一种哌嗪基脲衍生物，及其制备方法和应用与流程

技术特征：

1.如通式(V)所示的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐：

其中，A¹、A²、A³和A⁴各自独立地选自氢、链烯基、烷基、烷基-NH-烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、羧基烷基、羧基环烷基、氰基、环烷基、环烷基羰基、环烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、杂环磺酰基、卤素、卤代烷基、-NR⁴-[C(R⁵R⁶)]_P-C(O)-R⁷、-O-[C(R⁸R⁹)]_q-C(O)-R¹⁰、-OR¹¹，-S-烷基-、-S(O)-烷基-、-N(R¹²R¹³)、-CO₂R¹⁴、-C(O)-N(R¹⁵R¹⁶)、-C(R¹⁷R¹⁸)-O-R¹⁹，-C(R²⁰R²¹)-N(R²²R²³)、-C(＝NOH)-N(H)₂、C(R^17aR^18a)-C(O)N(R²²R²³)、-S(O)₂-N(R²⁴)R²⁵或-C(R^17aR^18a)-S(O)₂-N(R²⁴R²⁵)；

p是0或1；q是0或1；

n＝1、2、3、4或5；m＝1、2、3、4或5；

B选自氢、链烯基、烷基、烷基-NH-烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、羧基烷基、羧基环烷基、氰基、环烷基、环烷基羰基、环烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、或杂环磺酰基；

R₁选自氢或烷基；

R₂和R₃各自独立地选自氢、烷基、环烷基、羧基烷基、羧基环烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳环、杂芳基烷基、杂环或杂环烷基，或者R₂和R₃与他们相连的原子一起构成选自环烷基和杂环的环；

R⁴选自氢、烷基、环烷基、羧基烷基、羧基环烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、羟基、烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基和杂环氧基烷基；

R⁵和R⁶各自独立地选自氢和烷基；或R⁵和R⁶与它们相连的原子一起形成选自环烷基 和杂环的环；

R⁷选自氢、烷基、羧基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂环氧基烷基或-N(R²⁶R²⁷)；

R⁸和R⁹各自独立地选自氢和烷基；或R⁵和R⁶与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；

R¹⁰选自羟基或-N(R²⁸R²⁹)；

R¹¹选自氢、烷基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基或杂环氧基烷基；

R¹²和R¹³各自独立地选自氢、烷基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基磺酰基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基或杂环磺酰基；

R¹⁴选自氢、烷基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基或杂环氧基烷基；

R¹⁵和R¹⁶各自独立地选自氢、烷基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、杂环氧基、杂环磺酰基、羟基或烷基-C(O)N(R²⁰¹R²⁰²)，或者R15和R16与它们相连的的原子一起形成杂环；

R²⁰¹和R²⁰²各自独立的选自氢和烷基；

R¹⁷、R¹⁸和R¹⁹各自独立地选自氢、烷基、芳基、芳基烷基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环或杂环烷基；

R^17a和R^18a各自独立地选自氢和烷基；

R²⁰和R²¹各自独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基羰基、芳基磺酰基、环烷基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基羰基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环羰基或杂环磺酰基；

R²²和R²³各自独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、芳基磺酰基、羧基烷基、环烷基、环烷基羰基、环烷氧基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳氧基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环羰基、杂环氧基、杂芳基磺酰基或羟基，或者R²²和R²³与它们相连的的原子一起形成选自杂芳基和杂环的环；

R²⁴和R²⁵各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳氧基、 芳氧基烷基、羧基、芳基磺酰基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、环烷氧基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基、杂芳基磺酰基或羟基，或者R²⁴和R²⁵与它们相连的原子一起形成杂环；

R²⁶和R²⁷各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、羧基、芳基磺酰基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、环烷氧基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基、杂芳基磺酰基或羟基，或者R²⁶和R²⁷与它们相连的原子一起形成杂环；

R²⁸和R²⁹各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、羧基、芳基磺酰基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、环烷氧基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基、杂芳基磺酰基或羟基，或者R²⁸和R²⁹与它们相连的原子一起形成杂环。

2.根据权利要求1所述的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，其特征在于，A²、A³和A⁴是氢；R₁、R₂和R₃是氢。

3.根据权利要求2所述的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，其特征在于，A¹选自H、F、OH、NH₂CO-、NH₂SO₂-或CH₃SO₂-。

4.根据权利要求2或3所述的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，其特征在于，m＝n＝2。

5.根据权利要求4所述的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，其特征在于，B选自H、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、杂环磺酰基。

6.根据权利要求5所述的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，其特征在于，B选自H、芳基、芳基烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基。

7.根据权利要求6所述的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，其特征在于，所述芳基、芳基烷基、芳基磺酰基中的芳基优先选自取代或非取代的苯基或萘基；所述杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基中的芳基优先选自取代或非取代的吡啶基。

8.根据权利要求7所述的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，其特征在于，所述取代的苯基或萘基及所述取代的吡啶基上的取代基各自独立的选自卤素、1～5的碳的烷基，环烷基，羟基，氰基、烷氧基，氨基，取代氨基，巯基、 取代的巯基，羰基，烷基磺酰基或磺酰基。

9.根据权利要求8所述的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，其特征在于，所述取代的苯基或萘基及所述取代的吡啶基上的取代基各自独立的选自F，Cl，Br，I；羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基；巯基、甲巯基、乙巯基、丙巯基、丁巯基；氰基；甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基；氨基，甲氨基、乙胺基、二甲氨基、二乙胺基、甲乙氨基、甲酰胺基、乙酰氨基；甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、磺酸基；羧基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基羰基、甲氧羰基、乙氧羰基。

10.根据权利要求以上任意一项所述的化合物，及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，其特征在于，所述化合物选自：

11.一种合成以上任意一项权利要求所述的如通式(V)所示化合物的方法，包括以下步骤：1)、结构通式为X1所代表的异氰酸酯化合物与结构通式为X2所代表的肼类化合物通过加成反应生成脲衍生物X3；2)、使用氢化催化剂存在下催化氢化脱除所述脲衍生物X3的苄基得到化合物X4；3)、化合物X4与X5反应得化合物V1；4)、化合物V1与X6反应得目标化合物V；路线如以下合成通法(1)所示：

上述合成通法(1)中：各化合物的结构式中的取代基A¹、A²、A³、A⁴、R₁、R₂、R₃、B、m、n同上述通式V所定义；当R₂为氢时，V1＝V；X5为B的卤素或者硼酸/硼酸酯取代物，X6为R2的卤素取代物。

12.根据权利要求11所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中采用的氢化催化剂选择钯氢化催化剂，铂氢化催化剂等，例如钯碳、氢氧化钯、铂碳，RannyNi；更优选钯碳。

13.药物组合物，其特征在于，所述药物组合物根据权利要求1-10中任一项所述的化合物及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐，以及药学上可接受的载体。

14.根据权利要求13所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，将根据权利要求1-10任一项所述的化合物或其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐与药学上可接受的载体混合来制备。

15.一种药盒，其特征在于，所述药盒包含根据权利要求1-10中任一项所述的化合物及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐。

16.一种抑制对象中11β-羟基类固醇脱氢酶1的方法，其特征在于，所述方法包括给予对象治疗有效量的根据权利要求1-10中任一项所述的化合物及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐。

17.一种在对象中通过抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1来治疗与11β-羟基类固醇脱氢酶1相关的疾病的方法，其特征在于，所述方法包括给予对象治疗有效量的根据权利要 求1-10中任一项所述的化合物及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐。

18.根据权利要求16或17所述的方法，其特征在于，所述与11β-羟基类固醇脱氢酶1相关的疾病包括非胰岛素依赖型糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、肥胖症、脂质紊乱、代谢综合征、高血糖、高血压、高脂血症、青光眼、心血管障碍、骨质疏松症、炎症、痴呆、抑郁、认知缺损、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠状动脉疾病、血栓症、心绞痛、外周血管性疾病、雄激素过量或多囊性卵巢综合征。

19.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐在制备药物中的用途。

20.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐在抑制对象中11β-羟基类固醇脱氢酶1中的用途。

21.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物及其药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐在对象中通过抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1来治疗与11β-羟基类固醇脱氢酶1相关的疾病的用途。

22.根据权利要求21所述的用途，其特征在于，所述与11β-羟基类固醇脱氢酶1相关的疾病包括非胰岛素依赖型糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、肥胖症、脂质紊乱、代谢综合征、高血糖、高血压、高脂血症、青光眼、心血管障碍、骨质疏松症、炎症、痴呆、抑郁、认知缺损、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠状动脉疾病、血栓症、心绞痛、外周血管性疾病、雄激素过量或多囊性卵巢综合征。