包含白藜芦醇的改良组合物和方法与流程

技术特征：

1.一种合成水杨酸白藜芦醇酯的方法，所述方法包括下述步骤：

(a)在第一溶剂的存在下活化白藜芦醇，以产生活化白藜芦醇；

(b)在第二溶剂的存在下活化水杨酸，以产生活化水杨酸；和

(c)组合所述活化白藜芦醇和所述活化水杨酸，以产生水杨酸白藜芦醇酯混合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述水杨酸白藜芦醇酯混合物包含在白藜芦醇的一个或多个羟基上的单、二和三取代的水杨酸白藜芦醇酯。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一溶剂或第二溶剂中的一种或两种是选自乙腈；二甲基亚砜(DMSO)；六甲基磷酰胺(HMPA)；1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)；1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)；二甲基甲酰胺(DMF)或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)的极性非质子溶剂。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述白藜芦醇通过用1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)；1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)；三乙胺(TEA)；2,6-二叔丁基吡啶；磷腈碱(t-Bu-P4,BEMP)；或氏碱(二异丙基乙胺，DIPEA)；和2,2,6,6-四甲基哌啶(TMP)处理进行活化。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述水杨酸通过用下述中的任一种处理进行活化：

(a)选自下述的碳化二亚胺：N,N'-二环己基碳化二亚胺(DCC)；Ν,Ν'-二异丙基碳化二亚胺(DIC)；N-环己基-N'-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺甲基-对甲苯磺酸酯(CMC)；1-叔丁基-3-乙基碳化二亚胺；1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)；N,N'-二叔丁基碳化二亚胺；N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺；或1,3-二-对甲苯基碳化二亚胺；

(b)选自下述的二咪唑：1,1'-羰基二咪唑；1,1'-硫代羰基二咪唑；或1,1'-草酰基二咪唑；或

(c)脲鎓或鏻试剂，包括但不限于：O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐；(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐；(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐；N,N,N',N'-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)脲鎓四氟硼酸盐(TSTU)；1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(HATU)；Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)；或(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲氨基吗啉基碳鎓六氟磷酸盐(COMU)。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述水杨酸通过用(a)与N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)或二甲氨基吡啶(DMAP)组合的碳化二亚胺处理进行活化。

7.一种合成单、二、三或多取代的水杨酸白藜芦醇酯的混合物的方法，所述方法包括下述步骤：

(a)在一种或多种溶剂中组合活化水杨酸与活化白藜芦醇；和

(b)通过增加活化白藜芦醇与活化水杨酸的摩尔比，来改变二、三或多取代的水杨酸白藜芦醇酯的比率。

8.一种水杨酸白藜芦醇酯的混合物，所述混合物包含：

(a)单取代的水杨酸白藜芦醇酯；和

(b)二和三取代的水杨酸白藜芦醇酯。

9.一种水杨酸白藜芦醇酯的混合物，所述混合物包含下述中的任何两种或更多种：

(a)单取代的水杨酸白藜芦醇酯；

(b)二取代的水杨酸白藜芦醇酯；

(c)三取代的水杨酸白藜芦醇酯；或

(d)多取代的水杨酸酯。

10.一种合成单、二或三取代的水杨酸白藜芦醇酯的混合物的方法，所述方法包括下述步骤：

(a)在一种或多种溶剂中组合活化水杨酸与活化白藜芦醇；和

(b)通过改变活化水杨酸与活化白藜芦醇的摩尔比，来控制二、三或多取代的水杨酸白藜芦醇酯的比率。

11.根据权利要求10所述的方法，所述方法还包括控制多取代的白藜芦醇的水解，以获得单、二、三或多水杨酸酯修饰的白藜芦醇的所需分布的步骤。

12.一种合成水杨酸白藜芦醇酯的方法，所述方法包括下述步骤：

(a)组合白藜芦醇和水杨酸与溶剂，以提供包含白藜芦醇和水杨酸的溶液；和

(b)使所述溶液与活化剂接触，以提供包含活化水杨酸的溶液。

13.根据权利要求12所述的方法，所述方法还包括下述步骤：

(c)使所述溶液干燥以产生固体水杨酸白藜芦醇酯。

14.根据权利要求12所述的方法，其中所述溶剂是乙腈；二甲基亚砜(DMSO)；六甲基磷酰胺(HMPA)；1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)；1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)；二甲基甲酰胺(DMF)；或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或二甲氨基吡啶(DMAP)。

15.根据权利要求12所述的方法，其中所述活化剂选自下述：

(a)选自下述的碳化二亚胺：N,N'-二环己基碳化二亚胺(DCC)；Ν,Ν'-二异丙基碳化二亚胺(DIC)；N-环己基-N'-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺甲基-对甲苯磺酸酯(CMC)；1-叔丁基-3-乙基碳化二亚胺；1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)；N,N'-二叔丁基碳化二亚胺；N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺；或1,3-二-对甲苯基碳化二亚胺；

(b)选自下述的二咪唑：1,1'-羰基二咪唑；1,1'-硫代羰基二咪唑；或1,1'-草酰基二咪唑；或

(c)脲鎓或鏻试剂，包括但不限于：O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐；(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐；(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐；N,N,N',N'-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)脲鎓四氟硼酸盐(TSTU)；1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(HATU)；Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)；或(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲氨基吗啉基碳鎓六氟磷酸盐(COMU)。

16.根据权利要求1所述的方法，其中当与成纤维细胞或角质形成细胞接触时，在65小时暴露后，所得的水杨酸白藜芦醇酯混合物导致小于约20％的细胞毒性。

17.根据权利要求16所述的方法，其中当与成纤维细胞或角质形成细胞接触时，在17小时暴露后，所得的水杨酸白藜芦醇酯混合物导致小于约10％的细胞毒性。

18.根据权利要求8所述的混合物，在与成纤维细胞或角质形成细胞接触65小时后，所述混合物具有导致小于约20％的细胞毒性的进一步特征。