本发明涉及医药化学技术领域，尤其涉及一种巴瑞克替尼中间体的制备方法。
技术背景
巴瑞克替尼(baricitinib)是礼来公司和incyte公司联合开发的一种选择性的jak1和jak2抑制剂，ic50分别为5.9nm和5.7nm，比作用于jak3和tyk2选择性高70和10倍左右，对c-met和chk2没有抑制作用。目前，礼来和incyte正在开展一项大型iii期项目，包括在美国开展的4个研究和在中国开展的1个研究，涉及3000例类风湿性关节炎(ra)患者，评估baricitinib的疗效及安全性。礼来预计将于2015年底完成美国的4个iii期临床研究，并根据结果向fda提交baricitinib的上市申请。其化学结构式如下：
现有技术中报道了巴瑞克替尼的制备方法，其中包括巴瑞克替尼关键中间体的制备方法，如下：
在现有工艺方法中用到了60％的钠氢作为碱，反应过程中放热剧烈，同 时产生大量氢气，极易引起燃烧和爆炸，且钠氢是在矿物油中保存，这样反应中引入的矿物油会对产品的质量造成影响，且在工艺过程中检测困难，因此60％钠氢不适合工业化放大生产。
另一方面，现有工艺方法中所用的溶剂为1,2-二甲氧基乙烷(dme)，沸点比较高，后处理过程中很难除去，会对产品质量及后继反应造成很大的影响。
技术实现要素：
本发明针对现有工艺方法的不足，提供了一种巴瑞克替尼中间体的制备方法，所述巴瑞克替尼中间体的化学结构式如式(ⅰ)所示：
其中，x为甲苯磺酸根基团，三氟甲磺酸根基团，氯，碘或者溴，r1为耐室温酸性条件的基团，其特征在于，所述巴瑞克替尼中间体的制备方法包括：
将式(ⅱ)的化合物、碱和溶剂混合，进行拔氢反应，得到反应液，所述碱为叔丁醇钠，叔丁醇钾，叔丁醇锂，氨基钠或氨基锂；
向所述反应液中滴加r1cl；
搅拌，淬灭反应，并进行后处理。
进一步的，在-10℃～5℃的条件下，向所述反应液中滴加r1cl。
进一步的，所述搅拌的时间为1～20小时。
进一步的，所述淬灭反应为用水或酸性水溶液淬灭。
进一步的，所述溶剂为四氢呋喃、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯，正丁醇，异丙醇，1,4-二氧六环和2-甲基四氢呋喃中的至少一种。
进一步的，所述后处理的步骤包括浓缩，萃取。
进一步的，所述后处理的步骤进一步包括在萃取后进行析晶的步骤。
进一步的，所述萃取用的溶剂为乙酸乙酯，甲苯和二氯甲烷中的至少一种。
进一步的，所述析晶用的溶剂为正庚烷，正己烷，环己烷、甲基叔丁基醚和石油醚中的至少一种。
进一步的，所述x为氯。
进一步的，所述r1为n-新戊酰氧基甲基或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基。
本发明与现有制备方法相比有如下优点：
本发明所用的碱比较温和，反应安全性高，产品收率高，质量可控，易于工业化生产；
进一步的，反应以四氢呋喃、乙酸乙酯，正丁醇，异丙醇，1,4-二氧六环或2-甲基四氢呋喃为溶剂，所述溶剂沸点低，易于除去，不会对后续的反应造成影响；
进一步的，所述制备方法进一步包括析晶的步骤，能够通过结析晶的步骤得到了固体产品，使后继反应步骤易于操作。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步详细的说明，但是，应当理解，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明使用，而不应理解为用于以任何形式限定本发明。
本发明实施例中所使用的试剂和采用的方法均是本领域的常规试剂和常规方法。本领域技术人员应当清楚，在下文中，如未特别说明，温度以摄氏度(℃)表示，操作温度在室温环境下进行，所示室温是指10℃～30℃，优选20℃～25℃，所述的收率为质量百分比。
本发明提供了一种巴瑞克替尼中间体的制备方法，所述巴瑞克替尼中间体的化学结构式如式(ⅰ)所示：
其中，x为甲苯磺酸根基团，三氟甲磺酸根基团，氯，碘或者溴，r1为耐室温酸性条件的基团，其特征在于，所述巴瑞克替尼中间体的制备方法包括：
将式(ⅱ)的化合物、碱和溶剂混合，进行拔氢反应，得到反应液，所述碱为叔丁醇钠，叔丁醇钾，叔丁醇锂，氨基钠或氨基锂；
向所述反应液中滴加r1cl；
搅拌，淬灭反应，并进行后处理。
本发明中将式(ⅱ)的化合物、碱和溶剂混合，进行拔氢反应的步骤为本领域技术人员所熟知的拔氢操作即可。本发明有些实施中，将式(ⅱ)的化合物、碱和溶剂混合的步骤在惰性气体保护下进行，惰性气体可以很好的保护反应体系不被破环，有利于提高收率。本发明有些实施例中，滴加r1cl是在-30℃～50℃的条件下进行，更优选地，在-10℃～5℃的条件下递加r1cl。反应温度的控制有利于减少副反应的发生，提高收率。本发明中所用的碱为的叔丁醇钠，叔丁醇钾，叔丁醇锂，氨基钠或氨基锂，优选叔丁醇钠。本发明中所述碱的用量为式(ⅱ)化合物的1.0eq～3.0eq，优选为1.1eq～1.50eq，所选用的碱在反应和后处理过程中均比较温和，避免了使用钠氢带来的易燃易爆等潜在风险，产品收率高，质量可控，易于工业化生产。所述搅拌的时间对反应的发生影响较小，尤其是延长反应时间并不会造成副反应的增加。本发明有些实施例中，所述搅拌时间为1～20小时，优选为5～8小时。本发明中所用的溶剂为本领域技术人员所熟知的，能够适用于上述拔氢反应体系即可，并无特殊的限制。本发明有些实施例中，所述溶剂为四氢呋喃、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯，正丁醇，异丙醇，1,4-二氧六环和2-甲基四氢呋喃中的至少一种，更优选地，所述溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯，正丁醇，异丙醇，1,4-二氧六环和2-甲基四氢呋喃中的至少一种，此类溶剂沸点低，易于除去，不会对后续的反应造成影响。本发明中所述淬灭反应和后处理的步骤为本领域技术人员所熟知的操作即可，并无特殊的限制。本发明有些实施例中，所述淬灭反应用到了水或酸性水溶液，用水和酸性水溶液淬灭反应更完全。本发明有些实施例中，所述后处理包括包括浓缩，萃取，并析晶的步骤。所述析晶的步骤能够通得到固体产品，使后继反应步骤易于操作。本发明有些实施例中析晶的溶剂选用小极性溶剂，优选为正庚烷，正己烷，环己烷、甲基叔丁基醚和石油醚中的至少一种。所述析晶溶剂的析晶效果较好。本发明有些实施例中，式(ⅱ)化合物中的x为氯，r1cl中的r1为 n-新戊酰氧基甲基或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，以这两种化合物为原料，反应条件温和，收率较高且稳定。
实施例1：
在惰性气体保护下，将叔丁醇钠(40.7g，0.424mol)和四氢呋喃(500ml)加入到反应瓶中，搅拌0.5～3小时，将4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(50g，0.326mol)溶于四氢呋喃(500ml)中,在-10℃～5℃下，将4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶的四氢呋喃溶液滴加到反应瓶中，滴加完毕后升至室温并在该温度下搅拌5～8小时，然后降温至-10℃～5℃，将特戊酸氯甲酯(58.8g，0.39mol)加入到反应瓶中，滴加完毕后升至室温并在该温度下将反应搅拌10～12小时。反应完成后将反应用水淬灭，将反液中的四氢呋喃浓缩掉，加入乙酸乙酯搅拌后将水相分掉，水相用乙酸乙酯萃取一次，将分液后的有机相浓缩掉，然后用正庚烷将反应液中的乙酸乙酯置换掉，将反应液降温，过滤得到湿品，将湿品用正庚烷析晶，烘干得到产品79.8g，纯度：99.3％，收率：91.6％。lc-ms(ei)m/e268.6(m+h)；hnmr(cdcl3，500mhz)8.70(s，1h),7.48(d,j＝3.5hz,1h),6.64(d，j＝4.0hz,1h),6.22(s，2h),1.16(s，9h)。
实施例2：
将叔丁醇钾(133g，1.19mol)和四氢呋喃加入到反应瓶中，在-30℃～-20℃，控温将4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(140g，0.911mol)的四氢呋喃溶液滴加如反应瓶内，滴加完毕后，室温搅拌4～6小时，控制反应瓶内的温度不高于-15℃～-5℃，将特戊酸氯甲酯(164.70g，1.09mol)加入到反应瓶中，滴加完毕后升至室温并在该温度下将反应搅拌3～5小时。反应完成后将反应用稀盐酸淬灭至中性，将反液中的四氢呋喃浓缩掉，加入乙酸乙酯搅拌后将水相分掉，水相用乙酸乙酯萃取一次，将分液后的有机相浓缩掉，然后用正己烷将反应液中的乙酸乙酯置换掉，将反应液降温，过滤得到湿品，将湿品用正 己烷析晶，烘干得到产品215.55g，纯度：99.3％，收率：88.32％。lc-ms(ei)m/e268.5(m+h)。
实施例3：
在惰性气体保护下，将氨基钠(3.3g，0.084mol)和1,4-二氧六环(100ml)加入到反应瓶中，搅拌0.5～3小时，将4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(10g，0.065mol)溶于1,4-二氧六环(100ml)中,控制反应瓶的温度在-25℃～-10℃之间，将4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶的1,4-二氧六环溶液滴加到反应瓶中，升至室温并在该温度下将反应液搅拌8～10小时；控制反应瓶内的温度在-20℃～-5℃之间，将特戊酸氯甲酯(11.8g,0.078mol)加入到反应瓶中，滴加完毕后升至室温并该温度下将反应搅拌5～8小时。反应完成后将反应用水淬灭，将反液中的1,4-二氧六环浓缩掉，加入乙酸乙酯搅拌后将水相分掉，水相用乙酸乙酯萃取一次，将分液后的有机相浓缩掉，然后用甲基叔丁基醚将反应液中的乙酸乙酯置换掉，将反应液降温，过滤得到湿品，将湿品用甲基叔丁基醚析晶，烘干得到产品15.6g，纯度：99.2％，收率：89.6％。lc-ms(ei)m/e268.5(m+h)。
实施例4：
在惰性气体保护下，将叔丁醇锂(6.7g，0.084mol)和甲基四氢呋喃(100ml)加入到反应瓶中，搅拌0.5～2小时，将4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(10g，0.065mol)溶于甲基四氢呋喃(100ml)中,在30℃～40℃下滴加到反应瓶中，将反应液搅拌4～6小时；将特戊酸氯甲酯(11.8g,0.078mol)加入到反应瓶中，继续搅拌至反应结束。反应完成后将反应用水淬灭，静置分出水相，水相用甲基四氢呋喃萃取一次，将分液后的有机相浓缩掉，然后用正庚烷将反应液中的甲基四氢呋喃置换掉，将反应液降温，过滤得到湿品，将湿品用环己烷析晶，烘干得到产品14g，纯度：98.7％，收率：80.5％。lc-ms(ei)m/e268.5 (m+h)。
实施例5：
在惰性气体保护下，将氨基钠(3.3g，0.084mol)和n,n-二甲基乙酰胺(100ml)加入到反应瓶中，搅拌0.5～3小时，将4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(10g，0.065mol)溶于n,n-二甲基乙酰胺(100ml)中,将4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶的n,n-二甲基乙酰胺溶液在-15℃～-5℃滴加到反应瓶中，滴加完毕后，在室温下将反应液搅拌6～8小时；降温至-10℃～5℃，将特戊酸氯甲酯(11.8g,0.078mol)加入到反应瓶中，滴加完毕后升至40℃～50℃并在该温度下搅拌至反应结束。反应完成后将反应用水淬灭，将反液中的n,n-二甲基乙酰胺浓缩掉，加入乙酸乙酯搅拌后将水相分掉，水相用乙酸乙酯萃取一次，将分液后的有机相浓缩掉，然后用石油醚将反应液中的乙酸乙酯置换掉，将反应液降温，过滤得到湿品，将湿品用石油醚析晶，将湿品烘干得到产品14.8g，纯度：97.23％，收率：85％。lc-ms(ei)m/e268.5(m+h)。
实施例6：
在惰性气体保护下，将叔丁醇锂(1.93g，0.084mol)和n,n-二甲基甲酰胺(100ml)加入到反应瓶中，搅拌0.5～3小时，将4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(10g，0.065mol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(100ml)中，将4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶的四氢呋喃溶液在40℃～50℃滴加到反应瓶中，将反应液搅拌4～8小时；然后将特戊酸氯甲酯(11.8g,0.078mol)加入到反应瓶中，滴加完毕后搅拌至反应结束。反应完成后将反应用水淬灭，将反液中的n,n-二甲基甲酰胺浓缩掉，加入乙酸乙酯搅拌后将水相分掉，水相用乙酸乙酯萃取一次，将分液后的有机相浓缩掉，然后用环己烷将反应液中的乙酸乙酯置换掉，将反应液降温，过滤得到湿品，将湿品用石油醚析晶，烘干得到产品15.8g，纯度：99.57％，收率：90.3％。lc-ms(ei)m/e268.5(m+h)。
实施例7：
将叔丁醇钾(328.81g，2.93mol)和四氢呋喃加入到反应瓶中，在-30℃～-20℃，控温将4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(300g，1.95mol)的四氢呋喃溶液滴加如反应瓶内，滴加完毕后，室温搅拌4～6小时，控制反应瓶内的温度不高于-15℃～-5℃，将2-(三甲基硅)乙氧基甲基氯(390.80g，2.34mol)加入到反应瓶中，滴加完毕后升至室温并在该温度下将反应搅拌3～5小时。反应完成后将反应用稀盐酸淬灭至中性，将反液中的四氢呋喃浓缩掉，加入乙酸乙酯搅拌后将水相分掉，水相用乙酸乙酯萃取一次，将分液后的有机相浓缩掉，然后用正己烷将反应液中的乙酸乙酯置换掉，将反应液降温，过滤得到湿品，将湿品用正己烷析晶，烘干得到产品534.50g，纯度：99.70％，收率：96.40％。lc-ms(ei)m/e285(m+h)。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些改正和改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做出的修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。