一种哌嗪基脲衍生物，及其制备方法和应用与流程

本发明提供了一种哌嗪基脲衍生物，其制备方法，含有所述衍生物的药物组合物，及其作为11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂的用途。
背景技术：
：：11β-羟基类固醇脱氢酶(11-βhydroxysteroiddehydrogenase，11β-HSD)是人体内一种微粒体复合酶体，属短链乙醇脱氢酶超家族的一员，为糖蛋白。催化具活性的11-氧皮质类固醇，即皮质醇(氢化可的松)转化为无活性的代谢物皮质素(可的松)以及二者之间的相互转化，从而调节局部器官皮质醇水平。它在体内分布广泛，主要分布在脑、肝脏、肾脏、心脏、血管、肺、睾丸、结肠以及胎盘，尤其是在肝脏和肾脏较多，且发挥不同的生理作用。11β-HSD在体内主要有两种不同的同功酶：11β-HSD1和11β-HSD2，它们在蛋白质分子大小、辅助因子、基因结构、体内分布和化学反应的平衡方向都有明显的不同。11β-HSD1首先被发现，具有双向催化活性，即有脱氢和还原双向作用。它主要分布在肝脏，其次在血管亦有一定量的分布，在肝脏主要发挥催化还原的特性，能将口服的皮质素转化为活性的皮质醇而发挥作用。11β-HSD2不具有双向酶活性，它只能单向催化底物的脱氢，即将皮质醇脱氢氧化成无活性的皮质素，而无还原酶的特性。主要分布在肾脏、胎盘；血管也有一定量的分布。糖皮质激素在体内糖、脂肪、蛋白质、水盐代谢中起着重要作用，血液循环中的糖皮质激素异常会导致胰岛素抵抗、高血压、脂代谢异常等疾病发生。组织中的糖皮质激素的含量与11β-HSD1有关。抑制11β-HSD1可以预防或降低糖皮质激素作用的组织特定性放大，对患有非胰岛素依赖型糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖者、脂质紊乱、代谢综合征以及其他有糖皮质激素介导的其他疾病均有益处。现有技术中已经公开了几种11β-HSD1抑制剂，例如，专利文献CN104125960A(WO2013/111150)中公开下列通式的氮杂金刚烷的化合物：专利文献CN101448785A(WO2007/113634)中公开下列通式的化合物：专利文献CN101137616A(WO2006/074244)中公开了下列通式的化合物：这些化合物的一个重要缺陷是其结构中大都包含大的疏水性基团金刚烷环或者氮杂金刚烷环、酰胺键、大的杂环，分子脂溶性很大，而水溶性非常差，故而理化性质较差，成药性较差。技术实现要素：针对上述现有技术中的缺点，本发明旨在通过药物设计及合成手段获取一系列具有抑制11β-HSD1活性的化合物，进行化合物体外抑酶及体内测试，以发现较目前现有技术中水溶性更好、更具有开发前景的抑制11β-HSD1活性的化合物。本发明提供了一种哌嗪基脲衍生物，其制备方法，含有所述衍生物的药物组合物，及其作为治疗剂特别是11β-HSD1抑制剂的用途。此外本发明还提供了通过抑制11β-HSD1来治疗与11β-HSD1相关的疾病的方法，以及所述哌嗪基脲衍生物在制备药物中用途和治疗与11β-HSD1相关的疾病中的用途。针对现有技术中化合物水溶性较差的缺点，本申请构建哌嗪基脲衍生物，引入哌嗪环，通过成盐使化合物的水溶性得到明显提高，药代动力学较佳，故而成药性好，有利于化合物的后续开发、给药和疾病治疗。根据本申请的一个方面，本申请提供了如通式(V)所示的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐：其中，A1、A2、A3和A4各自独立地选自氢、链烯基、烷基、烷基-NH-烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、羧基烷基、羧基环烷基、氰基、环烷基、环烷基羰基、环烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、杂环磺酰基、卤素、卤代烷基、-NR4-[C(R5R6)]P-C(O)-R7、-O-[C(R8R9)]q-C(O)-R10、-OR11，-S-烷基-、-S(O)-烷基-、-N(R12R13)、-CO2R14、-C(O)-N(R15R16)、-C(R17R18)-O-R19，-C(R20R21)-N(R22R23)、-C(＝NOH)-N(H)2、-C(R17aR18a)-C(O)N(R22R23)、-S(O)2-N(R24)R25或-C(R17aR18a)-S(O)2-N(R24R25)；p是0或1；q是0或1；n＝1、2、3、4或5；m＝1、2、3、4或5；B选自氢、链烯基、烷基、烷基-NH-烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、羧基烷基、羧基环烷基、氰基、环烷基、环烷基羰基、环烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、或杂环磺酰基；R1选自氢或烷基；R2和R3各自独立地选自氢、烷基、环烷基、羧基烷基、羧基环烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳环、杂芳基烷基、杂环或杂环烷基，或者R2和R3与他们相连的原子一起构成选自环烷基和杂环的环；R4选自氢、烷基、环烷基、羧基烷基、羧基环烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、羟基、烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基和杂环氧基烷基；R5和R6各自独立地选自氢和烷基；或R5和R6与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；R7选自氢、烷基、羧基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂环氧基烷基或-N(R26R27)；R8和R9各自独立地选自氢和烷基；或R5和R6与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；R10选自羟基或-N(R28R29)；R11选自氢、烷基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基或杂环氧基烷基；R12和R13各自独立地选自氢、烷基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基磺酰基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基或杂环磺酰基；R14选自氢、烷基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基或杂环氧基烷基；R15和R16各自独立地选自氢、烷基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、杂环氧基、杂环磺酰基、羟基或烷基-C(O)N(R201R202)，或者R15和R16与它们相连的的原子一起形成杂环；R201和R202各自独立的选自氢和烷基；R17、R18和R19各自独立地选自氢、烷基、芳基、芳基烷基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环或杂环烷基；R17a和R18a各自独立地选自氢和烷基；R20和R21各自独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基羰基、芳基磺酰基、环烷基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基羰基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环羰基或杂环磺酰基；R22和R23各自独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、芳基磺酰基、羧基烷基、环烷基、环烷基羰基、环烷氧基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳氧基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环羰基、杂环氧基、杂芳基磺酰基或羟基，或者R22和R23与它们相连的的原子一起形成选自杂芳基和杂环的环；R24和R25各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、羧基、芳基磺酰基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、环烷氧基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基、杂芳基磺酰基或羟基，或者R24和R25与它们相连的原子一起形成杂环；R26和R27各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、羧基、芳基磺酰基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、环烷氧基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基、杂芳基磺酰基或羟基，或者R26和R27与它们相连的原子一起形成杂环；R28和R29各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、羧基、芳基磺酰基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、环烷氧基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基、杂芳基磺酰基或羟基，或者R28和R29与它们相连的原子一起形成杂环。上述通式(V)所示的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，一种优选的实施方式，A2、A3和A4是氢；R1、R2和R3是氢。上述通式(V)所示的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，一种优选的实施方式，A1选自H、F、OH、NH2CO-、NH2SO2-或CH3SO2-。上述通式(V)所示的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，一种优选的实施方式，m＝n＝2。上述通式(V)所示的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，一种优选的实施方式，B选自H、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、杂环磺酰基。一种优选的实施方式，如上述通式(V)所示的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，其中，A1、A2、A3和A4是氢；R1、R2和R3是氢。更为优选的实施方式，如上述通式(V)所示的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，其中，m＝n＝2。最为优选的实施方式，如上述通式(V)所示的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，其中，B选自H、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、杂环磺酰基。一种优选的实施方式，如上述通式(V)所示的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，其中，A1为氟(F)；A2、A3和A4是氢；R1、R2和R3是氢。更为优选的实施方式，如上述通式(V)所示的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，其中，m＝n＝2。最为优选的实施方式，如上述通式(V)所示的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，其中，B选自H、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、杂环磺酰基。一种优选的实施方式，如上述通式(V)所示的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，其中，A1为羟基(-OH)；A2、A3和A4是氢；R1、R2和R3是氢。更为优选的实施方式，如上述通式(V)所示的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，其中，m＝n＝2。最为优选的实施方式，如上述通式(V)所示的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，其中，B选自H、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、杂环磺酰基。一种优选的实施方式，如上述通式(V)所示的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，其中，A1为NH2CO-；A2、A3和A4是氢；R1、R2和R3是氢。更为优选的实施方式，如上述通式(V)所示的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，其中，m＝n＝2。最为优选的实施方式，如上述通式(V)所示的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，其中，B选自H、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、杂环磺酰基。一种优选的实施方式，如上述通式(V)所示的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，其中，A1为NH2SO2-；A2、A3和A4是氢；R1、R2和R3是氢。更为优选的实施方式，如上述通式(V)所示的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，其中，m＝n＝2。最为优选的实施方式，如上述通式(V)所示的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，其中，B选自H、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、杂环磺酰基。一种优选的实施方式，如上述通式(V)所示的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，其中，A1为CH3SO2-；A2、A3和A4是氢；R1、R2和R3是氢。更为优选的实施方式，如上述通式(V)所示的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，其中，m＝n＝2。最为优选的实施方式，如上述通式(V)所示的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，其中，B选自H、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、杂环磺酰基。上述通式(V)所示的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，一种优选的实施方式，B选自H、芳基、芳基烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基。上述通式(V)所示的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，一种优选的实施方式，所述芳基、芳基烷基、芳基磺酰基中的芳基优先选自取代或非取代的苯基或萘基；所述杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基中的芳基优先选自取代或非取代的吡啶基。上述通式(V)所示的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，一种优选的实施方式，所述取代的苯基或萘基及所述取代的吡啶基上的取代基各自独立的选自卤素、1～5的碳的烷基，环烷基，羟基，氰基、烷氧基，氨基，取代氨基，巯基、取代的巯基，羰基，烷基磺酰基或磺酰基。上述通式(V)所示的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，一种优选的实施方式，所述取代的苯基或萘基及所述取代的吡啶基上的取代基各自独立的选自F，Cl，Br，I；羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基；巯基、甲巯基、乙巯基、丙巯基、丁巯基；氰基；甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基；氨基，甲氨基、乙胺基、二甲氨基、二乙胺基、甲乙氨基、甲酰胺基、乙酰氨基；甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、磺酸基；羧基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基羰基、甲氧羰基、乙氧羰基。一种优选的实施方式，如上述通式(V)所示的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，其中，A2，A3和A4是氢，R1,R2和R3是氢，A1选自H、F、OH、NH2CO-、NH2SO2-或CH3SO2-；B优先选自H、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、杂环磺酰基。一种优选的实施方式，如上述通式(V)所示的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，其中，所述化合物选自：另一方面，本申请提供了如上述通式(V)所示的化合物的合成方法，所述方法包括以下步骤：1)、结构通式为X1所代表的异氰酸酯化合物与结构通式为X2所代表的肼类化合物通过加成反应生成脲衍生物X3；2)、使用氢化催化剂存在下催化氢化脱除所述脲衍生物X3的苄基得到化合物X4；3)、化合物X4与X5反应得化合物V1；4)、化合物V1与X6反应得目标化合物V；路线如以下合成通法(1)所示：上述合成通法(1)中：各化合物的结构式中的取代基A1、A2、A3、A4、R1、R2、R3、B、m、n同上述通式V所定义；当R2为氢时，V1＝V；X5为B的卤素或者硼酸/硼酸酯取代物，X6为R2的卤素取代物。上述合成通法(1)中，所用原料化合物X1、X2、X5、X6均可通过市售得到，即通过商业渠道购买。以上所述的合成通法通法(1)中的几个反应步骤中，本领域常规技术人员可依据反应类型就各步骤的具体实验条件进行适当选取。例如，上述合成通法(1)的一种优选的实施方式中，所述步骤2)中采用的氢化催化剂选择钯氢化催化剂，铂氢化催化剂等，例如钯碳、氢氧化钯、铂碳，或RannyNi等。从经济和实验操作的角度而言，更优选钯碳；最优选5～10％Pd/C。就上述合成通法(1)，进一步的，以下提供一种优选实施的实验条件。步骤1)取肼衍生物X2(0.05mol)溶于200ml二氯甲烷(CH2Cl2)中，冰浴，保持内温0～10℃。滴加化合物X1(0.05mol，溶于50mlCH2Cl2)。滴加完毕，移至室温反应6h。将反应液移入500ml烧杯中，加入水100ml洗涤三次，分液，有机层干燥。减压除去二氯甲烷，得白色固体，使用乙酸乙酯重结晶得到目标化合物X3。步骤2)取化合物X3(0.05mol)溶于120mlCH3OH中，加入10％钯炭(Palladiumcharcoal)(Pd/C)(3g)。在压力2MPa、外温80℃的条件下加压氢化，过夜。冷却至室温，减压，过滤，减压除去CH3OH得白色固体，乙酸乙酯重结晶(2ml：1g)得到目标产物X4。步骤3)X5为B的卤素取代物、或者B的硼酸/硼酸酯取代物不同，实验条件选取适当不同，可具体按照以下步骤操作。步骤3.1当X5是酰氯时，取化合物X4(1mmol)、DIPEA(2mmol)溶于25mlCH2Cl2中，加入酰氯X5(1mmol)，室温反应，过夜。将反应液酸水洗涤，分液，有机层在饱和碳酸钠溶液中洗涤，分液。将有机层干燥，加压除去溶剂得白色固体。使用乙醇重结晶得到目标化合物V。反应3.2当X5是卤代物时，取化合物X4(1mmol)、K2CO3(2mmol)、X5(1mmol)溶于50mlCH3CN，加热回流过夜。冷却，过滤，减压除去溶剂，得到白色固体化合物。对固体使用乙酸乙酯：石油醚(10:1)作为洗脱剂进行柱分离得到目标化合物V。反应3.3当X5是芳卤、杂芳卤或者芳基(杂芳基)硼酸/硼酸酯时，取肼衍生物X4、X5、钯催化剂(PdCl2，Pd(OAc)2，XPhos，XantPhos等)、碱(叔丁醇钠，碳酸钾，碳酸铯，醋酸钠等)加入到溶剂(甲苯，1,4-二氧六环，1,2-二氯乙烷，DMF，DMSO)中，搅拌下置换空气为氮气，升温至80～120度反应。反应结束后，将反应液移入500ml烧杯中，加入水100ml洗涤三次，分液，有机层干燥。减压除去二氯甲烷，得白色固体，使用乙酸乙酯重结晶得到目标化合物V1。至于通式(V)所示的化合物的药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐可按照本领域的常规技术方法操作获得。例如：式V结构的化合物与无机酸(或无机碱)、有机酸(或有机碱)反应，冷却析出式V结构的化合物的盐。根据本申请的某些实施方式，本申请提供了药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的所述化合物及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，以及药学上可接受的载体。根据本申请的某些实施方式，本申请提供了制备所述的药物组合物的方法，所述方法包括将所述化合物或其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐与药学上可接受的载体混合来制备。根据本申请的某些实施方式，本申请提供了药盒，所述药盒包含所述化合物及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐。根据本申请的某些实施方式，本申请提供了抑制对象中11β-羟基类固醇脱氢酶1的方法，所述方法包括给予对象治疗有效量的所述化合物及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐。根据本申请的某些实施方式，本申请提供了在对象中通过抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1来治疗与11β-羟基类固醇脱氢酶1相关的疾病的方法，所述方法包括给予对象治疗有效量的所述化合物及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐。根据本申请的某些实施方式，所述与11β-羟基类固醇脱氢酶1相关的疾病包括非胰岛素依赖型糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、肥胖症、脂质紊乱、代谢综合征、高血糖、高血压、高脂血症、青光眼、心血管障碍、骨质疏松症、炎症、痴呆、抑郁、认知缺损、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠状动脉疾病、血栓症、心绞痛、外周血管性疾病、雄激素过量或多囊性卵巢综合征。根据本申请的某些实施方式，本申请提供了所述化合物及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐在制备药物中的用途。根据本申请的某些实施方式，本申请提供了所述化合物及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐在抑制对象中11β-羟基类固醇脱氢酶1中的用途。根据本申请的某些实施方式，本申请提供了所述化合物及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐在对象中通过抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1来治疗与11β-羟基类固醇脱氢酶1相关的疾病的用途。根据本申请的某些实施方式，本申请提供了所述与11β-羟基类固醇脱氢酶1相关的疾病包括非胰岛素依赖型糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、肥胖症、脂质紊乱、代谢综合征、高血糖、高血压、高脂血症、青光眼、心血管障碍、骨质疏松症、炎症、痴呆、抑郁、认知缺损、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠状动脉疾病、血栓症、心绞痛、外周血管性疾病、雄激素过量或多囊性卵巢综合征。据此，本发明提供了一种哌嗪基脲衍生物，其制备方法，含有所述衍生物的药物组合物，及其作为治疗剂特别是11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂的用途。定义除非另外定义，本文使用的所有专业术语或专有词汇具有本发明
技术领域：
的普通技术人员通常所理解的含义。本申请中所用一些简写的含义如下：“n-”指正，“i-”指异，“s-”或"sec"指仲(secondary)，“t-”或“tert-”指叔(tertiary)，“o-”指邻位(ortho)，“m-”指间位，“p-”指对位(para)，“(E)-”指E-异构体，“(Z)-”指Z-异构体，“顺(cis-)”指顺式异构体，“反(trans-)”指反式异构体，“rac”指外消旋体，“Ph”指苯基，“Me”指甲基，“Et”指乙基。术语“Ca-b”用于化学基团前时，指包含a-b个碳原子的基团，其中a是取代基中碳原子的最小数目并且b是最大数目。例如“C1-6”烷基是指包含1-6个碳原子的烷基；例如“C2-6烯基”是指包含2-6个碳原子的烯基。术语“烷基”指包含1-20个碳原子的饱和烃基取代基,烷基可以是直链烷基或支链烷基。在本申请的某些实施方式中，所述烷基为1-16个碳原子。在本申请的某些实施方式中，所述烷基为1-12个碳原子。在本申请的某些实施方式中，所述烷基为1-10个碳原子。在本申请的某些实施方式中，所述烷基为1-8个碳原子。在本申请的某些实施方式中，所述烷基为1-7个碳原子。在本申请的某些实施方式中，所述烷基为1-6个碳原子。在本申请的某些实施方式中，所述烷基为1-5个碳原子。在本申请的某些实施方式中，所述烷基为1-4个碳原子。在本申请的某些实施方式中，所述烷基为1-3个碳原子。在本申请的某些实施方式中，所述烷基为1-2个碳原子。在本申请的某些实施方式中，所述烷基的示例包含但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。术语“亚烷基”是指从上述烷基中去除氢原子而生成的二价烷基基团，亚烷基可以是直链或支链，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基等。术语“链烯基”指包含2-20个碳原子和一个或多个双键的不饱和烃基取代基，链烯基可以是直链或支链。在本申请的某些实施方式中，术语“链烯基”可以包含“E”或“Z”方向的取代基。在本申请的某些实施方式中，术语“链烯基”可以包含“顺式”或“反式”构象。在本申请的某些实施方式中，所述链烯基为2-16个碳原子。在本申请的某些实施方式中，所述链烯基为2-14个碳原子。在本申请的某些实施方式中，所述链烯基为2-12个碳原子。在本申请的某些实施方式中，所述链烯基为2-10个碳原子。在本申请的某些实施方式中，所述链烯基为2-8个碳原子。在本申请的某些实施方式中，所述链烯基为2-7个碳原子。在本申请的某些实施方式中，所述链烯基为2-6个碳原子。在本申请的某些实施方式中，所述链烯基为2-5个碳原子。在本申请的某些实施方式中，所述链烯基为2-4个碳原子。在本申请的某些实施方式中，所述链烯基的示例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基等。术语“亚烯基”是指从上述烯基中去除氢原子而生成的二价烯基基团，亚烯基可以是直链或支链，例如亚乙烯基、乙烯-1,1-二基、丙烯-1,2-二基等。术语“炔基”指包含2-20个碳原子和一个或多个三键的不饱和烃基取代基，炔基可以是直链或支链。在本申请的某些实施方式中，所述炔基为2-16个碳原子。在本申请的某些实施方式中，所述炔基为2-14个碳原子。在本申请的某些实施方式中，所述炔基为2-12个碳原子。在本申请的某些实施方式中，所述炔基为2-10个碳原子。在本申请的某些实施方式中，所述炔基为2-8个碳原子。在本申请的某些实施方式中，所述炔基为2-7个碳原子。在本申请的某些实施方式中，所述炔基为2-6个碳原子。在本申请的某些实施方式中，所述炔基为2-5个碳原子。在本申请的某些实施方式中，所述炔基为2-4个碳原子。在本申请的某些实施方式中，所述炔基的示例包括但不限于例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、1-丁炔基等。术语“亚炔基”是指从上述炔基中去除氢原子而生成的二价炔基基团，亚炔基可以是直链或支链，例如乙炔-1,2-二基、丙炔-1,2-二基等。术语“烷氧基”指-O-烷基，其中术语“烷基”的定义如上述。在本申请的某些实施方式中，所述烷氧基的示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。术语“卤素”或“卤素原子”指氟(F)原子、氯(Cl)原子、溴(Br)原子或碘(I)原子。术语“卤代”用于化学基团前时，指所述取代基用一种或多种卤素取代基取代。术语“卤代烷基”是指上述烷基基团中，在一个或多个任意位置的氢原子被一种或多种相同或者不同的卤素原子取代。在本申请的某些实施方式中，卤代烷基的示例包括但不限于CHCl2、CHF2、CF3、C2F5等。术语“三氟甲基”是CF3。术语“n-元”(n是整数)通常用于描述在化合物的一个部分中形成环原子的数目是n。例如呋喃基是5元杂环烷基，吡啶基是6元杂环烷基。术语“m-n元”用于化学基团前时，是指有含有m-n个成环原子的单环或多环的环烷基，其中m是取代基中环部分的原子最小数目并且n是最大数目。例如“5-6元芳族杂环基”是指含有5-6个成环原子的芳族杂环基。术语“环烷基”是指由碳原子成环的单环或多环，所述环烷基可以是饱和的或部分饱的。在本申请的某些实施方式中，所述环烷基包括3-20元(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20元)环烷基，例如3元单环、5元单环或12元双环。环烷基的例子包括环丁基、环戊基、环庚基、环己烯基等。术语“芳基”是指包含单环或者多环(例如2、3或4个稠合环)的碳环芳香环。在本申请的某些实施方式中，芳基的示例包括但不限于苯基，萘基，蒽基、菲基和茚基等。在本申请的某些实施方式中，所述芳基包括5-14元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14元)芳基。术语“杂环烷基”是指上述环烷基中的一个或多个形成环的碳原子被杂原子例如S、O或N原子所取代。所述“杂环烷基”可以是单环或多环的杂环烷。所述“杂环烷基”的示例包括吡唑烷基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基等。在本申请的某些实施方式中，所述杂环烷基具有1-20个(例如2-20个、3-20个、4-20个、5-20个、6-20个、7-20个、8-20个、9-20个、10-20个、15-20个、2-18个、3-18个、4-18个、5-18个、6-18个、7-18个、8-18个、9-18个、10-18个、15-18个、2-15个、3-15个、4-15个、5-15个、6-15个、7-15个、8-15个、9-15个、10-15个、2-10个、3-10个、4-10个、5-10个、6-10个、7-10个、8-10个、9-10个、2-8个、3-8个、4-8个、5-8个、6-8个、7-8个、2-7个、3-7个、4-7个、5-7个、6-7个、2-6个、3-6个、4-6个、5-6个、2-5个、3-5个、4-5个、2-4个、3-4个、或2-3个)碳原子。在本申请的某些实施方式中，所述杂环烷基具有1-5个(1-4个、1-3个、1-2个、2-5个、2-4个、2-3个、3-5个、3-4个)杂原子。术语“杂芳基”是指上述芳基中的一个或多个形成环的碳原子被杂原子例如S、O或N原子所取代。所述“杂芳基”可以是单环或多环的杂芳基。所述“杂芳基”的示例包括但不限于呋喃基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异唑基、吡唑基、嘌呤基、苯并咪唑基等。在本申请的某些实施方式中，所述杂环烷基具有1-20个(例如2-20个、3-20个、4-20个、5-20个、6-20个、7-20个、8-20个、9-20个、10-20个、15-20个、2-18个、3-18个、4-18个、5-18个、6-18个、7-18个、8-18个、9-18个、10-18个、15-18个、2-15个、3-15个、4-15个、5-15个、6-15个、7-15个、8-15个、9-15个、10-15个、2-10个、3-10个、4-10个、5-10个、6-10个、7-10个、8-10个、9-10个、2-8个、3-8个、4-8个、5-8个、6-8个、7-8个、2-7个、3-7个、4-7个、5-7个、6-7个、2-6个、3-6个、4-6个、5-6个、2-5个、3-5个、4-5个、2-4个、3-4个、或2-3个)碳原子。在本申请的某些实施方式中，所述杂环烷基具有1-5个(1-4个、1-3个、1-2个、2-5个、2-4个、2-3个、3-5个、3-4个)杂原子。术语“哌嗪基脲”，化学式是C5H12N4O，结构式如式(I)所示：本文所用的术语“脲基”指烷基-NCON-、环烷基-NCON-、杂环烷基-NCON-、芳基-NCON-或杂芳基-NCON-，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基如本申请所述。术语“哌嗪”指哌嗪易溶于水和甘油。术语“羟基”是指-OH。术语“氨基”是指-NH2。术语“氰基”是指-CN。术语“硝基”是指-NO2。术语“羰基”是指-C(O)-。术语“氧代”是指＝O。术语“氧基”是指醚取代基(-O-)。在本申请的某些实施方式中，上述烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基可以是被取代的或未取代的。在本申请的某些实施方式中，取代基可以为一个或多个，所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、羟基、氨基等。本申请中的术语“取代基”、“基”或“基团”可以互换使用。如果取代基组被一个或多个取代基“可选取代”，是指所述取代基可以未被取代基取代或者被取代基取代。当术语“独立地选自”用于描述取代基时，是指各取代基彼此之间分别独立选择，一个取代基与其他取代基之间可以相同，也可以不同。本申请提供的化合物还可包括在中间体或产物中存在的原子的所有同位素。本申请所述化合物中同位素的示例包括但不限于氢、碳、氮、氟、氯、氧、硫或磷等元素的同位素，例如2H(氘)、3H(氚)、13C、11C、14C、15N、18F、36Cl、18O、17O、35S、31P或32P等。本申请所述的化合物还包含该化合物的互变异构体形式，例如酮-烯醇互变异构体。本申请所述的化合物包含该化合物的无水物形式和非溶剂合物形式，也包含该化合物的水合物和溶剂合物形式。本申请中术语“溶剂合物”是指包含所述化合物和一个或多个药学上可接受溶剂分子(如乙醇)的分子。根据本申请的某些实施方式，所述溶剂合物中可以包含例如1-8个溶剂分子，如1-6个、1-4个、1-3个、1-2个、2-6个、2-4个、2-3个、3-6个或3-4个。当其中溶剂是水时，所述溶剂合物是水合物。术语“药物组合物”表示含有治疗有效量的一种或多种所述化合物及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，与其他药学上可接受的载体的混合物。将所述化合物制备成药物组合物的目的是为了更方便地向对象给药。本申请所述药物组合物可以为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、栓剂、散剂、膏剂、贴剂、注射液、溶液、混悬液、喷雾剂、洗剂、滴剂、擦剂。所述药物组合物可制成干粉形式，并且在给药前与无菌水或缓冲液混合以制成溶液形式。所述缓冲液的pH通常为3-11，优选5-9，更优选7-8。本申请中术语“药盒”或“试剂盒”可互换使用。本申请公开了包含治疗有效量的所述治疗剂或药物组合物的药盒。根据本申请的某些实施方式，所述药盒还包含一种或多种其他的治疗剂。根据本申请的某些实施方式，所述药盒还包含使用说明书。根据本申请的某些实施方式，所述药盒还包含用于相应给药方式的装置，例如但不限于针头。术语“给药”、“给予”或“施予”是指将一定剂量的化合物或药物组合物通过合适的给药方式给予对象。所述“给药方式”包括但不限于口服给药、静脉内给药、呼吸道内给药、舌下给药、局部给药、肌肉内给药、眼内给药、透皮吸收、胃肠外给药、腹膜内给药、阴道给药、颊部给药、经直肠给药等本领域已知的任何给药方式。本领域技术人员应该了解对象的给药方式取决于多个因素，所述因素包括疾病的位置、对象的年龄、疾病的严重程度、以及药物组合物的成分等。本申请所述化合物或药物组合物可以在任意时间给药。例如所述化合物或药物组合物可以在对象疾病发作前、发作时或者发作后给药，例如可以在疾病发作前或发作后的约1小时、约2小时、约4小时、约5小时、约8小时、约12小时、约24小时、约2天、约4天、约8天、约16天、约30天或1个月、约2个月、约4个月、约6个月给药。本申请所述化合物或药物组合物可以一次给药，也可以多次给药。当多次给药时，可以以间隔任意时间的方式，例如后续剂量与前面剂量的间隔为约8周、约4周、约2周、约1周、约5天、约3天、约2天、约24小时、约12小时、约8小时、约6小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约30分钟或更少时间。本申请所述化合物或药物组合物可以单独给药，也可以与其他合适的药物联合给药。所述联合给药可以是例如与其他药物同时给药或先后给药。当先后给药时，可以以间隔任意时间的方式。术语“有效量”或“治疗有效量”的所述化合物是指向对象给药后足以获得所需的治疗效果的量。所述治疗效果如有效抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1的活性，并且有效改善或治疗对象中的11βHSD1相关疾病。所述11βHSD1相关疾病包括但不限于非胰岛素依赖型糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、肥胖症、脂质紊乱、代谢综合征、高血糖、高血压、高脂血症、青光眼、心血管障碍、骨质疏松症、炎症、痴呆、抑郁、认知缺损、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠状动脉疾病、血栓症、心绞痛、外周血管性疾病、雄激素过量(例如多毛症、月经不调、雄激素过多症)或多囊性卵巢综合征(PCOS)。本领域技术人员应该了解所述化合物的合适的剂量取决于多个因素，所述因素包括但不限于要治疗对象的体重、年龄和性别、给药时间、要治疗的疾病的严重程度等。术语“治疗”或“处理”指向对象给药之后，可以“预防”、“防治”、“抑制”、“改善”或“治愈”对象的疾病、紊乱或疾病状况。本申请中术语“对象”、“受试者”或“患者”可以互换使用，并且具有广泛的含义，包括人或非人哺乳动物，例如狗、猫、小鼠、大鼠、绵羊、猪、山羊、奶牛、非人灵长类动物；或者禽类，例如鸡、鸭、鹅；包括其他脊椎动物、非脊椎动物，也包括体外的组织、原核细胞或真核细胞等。根据本申请的某些实施方式，所述对象是哺乳动物。根据本申请的某些实施方式，所述对象是灵长类动物。根据本申请的某些实施方式，所述对象是人。当对象是人时，系统给药的常见剂量包括但不限于10ng/kg-100mg/kg，例如10-100ng/kg、10-500ng/kg、10-1000ng/kg、50-500ng/kg、50-1000ng/kg、1-10μg/kg、5-50μg/kg、10-100μg/kg、100-500μg/kg、250-750μg/kg、10-1000μg/kg、100-1000μg/kg、500-1000μg/kg、1-10mg/kg、5-50mg/kg、20-50mg/kg、25-75mg/kg、1-100mg/kg、20-100mg/kg、50-100mg/kg、75-100mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、75mg/kg、100mg/kg等。术语“药学上可接受的载体”是药学上可接受的成分或者介质，包括但不限于溶剂、赋形剂、稀释剂、佐剂、填充剂等。常见的药学上可接受的载体包括生理盐水，缓冲剂、糖类、明胶、淀粉、林格氏溶液、纤维素等。所述载体的pH通常为3-11，优选5-9，更优选7-8。术语“药学上可接受的盐”指所述化合物形成的酸加成盐或碱加成盐。形成酸加成盐的酸可以是无机酸或有机酸，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、硫酸等，所述有机酸包括例如乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、草酸、乙醇酸、苯甲酸、柠檬酸、水杨酸等。形成碱加成盐的碱可以是无机碱或有机碱，所述无机碱包括例如钠、钾、钙、镁、铁、锌、铝、铵等碱，所述有机碱包括例如伯胺、仲胺、叔胺、环胺等。术语“半抑制浓度(IC50)”，或称“半抑制率”，是指抑制剂在抑制靶标物质过程中，当靶标物质的活性被抑制到一半时，抑制剂的浓度。通常，抑制剂的抑制能力越强，IC50越低。根据本申请的某些实施方式，本申请所述化合物的IC50是当11β-HSD1活性被抑制50％时，该化合物的浓度。在本申请中当“约”用于修饰数值时，是指所述数值可以上下浮动±10％、±9％、±8％、±7％、±6％、±5％、±4％、±3％、±2％或±1％的范围内。除非在本申请中另有说明或与上下文明显矛盾，在描述本申请的上下文中(包括权利要求的上下文中)使用的术语“一种”、“一个”、“所述”、“该”以及“至少一个”和类似指代被解释为覆盖单数和复数。除非在本申请中另有说明或与上下文明显矛盾，本申请中所使用的术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”被解释为开放式术语(即“包括但不限于”)。除非在本申请中另有说明或与上下文明显矛盾，本申请所述的所有方法可以根据本领域技术人员的理解，以任何合适的顺序进行。本申请中引用的所有专利、专利申请和参考文献均通过引用的方式全文并入本申请，其并入程度就如同每一篇文献单独引用作为参考。如果本申请和本文提供的文献之间存在冲突，应以本申请中的内容为准。附图说明在本文中附带并且形成本说明书的一部分的附图例示性的显示了本发明，并且与说明书一起进一步用于说明本发明的原理并且使得相关领域的技术人员能够做出并且使用本发明。本发明的实施例仅作为例子来参照附图进行描述。图1显示了计算机模拟的本申请所述化合物与11β-HSD1的相互作用，其中图1A是化合物V-15，图1B是化合物V-30，图1C是化合物V-19，图1D是化合物V-31；图2显示了本申请所述化合物对小鼠血浆中氢化可的松(cortisol)含量的影响，其中图2A是阳性对照(甘草次酸，简称GA)，以及30mpk的化合物V-15(SIPI7291)、V-19(SIPI7295)和阳性对照-甘草次酸(简称GA)对血浆中氢化可的松含量的作用，图2B是阳性对照(甘草次酸)，以及30mpk的化合物V-23(SIPI7299)、V-30(SIPI7349)和V-31(SIPI7336)对血浆中氢化可的松含量的作用。结合上述说明，可见专利所申请的氨基脲类系列化合物具有：1)结构新颖，水溶性得到提高；2)与酶作用位点与以往报道化合物不同，具有新的作用方式；3)活性较高，良好的理化性质和活性更具有成药性。具体实施方式本申请描述了优选的实施方式和实施例，本领域技术人员在阅读本申请的基础上，可以对本申请所述的实施方式和实施例进行适当的改变。因此，本申请请求保护的内容包括法律允许范围内对本申请权利要求书中主题的所有等同的修改和变化。本申请中使用上述通法(I)得到表1所示的下列化合物：表1：本申请获得的哌嗪基脲类化合物。第一部分：合成实施例总的合成路线：步骤1)取肼衍生物X2(0.05mol)溶于200ml二氯甲烷(CH2Cl2)中，冰浴，保持内温0～10℃。滴加化合物X1(0.05mol，溶于50mlCH2Cl2)。滴加完毕，移至室温反应6h。将反应液移入500ml烧杯中，加入水100ml洗涤三次，分液，有机层干燥。减压除去二氯甲烷，得白色固体，使用乙酸乙酯重结晶得到目标化合物X3。步骤2)取化合物X3(0.05mol)溶于120mlCH3OH中，加入10％钯碳(Palladiumcharcoal)(Pd/C)(3g)。在压力2MPa、外温80℃的条件下加压氢化，过夜。冷却至室温，减压，过滤，减压除去CH3OH得白色固体，乙酸乙酯重结晶(2ml：1g)得到目标产物X4。步骤3)X5为B的卤素取代物、或者B的硼酸/硼酸酯取代物不同，实验条件选取适当不同，可具体按照以下步骤操作。步骤3.1当X5是酰氯时，取化合物X4(1mmol)、DIPEA(2mmol)溶于25mlCH2Cl2中，加入酰氯X5(1mmol)，室温反应，过夜。将反应液酸水洗涤，分液，有机层在饱和碳酸钠溶液中洗涤，分液。将有机层干燥，加压除去溶剂得白色固体。使用乙醇重结晶得到目标化合物V。反应3.2当X5是卤代物时，取化合物X4(1mmol)、K2CO3(2mmol)、X5(1mmol)溶于50mlCH3CN，加热回流过夜。冷却，过滤，减压除去溶剂，得到白色固体化合物。对固体使用乙酸乙酯：石油醚(10:1)作为洗脱剂进行柱分离得到目标化合物V。反应3.3当X5是芳卤、杂芳卤或者芳基(杂芳基)硼酸/硼酸酯时，取肼衍生物X4、X5、钯催化剂(PdCl2，Pd(OAc)2，XPhos，XantPhos等)、碱(叔丁醇钠，碳酸钾，碳酸铯，醋酸钠等)加入到溶剂(甲苯，1,4-二氧六环，1,2-二氯乙烷，DMF，DMSO)中，搅拌下置换空气为氮气，升温至80～120度反应。反应结束后，将反应液移入500ml烧杯中，加入水100ml洗涤三次，分液，有机层干燥。减压除去二氯甲烷，得白色固体，使用乙酸乙酯重结晶得到目标化合物V1。实施例1：V-71-(金刚烷-2-基)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)脲取1-氨基-4苄基哌嗪(10.79g，56.4mmol)、2-金刚烷异氰酸酯(10g,56.4mmol)以及CH2Cl2(250ml)，按照合成通法(1)操作，得到化合物V-7。反应的收率为95％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝369.26；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.31(d,J＝6.3Hz,4H),7.26(d,J＝6.7Hz,1H),6.58(d,J＝8.5Hz,1H),3.91(d,J＝8.5Hz,1H),3.52(s,2H),2.98(s,2H),2.83(s,2H),2.57(s,2H),2.26(s,2H),1.91(s,2H),1.83(d,J＝10.2Hz,7H),1.73(d,J＝18.4Hz,4H),1.65(d,J＝12.8Hz,2H)。实施例2：V-51-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲1-(金刚烷-2-基)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)脲(15g)，按照合成通法(1)的反应2进行氢化脱除苄基，得到目标产物V-5。反应的收率为98％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝279.21；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ6.58(d,J＝8.0Hz,1H),5.29(s,1H),3.92(d,J＝8.6Hz,1H),2.98(d,J＝46.7Hz,6H),2.45(s,2H),1.92(s,2H),1.85(s,7H),1.75(s,4H),1.65(d,J＝12.7Hz,2H).]。实施例3：V-61-(金刚烷-2-基)-3-(4-(2-吡啶亚甲基)哌嗪-1-基)脲1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、2-溴甲基吡啶(0.17g，1mmol)、K2CO3(0.28g，2mmol)、CH3CN(50ml)按照合成通法(1)的反应3.2操作，得到目标化合物V-6。反应的收率为92％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝369.25；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝4.7Hz,1H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.20–7.15(m,1H),6.58(d,J＝8.5Hz,1H),3.91(d,J＝8.6Hz,1H),3.68(s,2H),3.00(s,2H),2.85(s,2H),2.63(s,2H),2.38(s,2H),1.92(s,2H),1.84(s,7H),1.75(s,4H),1.65(d,J＝12.8Hz,2H)。实施例4：V-81-(金刚烷-2-基)-3-((4-苯乙基)哌嗪-1-基)脲1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、(2-溴乙基)苯(0.179g，1mmol)、K2CO3(0.28g，2mmol)、CH3CN(50ml)按照合成通法(1)的反应3.2操作，得到目标化合物V-8。反应的收率为90％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝369.25；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.29(t,J＝7.5Hz,2H),7.20(d,J＝7.0Hz,3H),6.56(d,J＝8.3Hz,1H),3.92(d,J＝8.6Hz,1H),2.99(d,J＝56.9Hz,4H),2.78(d,J＝8.5Hz,2H),2.62(dd,J＝21.1,13.3Hz,4H),2.30(s,2H),1.92(s,2H),1.85(s,7H),1.75(s,4H),1.67(s,2H)。实施例5：V-91-(金刚烷-2-基)-3-(4-((3-甲氧羰基)苄基)哌嗪-1-基)脲1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、3-甲氧羰基苄溴(0.23g，1mmol)、K2CO3(0.28g，2mmol)、CH3CN(50ml)按照合成通法(1)的反应3.2操作，得到目标化合物V-9。反应的收率为90％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝427.28；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.97–7.93(m,2H),7.53(d,J＝7.3Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),6.57(d,J＝8.5Hz,1H),4.38(q,J＝7.1Hz,1H),3.92(s,3H),3.57(s,2H),2.99(s,2H),2.80(s,2H),2.59(s,2H),2.28(s,2H),1.92(s,2H),1.84(s,7H),1.75(s,4H),1.65(d,J＝12.9Hz,2H)。实施例6：V-101-(金刚烷-2-基)-3-(4-(3-三氟甲基)苄基哌嗪-1-基)脲1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、3-三氟甲基苄溴(0.24g，1mmol)、K2CO3(0.28g，2mmol)、CH3CN(50ml)按照合成通法(1)的反应3.2操作，得到目标化合物V-10。反应的收率为90％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝437.26；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),7.52(t,J＝6.7Hz,2H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),6.57(d,J＝8.5Hz,1H),3.91(d,J＝8.6Hz,1H),3.57(s,2H),3.00(s,2H),2.81(s,2H),2.58(s,2H),2.29(s,2H),1.92(s,2H),1.84(s,7H),1.75(s,4H),1.66(d,J＝12.7Hz,2H)。实施例7：V-111-(金刚烷-2-基)-3-(4-(3,5-二(三氟甲基))苄基哌嗪-1-基)脲1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、3，5-二(三氟甲基)苄溴(0.31g，1mmol)、K2CO3(0.28g，2mmol)、CH3CN(50ml)按照合成通法(1)的反应3.2操作，得到目标化合物V-11。反应的收率为90％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝505.23；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝7.0Hz,3H),6.56(d,J＝8.5Hz,1H),3.92(d,J＝8.6Hz,1H),3.64(s,2H),3.02(s,2H),2.80(s,2H),2.62(s,2H),2.35(s,2H),1.92(s,2H),1.85(s,7H),1.76(s,4H),1.66(d,J＝12.8Hz,2H)。实施例8：V-121-(金刚烷-2-基)-3-(4-(4-氰基)苄基哌嗪-1-基)脲1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、4-氰基苄溴(0.20g，1mmol)、K2CO3(0.28g，2mmol)、CH3CN(50ml)按照合成通法(1)的反应3.2操作，得到目标化合物V-12。反应的收率为90％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝394.26；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.44(d,J＝8.1Hz,2H),6.55(d,J＝8.5Hz,1H),3.91(d,J＝8.6Hz,1H),3.58(s,2H),3.01(s,2H),2.78(s,2H),2.58(s,2H),2.31(s,2H),1.92(s,2H),1.84(s,7H),1.74(d,J＝11.7Hz,4H),1.65(d,J＝12.7Hz,2H)。实施例9：V-131-(金刚烷-2-基)-3-(4-(4-叔丁基)苄基哌嗪-1-基)脲1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、4-叔丁基苄溴(0.23g，1mmol)、K2CO3(0.28g，2mmol)、CH3CN(50ml)按照合成通法(1)的反应3.2操作，得到目标化合物V-13。反应的收率为90％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝425.32；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.26(d,J＝8.2Hz,2H),7.15(d,J＝8.2Hz,2H),6.51(d,J＝8.5Hz,1H),3.84(d,J＝8.6Hz,1H),3.41(s,2H),2.92(s,2H),2.76(s,2H),2.49(s,2H),2.16(s,2H),1.84(s,2H),1.77(s,7H),1.68(s,4H),1.58(d,J＝12.8Hz,2H),1.24(s,9H)。实施例10：V-141-(金刚烷-2-基)-3-(4-(3,4-二氟)苄基哌嗪-1-基)脲1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、3,4-二氟苄溴(0.21g，1mmol)、K2CO3(0.28g，2mmol)、CH3CN(50ml)按照合成通法(1)的反应3.2操作，得到目标化合物V-14。反应的收率为90％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝405.25；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.11–7.06(m,1H),7.02(dd,J＝18.3,8.2Hz,1H),6.95(s,1H),6.49(d,J＝8.5Hz,1H),3.84(d,J＝8.5Hz,1H),3.39(s,2H),2.93(s,2H),2.72(s,2H),2.50(s,2H),2.19(s,2H),1.85(s,2H),1.77(s,7H),1.68(s,4H),1.58(d,J＝12.8Hz,2H)。实施例11：V-151-(金刚烷-2-基)-3-(4-(2,4-二氟)苄基哌嗪-1-基)脲1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、2,4-二氟苄溴(0.21g，1mmol)、K2CO3(0.28g，2mmol)、CH3CN(50ml)按照合成通法(1)的反应3.2操作，得到目标化合物V-15。反应的收率为90％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝405.25；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.34(dd,J＝15.1,8.3Hz,1H),6.85(t,J＝8.3Hz,1H),6.79(t,J＝9.4Hz,1H),6.55(d,J＝8.5Hz,1H),3.91(d,J＝8.5Hz,1H),3.54(s,2H),3.00(s,2H),2.81(s,2H),2.57(s,2H),2.31(s,2H),1.92(s,2H),1.84(s,7H),1.75(s,4H),1.65(d,J＝12.8Hz,2H)。实施例12：V-161-(金刚烷-2-基)-3-(4-(2-氟-6-三氟甲基)苄基哌嗪-1-基)脲1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、2-氟-6-三氟甲基苄溴(0.26g，1mmol)、K2CO3(0.28g，2mmol)、CH3CN(50ml)按照合成通法(1)的反应3.2操作，得到目标化合物V-16。反应的收率为90％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝455.23；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝7.9Hz,1H),7.31(dd,J＝13.4,7.9Hz,1H),7.19(dd,J＝16.6,7.7Hz,1H),6.51(d,J＝8.5Hz,1H),3.84(d,J＝8.6Hz,1H),3.62(s,2H),2.88(s,2H),2.71(s,2H),2.42(s,2H),2.33(s,2H),1.85(s,2H),1.77(s,7H),1.68(s,4H),1.58(d,J＝12.8Hz,2H)。实施例13：V-171-(金刚烷-2-基)-3-(4-(2-三氟甲氧基)苄基哌嗪-1-基)脲1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、2-三氟甲氧基苄溴(0.26g，1mmol)、K2CO3(0.28g，2mmol)、CH3CN(50ml)按照合成通法(1)的反应3.2操作，得到目标化合物V-17。反应的收率为90％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝453.24；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.52(dd,J＝7.0,2.1Hz,1H),7.29(d,J＝4.9Hz,2H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),6.57(d,J＝8.4Hz,1H),3.92(d,J＝8.5Hz,1H),3.60(s,2H),3.00(s,2H),2.81(s,2H),2.57(s,2H),2.33(s,2H),1.92(s,2H),1.85(s,7H),1.75(s,4H),1.65(d,J＝12.9Hz,2H)。实施例14：V-181-(金刚烷-2-基)-3-(4-(4-氯)苄基哌嗪-1-基)脲1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、4-氯苄溴(0.21g，1mmol)、K2CO3(0.28g，2mmol)、CH3CN(50ml)按照合成通法(1)的反应3.2操作，得到目标化合物V-18。反应的收率为90％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝403.21；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.33(s,4H),6.55(d,J＝8.1Hz,1H),3.88(d,J＝7.4Hz,1H),3.58(s,2H),2.86(d,J＝138.5Hz,6H),2.34(s,2H),1.92(s,2H),1.85(d,J＝8.3Hz,7H),1.75(s,4H),1.66(d,J＝12.8Hz,2H)。实施例15：V-191-(金刚烷-2-基)-3-(4-(2-甲基)苄基哌嗪-1-基)脲1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、2-甲基苄溴(0.19g，1mmol)、K2CO3(0.28g，2mmol)、CH3CN(50ml)按照合成通法(1)的反应3.2操作，得到目标化合物V-19。反应的收率为90％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝383.27；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.22(d,J＝7.3Hz,1H),7.15(dd,J＝10.6,4.8Hz,3H),6.60(d,J＝8.1Hz,1H),3.91(d,J＝8.6Hz,1H),3.47(s,2H),2.97(s,2H),2.80(s,2H),2.53(s,2H),2.35(s,3H),2.27(s,2H),1.92(s,2H),1.84(s,7H),1.75(s,4H),1.65(d,J＝12.7Hz,2H)。实施例16：V-201-(金刚烷-2-基)-3-(4-(4-三氟甲基)苄基哌嗪-1-基)脲1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、4-三氟甲基苄溴(0.24g，1mmol)、K2CO3(0.28g，2mmol)、CH3CN(50ml)按照合成通法(1)的反应3.2操作，得到目标化合物V-20。反应的收率为90％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝436.24；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),6.56(d,J＝8.5Hz,1H),3.92(d,J＝8.6Hz,1H),3.57(s,2H),3.00(s,2H),2.80(s,2H),2.59(s,2H),2.30(s,2H),1.92(s,2H),1.85(s,7H),1.75(s,4H),1.65(d,J＝12.8Hz,2H)。实施例17：V-211-(金刚烷-2-基)-3-(4-(2,5-二氟)苄基哌嗪-1-基)脲1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、2,5-二氟苄溴(0.21g，1mmol)、K2CO3(0.28g，2mmol)、CH3CN(50ml)按照合成通法(1)的反应3.2操作，得到目标化合物V-21。反应的收率为90％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝405.25；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.12(m,1H),6.99(m,1H),6.92(m,1H),6.55(d,J＝8.4Hz,1H),3.91(d,J＝8.5Hz,1H),3.56(s,2H),3.01(s,2H),2.83(s,2H),2.59(s,2H),2.34(s,2H),1.92(s,2H),1.85(s,7H),1.75(s,4H),1.65(d,J＝12.8Hz,2H)。实施例18：V-221-(金刚烷-2-基)-3-(4-(3-氯)苄基哌嗪-1-基)脲1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、3-氯苄溴(0.21g，1mmol)、K2CO3(0.28g，2mmol)、CH3CN(50ml)按照合成通法(1)的反应3.2操作，得到目标化合物V-22。反应的收率为90％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝403.21；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.32(s,1H),7.24(m,2H),7.19(m,1H),6.56(d,J＝8.4Hz,1H),3.91(d,J＝8.6Hz,1H),3.49(s,2H),3.00(s,2H),2.81(s,2H),2.57(s,2H),2.27(s,2H),1.92(s,2H),1.84(m,7H),1.75(m,4H),1.65(d,J＝13.3Hz,2H)。实施例19：V-231-(金刚烷-2-基)-3-(4-(2-氰基)苄基哌嗪-1-基)脲1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、2-氰基苄溴(0.20g，1mmol)、K2CO3(0.28g，2mmol)、CH3CN(50ml)按照合成通法(1)的反应3.2操作，得到目标化合物V-23。反应的收率为90％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝394.26；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.59–7.52(m,2H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),6.57(d,J＝8.5Hz,1H),3.91(d,J＝8.6Hz,1H),3.73(s,2H),3.00(s,2H),2.82(s,2H),2.59(s,2H),2.42(s,2H),1.92(s,2H),1.85(s,7H),1.75(s,4H),1.66(d,J＝12.8Hz,2H)。实施例20：V-241-(金刚烷-2-基)-3-(4-(3-氟)苄基哌嗪-1-基)脲1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、3-氟苄溴(0.19g，1mmol)、K2CO3(0.28g，2mmol)、CH3CN(50ml)按照合成通法(1)的反应3.2操作，得到目标化合物V-24。反应的收率为90％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝387.24；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.26(m,1H),7.08–7.03(m,2H),6.95(m,1H),6.57(d,J＝8.3Hz,1H),3.91(d,J＝8.6Hz,1H),3.51(s,2H),3.00(s,2H),2.81(s,2H),2.58(s,2H),2.28(s,2H),1.92(s,2H),1.84(s,7H),1.75(s,4H),1.65(d,J＝12.8Hz,2H)。实施例21：V-251-(金刚烷-2-基)-3-(4-(4-氟)苄基哌嗪-1-基)脲1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、4-氟苄溴(0.19g，1mmol)、K2CO3(0.28g，2mmol)、CH3CN(50ml)按照合成通法(1)的反应3.2操作，得到目标化合物V-25。反应的收率为90％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝387.25；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.81-7.57(m,2H),7.21–7.03(m,2H),6.53(d,J＝8.3Hz,1H),3.89(d,J＝8.6Hz,1H),3.50(s,2H),3.03(s,2H),2.82(s,2H),2.56(s,2H),2.27(s,2H),1.91(s,2H),1.82(s,7H),1.73(s,4H),1.65(d,J＝12.8Hz,2H)。实施例22：V-261-(金刚烷-2-基)-3-(4-(2-氯)苄基哌嗪-1-基)脲1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、2-氯苄溴(0.21g，1mmol)、K2CO3(0.28g，2mmol)、CH3CN(50ml)按照合成通法(1)的反应3.2操作，得到目标化合物V-26。反应的收率为90％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝403.22；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝8.6Hz,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.24(t,J＝6.9Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),6.58(d,J＝8.5Hz,1H),3.92(d,J＝8.5Hz,1H),3.64(s,2H),3.00(s,2H),2.85(s,2H),2.58(s,2H),2.38(s,2H),1.92(s,2H),1.85(s,7H),1.76(d,J＝12.0Hz,4H),1.66(d,J＝12.8Hz,2H)。实施例23：V-271-(金刚烷-2-基)-3-(4-(3,5-二氟)苄基哌嗪-1-基)脲1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、3,5-二氟苄溴(0.21g，1mmol)、K2CO3(0.28g，2mmol)、CH3CN(50ml)按照合成通法(1)的反应3.2操作，得到目标化合物V-27。反应的收率为90％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝405.24；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ6.87(s,2H),6.70(s,1H),6.56(d,J＝8.2Hz,1H),3.91(d,J＝8.0Hz,1H),3.50(s,2H),3.01(s,2H),2.81(s,2H),2.60(s,2H),2.30(s,2H),1.92(s,2H),1.84(s,7H),1.74(d,J＝9.1Hz,4H),1.65(d,J＝12.8Hz,2H)。实施例24：V-281-(金刚烷-2-基)-3-(4-(3,4–二氯)苄基哌嗪-1-基)脲1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、3,4-二氯苄溴(0.24g，1mmol)、K2CO3(0.28g，2mmol)、CH3CN(50ml)按照合成通法(1)的反应3.2操作，得到目标化合物V-28。反应的收率为90％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝437.18；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝1.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),7.15(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.55(d,J＝8.5Hz,1H),3.91(d,J＝8.6Hz,1H),3.46(s,2H),3.00(s,2H),2.79(s,2H),2.58(s,2H),2.27(s,2H),1.92(s,2H),1.84(s,7H),1.74(d,J＝9.2Hz,4H),1.65(d,J＝12.7Hz,2H)。实施例25：V-291-(金刚烷-2-基)-3-(4-(2–三氟甲基)苄基哌嗪-1-基)脲1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、2-三氟甲基苄溴(0.24g，1mmol)、K2CO3(0.28g，2mmol)、CH3CN(50ml)按照合成通法(1)的反应3.2操作，得到目标化合物V-29。反应的收率为90％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝437.26；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),6.59(d,J＝8.5Hz,1H),3.92(d,J＝8.5Hz,1H),3.69(s,2H),3.00(s,2H),2.81(s,2H),2.59(s,2H),2.36(s,2H),1.92(s,2H),1.85(s,7H),1.76(d,J＝12.5Hz,4H),1.66(d,J＝12.8Hz,2H)。实施例26：V-301-(金刚烷-2-基)-3-(4-(2-氟)苄基哌嗪-1-基)脲1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、2-氟苄溴(0.19g，1mmol)、K2CO3(0.28g，2mmol)、CH3CN(50ml)按照合成通法(1)的反应3.2操作，得到目标化合物V-30。反应的收率为90％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝387.26；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(t,J＝8.2Hz,1H),7.21–7.15(m,1H),7.04(t,J＝7.1Hz,1H),6.96(t,J＝9.4Hz,1H),6.49(d,J＝8.5Hz,1H),3.83(d,J＝8.6Hz,1H),3.52(s,2H),2.91(s,2H),2.76(s,2H),2.51(s,2H),2.25(s,2H),1.84(s,2H),1.77(s,7H),1.67(s,4H),1.57(d,J＝12.9Hz,2H)。实施例27：V-311-(金刚烷-2-基)-3-(4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基)脲1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)，2-溴吡啶(0.16g，1mmol),PdCl2(0.01g,0.05mmol)，碳酸铯(1g，3mmol)于甲苯(50ml)中，按照合成通法(1)中的反应3.3操作，得化合物V31。反应收率72％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝356.24；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝3.8Hz,1H),7.46–7.40(m,1H),6.60(t,J＝6.2Hz,2H),6.56(d,J＝8.6Hz,1H),4.13(s,2H),3.87(d,J＝8.6Hz,1H),2.81(m,6H),1.87(s,2H),1.78(s,7H),1.69(d,J＝11.1Hz,4H),1.59(d,J＝12.9Hz,2H)。实施例28：V-321-(金刚烷-2-基)-3-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)脲取1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)，1-溴-3-三氟甲基苯(0.23g，1mmol)，乙酰丙酮钯(0.02g,0.05mmol)，碳酸铯(1g，3mmol)加入甲苯(50ml)中，按照合成通法(1)中反应3.3操作，得化合物V32。ESI-MS[M+H]+:m/z＝423.24；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(t,J＝8.2Hz,1H),7.12(d,J＝6.5Hz,2H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),6.58(d,J＝8.6Hz,1H),3.94(d,J＝8.6Hz,1H),3.16(m,8H),1.94(s,2H),1.85(s,7H),1.75(s,4H),1.66(d,J＝12.9Hz,2H)。实施例29：V-331-(金刚烷-2-基)-3-(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)脲取1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)，1-溴-3,4-二氯苯(0.23g，1mmol)，乙酰丙酮钯(0.02g,0.05mmol)，碳酸铯(1g，3mmol)加入甲苯(50ml)中，按照合成通法(1)中反应3.3操作，得化合物V33。反应收率75％。ESI-MS[M+K]+:m/z＝462.29；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(m,1H),6.85(m,2H),6.57(d,J＝8.6Hz,1H),3.94(d,J＝8.6Hz,1H),3.11(m,8H),1.93(s,2H),1.85(s,7H),1.74(d,J＝9.5Hz,4H),1.66(d,J＝12.4Hz,2H)。实施例30：V-341-(金刚烷-2-基)-3-(4-(4-氰基苯磺酰基)哌嗪-1-基)脲取1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、DIPEA(0.26g,2mmol)溶于25mlCH2Cl2中，加入4-氰基苯磺酰氯(0.20g,1mmol),按照合成通法(1)的反应3.1操作，得到目标化合物V-34。反应的收率为85％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝444.21；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.94–7.85(m,4H),6.22(d,J＝8.3Hz,1H),3.87(dt,J＝8.2,2.7Hz,1H),3.27(m,8H),1.89–1.77(m,9H),1.72(s,2H),1.60(s,4H)。实施例31：V-351-(金刚烷-2-基)-3-(4-(2-甲基苯磺酰基)哌嗪-1-基)脲取1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、DIPEA(0.26g,2mmol)溶于25mlCH2Cl2中，加入2-甲基苯磺酰氯(0.19g,1mmol),按照合成通法(1)的反应3.1操作，得到目标化合物V-35。反应的收率为85％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝433.22；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),7.50(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.35(dd,J＝7.3,3.3Hz,2H),6.40(d,J＝8.5Hz,1H),3.90(d,J＝8.5Hz,1H),3.60(s,2H),3.01(s,4H),2.63(m,5H),1.86(d,J＝24.0Hz,9H),1.74(s,2H),1.69–1.60(m,4H)。实施例32：V-361-(金刚烷-2-基)-3-(4-(4-氯-2-三氟甲基苯磺酰基)哌嗪-1-基)脲取1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、DIPEA(0.26g,2mmol)溶于25mlCH2Cl2中，加到入4-氯-2-三氟甲基苯磺酰基氯(0.28g,1mmol),按照合成通法(1)的反应3.1操作，得到目标化合物V-36。反应的收率为85％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝521.15；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.21–8.14(m,1H),7.96–7.89(m,1H),7.78–7.70(m,2H),6.39(d,J＝8.4Hz,1H),3.90(d,J＝8.5Hz,1H),3.72(s,2H),2.84(m,6H),1.91–1.78(m,9H),1.74(s,2H),1.70–1.60(m,4H)。实施例33：V-371-(金刚烷-2-基)-3-(4-(3-氟-4-甲基苯磺酰基)哌嗪-1-基)脲取1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、DIPEA(0.26g,2mmol)溶于25mlCH2Cl2中，加入3-氯-4甲基苯磺酰氯(0.21g,1mmol)，按照合成通法(1)的反应3.1操作，得到目标化合物V-37。反应的收率为85％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝450.21；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(dt,J＝14.9,7.7Hz,3H),6.24(d,J＝8.2Hz,1H),3.87(d,J＝8.3Hz,1H),3.23(m,8H),2.39(s,3H),1.90–1.78(m,9H),1.72(s,2H),1.61(s,4H)。实施例34：V-381-(金刚烷-2-基)-3-(4-(4-氟-2-三氟甲基苯磺酰基)哌嗪-1-基)脲取1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、DIPEA(0.26g,2mmol)溶于25mlCH2Cl2中，加入4-氟-2-三氟甲基苯磺酰氯(0.26g,1mmol)，按照合成通法(1)的反应3.1操作，得到目标化合物V-38。反应的收率为85％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝505.19；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(m,1H),8.01(m,1H),7.44(t,J＝9.1Hz,1H),6.23(d,J＝8.3Hz,1H),3.87(d,J＝11.1Hz,1H),3.28(m,8H),1.90–1.76(m,9H),1.72(s,2H),1.61(s,4H)。实施例35：V-391-(金刚烷-2-基)-3-(4-(4-二氟甲氧基苯磺酰基)哌嗪-1-基)脲取1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、DIPEA(0.26g,2mmol)溶于25mlCH2Cl2中，加入4-二氟甲氧基苯磺酰氯(0.24g,1mmol)，按照合成通法(1)的反应3.1操作，得到目标化合物V-39。反应的收率为85％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝5485.22；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.8Hz,2H),7.32–7.26(m,2H),6.64(t,J＝72.4Hz,1H),6.24(d,J＝8.3Hz,1H),3.87(d,J＝8.3Hz,1H),2.81(m,8H),1.89–1.77(m,9H),1.72(s,2H),1.60(s,4H)。实施例36：V-401-(金刚烷-2-基)-3-(4-(4-溴-2-三氟甲基苯磺酰基)哌嗪-1-基)脲取1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、DIPEA(0.26g,2mmol)溶于25mlCH2Cl2中，加入4-溴-2-三氟甲基苯磺酰氯(0.32g,1mmol)，按照合成通法(1)的反应3.1操作，得到目标化合物V-40。反应的收率为85％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝565.10,567.10；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝8.7Hz,2H),7.87(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),6.37(d,J＝8.4Hz,1H),3.90(d,J＝8.5Hz,1H),3.10(m,8H),1.87(d,J＝25.6Hz,9H),1.74(s,2H),1.67(t,J＝8.8Hz,4H)。实施例37：V-411-(金刚烷-2-基)-3-(4-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)哌嗪-1-基)脲取1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、DIPEA(0.26g,2mmol)溶于25mlCH2Cl2中，加入3-甲基-8-喹啉磺酰氯(0.24g,1mmol)，按照合成通法(1)的反应3.1操作，得到目标化合物V-41。反应的收率为85％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝484.23。实施例38：V-421-(金刚烷-2-基)-3-(4-(3-氯-2-氟苯磺酰基)哌嗪-1-基)脲取1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、DIPEA(0.26g,2mmol)溶于25mlCH2Cl2中，加入3-氯-2-氟苯磺酰氯(0.23g,1mmol)，按照合成通法(1)的反应3.1操作，得到目标化合物V-42。反应的收率为85％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝471.15；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(td,J＝6.2,3.1Hz,1H),7.70–7.64(m,1H),7.27(dd,J＝9.9,6.1Hz,1H),6.32(d,J＝8.4Hz,1H),3.90(d,J＝8.4Hz,1H),3.37(m,8H),1.90(s,9H),1.73(s,2H),1.64(dd,J＝10.6,8.0Hz,4H)。实施例39：V-431-(金刚烷-2-基)-3-(4-(2-三氟甲基苯磺酰基)哌嗪-1-基)脲取1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、DIPEA(0.26g,2mmol)溶于25mlCH2Cl2中，加入2-三氟甲基苯磺酰氯(0.25g,1mmol)，按照合成通法(1)的反应3.1操作，得到目标化合物V-43。反应的收率为85％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝487.21；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(dd,J＝5.6,3.7Hz,1H),7.93(dd,J＝5.6,3.6Hz,1H),7.74(dd,J＝5.9,3.4Hz,2H),6.39(d,J＝8.4Hz,1H),3.90(d,J＝8.5Hz,1H),3.13(m,8H),1.92–1.77(m,9H),1.74(s,2H),1.70–1.60(m,4H)。实施例40：V-441-(金刚烷-2-基)-3-(4-(8-喹啉磺酰基)哌嗪-1-基)脲取1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、DIPEA(0.26g,2mmol)溶于25mlCH2Cl2中，加入8-喹啉磺酰氯(0.23g,1mmol)，按照合成通法(1)的反应3.1操作，得到目标化合物V-44。反应的收率为85％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝470.22。实施例41：V-451-(金刚烷-2-基)-3-(4-(2-氟苯磺酰基)哌嗪-1-基)脲取1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、DIPEA(0.26g,2mmol)溶于25mlCH2Cl2中，加入2-氟苯磺酰氯(0.20g,1mmol)，按照合成通法(1)的反应3.1操作，得到目标化合物V-45。反应的收率为85％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝437.19；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.50(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.31(dd,J＝7.3,3.3Hz,2H),6.37(d,J＝8.5Hz,1H),3.89(d,J＝8.4Hz,1H),3.35(m,8H),1.87(s,9H),1.74(s,2H),1.67(dd,J＝10.6,8.0Hz,4H)。实施例42：V-461-(金刚烷-2-基)-3-(4-(3-三氟甲基苯磺酰基)哌嗪-1-基)脲取1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、DIPEA(0.26g,2mmol)溶于25mlCH2Cl2中，加入3-三氟甲基苯磺酰氯(0.25g,1mmol)，按照合成通法(1)的反应3.1操作，得到目标化合物V-46。反应的收率为85％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝486.19；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.99(d,J＝7.9Hz,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,1H),7.75(t,J＝7.8Hz,1H),6.23(d,J＝8.3Hz,1H),3.87(dt,J＝8.2,2.8Hz,1H),3.25(m,8H),1.89–1.76(m,9H),1.72(s,2H),1.59(s,4H)。实施例43：V-471-(金刚烷-2-基)-3-(4-(2-氯-5-吡啶磺酰基)哌嗪-1-基)脲取1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、DIPEA(0.26g,2mmol)溶于25mlCH2Cl2中，加入2-氯-5-吡啶磺酰氯(0.21g,1mmol)，按照合成通法(1)的反应3.1操作，得到目标化合物V-47。反应的收率为85％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝454.16；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(dd,J＝9.8,2.4Hz,1H),7.89(ddd,J＝8.8,3.9,2.6Hz,1H),6.87(dd,J＝12.8,8.8Hz,1H),6.26(d,J＝8.5Hz,1H),3.87(d,J＝8.3Hz,1H),3.64(s,1H),3.07(m,7H),1.85(d,J＝21.7Hz,9H),1.72(s,2H),1.61(s,4H)。实施例44：V-481-(金刚烷-2-基)-3-(4-(5-氟-2-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-1-基)脲取1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、DIPEA(0.26g,2mmol)溶于25mlCH2Cl2中，加入5-氟-2-甲氧基苯磺酰氯(0.23g,1mmol)，按照合成通法(1)的反应3.1操作，得到目标化合物V-48。反应的收率为85％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝467.21；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(dd,J＝7.9,3.2Hz,1H),7.27–7.22(m,1H),7.01(dd,J＝9.1,3.9Hz,1H),6.39(d,J＝8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.89(d,J＝8.4Hz,1H),3.72(s,1H),2.83(m,7H),1.90(s,2H),1.83(s,7H),1.74(s,2H),1.70–1.61(m,4H)。实施例45：V-491-(金刚烷-2-基)-3-(4-(4-氯苯磺酰基)哌嗪-1-基)脲取1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、DIPEA(0.26g,2mmol)溶于25mlCH2Cl2中，加入4-氯苯磺酰氯(0.21g,1mmol)，按照合成通法(1)的反应3.1操作，得到目标化合物V-49。反应的收率为85％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝453.17；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.6Hz,2H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H),6.24(d,J＝8.3Hz,1H),3.87(dt,J＝8.2,2.8Hz,1H),3.22(m,8H),1.84(dd,J＝13.9,7.8Hz,9H),1.72(s,2H),1.60(s,4H)。实施例46：V-501-(金刚烷-2-基)-3-(4-(4-三氟甲氧基苯磺酰基)哌嗪-1-基)脲取1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、DIPEA(0.26g,2mmol)溶于25mlCH2Cl2中，加入4-三氟甲氧基苯磺酰氯(0.26g,1mmol)，按照合成通法(1)的反应3.1操作，得到目标化合物V-50。反应的收率为85％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝503.20；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H),6.17(d,J＝8.3Hz,1H),3.80(dt,J＝8.2,2.7Hz,1H),3.16(m,8H),1.83–1.68(m,9H),1.65(s,2H),1.52(s,4H)。实施例47：V-511-(金刚烷-2-基)-3-(4-(4-甲基苯磺酰基)哌嗪-1-基)脲取1-(金刚烷-2-基)-3-哌嗪基脲(0.3g,1mmol)、DIPEA(0.26g,2mmol)溶于25mlCH2Cl2中，加入4-甲基苯磺酰氯(0.19g,1mmol)，按照合成通法(1)的反应3.1操作，得到目标化合物V-51。反应的收率为87％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝433.22；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),6.25(d,J＝8.3Hz,1H),3.86(d,J＝8.3Hz,1H),3.22(m,8H),2.46(s,3H),1.82(dd,J＝33.8,19.9Hz,9H),1.72(s,2H),1.63–1.56(m,4H)。实施例48：V-521-(5-羟基金刚烷-2-基)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)脲1-氨基-4-苄基哌嗪(0.19g，1mmol)、4-异氰酸酯金刚烷-1-醇(0.19g，1mmol)溶于CH2Cl2(25ml)按照合成通法(1)操作，得到化合物V-52。反应的收率为80％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝385.25；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝7.0Hz,3H),6.56(d,J＝8.5Hz,1H),3.91(d,J＝8.6Hz,1H),3.63(s,2H),3.54(S,1H),3.02(s,2H),2.78(s,2H),2.62(s,2H),2.34(s,2H),1.92(s,2H),1.83(s,6H),1.76(s,4H),1.66(d,J＝12.8Hz,2H)。实施例49：V-531-((5-氨基羰基)金刚烷-2-基)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)脲1-氨基-4苄基哌嗪(0.19g，1mmol)、4-异氰酸酯金刚烷-1-甲酰胺(0.22g，1mmol)溶于CH2Cl2(25ml)按照合成通法(1)操作，得到化合物V-53。反应的收率为80％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝412.26；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝7.0Hz,3H),6.56(d,J＝8.5Hz,1H),3.91(d,J＝8.6Hz,1H),3.63(s,2H),3.02(s,2H),2.80(s,2H),2.62(s,2H),2.35(s,2H),1.92(s,2H),1.85(s,6H),1.76(s,4H),1.66(d,J＝12.8Hz,2H),1.57(S,2H)。实施例50：V-541-((5-氨基磺酰基)金刚烷-2-基)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)脲1-氨基-4-苄基哌嗪(0.19g，1mmol)、4-异氰酸酯金刚烷-1-磺酰胺(0.26g，1mmol)溶于CH2Cl2(25ml)按照合成通法(1)操作，得到化合物V-54。反应的收率为80％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝448.23；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝7.0Hz,3H),6.56(d,J＝8.5Hz,1H),3.92(d,J＝8.6Hz,1H),3.61(s,2H),3.02(s,2H),2.80(s,2H),2.62(s,2H),2.35(s,2H),2.04(S,2H),1.92(s,2H),1.85(s,6H),1.76(s,4H),1.66(d,J＝12.8Hz,2H)。实施例51：V-551-((5-甲磺酰基)金刚烷-2-基)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)脲1-氨基-4-苄基哌嗪(0.19g，1mmol)、4-异氰酸酯金刚烷-1-磺酰甲基(0.26g，1mmol)溶于CH2Cl2(25ml)按照合成通法(1)操作，得到化合物V-55。反应的收率为80％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝447.24；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝7.0Hz,3H),6.56(d,J＝8.5Hz,1H),3.92(d,J＝8.6Hz,1H),3.63(s,2H),3.02(s,2H),2.84(S,3H),2.80(s,2H),2.62(s,2H),2.35(s,2H),1.92(s,2H),1.85(s,6H),1.76(s,4H),1.66(d,J＝12.8Hz,2H)。实施例52：V-561-(5-氟金刚烷-2-基)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)脲1-氨基-4-苄基哌嗪(0.19g，1mmol)、4-异氰酸酯金刚烷-1-氟(0.20g，1mmol)溶于CH2Cl2(25ml)按照合成通法(1)操作，得到化合物V-56。反应的收率为80％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝387.25；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝7.0Hz,3H),6.57(d,J＝8.5Hz,1H),3.92(d,J＝8.6Hz,1H),3.64(s,2H),3.02(s,2H),2.79(s,2H),2.62(s,2H),2.35(s,2H),1.92(s,2H),1.83(s,6H),1.76(s,4H),1.66(d,J＝12.8Hz,2H)。实施例53：V-571-(5-羟基金刚烷-2-基)-3-(4-((2-甲基)苄基)哌嗪-1-基)脲1-氨基-4-((2-甲基)苄基)哌嗪(0.21g，1mmol)、4-异氰酸酯金刚烷-1-醇(0.19g，1mmol)溶于CH2Cl2(25ml)按照合成通法(1)操作，得到化合物V-57。反应的收率为80％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝399.27；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.57–7.52(m,2H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),6.58(d,J＝8.5Hz,1H),3.91(d,J＝8.6Hz,1H),3.72(s,2H),3.61(S,1H),3.00(s,2H),2.82(s,2H),2.59(s,2H),2.42(s,2H),1.92(s,2H),1.85(s,6H),1.75(s,4H),1.66(d,J＝12.8Hz,2H)。实施例54：V-581-((5-氨基羰基)金刚烷-2-基)-3-(4-((2-甲基)苄基)哌嗪-1-基)脲1-氨基-4-((2-甲基)苄基)哌嗪(0.21g，1mmol)、4-异氰酸酯金刚烷-1-甲酰胺(0.22g，1mmol)溶于CH2Cl2(25ml)按照合成通法(1)操作，得到化合物V-58。反应的收率为80％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝426.28；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.58–7.52(m,2H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),6.57(d,J＝8.5Hz,1H),3.91(d,J＝8.6Hz,1H),3.73(s,2H),3.00(s,2H),2.82(s,2H),2.59(s,2H),2.42(s,2H),1.92(s,2H),1.85(s,6H),1.75(s,4H),1.66(d,J＝12.8Hz,2H),1.57(S,2H)。实施例55：V-591-((5-氨基磺酰基)金刚烷-2-基)-3-(4-((2-甲基)苄基)哌嗪-1-基)脲1-氨基-4-((2-甲基)苄基)哌嗪(0.21g，1mmol)、4-异氰酸酯金刚烷-1-磺酰胺(0.26g，1mmol)溶于CH2Cl2(25ml)按照合成通法(1)操作，得到化合物V-59。反应的收率为80％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝462.25；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(m,2H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),6.57(d,J＝8.5Hz,1H),3.91(d,J＝8.6Hz,1H),3.73(s,2H),3.00(s,2H),2.82(s,2H),2.59(s,2H),2.42(s,2H),2.04(S,2H),1.92(s,2H),1.85(s,6H),1.75(s,4H),1.66(d,J＝12.8Hz,2H)。实施例56：V-601-((5-甲基磺酰基)金刚烷-2-基)-3-(4-((2-甲基)苄基)哌嗪-1-基)脲1-氨基-4-((2-甲基)苄基)哌嗪(0.21g，1mmol)、4-异氰酸酯金刚烷-1-磺酰甲基(0.26g，1mmol)溶于CH2Cl2(25ml)按照合成通法(1)操作，得到化合物V-60。反应的收率为80％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝461.25；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(m,2H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),6.57(d,J＝8.5Hz,1H),3.91(d,J＝8.6Hz,1H),3.73(s,2H),3.00(s,2H),2.87(S,3H)2.82(s,2H),2.59(s,2H),2.42(s,2H),1.91(s,2H),1.85(s,6H),1.75(s,4H),1.65(d,J＝12.8Hz,2H)。实施例57：V-611-(5-氟金刚烷-2-基)-3-(4-((2-甲基)苄基)哌嗪-1-基)脲1-氨基-4-((2-甲基)苄基)哌嗪(0.21g，1mmol)、4-异氰酸酯金刚烷-1-氟(0.20g，1mmol)溶于CH2Cl2(25ml)按照合成通法(1)操作，得到化合物V-61。反应的收率为80％。ESI-MS[M+H]+:m/z＝401.26；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.59–7.51(m,2H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),6.56(d,J＝8.5Hz,1H),3.91(d,J＝8.6Hz,1H),3.73(s,2H),3.00(s,2H),2.82(s,2H),2.61(s,2H),2.42(s,2H),1.92(s,2H),1.85(s,6H),1.75(s,4H),1.66(d,J＝12.8Hz,2H)。第二部分：药效与药学实验例实验例1：化合物与11β-HSD1受体的相互作用本实验例说明本申请所述的哌嗪基脲衍生物与11β-HSD1受体中的Tyr183、辅酶NAP1292和Ser170相互作用。11β-HSD1受体的结构为本领域技术人员已知。在本领域设计研发药物的过程中，本领域技术人员通常进行计算机对接实验以进行作用机理的研究。本申请中使用加拿大SimBioSys公司的eHits软件，研究如式(V)所示哌嗪基脲衍生物与11β-HSD1受体的相互作用。图1显示了计算机模拟的下述四个所述化合物与11β-HSD1受体的相互作用：V-15(在实验中编号为SIPI7291)(图1A)、V-30(在实验中编号为SIPI7349)(图1B)、V-19(在实验中编号为SIPI7295)(图1C)和V-31(在实验中编号为SIPI7336)(图1D)。从图中可以看出，V-15、V-30和V-31化合物中形成脲的两个氨基分别与11β-HSD1的Tyr183和Ser170形成氢键。并且针对三个化合物，都是Tyr183与金刚烷相连的氨基形成氢键，而Ser170与脲的另一个氨基形成氢键。而在V19化合物中，则是形成脲的两个氨基分别与Tyr183、辅酶NAP1292和Ser170共同形成氢键。可见当与11β-HSD1作用时，本申请提供的哌嗪基脲化合物是形成脲的两个氨基分别与11β-HSD1的Tyr183和Ser170形成氢键。在有些化合物中，是形成脲的两个氨基分别与Tyr183、辅酶NAP1292和Ser170共同形成氢键。可见，本申请所述化合物的一个优点是与11β-HSD1形成的氢键一般比较固定，即Tyr183与金刚烷相连的氨基形成氢键，Ser170与脲的另一个氨基形成氢键。本申请所述化合物的另一个优点是可以与辅酶NAP1292作用。本领域有文章报道11β-HSD1本身的氧化还原作用与其自身的辅酶有较大关系，临床上11β-HSD1之所以出现负反馈之后不能有效降低血糖可能是由于化合物不能对其辅酶进行选择性作用，因此跟辅酶相互作用对于化合物的选择性具有影响(参见R.Ge等，11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂作为有前途的糖尿病治疗药物：状况和发展(11β-HydroxysteroidDehydrogenaseType1InhibitorsasPromisingTherapeuticDrugsforDiabetes:StatusandDevelopment)，CurrentMedicinalChemistry,2010,17,412-422)。至今本领域中尚未有其他类似结构的化合物与11β-HSD1的辅酶NAP1292的报道。本申请第一次披露了所述哌嗪基脲类化合物能与辅酶NAP1292作用，表明本申请所述化合物具有独特的作用机理，也符合11β-HSD1抑制剂发展的趋势。实验例2：化合物水溶性的测定本实验例说明本申请所述如式(V)所示的化合物中的哌嗪环提高了化合物的水溶性。《中国药典》2005版及2010版中，采用“极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极为溶解、几乎不溶或不溶”几种类别来描述药品在不同溶剂中的溶解性。本申请中采用《中国药典》规定的下述方法，检测所述化合物的水溶性：称取研成细粉的1g测试化合物，至于25℃±2℃一定容量的纯水中，每隔5min强力振摇30s，观察30min内测试化合物的溶解情况，根据下列表2中的来定义水溶性的类别。表2：化合物水溶性的类别溶解情况类别溶质1g(ml)能在水不到1ml中溶解极易溶解溶质1g(ml)能在水1～不到10ml中溶解易溶溶质1g(ml)能在水10～不到30ml中溶解溶解溶质1g(ml)能在水30～不到100ml中溶解略溶溶质lg(ml)能在水100～不到1000ml中溶解微溶溶质1g(ml)能在水1000～不到10000ml中溶解极微溶解溶质1g(ml)在水10000ml中不能完全溶解几乎不溶或不溶选择七种现有技术中的化合物(PR-1：CN201280070435.2申请中的实施例94化合物；PR-2：CN201280070435.2申请中的实施例5化合物；PR-3：WO2011060321A1申请中说明书第165页第二个化合物；PR-4：WO2011060321A1申请中说明书第165页第六个化合物；PR-5:CN101137616A申请中的实施例31化合物；PR-6：CN101137616A申请中的实施例49化合物；和PR-7：CN101137616A申请中的实施例54化合物)，以及本申请所述化合物，在化合物未成盐和成盐的情况下，检测化合物的水溶性。本实施例中，将化合物形成盐酸盐。本领域技术人员应该理解，也可以按照本领域的常用方法将化合物形成其他的无机酸盐或有机酸盐，或者无机碱盐或有机碱盐。化合物形成盐酸盐的方法：取研成细粉的1g待成盐化合物，缓慢加入20ml乙酸乙酯氯化氢(1mol/L)溶液中，析出白色固体，搅拌2小时使化合物充分成盐。过滤，得到滤饼，使滤饼在减压、40℃条件下烘干6h，得到干燥的盐酸盐化合物。所测的化合物及化合物盐酸盐的水溶性检测结果如表3所示。表3：化合物及化合物盐酸盐的水溶性检测结果由此可见，本申请所述化合物的一个重要优点在于，相对于现有技术中的化合物，本申请所述哌嗪基脲衍生物中引入哌嗪环，使所述哌嗪基脲化合物的水溶性得到明显提高，药代动力学较佳，故而成药性好，有利于化合物的生产、给药和疾病治疗。实验例3：哌嗪基脲衍生物IC50的测定本实验例测定本申请如式(V)所示表1中的化合物抑制11β-HSD1活性时的IC50，以及部分化合物还测试了11β-HSD2活性时的IC50。IC50是化合物在抑制靶标受体时的重要参数。为了测定IC50，分别制备50mM甘草次酸的100％DMSO溶液。然后制备250μM甘草次酸的Tris分析缓冲液溶液(终浓度50μM)。将要测定的化合物以1:5的比例溶解在Tris分析缓冲液中以制备8个剂量，实验重复两次，起始浓度50μM。将10μl所有浓度的参照化合物甘草次酸和要测试的化合物转移到96孔板中。制备1.6mg/ml的Tris分析缓冲液(终浓度0.32mg/ml)，加入10μl到96孔板中。制备1.33μM可的松(Cortisone)和333μMNADPH的Tris分析缓冲液，加入30ul到96孔板中。在1000rpm离心1min，并且在37℃孵育板2个小时。根据可的松的药品说明书，制备各个检测偶联物(HTRE可的松偶联物)的重构缓冲液溶液(50mM磷酸缓冲液，PH7.0,0.8MKF)，加入50μl各个偶联物到384孔板中，在室温下孵育384孔板2小时，然后使用665/620比例度数。本申请所述化合物的IC50的值示于下表4。表4：本申请所述化合物与11β-HSD1和11β-HSD2结合的IC50。由表4可以看出，本申请所述化合物活性较高，并且与11β-HSD1结合的较好，IC50较低，而化合物与11β-HSD2基本不结合。本领域现有技术中的化合物与11β-HSD1结合的IC50，活性基本在1～500nm,活性较为适当。活性太高或者太低都不具有良好的成药性，太高则容易引起副作用，太低很难达到药理活性(请见专利申请CN101137616A,US2010222316A1)。表2所示本申请所述化合物基本在20～500nm之间。因此本申请所述化合物的活性与现有技术中活性高的化合物基本相当，而水溶性提高很多。实验例4：所述化合物的药效实验本实验例通过检测口服葡萄糖后对体内氢化可的松(cortisol)含量的抑制来检测本申请所述化合物的体内药效。本实验例选取如下化合物：化合物编号对应的化合物分子量(MW)1V-31(SIPI7336)401.552V-30(SIPI7349)386.513V-15(SIPI7291)404.504V-23(SIPI7299)393.535V-19(SIPI7295)382.54使用甘草次酸(西格玛奥德里奇公司(SigmaAldrich)，产品号G10105)作为阳性对照。使用DMSO0.5％甲基纤维素(缩写为MC)来溶解化合物和对照7-8周龄的成年C57BL/6小鼠从上海史莱克动物中心购买。在12小时昼夜光照周期、自由饮水和摄食环境下饲养，适应环境一周后开始实验。所有小鼠空腹过夜，测定体重，然后按体重分组。试验分为溶剂对照组、阳性化合物组及测试药物组，每组8只动物。动物禁食16小时后根据体重进行分组，随即以灌胃给药的方式给与2g/kg的葡萄糖；90min取血浆测定血浆氢化可的松(cortisol)含量，处死取血，血浆-20℃保存。氢化可的松通过下述方法检测：将10μl血浆加入到384孔板中，·5μLcortisol-d2·5μLanti-cortisol-Cryptate(即：标记的氢化可的松抗体)室温孵育1小时。试验结果用均数±标准误(Mean±SEM)表示，采用t检验来进行统计学分析，以p<0.05为有显著性差异。图2A和B显示了所述化合物对血浆中氢化可的松(cortisol)含量的影响。由图中可见，给药后2小时后取血测定氢化可的松(cortisol)水平，阳性对照及测试化合物V-19(7295)和V-15(7291)都显著降低了氢化可的松在血浆中的水平。因此，结合测试化合物对11-HSD-1的体外抑制作用，可以显示出化合物V-19(7295)和V-15(7291)在体内对11-HSD-1也有较好的抑制作用。当前第1页1 2 3