本发明涉及一种芳甲酰脲偶联喹唑啉类化合物，其具有蛋白酪氨酸激酶抑制作用和微管蛋白抑制作用，适用于治疗肿瘤相关疾病。本发明还涉及芳甲酰脲偶联喹唑啉类化合物的制备方法、该类化合物中间体的制备方法、其应用、特别是该类化合物在制备治疗涉及肿瘤相关的疾病的药物中作为活性成分的用途及包含其的药物组合物。
背景技术：
表皮生长因子受体(EGFR)是一种由单一多肽链组成的跨膜糖蛋白，它与细胞外部的生长因子(EGF)结合后被激活，可以选择性地使含有酪氨酸残基的受体蛋白磷酸化。这种酪氨酸磷酸化作用与许多细胞调节过程有关，如T细胞及B细胞的激活、有丝分裂、分化与发育、对外界刺激的反应、细胞存活及生长状况调节等(F.Al-Obeidi等人，PeptideScience47(1998)，197和T.Hunter，Cell88(1997)，333)。研究表明，当酪氨酸蛋白激酶过度表达时，细胞的生长调控失控，始终处于增生状态，进而发展成为恶性肿瘤(R.Patarca，CriticalReviewsinOncogenesis7(1996)，343)。表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)是最早应用于临床用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的靶向抗肿瘤药物，多项大型III期临床研究，奠定了EGFR-TKIs在EGFR突变型NSCLC的一线治疗地位，中位无疾病进展期可达9～13个月。然而，几乎所有接受EGFR-TKIs治疗的患者最终都不可避免地发生耐药，NSCLC患者对EGFR-TKIs产生的原发性及获得性耐药限制了其临床应用。原发性耐药是指首次使用EGFR-TKIs即产生耐药，约60％NSCLC患者的耐药为TKIs原发性耐药，即使EGFR基因发生TKIs敏感性突变的NSCLC患者也有近30％会发生原发耐药，原发耐药可能会使部分NSCLC患者不得不改变EGFR-TKIs的治疗方案。获得性耐药是指在NSCLC患者中EGFR-TKIs可以起到很好的疗效，但大部分患者在治疗6～12个月内会发生耐药。例如：服用吉非替尼疗效显著的患者，即使对EGFR-TKIs高度敏感，通常会在治疗期一年左右时出现耐药，并严重影响治疗效果。目前研究发现，EGFR-TKIs主要耐药机制包括：T790M突变、C-MET扩增、K-RAS突变、PTEN表达失活、非依赖于EGFR的RPTKs的信号转导通路的影响(如VEGFR和PDGFR)和肿瘤微环境改变等，其中又以T790M突变最为常见，约50％的NSCLC患者存在T790M突变。
由于激酶受体靶点的分子结构具有可突变性，纵向分析TKIs类药物发展的全过程可以发现，针对某一受体模型结构设计药物，使其能够在与肿瘤细胞长期作用中保持靶向性，并能持续有效地抑制肿瘤细胞增殖，解决TKIs的耐药问题，一直是一项极其具有挑战性的工作。开发具有双重抗肿瘤作用机制的抗肿瘤药物可以有效规避单一靶点TKIs由于受体结构突变带来的耐药性风险，治疗效率高、安全性好、抑制肿瘤效果更显著。微管是细胞骨架的主要组成部分，在维持细胞形态、细胞分裂、信号转导等过程中起着重要作用。由于微管在细胞分裂过程中的重要作用，微管蛋白已经成为研究与开发全新抗癌药物的重要靶点之一，作用于微管系统的微管蛋白抑制剂也已成为一类有效的抗肿瘤药物。该类抑制剂的作用机制是通过抑制微管蛋白的聚合或者促进微管蛋白的聚合而干扰细胞的有丝分裂过程，从而发挥抗肿瘤作用。因此开发具有蛋白激酶抑制作用和微管蛋白抑制作用的新化合物具有重要意义。
技术实现要素：
本发明的一个目的在于提供一种芳甲酰脲偶联喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐，该类化合物或其药学上可接受的盐能够用于治疗涉及肿瘤相关的疾病。
本发明的另一目的在于提供一种制备上述芳甲酰脲偶联喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐的方法。
本发明的再一目的在于提供一种制备上述芳甲酰脲偶联喹唑啉类化合物的中间体的方法。
本发明的再一目的在于提供一种药物组合物。
本发明的再一目的在于提供上述芳甲酰脲偶联喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐在制备涉及肿瘤相关的疾病的药物中的用途。
为达到上述目的，本发明所采取的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种式(I)所示的芳甲酰脲偶联喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐；
其中，R1为H；Br、Cl或F；-CH3、-CH2-CH3、-CH2(CH3)2或-CF3；-O-CH3、-O-CH2-CH3或-O-CH2(CH3)2；-C≡CH或-C≡N；
n1为1、2、3、4或5；
R2或R3之一为式(II)所示的基团；
其中，R4为H；Br、Cl或F；-CH3、-CH2-CH3、-CH2(CH3)2或-CF3；-O-CH3、-O-CH2-CH3或-O-CH2(CH3)2；-NH2；或-NO2；
n2为1、2、3、4或5；
R2或R3中的另外一个为H、-O-CH3、-O-CH2-CH3、-O-CH2(CH3)2、或
优选地，所述式(I)所示的芳甲酰脲偶联喹唑啉类化合物选自以下化合物：
1-苯甲酰基-3-(4-苯胺基喹唑啉-7-基)脲
1-苯甲酰基-3-[4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉-7-基]脲
1-苯甲酰基-3-[4-(3-甲基苯胺基)喹唑啉-7-基]脲
1-苯甲酰基-3-[4-(4-甲基苯胺基)喹唑啉-7-基]脲
1-苯甲酰基-3-[4-(2-氯苯胺基)喹唑啉-7-基]脲
1-苯甲酰基-3-[4-(4-氟苯胺基)喹唑啉-7-基]脲
1-苯甲酰基-3-[4-(3-异丙基苯胺基)喹唑啉-7-基]脲
1-苯甲酰基-3-[4-(4-甲氧基苯胺基)喹唑啉-7-基]脲
1-苯甲酰基-3-[4-(4-溴-3-氟苯胺基)喹唑啉-7-基]脲
1-苯甲酰基-3-[4-(2，4-二氟苯胺基)喹唑啉-7-基]脲
1-苯甲酰基-3-[4-(2，4，6-三甲基苯胺基)喹唑啉-7-基]脲
1-苯甲酰基-3-[4-(2，3-二甲基苯胺基)喹唑啉-7-基]脲
1-苯甲酰基-3-[4-(3-三氟甲基苯胺基)喹唑啉-7-基]脲
1-(2-甲基苯甲酰基)-3-[4-(2-氯苯胺基)喹唑啉-7-基]脲
1-(4-甲基苯甲酰基)-3-[4-(3-甲基苯胺基)喹唑啉-7-基]脲
1-(4-甲基苯甲酰基)-3-[4-(3-异丙基苯胺基)喹唑啉-7-基]脲
1-(4-氯苯甲酰基)-3-[4-(3-异丙基苯胺基)喹唑啉-7-基]脲
1-(2，6-二氟苯甲酰基)-3-[4-苯胺基喹唑啉-7-基]脲
1-(2，6-二氟苯甲酰基)-3-[4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉-7-基]脲
1-(2，6-二氟苯甲酰基)-3-[4-(2-氯苯胺基)喹唑啉-7-基]脲
1-(2，6-二氟苯甲酰基)-3-[4-(2，3-二甲基苯胺基)喹唑啉-7-基]脲
1-(2，6-二氟苯甲酰基)-3-[4-(2，4-二氟苯胺基)喹唑啉-7-基]脲
1-(2，6-二氟苯甲酰基)-3-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-7-基]脲
1-(2，6-二氟苯甲酰基)-3-[4-(4-溴-3-氟苯胺基)喹唑啉-7-基]脲
1-(2，6-二氟苯甲酰基)-3-[4-(3-三氟甲基苯胺基)喹唑啉-7-基]脲
1-苯甲酰基-3-(4-苯胺基喹唑啉-6-基)脲
1-苯甲酰基-3-[4-(4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基]脲
1-苯甲酰基-3-[4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉-6-基]脲
1-苯甲酰基-3-[4-(4-甲基苯胺基)喹唑啉-6-基]脲
1-苯甲酰基-3-[4-(3-氰基苯胺基)喹唑啉-6-基]脲
1-苯甲酰基-3-[4-(3-溴苯胺基)喹唑啉-6-基]脲
1-苯甲酰基-3-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基]脲
1-苯甲酰基-3-(7-甲氧基-4-苯胺基喹唑啉-6-基)-脲
1-苯甲酰基-3-[7-甲氧基-4-(4-氯-3-三氟甲基苯胺基)喹唑啉-6-基]-脲
1-苯甲酰基-3-[7-甲氧基-4-(4-溴苯胺基)喹唑啉-6-基]-脲
1-苯甲酰基-3-[7-甲氧基-4-(3-溴苯胺基)喹唑啉-6-基]-脲
1-苯甲酰基-3-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉-6-基]脲
1-苯甲酰基-3-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(3-溴苯胺基)喹唑啉-6-基]脲
1-苯甲酰基-3-[7-(吗啉-4-基)-4-苯胺基喹唑啉-6-基]脲
1-苯甲酰基-3-[7-(吗啉-4-基)-4-(2-氟-4-溴苯胺基)喹唑啉-6-基]脲
1-苯甲酰基-3-[7-(吗啉-4-基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基]脲
1-苯甲酰基-3-(6-甲氧基-4-苯胺基喹唑啉-7-基)脲
1-苯甲酰基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-苯胺基喹唑啉-7-基]脲
1-苯甲酰基-3-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-氟-4-溴苯胺基)喹唑啉-6-基]脲
1-苯甲酰基-3-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-甲基-4-甲氧基苯胺基)喹唑啉-6-基]脲
1-苯甲酰基-3-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(4-氯-3-三氟甲基苯胺基)喹唑啉-6-基]脲或
1-苯甲酰基-3-[6-(吗啉-4-基)-4-苯胺基喹唑啉-7-基]脲；或这些化合物的盐。
优选地，所述药学上可接受的盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、半硫酸盐、磷酸盐、氨基酸盐或羧酸盐。
另一方面，本发明提供一种制备上述式(I)所示的芳甲酰脲偶联喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括将式(VII)所示的化合物与式(VIII)所示的化合物在有机溶剂中，生成式(I)所示的化合物；
其中R7或R8之一为NH2；
R7或R8中的另外一个为H、-O-CH3、-O-CH2-CH3、-O-CH2(CH3)2、或
R4、n2的定义与式(I)中R4、n2的定义相同。
优选地，上述有机溶剂选自乙腈或无水四氢呋喃。
优选地，所述方法进一步包括：式(I)所示的化合物与酸或碱在有机溶剂中反应生成式(X)所示的化合物；
其中，M为盐酸、氢溴酸、硫酸、半硫酸、磷酸、氨基酸、其他羧酸，优选盐酸；R1、n1、R2、R3的定义同式(I)中R1、n1、R2、R3的定义相同，优选地，所述的有机溶剂为无水乙醇或二氯甲烷。
再一方面，本发明提供了一种制备上述式(I)所示的化合物的中间体的方法，所述中间体为苯甲酰基异氰酸酯，该方法包括：
将式(IX)所示的化合物的与草酰氯在有机溶剂中反应得到式(IX)化合物对应的苯甲酰基异氰酸酯中间体，
其中，R4、n2的定义与式(I)中R4、n2的定义相同。
优选地，上述方法具体包括：冰水浴冷却条件下，将式(IX)所示的化合物的1，2-二氯乙烷溶液，滴加到草酰氯的1，2-二氯乙烷中，控制滴加速度，优选2滴/秒，滴加完毕后，加热至50℃搅拌17h，放置至室温，蒸除溶剂后得油状物，再经减压分馏后得到式(IX)所示的化合物对应的苯甲酰基异氰酸酯中间体。
再一方面，本发明提供了一种制备上述式(I)所示的化合物的中间体式(VII)所示化合物的方法，该方法包括如下步骤：
步骤a：式(III)所示的化合物在有机溶剂中与催化剂反应，生成式(IV)所示的化合物；
其中，R5或R6之一为NO2；
R5或R6中的另外一个为H、-O-CH3、-O-CH2-CH3、-O-CH2(CH3)2、或
步骤b：式(IV)所示的化合物与式(V)所示的化合物在有机溶剂中反应，生成式(VI)所示的化合物；
其中，R1、n1的定义同式(I)中R1、n1的定义相同；
步骤c：式(VI)所示的化合物在有机溶剂中与还原剂反应，优选回流反应1h，生成式(VII)所示的化合物。
优选地，所述步骤a中的有机溶剂为氯化亚砜，催化剂为二甲基甲酰胺(DMF)；
优选地，所述步骤b中的有机溶剂为异丙醇、无水乙腈或无水四氢呋喃；
优选地，所述步骤c中的有机溶剂为乙酸乙酯或无水乙醇；还原剂优选氯化亚锡、水合肼、钯碳或雷尼镍中的一种或多种。
再一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含如上所述的芳甲酰脲偶联喹唑啉类化合物和/或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
包含本发明所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐的组合物可以以各种已知的方式施用，例如口服施用、胃肠外施用、通过吸入喷雾施用或经由植入的贮库施用。本文所用的术语“胃肠外”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、损害内和颅内注射或输注技术。本发明的药物组合物可单独给药也可与其他抗肿瘤药物联合用药，被治疗动物包括哺乳动物、爬行动物、甲壳动物、两栖类、鱼类、家禽类，本发明特别指人。
口服组合物可以是任何口服可接受的剂型，包括但不限于片剂、胶囊、乳剂以及水性混悬剂、分散物和溶液。常用的药学上可接受的载体和药学上可接受的赋形剂和稀释剂的实例包括稳定剂、润滑剂、表面活性剂、稀释剂、抗氧化剂、粘合剂、着色剂、填充剂、乳化剂、或味道改性剂，具体包括但不局限于硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、干淀粉、羧基纤维素钠、羧甲淀粉钠、羟丙基纤维素及交联聚维酮等。
无菌可注射组合物可按照本领域已知的技术使用适合的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌可注射半成品也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的药学上可接受的载体和溶剂尤其是甘露醇、水、林格氏液和等张氯化钠溶液。另外，常利用固定油作为溶剂或混悬介质。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物可用在注射剂的半成品中，天然的药学上可接受的油例如橄榄油或蓖麻油(尤其是它们的聚氧乙基化形式)也是如此。这些油溶液或混悬剂也可含有长链醇稀释剂或分散剂，或者羧甲基纤维素或类似的分散剂。
吸入组合物可按照药物制剂领域公知的技术制备，可利用苄醇或其它适合的防腐剂、增加生物利用度的吸收促进剂、氟碳和/或本领域已知的其它增溶剂或分散剂被制备成在盐水中的溶液的形式。
局部组合物可被配制成油、乳膏剂、洗剂、软膏剂等形式。用于组合物的适合的载体包括植物油或矿物油、白矿脂、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量醇。药学上可接受的载体是活性成分在其中可溶的载体。如果需要，还可以包含乳化剂、稳定剂、保湿剂和抗氧化剂以及赋予颜色或香味的物质。
可以改变本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平以获得对特定患者、组合物和施用方式而言可有效实现所需治疗响应、对患者无毒的活性成分的量。
所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所用的具体的本发明的化合物或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、所用的具体化合物的排泄速率、治疗的持续时间、与所用的具体化合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗的患者的年龄、性别、体重、情况、一般健康状况和既往医学史以及医学领域中公知的类似因素。
优选地，本发明的药物组合物可进一步包含除上述芳甲酰脲偶联喹唑啉类化合物和/或其药学上可接受的盐之外的其他活性物质。
再一方面，本发明提供了任一种上述的芳甲酰脲偶联喹唑啉类化合物和/或其药学上可接受的盐在制备治疗与蛋白酪氨酸激酶抑制活性和/或微管蛋白抑制活性相关的疾病的药物中的用途。
最后一方面，本发明提供了任一种上述的芳甲酰脲偶联喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐在制备涉及肿瘤相关的疾病的药物中的用途。
其中，所述涉及肿瘤相关的疾病为恶性肿瘤，包括但不限于：肺癌，优选非小细胞肺癌；胰腺癌；磷状上皮癌；甲状腺髓样癌；头颈部癌；食道癌；胃癌；或妇科癌瘤优选膀胱癌和乳腺癌。
本发明通过对4-苯胺基喹唑啉类药物构效关系的研究(L.Hennequin，JournalofMedicinalChemistry(1999)，42(26)，5369-5389)，根据现有技术中对4-苯胺基喹唑啉类药物构效关系的理解，结合对微管蛋白抑制作用的药物分子的构效关系的研究，利用“分子杂交”的方式，将经典小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂基本骨架结构4-苯胺基喹唑啉与小分子微管蛋白抑制剂活性结构(苯甲酰脲)相融合，形成兼有EGFR酪氨酸激酶的靶向抑制作用和抑制微管蛋白聚合的作用新的4-苯胺基芳甲酰脲偶联喹唑啉类化合物结构的药物分子实体(结合方式见流程1)，基于以上构思，进行了研究创造工作后，形成了本发明整体的技术方案。
本发明提供的芳甲酰脲偶联喹唑啉类化合物已经发现部分结构具有明显的药理活性。本发明的芳甲酰脲偶联喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐能够有效地治疗涉及肿瘤相关的疾病。有利于提高目标物的抗肿瘤活性，也将有利于增加目标物分子的抗耐药性。
流程1
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药品、试剂等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
本发明实施例中的终产物通过质谱法(ESI-MS)和1H-NMR(500MHz，在二甲基亚砜(DMSO)中)进行测定。
实施例11-苯甲酰基-3-(4-苯胺基喹唑啉-7-基)脲(化合物1)的合成
化合物1的合成路线及方法如下：
步骤1：7-硝基-3H-喹唑啉-4-酮的制备
将2-氨基-4-硝基苯甲酸(7.28g，40.0mmol)及甲酸铵(3.78g，60.0mmol)加入到100mL甲酰胺中，加热至150℃，保温反应16h，冷却至室温，析出固体，过滤，用异丙醇洗涤，干燥，得棕色针状固体7-硝基-3H-喹唑啉-4-酮6.62g，产率为86.6％。
步骤2：7-硝基-4-苯胺基喹唑啉的制备
将7-硝基-3H-喹唑啉-4-酮(2.25g，11.8mmol)加入到23mLSOCl2溶液中，然后加入0.2mLDMF，回流搅拌1h，溶液逐渐变为棕色澄清，停止反应，冷却至室温，蒸除过量的SOCl2，得到黄色固体7-硝基-4-氯喹唑啉。将得到的黄色固体搅碎，加入10mL石油醚，减压蒸出石油醚，重复加入石油醚操作2次，以去除残余的SOCl2，得到黄色固体。不经纯化向上述黄色固体中加入苯胺(1.31g，14.1mmol)，异丙醇37mL，回流搅拌1.5h，有固体析出，冷却至室温，过滤，用异丙醇洗涤，干燥，得黄色固体7-硝基-4-苯胺基喹唑啉1.87g，产率为59.7％。
步骤3：7-氨基-4-苯胺基喹唑啉的制备
将7-硝基-4-苯胺基喹唑啉(1.31g，4.9mmol)、二水合氯化亚锡(4.42g，19.6mmol)和乙酸乙酯49mL混合，回流反应1h。反应液先变澄清，后出现沉淀，反应完毕后，放置至室温，过滤，所得沉淀用乙酸乙酯洗涤，合并乙酸乙酯溶液，用饱和碳酸氢钠溶液调节至中性，分离乙酸乙酯层，用10mL水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩至干，干燥，得到黄色固体7-氨基-4-苯胺基喹唑啉0.95g，产率为81.1％。
步骤4：苯甲酰基异氰酸酯的制备
冰水浴冷却下，将苯甲酰脲(0.73g，6.0mmol)的1，2-二氯乙烷(7mL)的混合溶液缓慢滴加到草酰氯(0.94g，7.5mmol)和干燥的1，2-二氯乙烷(7mL)的溶液中，控制滴加速度(2滴/秒)，滴加完毕后，室温搅拌1h，升温至50℃保温搅拌17h，放置至室温，蒸除溶剂后得油状物，再经减压分馏得到无色液体苯基异氰酸酯0.70g，产率为79.3％。
步骤5：1-苯甲酰基-3-(4-苯胺基喹唑啉-7-基)脲的制备
将苯甲酰基异氰酸酯(0.32g，2.2mmol)加入到20mL乙腈中，室温搅拌下，分批加入7-氨基-4-苯胺基喹唑啉(0.47g，2.0mmol)，室温搅拌3h，过滤得固体，用乙腈洗涤，干燥，二氯甲烷和甲醇混合液重结晶，得淡黄色固体1-苯甲酰基-3-(4-苯胺基喹唑啉-7-基)脲(化合物1)0.62g，产率为80.9％。
实施例21-苯甲酰基-3-[4-(4-甲基苯胺基)喹唑啉-7-基]脲(化合物2)的合成
制备方法同实施例1，区别之处在于将实施例1中步骤2中加入的苯胺替换成等摩尔量的4-甲基苯胺，将步骤3中的反应物7-硝基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的7-硝基-4-(4-甲基苯胺基)喹唑啉，将步骤5中的反应物7-氨基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的7-氨基-4-(4-甲基苯胺基)喹唑啉，总收率为26.8％。
实施例31-苯甲酰基-3-[4-(3-甲基苯胺基)喹唑啉-7-基]脲(化合物3)的合成
制备方法同实施例1，区别之处在于将实施例1步骤2中加入的苯胺替换成等摩尔量的3-甲基苯胺，将步骤3中的反应物7-硝基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的7-硝基-4-(3-甲基苯胺基)喹唑啉，将步骤5中的反应物7-氨基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的7-氨基-4-(3-甲基苯胺基)喹唑啉，总收率为23.7％。
实施例41-苯甲酰基-3-[4-(4-甲氧基苯胺基)喹唑啉-7-基]脲(化合物4)的合成
制备方法同实施例1，区别之处在于将实施例1步骤2中加入的苯胺替换成等摩尔量的4-甲氧基苯胺，将步骤3中的反应物7-硝基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的7-硝基-4-(4-甲氧基苯胺基)喹唑啉，将步骤5中的反应物7-氨基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的7-氨基-4-(3-甲氧基苯胺基)喹唑啉，总收率为24.4％。
实施例51-苯甲酰基-3-[4-(2-氟-4-溴苯胺基)喹唑啉-7-基]脲(化合物5)的合成
制备方法同实施例1，区别之处在于将实施例1步骤2中加入的苯胺替换成等摩尔量的2-氟-4-溴苯胺，将步骤3中的反应物7-硝基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的7-硝基-4-(2-氟-4-溴苯胺基)喹唑啉，将步骤5中的反应物7-氨基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的7-氨基-4-(2-氟-4-溴苯胺基)喹唑啉，总收率为18.1％。
实施例61-苯甲酰基-3-[4-(3-异丙基苯胺基)喹唑啉-7-基]脲(化合物6)的合成
制备方法同实施例1，区别之处在于将实施例1步骤2中加入的苯胺替换成等摩尔量的3-异丙基苯胺，将步骤3中的反应物7-硝基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的7-硝基-4-(3-异丙基苯胺基)喹唑啉，将步骤5中的反应物7-氨基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的7-氨基-4-(3-异丙基苯胺基)喹唑啉，总收率为28.8％。
实施例71-苯甲酰基-3-[4-(2-氯苯胺基)喹唑啉-7-基]脲(化合物7)的合成
制备方法同实施例1，区别之处在于将实施例1步骤2中加入的苯胺替换成等摩尔量的2-氯苯胺，将步骤3中的反应物7-硝基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的7-硝基-4-(2-氯苯胺基)喹唑啉，将步骤5中的反应物7-氨基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的7-氨基-4-(2-氯-苯胺基)喹唑啉，总收率为29.2％。
实施例81-苯甲酰基-3-[4-(2，4，6-三甲基苯胺基)喹唑啉-7-基]脲(化合物8)的合成
制备方法同实施例1，区别之处在于将实施例1步骤2中加入的苯胺替换成等摩尔量的2，4，6-三甲基苯胺，将步骤3中的反应物7-硝基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的7-硝基-4-(2，4，6-三甲基苯胺基)喹唑啉，将步骤5中的反应物7-氨基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的7-氨基-4-(2，4，6-三甲基苯胺基)喹唑啉，总收率为20.9％。
实施例91-苯甲酰基-3-[4-(2，3-二甲基苯胺基)喹唑啉-7-基]脲(化合物9)的合成
制备方法同实施例1，区别之处在于将实施例1步骤2中加入的苯胺替换成等摩尔量的2，3-二甲基苯胺，将步骤3中的反应物7-硝基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的7-硝基-4-(2，3-二甲基苯胺基)喹唑啉，将步骤5中的反应物7-氨基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的7-氨基-4-(2，3-二甲基苯胺基)喹唑啉，总收率为25.0％。
实施例101-(2-甲基苯甲酰基)-3-[4-(2-氯苯胺)基喹唑啉-7-基]脲(化合物10)的合成
中间体7-氨基-4-(2-氯苯胺基)喹唑啉的制备同实施例7中步骤1-3的实验操作。
中间体2-甲基苯甲酰基异氰酸酯的制备同实施例1中步骤4的实验操作，唯一不同之处为将反应物苯甲酰胺替换成等摩尔量的2-甲基苯甲酰胺。
1-(2-甲基苯甲酰基)-3-[4-(2-氯苯胺基)喹唑啉-7-基脲]的制备同实施例7中步骤5实验操作，唯一不同之处为将此步骤中反应物苯甲酰基异氰酸酯替换成等摩尔量的2-甲基苯甲酰基异氰酸酯，总收率为28.3％。
实施例111-苯甲酰基-3-[4-(2，4-二氟苯胺基)喹唑啉-7-基]脲(化合物11)的合成
制备方法同实施例1，区别之处在于将步骤2的苯胺替换成等摩尔量的2，4-二氟苯胺，将步骤3中的反应物7-硝基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的7-硝基-4-(2，4-二氟苯胺基)喹唑啉，将步骤5中的反应物7-氨基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的7-氨基-4-(2，4-二氟苯胺基)喹唑啉，总收率为34.0％。
实施例121-(2，4-二氟苯甲酰基)-3-(4-苯胺基喹唑啉-7-基)脲(化合物12)的合成
制备方法同实施例1，区别之处在于将步骤4中反应物苯甲酰胺替换成等摩尔量的2，4-二氟苯甲酰胺，将步骤5中反应物苯甲酰基异氰酸酯替换成等摩尔量的2，4-二氟苯甲酰基异氰酸酯，总收率为21.2％。
实施例131-(4-氯苯甲酰基)-3-[4-(3-异丙基苯胺)基喹唑啉-7-基]脲(化合物13)的合成
制备方法同实施例1，区别之处在于将步骤4中反应物苯甲酰胺替换成等摩尔量的4-氯苯甲酰胺，将步骤5中反应物苯甲酰基异氰酸酯替换成等摩尔量的4-氯苯甲酰基异氰酸酯，总收率为22.4％。
实施例141-(4-甲基苯甲酰基)-3-[4-(3-异丙基苯胺基)喹唑啉-7-基]脲(化合物14)的合成
制备方法同实施例1，区别之处在于将步骤4中反应物苯甲酰胺替换成等摩尔量的4-甲基苯甲酰胺，将步骤5中反应物苯甲酰基异氰酸酯替换成等摩尔量的4-甲基苯甲酰基异氰酸酯，总收率为22.8％。
实施例151-(4-甲基苯甲酰基)-3-[4-(3-甲基苯胺基)喹唑啉-7-基]脲(化合物15)的合成
中间体7-氨基-4-(3-甲基苯胺基)喹唑啉的制备同实施例3中的步骤1-3。
中间体4-甲基苯甲酰基异氰酸酯的制备筒实施例14中的步骤4。
1-(4-甲基苯甲酰基)-3-[4-(3-甲基苯胺基)喹唑啉-7-基]脲的制备参见实施例3中步骤5实验操作，唯一不同之处为将此步骤中反应物苯甲酰基异氰酸酯替换成等摩尔量的4-甲基苯甲酰基异氰酸酯，总收率为20.2％。
实施例161-苯甲酰基-3-[4-(4-氟苯胺基)喹唑啉-7-基]脲(化合物16)的合成
制备方法同实施例1，区别之处在于将步骤2的苯胺替换成等摩尔量的4-氟苯胺，将步骤3中的反应物7-硝基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的7-硝基-4-(4-氟苯胺基)喹唑啉，将步骤5中的反应物7-氨基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的7-氨基-4-(4-氟苯胺基)喹唑啉，总收率为26.3％。
实施例171-苯甲酰基-3-[4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉-7-基]脲(化合物17)的合成
制备方法同实施例1，区别之处在于将步骤2的苯胺替换成等摩尔量的2-甲基苯胺，将步骤3中的反应物7-硝基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的7-硝基-4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉，将步骤5中的反应物7-氨基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的7-氨基-4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉，总收率为28.9％。
实施例181-苯甲酰基-3-[4-(3-三氟甲基苯胺基)喹唑啉-7-基]脲(化合物18)的合成制备方法同实施例1，区别之处在于将步骤2的苯胺替换成等摩尔量的3-三氟甲基苯胺，将步骤3中的反应物7-硝基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的7-硝基-4-(3-三氟甲基苯胺基)喹唑啉，将步骤5中的反应物7-氨基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的7-氨基-4-(3-三氟甲基苯胺基)喹唑啉，总收率为32.8％。
实施例191-(2，4-二氟苯甲酰基)-3-[4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉-7-基]脲(化合物19)的合成
中间体7-氨基-4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉的制备同实施例17步骤1-3。
中间体2，4-二氟苯甲酰基异氰酸酯的合成同实施例12步骤4的操作。1-(2，4-二氟苯甲酰基)-3-[4-(4-甲基苯胺基)喹唑啉-7-基]脲的制备同实施例17步骤5实验操作，唯一不同之处为将此步骤中的反应物苯甲酰基异氰酸酯替换成等摩尔量的2，4-二氟苯甲酰基异氰酸酯，总收率为22.2％。
实施例201-(2，4-二氟苯甲酰基)-3-[4-(2，3-二甲基苯胺基)喹唑啉-7-基]脲(化合物20)的合成
中间体7-氨基-4-(2，3-二甲基苯胺基)喹唑啉的制备同实施例9步骤1-3实验操作。
中间体2，4-二氟苯甲酰基异氰酸酯的合成同实施例12步骤4的操作。
1-苯甲酰基-3-[4-(2，3-二甲基苯胺基)喹唑啉-7-基]脲的制备同实施例9中步骤5实验操作，唯一不同之处为将此步骤中的反应物苯甲酰基异氰酸酯替换成等摩尔量的2，4-二氟苯甲酰基异氰酸酯，总收率为32.1％。
实施例211-(2，4-二氟苯甲酰基)-3-[4-(2，4-二氟苯胺基)喹唑啉-7-基]脲(化合物21)的合成
中间体7-氨基-4-(2，3-二甲基苯胺基)喹唑啉的制备同实施例11步骤1-3实验操作。
中间体2，4-二氟苯甲酰基异氰酸酯的合成同实施例12步骤4的操作。
步骤5：1-(2，4-二氟苯甲酰基)-3-[4-(2，4-二氟苯胺基)喹唑啉-7-基]脲的制备
参见实施例11中步骤5实验操作，唯一不同之处为将此步骤中的反应物苯甲酰基异氰酸酯替换成等摩尔量的2，4-二氟苯甲酰基异氰酸酯，总收率为23.5％。
实施例221-(2，4-二氟苯甲酰基)-3-[4-(2-氯苯胺基)喹唑啉-7-基]脲(化合物22)的合成
中间体7-氨基-4-(2-氯苯胺基)喹唑啉的制备同实施例7步骤1-3。
中间体2，4-二氟苯甲酰基异氰酸酯的合成同实施例12步骤4的操作。
1-(2，4-二氟苯甲酰基)-3-[4-(2-氯苯胺基)喹唑啉-7-基]脲的制备同实施例7中步骤5实验操作，唯一不同之处为将此步骤中的反应物苯甲酰基异氰酸酯替换成等摩尔量的2，4-二氟苯甲酰基异氰酸酯，总收率为34.1％。
实施例231-(2，4-二氟苯甲酰基)-3-[4-(3-三氟甲基苯胺基)喹唑啉-7-基]脲(化合物23)的合成
中间体7-氨基-4-(3-三氟甲基苯胺基)喹唑啉的制备方法同实施例18步骤1-3。
中间体2，4-二氟苯甲酰基异氰酸酯的合成同实施例12步骤4的操作。
1-(2，4-二氟苯甲酰基)-3-[4-(3-三氟甲基苯胺基)喹唑啉-7-基]脲的制备同实施例18中步骤5实验操作，唯一不同之处为将此步骤中的反应物苯甲酰基异氰酸酯替换成等摩尔量的2，4-二氟苯甲酰基异氰酸酯，总收率为18.8％。
实施例241-(2，4-二氟苯甲酰基)-3-[4-(2-氟-4-溴苯胺基)喹唑啉-7-基]脲(化合物24)的合成
中间体7-氨基-4-(2-氟-4-溴苯胺基)喹唑啉的制备同实施例5中步骤1-3。
中间体2，4-二氟苯甲酰基异氰酸酯的合成同实施例12步骤4的操作。
1-(2，4-二氟苯甲酰基)-3-[4-(2-氟-4-溴苯胺基)喹唑啉-7-基]脲的制备同实施例5中步骤5实验操作，唯一不同之处为将此步骤中的反应物苯甲酰基异氰酸酯替换成等摩尔量的2，4-二氟苯甲酰基异氰酸酯，总收率为16.5％。
实施例251-(2，4-二氟苯甲酰基)-3-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-7-基]脲(化合物25)
步骤1参见实施例1中步骤1实验操作。
步骤2：7-硝基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉的制备。
参见实施例1中步骤2实验操作，唯一不同之处为将此步骤中的反应物苯胺替换成等摩尔量的3-氯-4-氟苯胺。
步骤3：7-氨基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉的制备。
参见实施例1中步骤3实验操作，唯一不同之处为将此步骤中的反应物7-硝基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔的7-硝基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉。
步骤4参见实施例12中步骤4实验操作。
步骤5：1-(2，4-二氟苯甲酰基)-3-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-7-基]脲的制备
参见实施例12中步骤5实验操作，唯一不同之处为将此步骤中的反应物7-氨基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的7-氨基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉，总收率为26.2％。
实施例261-苯甲酰基-3-(7-甲氧基-4-苯胺基喹唑啉-6-基)脲(化合物26)的合成
化合物26的合成路线及方法如下：
步骤1：7-氯-3H-喹唑啉-4-酮的制备
将4-氯-2-氨基苯甲酸(10.26g，60.0mmol)和醋酸甲脒(12.50g，120.0mmol)加入到250mL乙二醇单甲醚中，加热至120℃，保温反应16h，冷却至室温，减压浓缩至干，用0.01mol/L氨水洗至中性，抽滤，干燥，得灰白色固体7-氯-3H-喹唑啉-4-酮9.67g，产率为89.2％。
步骤2：7-氯-6-硝基-3H-喹唑啉-4-酮的制备
冰水浴冷却下，将7-氯-3H-喹唑啉-4-酮(9.00g，50.0mmol)分批加到混酸(浓硫酸30mL和发烟硝酸30mL)中，加毕，室温搅拌1h，加热至45℃，搅拌过夜。然后将反应液倒入60mL冰水中，过滤，过滤所得固体用水洗涤，采用乙酸重结晶，干燥，得黄色固体7-氯-6-硝基-3H-喹唑啉-4-酮8.91g，产率为79.0％。
步骤3：6-硝基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的制备
将7-氯-6-硝基-3H-喹唑啉-4-酮(7.01g，31.1mmol)溶解于干燥的120mLDMF中，后加入甲醇钠(5.45g，101.0mmol)的无水甲醇溶液(120mL)，及碘化钾(5.16g，31.1mmol)，加热至90℃，反应20h。将反应液抽滤，用乙酸调节滤液至中性，用水稀释，析出固体，抽滤，得黄色固体6-硝基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮5.53g，产率为80.4％。
步骤4：6-硝基-7-甲氧基-4-苯胺基喹唑啉的制备
将6-硝基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮(4.42g，20.0mmol)加入到45mLSOCl2溶液中，然后加入0.4mLDMF，回流搅拌2h，溶液逐渐变为褐色澄清，停止反应，冷却至室温，蒸除过量的SOCl2，得浅黄色固体4-氯-6-硝基-7-甲氧基喹唑啉。将得到的浅黄色固体搅碎，加入30mL石油醚，减压蒸出石油醚，重复加入石油醚操作2次，去除残余的SOCl2，得到黄色固体。不经纯化将黄色固体转移到三口瓶中，加入苯胺(2.05g，22.0mmol)，异丙醇170mL，回流搅拌2h，冷却至室温，收集固体，用异丙醇洗涤，干燥，得黄色固体6-硝基-7-甲氧基-4-苯胺基喹唑啉3.15g，产率为65.8％。
步骤5：6-氨基-7-甲氧基-4-苯胺基喹唑啉的制备
将6-硝基-7-甲氧基-4-苯胺基喹唑啉(2.37g，8.0mmol)和二水合氯化亚锡(10.84g，48.0mmol)加入到250mL乙酸乙酯中，回流反应1h。反应完毕，放置至室温，过滤，过滤所得固体用乙酸乙酯洗涤，合并乙酸乙酯溶液，用饱和碳酸氢钠溶液调节至中性，分离乙酸乙酯层，用30mL水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩至干，得棕褐色固体6-氨基-7-甲氧基-4-苯胺基喹唑啉1.92g，产率为81.1％。
步骤6参见实施例1中步骤4实验操作。
步骤7：1-苯甲酰基-3-(7-甲氧基-4-苯胺基喹唑啉-6-基)脲的制备
将苯甲酰基异氰酸酯(0.32g，2.2mmol)加入到20mL乙腈中，室温搅拌下分批加入6-氨基-7-甲氧基-4-苯胺基喹唑啉(0.53g，2.0mmol)，室温搅拌3h，过滤得固体，用乙腈洗涤，干燥，再用80％乙醇重结晶，得淡黄色固体1-苯甲酰基-3-(7-甲氧基-4-苯胺基喹唑啉-6-基)脲(化合物26)0.64g，产率为77.4％。
实施例271-苯基-3-[7-甲氧基-4-(4-氯-3-三氟甲基苯胺基)喹唑啉-6-基]脲(化合物27)的合成
制备方法同实施例26，不同之处在于，步骤4中加入的苯胺替换成等摩尔量的4-氯-3-三氟甲基苯胺，步骤5中的反应物6-硝基-7-甲氧基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的6-硝基-7-甲氧基-4-(4-氯-3-三氟甲基苯胺基)喹唑啉，步骤7中的反应物6-氨基-7-甲氧基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的6-氨基-7-甲氧基-4-(4-氯-3-三氟甲基苯胺基)喹唑啉，总收率为12.8％。
实施例281-苯甲酰基-3-[7-甲氧基-4-(3-溴苯胺基)喹唑啉-6-基]脲(化合物28)的合成
制备方法同实施例26，不同之处在于，步骤4中加入的苯胺替换成等摩尔量的3-溴苯胺，步骤5中的反应物6-硝基-7-甲氧基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的6-硝基-7-甲氧基-4-(3-溴苯胺基)喹唑啉，步骤7中的反应物6-氨基-7-甲氧基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的6-氨基-7-甲氧基-4-(3-溴苯胺基)喹唑啉，总收率为28.8％。
实施例291-苯甲酰基-3-[7-甲氧基-4-(4-溴苯胺基)喹唑啉-6-基]脲(化合物29)的合成
制备方法同实施例26，不同之处在于，步骤4中加入的苯胺替换成等摩尔量的4-溴苯胺，将步骤5中的反应物6-硝基-7-甲氧基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的6-硝基-7-甲氧基-4-(4-溴苯胺基)喹唑啉，将步骤7中的反应物6-氨基-7-甲氧基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的6-氨基-7-甲氧基-4-(4-溴苯胺基)喹唑啉，总收率为17.8％。
实施例301-苯甲酰基-3-(4-苯胺基喹唑啉-6-基)脲(化合物30)的合成
化合物30的合成路线及方法如下：
步骤1：6-硝基-3H-喹唑啉-4-酮的制备
将2-氨基-5-硝基苯甲酸(7.28g，40.0mmol)加入到60mL甲酰胺中，加热至120℃，保温反应16h，冷却至室温，析出固体，过滤，用异丙醇洗涤，干燥，得棕色固体6-硝基-3H-喹唑啉-4-酮4.91g，产率为64.2％。
步骤2：6-硝基-4-(4-氟苯胺基)喹唑啉的制备
将6-硝基-3H-喹唑啉-4-酮(2.25g，11.8mmol)加入到23mLSOCl2溶液中，然后加入0.2mLDMF，回流搅拌1h，溶液逐渐变为棕色澄清，停止反应，冷却至室温，蒸除过量的SOCl2，得黄色固体4-氯-6-硝基喹唑啉。将得到的黄色固体搅碎，加入10mL石油醚，减压蒸出石油醚，重复加入石油醚操作2次，去除残余的SOCl2，得黄色固体。不经纯化向黄色固体中加入苯胺(1.31g，14.1mmol)，异丙醇37mL，回流搅拌2h，析出固体，冷却至室温，过滤收集固体，用异丙醇洗涤，干燥，得黄色固体6-硝基-4-(4-氟苯胺基)喹唑啉2.19g，产率为69.7％。
步骤3：6-氨基-4-苯胺基喹唑啉的制备
将6-硝基-4-苯胺基喹唑啉(1.30g，4.9mmol)和二水合氯化亚锡(4.42g，19.6mmol)和乙酸乙酯49mL混合，回流反应1h。反应液先变澄清，后出现沉淀，反应完毕后，放置至室温，过滤，所得沉淀用乙酸乙酯洗涤，合并乙酸乙酯溶液，用饱和碳酸氢钠溶液调节至中性，分离乙酸乙酯层，用10mL水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩至干，得黄固体6-氨基-4-苯胺基喹唑啉0.99g，产率为85.5％。
步骤4参见实施例1中步骤4实验操作。
步骤5：1-苯甲酰基-3-(4-苯胺基喹唑啉-6-基)脲的制备
将苯甲酰基异氰酸酯(0.32g，2.2mmol)加入到20mL乙腈中，室温搅拌下，分批加入6-氨基-4-苯胺基喹唑啉(0.47g，2.0mmol)，室温搅拌3h，过滤后得到固体，用乙腈洗涤，干燥，再用80％乙醇重结晶，得淡黄色固体1-苯甲酰基-3-(4-苯胺基喹唑啉-6-基)脲(化合物30)0.64g，产率为83.5％。
实施例311-苯甲酰基-3-[4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉-6-基]脲(化合物31)的合成
制备方法同实施例30，不同之处在于将步骤2中加入的苯胺替换成等摩尔量的2-甲基苯胺，将步骤3中的反应物6-硝基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的6-硝基-7-甲氧基-4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉，将步骤5中的反应物6-氨基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的6-氨基-4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉，总收率为17.4％。
实施例321-苯甲酰基-3-[4-(4-甲基苯胺基)喹唑啉-6-基]脲(化合物32)的合成
制备方法同实施例30，不同之处在于将步骤2中加入的苯胺替换成等摩尔量的4-甲基苯胺，将步骤3中的反应物6-硝基-7-甲氧基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的6-硝基-7-甲氧基-4-(4-甲基苯胺基)喹唑啉，将步骤5中的反应物6-氨基-7-甲氧基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的6-氨基-7-甲氧基-4-(4-甲基苯胺基)喹唑啉，总收率为27.1％。
实施例331-苯甲酰基-3-[4-(3-溴苯胺基)喹唑啉-6-基]脲(化合物33)的合成
制备方法同实施例30，不同之处在于将步骤2中加入的苯胺替换成等摩尔量的3-溴苯胺，将步骤3中的反应物6-硝基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的6-硝基-4-(3-溴苯胺基)喹唑啉，将步骤5中的反应物6-氨基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的6-氨基-4-(3-溴苯胺基)喹唑啉，总收率为21.1％。
实施例341-苯甲酰基-3-[4-(4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基]脲(化合物34)的合成
制备方法同实施例30，不同之处在于将步骤2中加入的苯胺替换成等摩尔量的4-氟苯胺，将步骤3中的反应物6-硝基4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的6-硝基-4-(4-氟苯胺基)喹唑啉，将步骤5中的反应物6-氨基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的6-氨基-4-(4-氟苯胺基)喹唑啉，总收率为25.6％。
实施例351-苯甲酰基-3-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基]脲(化合物35)的合成
制备方法同实施例30，不同之处在于将步骤2中加入的苯胺替换成等摩尔量的3-氯-4-氟苯胺，将步骤3中的反应物6-硝基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的6-硝基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉，将步骤5中的反应物6-氨基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉，总收率为30.0％。
实施例361-苯甲酰基-3-[4-(3-氰基苯胺基)喹唑啉-6-基]脲(化合物36)的合成
制备方法同实施例30，不同之处在于将步骤2中加入的苯胺替换成等摩尔量的3-氰基苯胺，将步骤3中的反应物6-硝基4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的6-硝基-4-(3-氰基苯胺基)喹唑啉，将步骤5中的反应物6-氨基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的6-氨基-4-(3-氰基苯胺基)喹唑啉，总收率为27.8％。
实施例371-苯甲酰基-3-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-苯胺基喹唑啉-6-基]脲(化合物37)的合成
化合物37的合成路线及方法如下：
步骤1参见实施例26中步骤1实验操作。
步骤2参见实施例26中步骤2实验操作。
步骤3：6-硝基-7-氯-4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉的制备
将上述得到的6-硝基-7-氯-3H-喹唑啉-4-酮(9.00g，40.0mmol)加入到90mLSOCl2溶液中，然后加入0.9mLDMF，回流搅拌2h，溶液逐渐变为深黄色澄清，停止反应，冷却至室温，蒸除过量的SOCl2，得到黄色固体4，7-二氯-6-硝基喹唑啉。将黄色固体搅碎，加入50mL石油醚，减压蒸出石油醚，重复加入石油醚操作2次，去除残余的SOCl2，得到黄色固体。不经纯化将黄色固体转移到三口瓶中，加入2-甲基苯胺(4.71g，44.0mmol)，异丙醇170mL，回流搅拌2h，析出固体，冷却至室温，收集固体，用异丙醇洗涤，干燥，得黄色固体6-硝基-7-氯-4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉9.01g，产率为71.6％。
步骤4：6-硝基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉的制备
将6-硝基-7-氯-4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉(6.28g，20.0mmol)加入N-甲基哌嗪(20.0g，200.0mmol)中，在氮气气氛下，加热至70℃，保温反应4h，冷却至室温，减压蒸干，加入乙酸乙酯提取，抽滤，滤液旋干，残渣加入60mL乙醇，搅拌下滴加120mL蒸馏水，搅拌30min，析出黄色固体，抽滤，得黄色固体6-硝基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉4.90g，产率64.7％。
步骤5：6-氨基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉的制备
将6-硝基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉(3.79g，10.0mmol)、水合肼(0.20g，4.0mmol)及雷尼镍(7.6mL)加入到乙醇(500mL)中，在氮气气氛下，加热至回流，保温反应2h，将反应液抽滤，并将滤液减压蒸干，采用石油醚与乙酸乙酯(3∶1)混合液洗涤残渣，抽滤，得到黄色固体6-氨基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉2.06g，产率59.1％。
步骤6参见实施例1中步骤4实验操作。
步骤7：1-苯甲酰基-3-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉-6-基]脲的制备
6-氨基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉(0.70g，2.0mmol)于60℃热溶于20mL乙腈中，加入苯甲酰基异氰酸酯(0.32g，2.2mmol)，回流反应2h，过滤，乙腈洗涤滤饼，干燥，得淡黄色固体1-苯甲酰基-3-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉-6-基]脲0.84g，产率为84.7％。
实施例381-苯甲酰基-3-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(3-溴苯胺基)喹唑啉-6-基]脲(化合物38)的合成
制备方法同实施例37，区别之处在于，将此步骤3中加入的2-甲基苯胺替换成等摩尔量的3-溴苯胺，，将步骤4中的反应物6-硝基-7-氯-4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉替换成等摩尔量的6-硝基-7-氯-4-(3-溴苯胺基)喹唑啉，将步骤5中的反应物6-硝基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉替换成等摩尔量的6-硝基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(3-溴苯胺基)喹唑啉，将步骤7中的反应物6-氨基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉替换成等摩尔量的6-氨基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(3-溴苯胺基)喹唑啉，总收率为17.6％。
实施例391-苯甲酰基-3-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-氟-4-溴苯胺基)喹唑啉-6-基]脲(化合物39)的合成
制备方法同实施例37，区别之处在于，将步骤3中加入的2-甲基苯胺替换成等摩尔量的2-氟-4-溴苯胺，将步骤4中的反应物6-硝基-7-氯-4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉替换成等摩尔量的6-硝基-7-氯-4-(2-氟-4-溴苯胺基)喹唑啉，将步骤5中的反应物6-硝基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉替换成等摩尔量的6-硝基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-氟-4-溴苯胺基)喹唑啉，将步骤7中的反应物6-氨基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉替换成等摩尔量的6-氨基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-氟-4-溴苯胺基)喹唑啉，总收率为12.4％。
实施例401-苯甲酰基-3-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-甲基-4-甲氧基苯胺基)喹唑啉-6-基]脲(化合物40)的合成
制备方法同实施例37，不同之处在于，将步骤3中加入的2-甲基苯胺替换成等摩尔量的2-甲基-4-甲氧基苯胺，将步骤4中的反应物6-硝基-7-氯-4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉替换成等摩尔量的6-硝基-7-氯-4-(2-甲基-4-甲氧基苯胺基)喹唑啉，将步骤5中的反应物6-硝基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉替换成等摩尔量的6-硝基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-甲基-4-甲氧基苯胺基)喹唑啉，将步骤7中的反应物6-氨基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉替换成等摩尔量的6-氨基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-甲基-4-甲氧基苯胺基)喹唑啉，总收率为19.0％。
实施例411-苯甲酰基-3-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(3-溴苯胺基)喹唑啉-6-基]脲(化合物41)的合成
制备方法同实施例37，区别之处在于，将步骤3中加入的2-甲基苯胺替换成等摩尔量的4-氯-3-三氟甲基苯胺，将步骤4中的反应物6-硝基-7-氯-4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉替换成等摩尔量的6-硝基-7-氯-4-(4-氯-3-三氟甲基苯胺基)喹唑啉，将步骤5中的反应物6-硝基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉替换成等摩尔量的6-硝基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(4-氯-3-三氟甲基苯胺基)喹唑啉，将步骤7中的反应物6-氨基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉替换成等摩尔量的6-氨基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(4-氯-3-三氟甲基苯胺基)喹唑啉，总收率为15.9％。
实施例421-苯甲酰基-3-[7-(吗啉-4-基)-4-苯胺基喹唑啉-6-基]脲(化合物42)的合成化合物42的合成路线及方法如下：
步骤1参见实施例26中步骤1实验操作。
步骤2参见实施例26中步骤1实验操作。
步骤3：6-硝基-7-氯-4-苯胺基喹唑啉的制备
参见实施例37中步骤3实验操作，唯一不同之处为将此步骤中加入的2-甲基苯胺替换成等摩尔量的苯胺。
步骤4：6-硝基-7-(吗啉-4-基)-4-苯胺基喹唑啉的制备
将6-硝基-7-氯-4-苯胺基喹唑啉(6.01g，20.0mmol)加入吗啉(17.42g，200.0mmol)中，在氮气气氛下，加热至70℃，保温反应4h，冷却至室温，减压蒸干，加入乙酸乙酯提取，抽滤，滤液旋干，残渣加入60mL乙醇，搅拌下滴加120mL蒸馏水，搅拌30min，析出黄色固体，抽滤，得黄色固体6-硝基-7-(吗啉-4-基)-4-苯胺基喹唑啉4.94g，产率70.3％。
步骤5：6-氨基-7-(吗啉-4-基)-4-苯胺基喹唑啉的制备
参见实施例37中步骤5实验操作，唯一不同之处为将此步骤中的反应物6-硝基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉替换成等摩尔量的6-硝基-7-(吗啉-4-基)-4-苯胺基喹唑啉。
步骤6参见实施例1中步骤4实验操作。
步骤7：1-苯甲酰基-3-[7-(吗啉-4-基)-4-苯胺基喹唑啉-6-基]脲的制备
参见实施例三十七中步骤7实验操作，唯一不同之处为将此步骤中的反应物6-氨基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉替换成等摩尔量的6-氨基-7-(吗啉-4-基)-4-苯胺基喹唑啉，总收率为16.9％。
实施例431-苯甲酰基-3-[7-(吗啉-4-基)-4-(2-氟-4-溴苯胺基)喹唑啉-6-基]脲(化合物43)的合成
制备方法同实施例42，区别之处在于，将步骤3中加入的苯胺替换成等摩尔量的2-氟-4-溴苯胺，将步骤4中加入的6-硝基-7-氯-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的6-硝基-7-氯-4-(2-氟-4-溴苯胺基)喹唑啉，将步骤5中的反应物6-硝基-7-(吗啉-4-基)-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的6-硝基-7-(吗啉-4-基)-4-(2-氟-4-溴苯胺基)喹唑啉，将步骤7中的反应物6-氨基-7-(吗啉-4-基)-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的6-氨基-7-(吗啉-4-基)-4-(2-氟-4-溴苯胺基)喹唑啉，总收率为14.4％。
实施例441-苯甲酰基-3-[7-(吗啉-4-基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基]脲(化合物44)的合成
制备方法同实施例42，区别之处在于，将步骤3中加入的苯胺替换成等摩尔量的3-氯-4-氟苯胺，将步骤4中加入的6-硝基-7-氯-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的6-硝基-7-氯-4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉，将步骤5中的反应物6-硝基-7-(吗啉-4-基)-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的6-硝基-7-(吗啉-4-基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉，将步骤7中的反应物6-氨基-7-(吗啉-4-基)-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的6-氨基-7-(吗啉-4-基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉，总收率为17.6％。
实施例451-苯甲酰基-3-(6-甲氧基-4-苯胺基喹唑啉-7-基)脲(化合物45)的合成
化合物45的合成路线及方法如下：
步骤1：N-(2-甲基-4-甲氧基-苯基)乙酰胺的合成
将4-甲氧基-2-甲基苯胺(18.40g，134.1mmol)逐滴加入到乙酸酐(13.69g，134.1mmol)和140mL乙酸的混合溶液中，加热至60℃，保温反应30min，减压浓缩至干，残渣用80mL乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8.0，分离乙酸乙酯层，用蒸馏水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩至干，得黄色固体N-(2-甲基-4-甲氧基-苯基)乙酰胺18.81g，产率为78.3％。
步骤2：N-(2-甲基-4-甲氧基-5-硝基苯基)乙酰胺
将N-(2-甲基-4-甲氧基-苯基)乙酰胺(16.18g，90.3mmol)溶于166ml三氟乙酸中，冰水浴冷却至0℃。缓慢加入硝酸钾(10.11g，100.0mmol)，室温搅拌1h。将反应液倒入冰水中淬火，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并乙酸乙酯溶液，用饱和碳酸氢钠溶液调节至中性，用蒸馏水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩至干，残渣加入100mL乙酸乙酯中，搅拌1h，抽滤，得黄色固体N-(2-甲基-4-甲氧基-5-硝基苯基)乙酰胺16.42g，产率为81.1％。
步骤3：2-乙酰胺基-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸
将N-(2-甲基-4-甲氧基-5-硝基苯基)乙酰胺(15.04g，67.1mmol)加入到硫酸镁(10.11g，84.0mmol)和高锰酸钾(29.22g，184.9mmol)的671mL水溶液中，升温至80℃，反应45min后，加入硫酸镁(5.08g，42.2mmol)和高锰酸钾(14.63g，92.6mmol)，反应1h。抽滤，滤饼用热水(2×300mL)洗涤。滤液用3.0NHCl溶液酸化至pH为3.0，加入300mL二氯甲烷分液，用二氯甲烷(2×200mL)萃取，合并二氯甲烷溶液，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得黄色固体2-乙酰胺基-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸11.79g，产率为69.1％。
步骤4：2-氨基-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸
将2-乙酰胺基-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸(10.67g，42.0mmol)加入到38mL蒸馏水和15mL浓盐酸的混合液中，回流3h，冷却至0℃，析出固体，抽滤，用蒸馏水洗，干燥，得黄色固体2-氨基-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸7.62g，产率为85.5％。
步骤5：6-甲氧基-7-硝基-3H-喹唑啉-4-酮
将2-氨基-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸(6.70g，31.5mmol)加入到100mL甲酰胺中，加热至150℃，保温反应4.5h，冷却至0℃，析出固体，抽滤，减压干燥，得黄色固体6-甲氧基-7-硝基-3H-喹唑啉-4-酮4.93g，产率为70.8％。
步骤6：6-甲氧基-7-硝基-4-苯胺基喹唑啉
将上述得到的6-甲氧基-7-硝基-3H-喹唑啉-4-酮(4.42g，20.0mmol)加入到44mLSOCl2溶液中，然后加入0.4mLDMF，回流搅拌2h，溶液逐渐变为深黄色澄清，停止反应，冷却至室温，蒸除过量的SOCl2，得到黄色固体4-氯-6-甲氧基-7-硝基喹唑啉。将黄色固体搅碎，加入10mL石油醚，减压蒸出石油醚，重复加入石油醚操作2次，去除残余的SOCl2，得到黄色固体。不经纯化将黄色固体转移到三口瓶中，加入苯胺(2.04g，22.0mmol)，异丙醇70mL，回流搅拌2h，析出固体，冷却至室温，收集固体，用异丙醇洗涤，干燥，得黄色固体6-甲氧基-7-硝基-4-苯胺基喹唑啉4.70g，产率为79.3％。
步骤7：6-甲氧基-7-氨基-4-苯胺基喹唑啉
将6-甲氧基-7-硝基-4-苯胺基喹唑啉(5.92g，20.0mmol)和二水合氯化亚锡(18.05g，80.0mmol)加入到250mL乙酸乙酯中，回流反应1h。反应完毕，放置至室温，过滤，过滤所得固体用乙酸乙酯洗涤，合并乙酸乙酯溶液，用饱和碳酸氢钠溶液调节至中性，分离乙酸乙酯层，用30mL水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩至干，得淡黄色固体6-甲氧基-7-氨基-4-苯胺基喹唑啉4.48g，产率为84.1％。
步骤8参见实施例1中步骤4实验操作。
步骤9：1-苯甲酰基-3-(6-甲氧基-4-苯胺基喹唑啉-7-基)脲
将苯甲酰基异氰酸酯(0.32g，2.2mmol)加入到10mL乙腈溶液中，室温搅拌下分批加入6-甲氧基-7-氨基-4-苯胺基喹唑啉(0.53g，2.0mmol)，室温搅拌3h，过滤得固体，用乙腈洗涤(5mL×3)，干燥，将所得固体加入30ml甲醇中，回流1h，趁热抽滤，得淡黄色固体1-苯甲酰基-3-(6-甲氧基-4-苯胺基喹唑啉-7-基)脲0.67g，产率为81.0％。
实施例461-苯甲酰基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-苯胺基喹唑啉-7-基]脲(化合物46)的合成
化合物46的合成路线及方法如下：
步骤1：N-(2-甲基-4-氯-苯基)乙酰胺的合成
将4-氯-2-甲基苯胺(18.98g，134.1mmol)逐滴加入到乙酸酐(13.69g，134.1mmol)和140mL乙酸的混合溶液中，加热至60℃，保温反应60min，减压浓缩至干，残渣用80mL乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8.0，分离乙酸乙酯层，用蒸馏水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩至干，得黄色固体N-(2-甲基-4-氯-苯基)乙酰胺16.18g，产率为65.7％。
步骤2：N-(2-甲基-4-氯-5-硝基苯基)乙酰胺
将N-(2-甲基-4-氯-苯基)乙酰胺(16.58g，90.3mmol)溶于166ml三氟乙酸中，冰水浴冷却至0℃。缓慢加入硝酸钾(10.11g，100.0mmol)，室温搅拌1h。将反应液倒入冰水中淬火，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并乙酸乙酯溶液，用饱和碳酸氢钠溶液调节至中性，用蒸馏水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩至干，残渣加入100mL乙酸乙酯中，搅拌1h，抽滤，得黄色固体N-(2-甲基-4-氯-5-硝基苯基)乙酰胺17.69g，产率为85.7％。
步骤3：2-乙酰胺基-5-氯-4-硝基苯甲酸
将N-(2-甲基-4-氯-5-硝基苯基)乙酰胺(15.34g，67.1mmol)加入到硫酸镁(10.11g，84.0mmol)和高锰酸钾(29.22g，184.9mmol)的671mL水溶液中，升温至80℃，反应45min后，加入硫酸镁(5.08g，42.2mmol)和高锰酸钾(14.63g，92.6mmol)，反应1h。抽滤，滤饼用热水(2×300mL)洗涤。滤液用3.0NHCl溶液酸化至pH为3.0，加入300mL二氯甲烷分液，用二氯甲烷(2×200mL)萃取，合并二氯甲烷溶液，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得黄色固体2-乙酰胺基-5-氯-4-硝基苯甲酸11.00g，产率为63.4％。
步骤4：2-氨基-5-氯-4-硝基苯甲酸
将2-乙酰胺基-5-氯-4-硝基苯甲酸(10.86g，42.0mmol)加入到38mL蒸馏水和15mL浓盐酸的混合液中，回流3h，冷却至0℃，析出固体，抽滤，用蒸馏水洗，干燥，得黄色固体2-氨基-5-氯-4-硝基苯甲酸7.92g，产率为87.1％。
步骤5：6-氯-7-硝基-3H-喹唑啉-4-酮
将2-氨基-5-氯-4-硝基苯甲酸(6.82g，31.5mmol)加入到100mL甲酰胺中，加热至150℃，保温反应4.5h，冷却至0℃，析出固体，抽滤，减压干燥，得黄色固体6-氯-7-硝基-3H-喹唑啉-4-酮6.30g，产率为88.7％。
步骤6：6-氯-7-硝基-4-苯胺基喹唑啉
将上述得到的6-氯-7-硝基-3H-喹唑啉-4-酮(4.51g，20.0mmol)加入到45mLSOCl2溶液中，然后加入0.4mLDMF，回流搅拌2h，溶液逐渐变为深黄色澄清，停止反应，冷却至室温，蒸除过量的SOCl2，得到黄色固体4，6-二氯-7-硝基喹唑啉。将黄色固体搅碎，加入10mL石油醚，减压蒸出石油醚，重复加入石油醚操作2次，去除残余的SOCl2，得到黄色固体。不经纯化将黄色固体转移到三口瓶中，加入苯胺(2.04g，22.0mmol)，异丙醇70mL，回流搅拌2h，析出固体，冷却至室温，收集固体，用异丙醇洗涤，干燥，得黄色固体6-氯-7-硝基-4-苯胺基喹唑啉3.87g，产率为64.3％。
步骤7：6-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-硝基-4-苯胺基喹唑啉的制备
将6-氯-7-硝基-4-苯胺基喹唑啉(6.01g，20.0mmol)加入N-甲基哌嗪(20.0g，200.0mmol)中，在氮气气氛下，加热至70℃，保温反应4h，冷却至室温，减压蒸干，加入乙酸乙酯提取，抽滤，滤液旋干，残渣加入60mL乙醇，搅拌下滴加120mL蒸馏水，搅拌30min，析出黄色固体，抽滤，得黄色固体6-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-硝基-4-苯胺基喹唑啉6.45g，产率88.5％。
步骤8：6-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氨基-4-甲基苯胺基喹唑啉的制备
将6-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-硝基-4-苯胺基喹唑啉(3.64g，10.0mmol)、水合肼(0.20g，4.0mmol)及雷尼镍(7.6mL)加入到乙醇(500mL)中，在氮气气氛下，加热至回流，保温反应2h，将反应液抽滤，并将滤液减压蒸干，采用石油醚与乙酸乙酯(3∶1)混合液洗涤残渣，抽滤，得到黄色固体6-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氨基-4-苯胺基喹唑啉2.71g，产率81.0％。
步骤9参见实施例1中步骤4实验操作。
步骤10：1-苯甲酰基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-苯胺基喹唑啉-7-基]脲
6-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氨基-4-苯胺基喹唑啉(0.67g，2.0mmol)于60℃热溶于20mL乙腈中，加入苯甲酰基异氰酸酯(0.32g，2.2mmol)，回流反应2h，过滤，乙腈洗涤滤饼，干燥，得类白色固体1-苯甲酰基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-苯胺基喹唑啉-7-基]脲0.69g，产率为71.6％。
实施例471-苯甲酰基-3-[6-(吗啉-4-基)-4-苯胺基喹唑啉-7-基]脲(化合物47)的合成中间体6-氯-7-硝基-4-苯胺基喹唑啉的制备方法同实施例46中步骤1-6。
步骤7：6-(吗啉-4-基)-7-硝基-4-苯胺基喹唑啉的制备
将6-氯-7-硝基-4-苯胺基喹唑啉(6.01g，20.0mmol)加入吗啉(17.42g，200.0mmol)中，在氮气气氛下，加热至70℃，保温反应4h，冷却至室温，减压蒸干，加入乙酸乙酯提取，抽滤，滤液旋干，残渣加入60mL乙醇，搅拌下滴加120mL蒸馏水，搅拌30min，析出黄色固体，抽滤，得黄色固体6-(吗啉-4-基)-7-硝基-4-苯胺基喹唑啉5.30g，产率75.4％。
步骤8：6-(吗啉-4-基)-7-氨基-4-苯胺基喹唑啉的制备
参见实施例46中步骤8实验操作，唯一不同之处为将此步骤中的反应物6-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-硝基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的6-(吗啉-4-基)-7-硝基-4-苯胺基喹唑啉。
步骤9参见实施例1中步骤4实验操作。
步骤10：1-苯甲酰基-3-[6-(吗啉-4-基)-4-苯胺基喹唑啉-7-基]脲的制备
参见实施例46中步骤10实验操作，唯一不同之处为将此步骤中的反应物6-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氨基-4-苯胺基喹唑啉替换成等摩尔量的6-(吗啉-4-基)-7-氨基-4-苯胺基喹唑啉。
实施例481-苯甲酰基-3-(7-甲氧基-4-苯胺基喹唑啉-6-基)脲盐酸盐(化合物48)的合成
化合物48的合成路线及方法如下：
采用与实施例26相同的方法制备1-苯甲酰基-3-(7-甲氧基-4-苯胺基喹唑啉-6-基)脲，将制备的1-苯甲酰基-3-(7-甲氧基-4-苯胺基喹唑啉-6-基)脲(0.2g，0.48×10-3mol)溶于乙醇与二氯乙烷(3∶7)的混合溶液中，加入2N盐酸乙醇溶液(2mL)过滤，滤饼干燥，得到白色固体1-苯甲酰基-3-(7-甲氧基-4-苯胺基喹唑啉-6-基)脲盐酸盐，收率84.6％。
表1列出了根据本发明实施例1-48得到的化合物1-48的分子结构及表征。
测试例11-苯甲酰基-3-[4-(4-甲基苯胺基)喹唑啉-7-基]脲(化合物2)的测定
色谱条件：C18色谱柱(Luna250×4.6mm5μ)，流动相，乙腈∶水＝25∶75，流速：1.0mL/min，检测波长：254nm，进样量：10μL。
系统适应性试验：取化合物2对照溶液(3mg/mL)按色谱条件下进样测定，理论塔板数以化合物2峰计为5420，保留时间为：18.24min。
检测限及定量限：分别以S/N为3和10为考察指标，测得化合物2的检测限为100ng，定量限为300ng。
重现性实验：在色谱条件下，对照品溶液连续进样5次，化合物2出峰时间的相对标准偏差(RSD)为0.25％，峰面积的RSD为0.20％。
样品测定：小试产品溶液(3mg/mL)在色谱条件下进样测定。采用上述分离方法，根据面积归一化法，分别对3批化合物2小试样品进行含量检查，实验结果(如表3所示)表明，3批样品含量均不低于99％。
表3：批样品(化合物2)纯度检查结果
制剂制备实施例1药物组合物(片剂)的制备
取10g化合物2，加可压性淀粉220g，蔗糖60g，硬脂酸镁6g，混合均匀，将粉末直接压片，制成500片，包薄膜衣。
测试例2部分化合物的抗肿瘤活性筛选
1)试验材料
受试药物：本发明中合成的47种芳甲酰脲偶联喹唑啉类化合物(化合物1-47)，阳性对照药物吉非替尼(Gefitinib)、凡德他尼(Vandetanib)、顺铂(Cisplatin)，所有药物纯度＞99.5％。
试剂与仪器：DMEM培养基(GibcoBRL)；小牛血清(HyClone)胰蛋白酶(Amresco)；噻唑蓝(MTT，Sigma)；TK活性分析酶联免疫吸附测定(enzyme-linkedimmunosorbentassay，ELISA)测试盒(Chenicon)；其余试剂均为国产分析纯试剂。细胞培养系为Costar公司产品；恒温CO2卵箱购自Heraeus公司；酶标仪为奥地利TECAN-SUNRISE产品，型号F039246A。
细胞株：人源性非小细胞性肺腺癌细胞株A549；人肺癌细胞株NCI-H2921(淋巴结转移)。
2)肿瘤细胞株培养
A549和NCI-H2921细胞株生长于含10％小牛血清及双抗(青霉素100U·mL-1、链霉素100μg·mL-1)的DMEM培养基中，37℃、5％恒温孵箱中培养，取对数生长期细胞进行试验。
3)细胞活力测定
将对数生长期细胞采用0.25％胰蛋白酶消化成单细胞悬浮液后均匀接种于96孔培养板中进行常规培养，待细胞生长至单层后弃去原培养基，随机分组，分别加入含各受试及阳性药物的无血清DMEM，37℃下作用48h，然后更换培养基，各孔加入20μlMTT(5mg·mL-1)，37℃反应4h后，吸出孔内液体，加入150μlDMSO分析纯溶液振摇10min，采用酶标仪在490nm波长处测定吸光度OD值。细胞存活率(％)＝给药组OD值/对照组OD×100％。
4)TK活性分析
将对数生长期A549细胞以冰冷D-Hank’s液洗涤后，加入裂解液冰上裂解10min，收集细胞，在4℃、相对离心力为12000g条件下离心10min，抽提TK细胞粗提物。选取针对A549细胞株MTT初筛有效的化合物分别与TK细胞粗提物在37℃作用20min，加入分析液及底物肽30℃孵育45min后用EDTA终止反应。取各组反应体系50μl至酶标孔37℃作用30min，洗涤后封闭30min，PY20-HRP抗体室温孵育1h，摇床振摇。洗涤后与四甲基联苯胺(TMB)作用15min，采用酶标仪于450nm波长处测定吸光度。
5)细胞增殖实验法(MTT法)
在含有20％胎牛血清的D-MEM/hams培养基中，将被试细胞调成密度为2×105细胞/mL的悬液。将上述肿瘤细胞株悬液接种于96孔培养板，每孔50μl，分别加入空白对照磷酸盐缓冲液(PBS)、溶剂对照0.1％二甲基亚砜以及不同浓度单体化合物各50μl，每组均设3个复孔。将上述96孔培养板置于饱和湿度、37℃和5％CO2培养箱中培养48小时，在培养结束前4小时，各培养孔加入5mg/mL四氮唑盐(MTT)10μl，培养结束后，弃去培养上清液，悬浮细胞需离心后弃去上清液，每孔加入反应停止液150μl，静置1小时，用酶联免疫检测仪检测各孔吸光度(OD)值，测定波长λ＝570nm，参考波长λ＝630nm，并计算肿瘤细胞生存率。
本发明化合物溶解于DMSO，添加后的最终浓度在0.1％以下。以只添加DMSO的培养基作为对照。
本发明化合物的抑制肿瘤细胞增殖活性结果(相对于对照(添加DMSO))如表4所示。
6)数据统计和分析
试验数据用mean±SEM(平均值±标准差)表示，用单因素方差分析(One-wayANOVA)结合Tukey检验各组数值间的差异。P＜0.05表示有统计学意义。
7)结果
新化合物对各肿瘤细胞株细胞增殖的影响：浓度为10μM的新化合物(3复孔/组)分别与各细胞株作用48h，MTT法观察新化合物对肿瘤细胞增殖的影响(X-为肿瘤生存率)。其结果如表4所示：
表4：化合物1-47MTT法细胞活性筛选数据
NCI-H2921
8)结论：从表4看出，与对照药物吉非替尼(Gefitinib)、凡德他尼(Vandetanib)、顺铂(Cisplatin)相比，本发明的化合物经抗肿瘤活性筛选后，对A549细胞(EGFR-TKIs不敏感株)而言，化合物2、9、20、27、33和44表现出了极强的抗肿瘤活性，其肿瘤细胞生存率低于对照药物的肿瘤细胞生存率，其他的化合物也表现出较强的抗肿瘤活性。
对NCI-H2921细胞而言，化合物2、4、9、10和33表现出了极强的抗肿瘤活性，其肿瘤细胞生存率低于对照药物的肿瘤细胞生存率，另外其他的化合物也表现出较强的抗肿瘤活性。由此表明，本发明的化合物能够对涉及肿瘤相关的疾病，尤其恶性肿瘤进行有效的治疗。
测试例3体外抑制微管蛋白聚合的活性测定
1.实验方法
A实验材料：本实验所需的微管蛋白试剂盒购于Cytoskeleton公司，试剂盒中微管白为牛脑中提取的微管蛋白。
B将含有20％甘油、1mMGTP、80mM的p为6.9的PIPES、2.0mMMgCl2、0.5mMEGTA的缓冲液加入微管蛋白试剂盒中，然后将其放置于冰上，孵育4小时。
C在37℃的条件下，在上述微管蛋白聚合-解聚的反应系统中实验组加入不同浓度受试化合物(2、9、33)的溶液，使其终浓度分别为3、0.75、0.1875μM；阳性对照组加入Combretastatin-4，使其终浓度分别为3、0.75、0.1875μM；空白对照加入无菌三蒸水代替上述受试化合物。
D各组对微管蛋白聚合的影响可由荧光酶标仪进行动态检测。根据测试所得的抑制率，计算其半数抑制浓度。
2.体外抑制微管蛋白聚合活性的测定结果。
从上表中可以看到，化合物2、9、33显示了高效的抑制微管蛋白聚合活性与Combretastatin-4的活性相接近(IC50值处于同一数量级)。结果表明该两类化合物是强效的杭有丝分裂化合物，其作用靶点为微管蛋白。
测试例4部分化合物的植瘤动物模型抗肿瘤活性实验
1.接种胖瘤细胞
人SW620结肠癌细胞用含10％胎牛血清的培养液于37℃，5％CO2培养箱中常规培养，直到SW620细胞达到所需用量时，消化收集细胞。将1x107个SW620细胞注射入裸小鼠腋下，待脾瘤生长至1000mm3后，取瘤块切成1mm3大小，皮下接种，待脾瘤生长至300mm3后，将裸小鼠随机分组并按相应要求给药。
2.分组及给药方案
从50只预先接种SW620裸小鼠中选择肺瘤体积较均匀的18只裸小鼠随机分成3组：1)阴性对照组，6只，腹腔注射溶剂对照生理盐水0.1ml/10g；2)化合物26只，腹腔注射给药6.25mg/kg，每周三次；3)对照药物组6只，尾静脉注射给药顺铂30mg/kg，每周三次；给药周期为20天，给药期间隔称重并测量肺瘤体积，于第21天称体重并处死裸小鼠，取瘤块称重并计算相对讲瘤增殖率(T/C)和肿瘤抑制百分率。相应计算公式如下：
肿瘤体积计算公式：v＝1/2(a×b2)其中a为肿瘤直径，即长度，b为肿瘤横径，即宽度。
相对肿瘤体积RTV计算公式：RTV＝Vt/V0。其中Vt为某一时间实测的种瘤体积，V0为第一天给药时的肺瘤体积。
相对肿瘤增殖率的计算公式：T/C(％)＝TRTV/CRTV×100％。其中TRTV为给药组相对瘤体积，CRTV为溶刻对照组相对瘤体积。
肿瘤抑制百分率的计算公式：抑瘤率＝(溶剖对照组瘤重-给药组瘤重)/溶剂对照组瘤重×100％。
3.结果分析
通过人结肠癌SW620裸小鼠移植瘤模型我们对化合物2月中瘤生长的体内抑制作用进行相关评价。给药方案为腹腔注射6.25mg/kg化合物2，并按时记录下裸鼠腋下肿瘤的体积。经过20天对小鼠腋下肿瘤生长的观察，我们发现在实验结束时，与阴性对照组肿瘤体积(988.6土389.8mm3)和对照药物顺铂30mg/kg肿瘤体积(523.3±321.8mm3)相比，化合物2组(6.25mg/kg)的胖瘤体积为(236.4±258.8mm3)；与阴性对照组平均RTV值(13.3)和对照药物顺铂30mg/kg平均RTV值(9.2)相比，化合物2组6.25mg/kg的平均为3.3，与阴性对照组和对照药物组具有显著性差异(p＜0.001)；此外，化合物2组(6.25mg/kg)的T/C(％)值为35.1。从以上结果可以得出以下结论，化合物2组(6.25mg/kg)相较于对照药物组可以更加显著地抑制结肠癌SW620肿瘤的生长，而且在整个实验过程中，，未观测到合用之后产生的明显的药物不复反应。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。