＝CH2-F而R2如上述定义。有利地，本发明化合物可以例如以包括0.001至1000mg/天，优选0.1至500mg/天的剂量给予。在通过吸入途径将其给予的情况下，通式(I)和(I’)化合物的剂量有利地包括0.01至20mg/天，优选0.1至10mg/天。优选，本发明化合物可以单独或与其它活性成分相组合地给予用于预防和/或治疗任何梗阻性呼吸疾病比如哮喘，慢性支气管炎和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。然而，可以给予本发明化合物用于预防和/或治疗其中牵涉炎性细胞数量、活性和运动减少的任何疾病。所述疾病的实例包括：牵涉炎症的疾病比如哮喘和其它过敏性疾患，COPD，急性鼻炎；逆向急性移植排斥和所选自身免疫障碍的急性恶化，骨髓移植中的移植物抗宿主病；自身免疫障碍比如风湿样关节炎和其它关节炎；皮肤病症比如系统性红斑狼疮，全身性皮肤肌炎，牛皮癣；炎性肠病，炎性眼病，自身免疫血液学障碍，和多发性硬化的急性恶化；肾、肝、心脏和其它器官移植；急性眼部综合征，内源性葡萄膜炎，特应性皮炎，炎性肠病，和肾病综合征；霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤，多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病(CLL)；与CLL有关的自体免疫性溶血性贫血和凝血细胞减少；白血病和恶性淋巴瘤。优选，可以给予本发明化合物用于预防和/或治疗呼吸疾病比如哮喘和COPD从轻度病症进展为急性严重病症。本发明用下述非限制性实施例进一步描述。实施例1制备乙酸2-((10R,13S,17R)-17-乙酰氧基-10,13-二甲基-3,11-二氧代6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代-乙基酯(中间体2)在0℃，向乙酸2-((10R,13S,17R)-17-羟基-10,13-二甲基-3,11-二氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代-乙基酯(中间体1)(2g，4.99mmol)和对-甲苯磺酸(PTSA)(200mg，IIC1523781.051mmol)的乙酸(5ml)悬浮液，在10分钟内缓慢加入三氟乙酸酐(5ml，35.4mmol)。在0℃搅拌20分钟之后，在室温搅拌反应混合物3小时。将反应混合物倾倒入冰/水(130ml)，所得混合物用DCM(2x100ml)和AcOEt(2x100ml)萃取。经合并的有机萃取物在无水Na2SO4上干燥，浓缩。粗制产品通过快速色谱法在硅胶上纯化，DCM至DCMAcOEt50:50梯度洗脱，提供标题化合物(2.64g，定量收率)。LC-MS(ESIPOS)：445.2(MH+)制备乙酸(10R,11S,13S,17R)-17-(2-乙酰氧基-乙酰基)-11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基酯(中间体3)向冰冷的(中间体2)(2.64g，5.97mmol)的THF(15ml)和MeOH(15.00ml)溶液，在2.5小时期间内分批加入硼氢化钠(221mg，5.84mmol)。将反应混合物倾倒入1NHCl和冰(150ml)中。形成的沉淀用AcOEt(3x100ml)萃取，经合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，浓缩。粗制物质通过快速色谱法在硅胶上纯化，DCM至DCM/AcOEt40:60梯度洗脱，提供标题化合物(1.21g，45.6％收率)。1HNMR(300MHz，氯仿-d)ppm7.28(d，1H)，6.30(dd，1H)，6.05(t，1H)，4.92(d，1H)，4.69(d，1H)，4.48-4.58(m，1H)，2.75-2.91(m，1H)，2.61(m，1H)，2.37(ddd，1H)，2.18-2.21(m，3H)，2.09-2.28(m，3H)，2.07(s，3H)，1.74-1.98(m，3H)，1.51-1.70(m，1H)，1.48(s，3H)，1.26-1.39(m，2H)，1.11-1.19(m，1H)，1.05(s，3H)LC-MS(ESIPOS)：445.2(MH+)实施例2制备乙酸2-((6S,9R,10S,11S,13S)-6,9-二氟-11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代-乙基酯(中间体5)在氮气氛下，向丁酸(9R,10S,11S,13S,17R)-17-(2-乙酰氧基-乙酰基)-9-氯-11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基酯(中间体4)(2.48g，4.88mmol)的无水DMF(60ml)溶液，加入乙酸钾(3.83g，39.0mmol)，在100℃搅拌反应混合物1.5小时。将冷却的反应混合物倾至冰和盐水(200ml)中，水层用AcOEt(3x150ml)萃取。经合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩，提供2.55g的粗制标题化合物，将其不加进一步纯化地用于后续步骤。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：ppm7.29(dd，1H)，6.99(dd，1H)，6.29(dd，1H)，5.98-6.15(m，1H)，5.68(dddd，1H)，5.56(dd，1H)，5.10(d，1H)，4.92(d，1H)，3.98-4.23(m，1H)，2.56-2.83(m，1H)，2.26-2.44(m，3H)，2.14-2.26(m，1H)，2.09(s，3H)，1.71-1.87(m，1H)，1.55-1.65(m，2H)，1.53(s，3H)，1.15(s，3H)。LC-MS(ESIPOS)：421.97(MH+)制备(6S,9R,10S,11S,13S)-6,9-二氟-11-羟基-17-(2-羟基-乙酰基)-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十氢-环戊二烯并[a]菲-3-酮(中间体6)向(中间体5)(2.55g，6.06mmol)的乙醇(100ml)溶液加入南极念珠菌(CandidaAntarctica)脂酶(2U/mg)(510mg，6.06mmol)，在37℃搅拌反应混合物过夜。过滤反应混合物，用甲醇洗涤，残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化，DCM/AcOEt90:10至DCM/AcOEt50:50梯度洗脱，提供1.62g的标题化合物(70.6％收率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：ppm7.29(dd，1H)，6.87(dd，1H)，6.29(dd，1H)，6.09-6.17(m，1H)，5.67(dddd，1H)，5.53(dd，1H)，4.77(t，1H)，4.44(dd，1H)，4.26(dd，1H)，4.04-4.15(m，1H)，2.56-2.79(m,1H)，2.39(dd，1H)，2.25-2.35(m，2H)，2.09-2.25(m，1H)，1.76(td，1H)，1.55-1.66(m，2H)，1.53(s，3H)，1.17(s，3H)。LC-MS(ESIPOS)：379.99(MH+)列于表1的中间体7和8按照对中间体5和6的预先描述起始自中间体3来制备。表1实施例3制备(4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-8-呋喃-3-基甲基-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物9)在105℃，将(中间体8)(100mg，0.292mmol)，N-(呋喃-3-基甲基)羟胺(33mg，0.292mmol)和低聚甲醛(50mg，0.999mmol)在乙醇(5ml)中的混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物通过制备型HPLC纯化，提供58mg的纯化合物(42％收率)。1HNMR(300MHz，氯仿-d)：ppm7.38(t，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.25(d，1H)，6.36(dd，1H)，6.30(dd，1H)，6.05(t，1H)，4.45-4.63(m，1H)，4.45(d，1H)，4.10(d，1H)，3.76(d，1H)，3.70(d，1H)，3.38-3.61(m，2H)，2.90(br.s.，1H)，2.48-2.69(m，1H)，2.36(ddd，1H)，2.14-2.29(m，1H)，2.03-2.14(m，2H)，1.99(dd，1H)，1.65-1.85(m，2H)，1.49-1.67(m，4H)，1.47(s，3H)，1.04-1.21(m，1H)，0.96(s，3H)。LC-MS(ESIPOS)：468.18(MH+)列于表2的化合物按照化合物9的预先描述，通过中间体6或8与适宜羟胺的环加成来制备。最终的化合物通过硅胶柱色谱法或制备型HPLC纯化。表2(续)(续)(续)(续)(续)(续)(续)(续)(续)(续)(续)(续)(续)(续)(续)(续)(续)(续)(续)(续)(续)(续)(续)(续)(续)(续)(续)(续)(续)实施例4制备甲磺酸2-[(4aS，4bR，5S，6aS,6bR,9aS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(3-苯基丙基)2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-基]-2-氧代-乙基酯(化合物74)在氮气氛下，向化合物30(100mg，0.185mmol)的吡啶(5ml)溶液加入甲磺酰氯(0.030ml，0.385mmol)。在室温搅拌5小时之后，将反应混合物倾至2NHCl和冰(75ml)中，水层用AcOEt(3x50ml)萃取。经合并的有机萃取物在无水硫酸钠上干燥，浓缩，提供115mg的粗制化合物48。LC-MS(ESIPOS)：620.4(MH+)列于表3的化合物按照化合物74的预先描述制备：表3实施例5制备(4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-6b-(2-乙硫基-乙酰基)-8-呋喃-3-基甲基-5-羟基-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物81)在氮气氛下，向K2CO3(41mg，0.297mmol)的无水DMF(1ml)分散液，加入乙烷硫醇(15ml，0.196mmol)。在搅拌10分钟之后，向其中滴加溶于无水DMF(2ml)的化合物76(107mg，0.196mmol)。在室温搅拌反应混合物1.5小时，然后倾至2NHCl(20ml)和冰中。水层用AcOEt(3x30ml)萃取，经合并的有机萃取物在无水硫酸钠上干燥，浓缩。粗制物通过柱色谱法在硅胶上纯化，AcOEt/石油醚10:90至AcOEt/石油醚40:60梯度洗脱，提供68mg的标题化合物(68％收率)。1HNMR(300MHz，氯仿-d)ppm7.38(t，1H)，7.33-7.36(m，1H)，7.26(d，1H)，6.37(dd，1H)，6.30(dd，1H)，6.05(t，1H)，4.50(quin，1H)，3.73(s，2H)，3.44(d，1H)，3.35-3.61(m，2H)，3.40(d，1H)，2.43-2.73(m，3H)，2.36(ddd，1H)，1.92-2.28(m，4H)，1.60-1.91(m，3H)，1.47(s，3H)，1.41-1.54(m，1H)，1.23(t，3H)，1.08-1.38(m，3H)，0.99(s，3H)。LC-MS(ESIPOS)：512.09(MH+)列于表4的化合物按照对化合物81的预先描述制备。表4(续)(续)实施例6制备(4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-8-呋喃-3-基甲基-5-羟基-6b-(2-巯基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物88)在0℃于氮气氛下，向化合物82(63mg，0.120mmol)的脱气乙醇(7ml)和水(3ml)溶液，加入1NNaOH(120μl，0.120mmol)。在0℃搅拌3.5小时之后，将反应混合物倾至2NHCl(1ml)和盐水(10ml)中。水层用AcOEt(3x20ml)萃取，干燥经合并的有机萃取物(Na2SO4)，浓缩。粗制物通过柱色谱法在硅胶上纯化，DCM至DCM/AcOEt80:20梯度洗脱，提供20mg的纯化合物(34％收率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)ppm7.58(t，1H)，7.52-7.57(m，1H)，7.31(d，1H)，6.41(dd，1H)，6.17(dd，1H)，5.93(t，1H)，4.70(d，1H)，4.14-4.44(m，1H)，3.76(d，1H)，3.66(d，1H)，3.62(dd，1H)，3.34(dd，1H)，3.29-3.53(m，2H)，2.52-2.62(m，1H)，2.34-2.44(m，1H)，2.20-2.35(m，1H)，1.87-2.22(m，3H)，1.73(d，2H)，1.50-1.71(m，2H)，1.38(s，3H)，1.30-1.51(m，1H)，0.99-1.13(m，1H)，0.95(dd，1H)，0.81(s，3H)。LC-MS(ESIPOS)：484.09(MH+)实施例7制备(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-6b-(2-氯-乙酰基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-(3-苯基-丙基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物89)在氮气氛下，向氯化锂(97mg，2.285mmol)的无水DMF(1ml)溶液加入溶于无水DMF(2ml)的化合物74(118mg，0.190mmol)。在65℃搅拌反应混合物3.5小时。将反应混合物倾至2NHCl和冰(20ml)中，水层用AcOEt(3x50ml)萃取。经合并的有机萃取物用水(2x40ml)、盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，浓缩。粗制物通过柱色谱法在硅胶上纯化，DCM至DCM/AcOEt85:15梯度洗脱，提供78mg的标题化合物(73.1％收率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)ppm7.03-7.34(m，6H)，6.29(dd，J＝10.12，1.91Hz，1H)，6.11(s，1H)，5.49-5.78(m，1H)，5.45(d，J＝2.93Hz，1H)，4.69(d，J＝17.31Hz，1H)，4.54(d，J＝17.31Hz，1H)，3.98-4.24(m，1H)，3.45-3.62(m，1H)，3.33-3.45(m，1H)，2.70(t，J＝7.19Hz，2H)，2.59(t，J＝7.63Hz，2H)，2.05-2.35(m，2H)，1.97(br.s.，2H)，1.54-1.85(m，6H)，1.49(s，3H)，1.39-1.46(m，1H)，0.84(s，3H)。LC-MS(ESIPOS)560.0(MH+)列于表5的化合物按照化合物89的预先描述制备。表5(续)实施例8制备(4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-8-呋喃-3-基甲基-5-羟基-4a,6a-二甲基-6b-[2-(2-氧代-四氢-呋喃-3-硫基)-乙酰基]-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物93)在0℃，将3-巯基-二氢-呋喃-2-酮(37mg，0.312mmol)的无水THF(1ml)溶液滴加至搅拌中的NaH(13mg，0.325mmol，60％悬浮液，矿物油中)的无水THF(1.5ml)悬浮液。在0℃搅拌所得溶液30分钟。缓慢地滴加化合物76(170mg，0.312mmol)的无水THF(2ml)溶液，在0℃搅拌混合物2小时，在室温搅拌3小时。将反应混合物倾至水(20ml)和冰中，水层用AcOEt(3x20ml)萃取，经合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。粗制物通过柱色谱法在硅胶上纯化，DCM至DCM/AcOEt25:75梯度洗脱，提供97mg的纯化合物(55％收率)。1HNMR(300MHz，氯仿-d)ppm7.32-7.43(m，2H)，7.18-7.32(m，2H)，6.33-6.43(m，1H)，6.26-6.34(m，1H)，5.82-6.13(m，1H)，4.46-4.58(m，1H)，4.24-4.69(m，2H)，3.31-4.21(m，7H)，2.48-2.87(m，2H)，2.30-2.49(m，1H)，1.86-2.29(m，5H)，1.60-1.86(m，2H)，1.47(s，3H)，1.38-1.63(m，1H)，1.25-1.37(m，1H)，1.06-1.20(m，2H)，0.98(s，3H)。LC-MS(ESIPOS)：568.11(MH+)列于表6的化合物按照化合物93的预先描述制备：表6(续)实施例9制备(4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-5-羟基-4a,6a-二甲基-6b-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙酰基]-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮(中间体97)在0℃于氮气氛下，向(4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮(中间体21)(250mg，0.64mmol)的DCM(10ml)溶液，加入DHP(161μl，1.9mmol)，在室温搅拌反应混合物1小时。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化，DCM/AcOEt80:20洗脱，提供260mg的标题化合物(86％收率)。LC-MS(ESIPOS)：444.2(MH+)实施例10制备(4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-8-苯甲酰基-5-羟基-4a,6a-二甲基-6b-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙酰基]-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮(中间体98)在0℃于氮气氛下，向中间体97(130mg，0.27mmol)的无水THF(2.7ml)溶液加入三乙胺(75μl，0.54mmol)，在0℃搅拌混合物15分钟。加入苯甲酰氯(63μl，0.54mmol)，再搅拌混合物15分钟。混合物用AcOEt(20ml)稀释，有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。粗制物通过快速色谱法在硅胶上纯化，DCM/AcOEt80:20洗脱，提供120mg的标题化合物，是无色油状物(77％收率)。LC-MS(ESIPOS)：576.15(MH+)列于表7的中间体按照中间体98的预先描述将中间体97与适宜的酰氯反应来制备。表7实施例11制备(4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-8-苯甲酰基-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物100)向中间体98(120mg，0.20mmol)的THF(6ml)溶液加入1NHCl(3ml)，在室温搅拌混合物14小时。混合物用AcOEt(30ml)稀释，有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。粗制物通过制备型HPLC纯化，提供41.3mg的标题化合物(42％收率)。1HNMR(300MHz，氯仿-d)ppm7.57-7.71(m，2H)，7.47-7.56(m，1H)，7.37-7.46(m，2H)，7.30(d，1H)，6.39(dd，1H)，6.15(t，1H)，4.44-4.56(m，1H)，4.42(d，1H)，4.21(dd，1H)，4.16(d，1H)，3.73(td，1H)，3.53(dd，1H)，2.53-2.72(m，1H)，2.42(ddd，1H)，2.17-2.30(m，1H)，2.06-2.17(m，1H)，1.96-2.06(m，1H)，1.85(ddd，1H)，1.67-1.79(m，2H)，1.62(dd，1H)，1.47(s，3H)，1.09-1.33(m，1H)，1.04(dd，1H)，1.01(s，3H)。LC-MS(ESIPOS)：492.10(MH+)化合物101按照化合物100的预先描述制备：表8实施例12制备(4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-8-(呋喃-2-羰基)-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物102)在氮气氛下在0℃，向中间体97和三乙胺(117ml，0.84mmol)的无水THF溶液，加入2-呋喃甲酰氯(76μl，0.77mmol)，搅拌反应混合物5分钟。减压除去溶剂，将残余物溶于THF(2ml)、乙腈(2ml)和水(10ml)。将1NHCl加入该混合物，在室温将其搅拌30分钟。加入DCM(15ml)，分相，水层用DCM(2x15ml)萃取。干燥经合并的有机层(Na2SO4)，浓缩。粗制物通过制备型HPLC纯化，提供40mg的标题化合物(11％收率)。1HNMR1HNMR(300MHz，DMSO-d6)ppm7.90(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.20(dd，1H)，6.67(dd，1H)，6.16(dd，1H)，5.91(s，1H)，4.80(br.s.，1H)，4.45(d，1H)，4.27-4.38(m，1H)，4.20(dd，1H)，4.19(d，1H)，3.53-3.67(m，1H)，3.46(dd，1H)，2.53-2.61(m，1H)，2.22-2.39(m，2H)，1.94-2.17(m，2H)，1.82-1.92(m，2H)，1.50-1.82(m，3H)，1.39(s，3H)，0.99-1.15(m，1H)，0.92-1.00(m，1H)，0.92(s，3H)。LC-MS(ESIPOS)：482.00(MH+)列于表9的化合物按照化合物102的预先描述制备：表9(续)实施例13制备乙酸2-((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-基)-2-氧代-乙基酯(化合物106)如化合物9(实施例3)的预先描述，起始自中间体7，以55％收率获得标题化合物。LC-MS(ESIPOS)：430.3(MH+)制备乙酸2-((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-5-羟基-8-甲磺酰基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-基)-2-氧代-乙基酯(化合物107)在氮气氛下，将化合物106(120mg，0.28mmol)溶于无水DCM(5ml)。加入三乙胺(75μl，0.54mmol)和甲磺酰氯(75μl，0.54mmol)，在室温搅拌反应混合物3天。混合物用DCM(20ml)稀释，有机相用水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。粗制物通过快速色谱法在硅胶上纯化，DCM/AcOEt90:10至DCM/AcOEt50:50梯度洗脱，提供74mg的纯化合物(52％收率)。LC-MS(ESIPOS)：508.3(MH+)制备(4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-8-甲磺酰基-4a,6a-二甲基4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物108)在0℃在氮气氛下，向乙酸2-((4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-5-羟基-8-甲磺酰基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-基)-2-氧代-乙基酯(化合物107)(74mg，0.16mmol)的脱气甲醇(5ml)和水(5ml)溶液，加入1NNaOH(180μl)，在0℃搅拌反应混合物10分钟。将反应混合物酸化至pH2，浓缩，残余物通过制备型LC-MS纯化，提供11.5mg的标题化合物(17％收率)。1HNMR(300MHz，氯仿-d)：ppm7.26(d，1H)，6.33(dd，1H)，6.08(t，1H)，4.72(d，1H)，4.54(q，1H)，4.23(d，1H)，4.03(dd，1H)，3.78(td，1H)，3.06(s，3H)，3.00(dd，1H)，2.51-2.71(m，1H)，2.39(ddd，1H)，2.17-2.31(m，1H)，2.01-2.17(m，3H)，1.77-1.95(m，1H)，1.58-1.76(m，2H)，1.47(s，3H)，1.09-1.32(m，2H)，1.01(s，3H)LC_MS(ESIPOS)：466.09(MH+)实施例14制备乙酸2-[(4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-(甲基-苯基-氨基甲酰基)-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-基]-2-氧代-乙基酯(化合物109)在氮气氛下，将化合物106(200mg，0.50mmol)溶于无水DCM(7ml)。加入三乙胺(71μl，0.51mmol)和N-甲基-N-苯基氨基甲酰氯(87mg，0.51mmol)，在0℃搅拌反应混合物3小时，在室温搅拌3天。混合物用水稀释(15ml)，加入1NHCl。水层用DCM(3x20ml)萃取。干燥经合并的有机层(Na2SO4)，浓缩。粗制物通过制备型HPLC纯化，提供66mg的纯化合物(23％收率)。LC-MS(ESIPOS)：563.7(MH+)制备(4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-8-羧酸甲基-苯基-酰胺(化合物110)在0℃在氮气氛下，向化合物109(66mg，0.12mmol)的脱气甲醇(1.5ml)和水(1.5ml)溶液，加入1NNaOH(117μl)，在0℃搅拌反应混合物10分钟。将反应混合物酸化至pH2，浓缩，残余物通过制备型LC-MS纯化，提供21mg的标题化合物(33％收率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)ppm7.25-7.38(m，3H)，7.17-7.25(m，2H)，7.06-7.17(m，1H)，6.20(dd，1H)，5.94(s，1H)，4.64(br.s.，1H)，4.36(d，1H)，4.04-4.25(m，1H)，3.89(d，1H)，3.65(dd，1H)，3.40-3.46(m，1H)，3.14(s，3H)，2.98(dd，1H)，2.53-2.65(m，1H)，2.20-2.35(m，1H)，1.84-2.13(m，2H)，1.47-1.69(m，2H)，1.37-1.47(m，1H)，1.35(s，3H)，1.13-1.37(m，3H)，0.92-1.12(m，1H)，0.84(dd，1H)，0.78(s，3H)。LC_MS(ESIPOS)：521.24(MH+)实施例15制备(4aR，5S,6aS,6bR,9aS)-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-噻吩-3-基甲基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-羧酸(化合物111)向11(202mg，0.418mmol)的THF(3ml)和水(1ml)溶液加入1NNaOH(836μl，0.836mmol)，在室温于敞开容器中搅拌反应混合物24小时。将反应混合物倾至2NHCl和冰(30ml)中，水层用AcOEt(3x30ml)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，浓缩，提供202mg的粗制物质(定量收率)，将其不加纯化地原样使用。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)ppm7.42(dd，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.31(d，1H)，7.04(dd，1H)，6.16(dd，1H)，5.92(s，1H)，4.20-4.35(m，1H)，3.89(br.s.，2H)，3.31-3.58(m，2H)，2.53-2.60(m，1H)，2.22-2.37(m，1H)，1.93-2.20(m，3H)，1.81(d，1H)，1.49-1.71(m，3H)，1.35-1.48(m，1H)，1.39(s，3H)，0.97-1.15(m，1H)，0.96(s，3H)，0.91(dd，1H)。LC-MS(ESIPOS)：470.13(MH+)列于表10的化合物按照化合物111的预先描述制备：表10实施例16制备(4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-噻吩-3-基甲基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-羧酸甲基酯(化合物116)在氮气氛下，将化合物111(110mg，0.23mmol)悬浮于无水THF(25ml)，加入CDI(65mg，0.39mmol)，在60℃搅拌混合物3小时。加入甲醇(5ml)，在室温下搅拌反应混合物过夜。蒸发溶剂，粗制物通过制备型HPLC纯化，提供41mg的纯化合物(37％收率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)ppm7.42(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.27-7.30(m，1H)，7.01(dd，1H)，6.16(dd，1H)，5.92(s，1H)，4.18-4.36(m，1H)，3.88(s，2H)，3.66(s，3H)，3.38-3.51(m，2H)，2.53-2.61(m，1H)，2.21-2.37(m，1H)，1.92-2.18(m，3H)，1.69-1.84(m，1H)，1.46-1.68(m，3H)，1.39(s，3H)，1.32-1.46(m，1H)，0.97-1.14(m，1H)，0.90(s，3H)，0.86-0.96(m，1H)。LC-MS(ESIPOS)：484.28(MH+)实施例17制备(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(3-苯基-丙基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-丁基酯(化合物117)在氮气氛下，向化合物114(100mg，0.190mmol)的无水DMF(2ml)溶液加入碳酰二咪唑(CDI)(61.5mg，0.379mmol)，在室温搅拌反应混合物1.5小时，在60℃搅拌30分钟。然后，缓慢滴加丁基硫醇(0.041ml，0.379mmol)和氢化钠(16.68mg，0.417mmol)的无水DMF(3ml)溶液，在室温搅拌反应混合物1.5小时。将反应混合物倾至水和冰(50ml)中，水层用AcOEt(3x50ml)萃取。经合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，浓缩。粗制物通过快速SiO2柱体纯化，DCM至DCM/AcOEt88:12梯度洗脱，提供66mg的标题化合物(58.1％收率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)ppm7.08-7.33(m，6H)，6.29(dd，1H)，6.11(s，1H)，5.50-5.78(m，1H)，5.47(d，1H)，4.06-4.30(m，1H)，3.44-3.64(m，1H)，3.32-3.44(m，1H)，2.79(td，2H)，2.54-2.74(m，6H)，2.18-2.32(m，1H)，1.94-2.18(m，3H)，1.70-1.94(m，4H)，1.53-1.68(m，1H)，1.49(s，3H)，1.40-1.48(m，2H)，1.25-1.39(m，2H)，0.87(s，3H)，0.86(t，3H)。LC-MS(ESIPOS)：600.4(MH+)[α]D25＝+150.2°(c＝0.50，CHCl3)实施例18制备(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苄基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-羧酸甲基酰胺(化合物118)在氮气氛下，向化合物113(200mg，0.375mmol)的无水DMF(5ml)溶液加入CDI(66.8mg，0.412mmol)，在50℃搅拌混合物1h。将反应冷却至室温，加入2M的甲胺(0.749ml，1.498mmol)的THF溶液，随后加入DMAP(45.8mg，0.375mmol)。在50℃搅拌反应4小时：因还存在一些羧酸，再加入2M的甲胺(1.5ml，3.00mmol)溶液，在50℃加热反应过夜。冷却反应混合物，倾至100ml水中，用AcOEt(3x70ml)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，浓缩。粗制物(240mg)溶于MeOH，在PS-HCO3-柱体上除去残余的羧酸，获得219mg的粗制物。经由色谱柱在硅胶上(DCM/AcOEt1/1)纯化，提供150mg的标题化合物(73％收率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)ppm7.27-7.46(m，4H)，7.24(dd，1H)，7.10(q，1H)，6.29(dd，1H)，6.11(s，1H)，5.50-5.79(m，1H)，5.38(dd，1H)，4.05-4.17(m，1H)，3.91(d，1H)，3.83(d，1H)，3.46-3.62(m，1H)，3.34-3.46(m，1H)，2.61(d，3H)，2.54-2.59(m，1H)，2.18-2.33(m，1H)，1.97-2.17(m，1H)，1.71-1.86(m，1H)，1.51-1.65(m，3H)，1.49(s，3H)，1.46-1.52(m，1H)，1.39(dd，1H)，0.88(s，3H)LC-MS(ESIPOS)：547.19MH+[α]D25＝+283.3，(c0.21，CHCl3)列于表11的化合物按照化合物118的预先描述使用适宜的醇、硫醇或胺(或胺的相应盐酸盐)来制备：表11(续)(续)(续)(续)(续)(续)(续)实施例19制备(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(3-苯基-丙基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-羧酸氯甲基酯(化合物135)在氮气氛下，向化合物114(120mg，0.227mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(4ml)溶液加入碳酸钾(62.9mg，0.455mmol)和溴氯甲烷(0.075ml，1.137mmol)，在室温搅拌反应混合物25小时。反应混合物用AcOEt(40ml)稀释，有机层用5％NaHCO3、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。粗制物通过快速色谱法在硅胶上纯化，DCM至DCM/AcOEt85:15梯度洗脱，提供31.5mg的标题化合物(24％收率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)ppm7.08-7.34(m，6H)，6.29(dd，1H)，6.11(s，1H)，5.95(d，1H)，5.92(d，1H)，5.53-5.80(m，1H)，5.53(dd，1H)，4.10-4.24(m，1H)，3.43-3.72(m，2H)，2.54-2.70(m，4H)，2.18-2.34(m，2H)，2.04-2.19(m，1H)，1.80-1.95(m，1H)，1.60-1.80(m，5H)，1.50-1.60(m，1H)，1.49(s，3H)，1.38-1.47(m，1H)，0.94(s，3H)。LC-MS(ESIPOS)：576.07(MH+)列于表12的化合物按照化合物135的预先描述制备：表12(续)实施例20制备(4aS，4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(3-苯基-丙基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氰基甲基酯(139)在65℃在氮下，将化合物114(220mg，0.417mmol)和CDI(135mg，0.834mmol)在无水DMF(4ml)中的混合物搅拌1h30分钟。将混合物在室温然后在0℃冷却；将新鲜制备的硫代乙酸(0.096ml，1.334mmol)和氢化钠(50.0mg，1.251mmol)的无水DMF(2ml)溶液加入所述混合物，在0℃搅拌所得溶液10分钟。然后加入2-溴乙腈(0.119ml，1.710mmol)，在室温搅拌所得混合物3小时。混合物在AcOEt(40ml)与水间分配(30ml)，分离有机相；水层用AcOEt(2x40ml)萃取，经合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩。粗制物通过硅胶快速色谱法纯化，DCM至DCM/AcOEt90:10梯度洗脱，提供100mg的标题化合物(41.2％收率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)ppm7.05-7.34(m，6H)，6.29(dd，1H)，6.11(s，1H)，5.55(dd，1H)，5.49-5.82(m，1H)，4.12-4.24(m，1H)，3.96(d，1H)，3.89(d，1H)，3.46-3.67(m，1H)，3.33-3.45(m，1H)，2.54-2.84(m，5H)，1.99-2.33(m，3H)，1.49(s，3H)，1.42-1.93(m，7H)，0.92(s，3H)。LC-MS(ESIPOS)：583.98(MH+)[α]D25＝+118.2°(c＝0.49，CHCl3)列于表13的化合物按照化合物139的预先描述用适宜溴乙烷衍生物来制备：表13(续)(续)(续)(续)(续)(续)(续)(续)实施例21制备(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(3-苯基-丙基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-碘甲基酯(化合物157)向化合物143的丙酮(4ml)溶液加入碘化钠(122mg，0.811mmol)，在65℃搅拌反应混合物9小时。反应混合物用AcOEt(50ml)稀释，水层用水、10％硫代硫酸钠、5％碳酸氢钠和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，浓缩。粗制物通过硅胶快速色谱法纯化，AcOEt/石油醚5:95至AcOEt/石油醚30:70梯度洗脱，提供16mg的标题化合物(34.6％收率)。LC-MS(ESIPOS)：684.2(MH+)制备(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(3-苯基-丙基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代羧酸S-氟甲基酯(化合物158)向化合物157(16mg，0.023mmol)的乙腈(7ml)溶液加入氟化银(41.6mg，0.328mmol)，在室温下避光将反应混合物搅拌过夜。反应混合物过滤通过棉垫，浓缩，提供28mg的粗制物质，将其通过RP18柱体在乙腈中纯化，提供13mg的含有所希望产品的混合物。混合物通过SiO2柱体进一步纯化，AcOEt/DCM15:85至AcOEt/DCM30:70梯度洗脱，提供2.1mg的标题化合物(16％收率)。1HNMR(300MHz，氯仿-d)ppm7.16-7.33(m，5H)，7.12(dd，1H)，6.46(s，1H)，6.40(dd，1H)，6.01(dd，1H)，5.64(dd，1H)，5.41(dddd，1H)，4.25-4.50(m，1H)，3.52-3.74(m，2H)，2.76-2.94(m，2H)，2.64-2.76(m，2H)，2.41-2.64(m，1H)，2.23-2.40(m，2H)，1.65-2.19(m，6H)，1.48(br.s.，1H)，1.28(s，3H)，1.22-1.36(m，2H)，1.03(s，3H)。LC-MS(ESIPOS)：575.90(MH+)列于表14的化合物按照化合物158的预先描述起始自适宜的酸衍生物制备：表14实施例22如化合物9(实施例3)的预先描述，将中间体7与3-苯基-丙基-羟胺反应，以79％收率得到乙酸2-[(4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(3-苯基-丙基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-基]-2-氧代-乙基酯(化合物160)。制备乙酸2-[(4aS,6aS,6bR,9aS)-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(3-苯基-丙基)-2,4a,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十二氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-基]-2-氧代-乙基酯(化合物161)在氮气氛下，向化合物160(403mg，0.736mmol)的DMF(8ml)溶液加入吡啶(0.268ml，3.31mmol)和甲磺酰氯(0.172ml，2.207mmol)。在90℃搅拌反应混合物3.5小时，在室温搅拌过夜。将反应混合物倾至冰和盐水(40ml)中，水层用AcOEt(3x40ml)萃取。经合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。粗制物通过快速色谱法在硅胶上纯化，DCM至DCM/AcOEt85:15梯度洗脱，提供211mg的纯化合物(54.1％收率)。LC-MS(ESIPOS)：530.4(MH+)制备乙酸2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS)-4b-氯-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(3-苯基-丙基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-基]-2-氧代-乙基酯(化合物162)在0℃在氮气氛下，向化合物161(211mg，0.398mmol)的THF(12ml)溶液加入高氯酸(0.073ml，1.214mmol)的水(164μl)溶液，随后加入1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(57mg，0.289mmol)。在5分钟之后，除去冷却浴，在室温搅拌混合物3小时。再加入1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(57.0mg，0.289mmol)和高氯酸(0.073ml，1.215mmol)，在室温再搅拌反应混合物1小时。将反应混合物倾至0.64％NaHSO3(100ml)溶液中，随后加入固体NaCl。水层用AcOEt(3x75ml)萃取，经合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(无水Na2SO4)，浓缩。粗制物通过快速色谱法在硅胶上纯化，DCM至DCM/AcOEt70:30梯度洗脱，提供112mg的标题化合物(48.3％收率)。LC-MS(ESIPOS)：582.3(MH+)制备(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS)-4b-氯-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(3-苯基-丙基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物163)在氮气氛下，在0℃，向化合物162(112mg，0.192mmol)的MeOH(8ml)和THF(5.00ml)(脱气溶剂)溶液加入K2CO3(39.9mg，0.289mmol)，在0℃搅拌反应混合物1.5小时。将反应混合物倾至2NHCl和冰(50ml)中，水层用AcOEt(3x60ml)萃取。经合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，浓缩。然后，粗制物质通过快速色谱法在硅胶上纯化，AcOEt/DCM5:95至AcOEt/DCM40:60梯度洗脱，提供73mg的标题化合物(70.3％收率)。1HNMR(300MHz，氯仿-d)ppm7.29-7.34(m，1H)，7.11-7.25(m，5H)，6.37(dd，1H)，6.11(t，1H)，4.87(d，1H)，4.60(br.s.，1H)，4.22(d，1H)，3.75-3.88(m，1H)，3.59-3.75(m，1H)，2.88-3.16(m，2H)，2.68-2.79(m，2H)，2.54-2.70(m，3H)，2.36-2.53(m，2H)，2.19-2.33(m，1H)，1.99-2.17(m，2H)，1.71-1.93(m，3H)，1.67(s，3H)，1.60(dd，1H)，1.40-1.54(m，1H)，1.00(s，3H)LC-MS(ESIPOS)：540.01(MH+)化合物164按照化合物163的预先描述制备将中间体7与N-对-氯苄基羟胺反应而制备。表15实施例23制备丙酸2-((4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-噻吩-2-基甲基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-基)-2-氧代-乙基酯(化合物165)在氮气氛下在0℃，向37的无水的二氯甲烷(15ml)溶液加入三乙胺(0.161ml，1.155mmol)和丙酰氯(0.100ml，1.155mmol)。在0℃搅拌反应混合物15分钟，在室温下搅拌24小时，然后加入额外的三乙胺(0.080ml，0.577mmol)和丙酰氯(0.050ml，0.577mmol)。在室温下再搅拌混合物2小时。混合物用DCM(60ml)稀释，有机相用1NHCl、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。残余物通过硅胶快速柱体纯化，DCM至DCM/AcOEt85：15梯度洗脱，提供248mg的104(75％收率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)ppm7.44(dd，1H)，7.27(dd，1H)，7.00(dd，1H)，6.96(dd，1H)，6.31(dd，1H)，6.12(s，1H)，5.58(d，1H)，5.37-5.81(m，1H)，4.76(d，1H)，4.64(d，1H)，4.20-4.26(m，1H)，4.21(d，1H)，4.01(d，1H)，3.45-3.63(m，1H)，3.32-3.38(m，1H)，2.59-2.71(m，1H)，2.38(q，2H)，2.08-2.31(m，3H)，1.94-2.05(m，1H)，1.73(d，1H)，1.52-1.68(m，2H)，1.49(s，3H)，1.43(dd，1H)，1.05(t，3H)，0.85(s，3H)LC-MS(ESIPOS)：576.21MH+[α]D25＝+162.0(c＝0.151，MeOH)列于表16的化合物按照化合物165的预先描述起始自适宜的异噁唑烷衍生物制备：表16实施例24制备乙酸2-((4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-基)-2-氧代-乙基酯(化合物168)如化合物9(实施例3)的预先描述，起始自中间体7，以33％收率获得标题化合物。LC-MS(ESIPOS)：466.0(MH+)制备乙酸2-((4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基甲基)-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-基)-2-氧代-乙基酯(化合物169)向化合物168(200mg，0.430mmol)，碘化钾(164mg，0.988mmol)和乙基二异丙胺(0.169ml，0.988mmol)的无水DMF(3ml)溶液加入溶于无水DMF(5ml)的(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲磺酸甲酯(215mg，0.988mmol)。在微波下在100℃加热，搅拌反应混合物3小时。反应混合物用AcOEt(50ml)稀释，有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化，DCM/MeOH/AcOEt49:1：50至DCM/MeOH/AcOEt47：3：50梯度洗脱，提供115mg的标题化合物(46％收率)。LC-MS(ESIPOS)：587.1(MH+)制备(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基甲基)-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物170)向化合物169(115mg，0.196mmol)的二噁烷(12ml)和水(6.00ml)溶液加入12NHCl(1.5ml)，在60℃搅拌反应混合物3小时。将反应混合物冷却至0℃，将pH调节至9。加入盐水，水相用AcOEt(2x50ml)萃取。干燥经合并的有机萃取物(Na2SO4)，浓缩。粗制物通过硅胶快速柱体纯化，AcOEt至AcOEt/MeOH97：3梯度洗脱，提供73mg的标题化合物(68％收率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)ppm7.62(dd，1H)，7.37(dd，1H)，7.26(d，1H)，6.30(dd，1H)，6.17(t，1H)，6.12(s，1H)，5.49-5.83(m，1H)，5.43(dd，1H)，4.77(t，1H)，4.32(dd，1H)，4.10-4.22(m，1H)，4.01(dd，1H)，3.71(br.s.，2H)，3.44-3.56(m，2H)，3.42(s，3H)，2.58-2.71(m，1H)，2.07-2.35(m，3H)，1.83-1.99(m，1H)，1.52-1.68(m，3H)，1.49(s，3H)，1.38-1.47(m，1H)，0.81(s，3H)LC-MS(ESIPOS)：545.25MH+[α]D25＝+190.6(c＝0.136，MeOH)列于表16的化合物按照化合物170的预先描述用适宜的烷基化剂来制备表17实施例25制备(6S,8S,9R,10S,11S,13S,14S)-6,9-二氟-17-(2-氟-乙酰基)-11-羟基-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十氢-环戊二烯并[a]菲-3-酮(化合物173)在氮气氛下，向化合物6(0.5g，1.321mmol)的无水乙腈(20ml)溶液加入DIPEA(0.396ml，2.246mmol)和Ms-Cl(0.155ml，1.982mmol),在室温下搅拌反应混合物1小时。然后，加入TBAF(2.64ml，2.64mmol)的1MTHF溶液和氟化钾(0.077g，1.321mmol)，在回流下加热混合物过夜。混合物用AcOEt稀释，有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。粗制物通过快速色谱法在硅胶上纯化，石油醚/AcOEt8：2至AcOEt梯度洗脱，提供标题化合物(98％收率)。LC-MS(ESIPOS)：381.3MH+制备(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苄基)-4b,12-二氟-6b-(2-氟-乙酰基)-5-羟基-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物174)如化合物9(实施例3)的预先描述，将中间体111与N-(4-氯-苄基)-羟胺反应，以21％收率获得化合物173。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)ppm7.36-7.44(m，2H)，7.29-7.36(m，2H)，7.27(dd，1H)，6.30(dd，1H)，6.13(s，1H)，5.49-5.79(m，1H)，5.46(dd，1H)，4.92(dd，1H)，4.67-4.94(m，1H)，4.09-4.27(m，1H)，3.95(d，1H)，3.78(d，1H)，3.45-3.60(m，1H)，3.34-3.44(m，1H)，2.59-2.69(m，1H)，1.99-2.39(m，3H)，1.72-1.96(m，1H)，1.51-1.70(m，3H)，1.49(s，3H)，1.38-1.48(m，1H)，0.84(s，3H)LC-MS(ESIPOS)：550.18MH+[α]D25＝+221.2(c＝0.2，MeOH)图例*NMRs＝单峰d＝二重峰t＝三重峰q＝四重峰dd＝双二重峰m＝多重峰br＝宽ESI-POS＝电喷雾正离子化LC-MS＝液相色谱-质谱联用本发明化合物的药理学活性体内研究实施例26脂多糖(LPS)-诱导的肺中性白细胞增多症按照描述于Am.J.Respir.Crit.CareMed.Vol162.pp1455-1461，2000的经简单修饰的方法，用肺炎症急性模型对本发明描述的化合物的效能和作用持续时间进行体内评价。测试在Sprague-Dawley雄性大鼠(200g)上进行。LPS的气管内滴注法引起BALF中的中性白细胞浓度的统计学显著的增加，该浓度是急性进行中的肺炎的标志。对于产生75％抑制(ED75剂量)的糖皮质激素剂量的评价试验，将化合物(0.01-3微摩尔/Kg体重)作为悬浮液(0.2％吐温80，NaCl0.9％中)在LPS攻击之前1小时气管内地给予。绘制试验化合物对LPS-诱导的肺中性白细胞增多症的抑制性效果的剂量-应答曲线，将糖皮质激素的ED75剂量当作该生物测定中效能的度量。本发明化合物的ED75剂量值为0.62至1.62微摩尔/Kg体重。在旨在评价作用持续时间的第二系列的实验中，在LPS攻击之前的不同时间点(16h，24h)将化合物以ED75剂量作为悬浮液气管内地给予。于16小时，某些化合物显示高于50％的百分比抑制。最有意义的化合物在LPS攻击之前24小时给予的情况下是活性的(百分比抑制高于50％)。体外研究实施例27糖皮质激素受体(GR)转位测试方案根据ASSAYDrugDevel.Technol.，4(3)，263-272，2006，通过DiscoveRx(Fremont，CA)开发的酶片段互补(EFC)方法中的新的基于细胞的GR-转位测试，进行本发明化合物的GR核转位的定量测量。不存在糖皮质激素的情况下，糖皮质激素受体(GR)位于胞质中，与各种蛋白包括热休克蛋白复合。在糖皮质激素通过细胞膜扩散进入细胞质并结合至糖皮质激素受体(GR)的情况下，其引起热休克蛋白的释放并且转位进入细胞核并在此调节基因转录。DiscoveRx测试将b-半乳糖苷酶(b-gal)的EFC用作在工程改造的CHO-K1生物传感器细胞中GR-转位的指示。正如所设计的那样，通过使用专有组的序列添加和修饰，b-gal的酶受体(EA)片段位于细胞核中。b-gal的小肽酶供体(ED)片段直接融合至GR的C-末端，并且在不存在受体信号转导的细胞质中局域化。在结合至GR配体之后，复合物转位至细胞核，在此处完整的酶活性通过互补得以恢复并且检测到b-gal活性。于37℃在加湿的含有5％CO2和95％空气的气氛下，将稳定表达b-gal的NLS-酶受体片段(EA)和b-gal的GR-酶供体(ED)片段的CHO-K1细胞保持在F12培养基(Invitrogen，Carlsbad，CA)中。上述培养基含有10％FBS，2mML-谷氨酰胺，50U/ml青霉素50μg/ml链霉素，和250μg/ml潮霉素和500μg/mlG418(Invitrogen)。用含有细胞膜透化剂和β-gal底物(DiscoveRx，Fremont，CA)的PathHunter检测试剂盒来测量GR-转位。全部化合物用10-11至10-6M的变化浓度来筛选。测试在48-孔(105个细胞/孔)中进行。于37℃，与筛选化合物进行温育2小时。通过自DiscoveRx提供的试剂盒加入检测缓冲剂并在室温下温育一小时来进行检测。通过用CENTROLB960微量培养板读板器(BertholdTechnologies)来检测发光。用Prism-版本3.0GraphpadSoftware(SanDiego，CA)进行EC50s的统计学分析和测定。用GR转位试验测试的化合物显示1nM至10nM的EC50。实施例28抑制LPS-诱导的RAW264.7巨噬细胞中的硝酸氧化物产生在基于巨噬细胞鼠类的体外模型中，将细胞系RAW264.7用于测试本发明皮质类固醇的抗炎效果。在炎性过程期间，通过可诱导的NO合成酶同种型(iNOS)产生大量硝酸氧化物(NO)。在实验环境中一般使用细菌脂多糖(LPS)来在巨噬细胞中刺激炎性反应。在不含酚磺酞的培养基(RPMI补充有热灭活10％胎牛血清，2mM谷氨酰胺，100U/ml青霉素和0.1mg/ml链霉素)中生长细胞。通过用LPS温育细胞24小时至100ng/ml的最终浓度来引起细胞刺激。使用本发明化合物的处理这样进行：在LPS暴露之前15分钟，加入装载于DMSO(0.1％最终浓度)的所述化合物至最终希望浓度。作为硝酸氧化物产生的指标，在条件培养基中用Griess比色反应测量亚硝酸浓度(J.Neuroimmunol.,150，29-36，2004)。用Prism-版本3.0GraphpadSoftware(SanDiego，CA)进行IC50s的统计学分析和测定。所测本发明化合物IC50值的为0.06至5.3nM。实施例29[3H]-地塞米松结合测试本专利申请描述的化合物的糖皮质激素受体亲和力用放射性配体结合测试来评价，如IRLPress，OxfordUniversityPress，247-253，1992的描述。人类淋巴母细胞细胞系IM-9(ACC117；DSMZ)已被用作可溶性糖皮质激素受体来源而[3H]-地塞米松(GEHealthcare；SA34μCi/nmol)被用作放射性配体来源(Invest.Ophtalmol.Vis.Sci.37，805-813，1996)。在过量未标记倍氯米松(10μM)存在性评价非特异性结合。在接近[3H]-地塞米松Kd值(1.5-2nM)的放射性配体浓度重复进行结合实验。在0℃避光温育样品16-18小时。加入10mMpH7.4Tris、1mMEDTA中2％活性碳和0.5％右旋糖酐的混合物来终止反应。在0℃温育10分钟之后，于4500rpm离心样品10分钟。将样品上清液的等分试样置于含有3ml闪烁混合物Filtercount(PerkinElmer)的小瓶，用PerkinElmer2500TRbeta计数器来计数。所测本发明化合物的IC50值为0.5至2nM。实施例30动力学表征：肺部保留肺部保留通过两种参数测量：MRTL(肺中平均停留时间)，也即化合物在肺中的停留，其是在气管内给药1μmol/kg之后在肺匀化之后测定的化合物在大鼠肺中的最后可测浓度的时间；以及C48L/C0.5L(％)，也即在气管内给药48小时之后化合物在肺中的量与在给药0.5小时之后相同化合物在肺中的量的百分比。MRTL和C48L/C0.5L(％)是单剂量肺部给药之后药物效果持续时间的两种有意义的和预测性的参数。本发明化合物显示很缓慢的肺部消除，其中MRTL高于20小时而C48L/C0.5L高于20％。