本发明涉及高分子合成领域，特别涉及一种八臂聚乙二醇、制备方法、官能化衍生物及修饰的生物相关物质。
背景技术：
聚乙二醇化(pegylation)是药物修饰的重要手段之一。其中，官能化聚乙二醇(peg)可以利用其含有的活性基团与药物分子(包括蛋白药物和有机小分子药物)、肽类、糖类、脂类、寡核苷酸、亲和配体、辅因子、脂质体以及生物材料等通过共价键进行偶联，实现对药物和其他生物相关物质的聚乙二醇修饰。经修饰后的药物分子将具备聚乙二醇的许多优良性质(如亲水性、柔性、抗凝血性等)。同时，由于空间排斥效应，聚乙二醇修饰后的药物避免肾小球的过滤及生物反应如免疫反应，使其比未修饰的药物在血液中有着更长的半衰期。例如：greenwald等人(j.org.chem.1995,331-336)通过与聚乙二醇偶联的手段修饰紫杉醇，增加其水溶性。
与线性聚乙二醇衍生物相比，多臂聚乙二醇衍生物具有较低的粘度，且可提供更高的载药量。市场上常见的多臂聚乙二醇是三臂、四臂、六臂、八臂等。
现有公开的八臂聚乙二醇结构有三聚季戊四醇(-o[ch2c(ch2o-)2ch2o]3-)及六聚甘油(-o[ch2ch(o-)ch2o]6-)两种八价中心结构，据我们所知尚无进入临床前研究或临床阶段的案例。此外，文献cn104877127a还公开一种具有对称八价中心结构的官能化八臂聚乙二醇，可具有更窄的分子量分布。
制备上述官能化八臂聚乙二醇主要通过八元醇引发剂分子引发环氧乙烷聚合获得，所述八元醇引发剂分子都需要通过化学方法合成。尤其是基于三聚季戊四醇及六聚甘油的八臂聚乙二醇，以六聚甘油为例，由于其制备时难以精确地控制单体单元的数目，实际得到是单体单元数在“6”左右的一系列低聚物的混合物，且难以简单地完全分离。这就导致基于此制备的八臂聚乙二醇及其衍生物混有如五聚、七聚的七臂、九臂混合物，目标产物纯度低，且导致分子量分布宽，不易控制。cn104877127a的对称结构的制备方法，不易产生非目标引发剂，可获得高纯度的目标产物，不过其八元醇引发剂分子的制备仍需要前期合成。
基于上述背景，有必要开发一种制备简单、容易获得、成本低的新型八臂引发剂分子。
技术实现要素：
本发明针对上述背景，提供一种八臂聚乙二醇、制备方法、官能化八臂聚乙二醇及修饰的生物相关物质。
本发明的目的通过如下技术方案予以实现：一种八臂聚乙二醇，其结构通式如下：
其中，八价中心结构core中含有八羟基二糖分子脱羟基后的残基，n为聚乙二醇链的聚合度，选自1～2000。所述八臂聚乙二醇具有单分散性或多分散性。当为单分散性时，多分散系数pdi＝1。当为多分散性时，pdi>1，此时pdi越接近1，分子量分布越窄。
本发明提供一种八臂聚乙二醇的制备方法，通过以下技术方案制备：
步骤一、采用含八羟基小分子core(oh)8的引发剂体系；所述八羟基小分子优选为八羟基二糖小分子；
步骤二、引发环氧乙烷聚合；
步骤三、反应结束后向步骤二得到的具有八条聚乙二醇链的中间产物体系中加入质子源，即可得到羟基封端的八臂聚乙二醇。
本发明还提供一种八臂聚乙二醇的制备方法，可通过以下技术方案制备：
二糖基小分子与含裸露羟基的线性官能化聚乙二醇经偶合反应得到八臂聚乙二醇；或二糖基小分子与含被保护羟基的线性官能化聚乙二醇经偶合反应得到被保护的八臂聚乙二醇，再经过脱保护反应得到八臂聚乙二醇。其中，所述二糖基小分子为八羟基二糖分子core(oh)8或官能化的八羟基二糖分子。所述线性官能化聚乙二醇包括反应端及羟基端。其中，反应端含有反应性基团，可与上述八羟基二糖分子或其官能化衍生物发生反应形成共价连接基。羟基端含裸露的羟基或被保护的羟基。
本发明还提供一种官能化八臂聚乙二醇，其结构通式如下：
所述官能化八臂聚乙二醇在本发明中有时也表示为“八臂聚乙二醇衍生物”。
其中，core、n的定义与通式(1)一致，这里不再赘述。
其中，kh为单个分子中peg末端为羟基的peg链个数，kh小于8，即至少一个peg链末端被官能化；其余8-kh个peg链末端含有功能性基团；f为氢原子或为
k为单个官能化末端中f的个数，选自1或2～250；单个分子中的8-kh个k各自独立地相等或不同；
单个官能化peg链中，g为0或1；g为末端支化基团，选自三价或更高价态的连接基，连接peg链段与末端的功能性基团；l0为二价连接基，连接peg链段与末端支化基团g；
g＝0时，k＝1，l0、g均不不存在，f不为氢原子、羟乙基、羟基封端的peg链；
g＝1时，g存在，l0可以存在或不存在，k为2～250，此时f允许为氢原子；
通式(20)中的
当kh＝0时，所述官能化八臂聚乙二醇通过以下方式获得：通过对八臂聚乙二醇进行官能化修饰获得，或者通过预修饰的线性官能化聚乙二醇与二糖基小分子经偶合反应获得。所述二糖基小分子与上述定义一致。所述预修饰的线性官能化聚乙二醇包括反应端及预修饰端。其中，反应端含有反应性基团，可与二糖基小分子发生反应形成共价连接基。预修饰端携带预期修饰的末端官能团或其被保护形式。当预修饰端为预期修饰的末端官能团的被保护形式时，偶合反应后进一步通过脱保护反应，即可得到官能化八臂聚乙二醇。
本发明还提供一种官能化八臂聚乙二醇修饰的生物相关物质，其结构通式如下：
其中，core、n、l0、g、k、z1、z2、q、q1的定义与通式(2)一致，这里不再赘述。
其中，g为0或1；ef可表示为ed(结构为
所述官能化八臂聚乙二醇修饰的生物相关物质可稳定存在或可降解；同一分子中，l0、g、(z2)q-(z1)q1、(z2)q-l中任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解；同一分子中，l0、g、(z2)q-(z1)q1、(z2)q-l各自独立地可稳定存在或可降解。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明的八臂聚乙二醇可采用含八羟基二糖分子残基的引发剂分子，经聚合反应获得。与现有结构的八臂聚乙二醇产品相比，本体系中以八羟基二糖分子或基于八羟基二糖分子的衍生形式代替现有的三聚季戊四醇、六聚甘油等结构的八元醇分子，作为引发剂分子；八羟基二糖分子廉价易得，与现有技术相比，无需通过化学合成法得到，大大降低生产成本；且纯度高，与三季戊四醇、六聚甘油相比，在纯度上更具优势，在产品聚合过程中其分子量及其分布控制更加精确，产物结构单一，不会出现其他多臂产物的结构，性能更佳，降低纯化难度，可减少纯化中有机试剂的用量，降低成本，更绿色环保；并且具备天然的手性中心，所得八臂聚乙二醇及其官能化衍生物可用于药物筛选。
(2)本发明的八臂聚乙二醇也可采用八羟基二糖分子或其官能化衍生物作为原料，经偶合反应(也可包括后续脱保护处理)获得。八羟基二糖分子的高纯度同样可赋予八臂聚乙二醇精确的分子量、较窄的分子量分布、天然的手性中心，以及在后续纯化过程、八臂聚乙二醇的官能化修饰过程、官能化八臂聚乙二醇的纯化过程中，可降低纯化分离的难度，减少有机试剂用量，降低成本，更绿色环保。
(3)本发明的官能化八臂聚乙二醇可具有天然的手性中心、精确的分子量、较窄的分子量分布，更佳的官能团取代率(八臂聚乙二醇的末端羟基被目标官能团取代的比率)。用于修饰生物相关物质时，可获得相对更确定的结构和分子量，标准化控制和生产的程度更高，同时也降低纯化分离的难度，所得产物的质量更均匀，性能更高。
具体实施方式
本发明涉及的术语大多在文献cn104877127a及其引用文献中已公开，其中的术语解释及相关结构举例作为参考一并纳入本发明中，这里不再重复赘述。概括地记载在实施例之前。
1.一种八臂聚乙二醇，其通式如式(1)所示：
其中，八价中心结构core中含有八羟基二糖分子脱八个羟基后的八价残基，n为聚乙二醇链的聚合度，选自1～2000。
1.1.聚乙二醇链的聚合度及分散性
通式(1)中，八个peg链的聚合度可彼此相同或不同，可以分别表示为n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8。既允许同一分子中八个peg链的eo单元数彼此相同或不同，也允许宏观聚合物中，八个peg链的聚合度彼此相同或不同。所述八臂聚乙二醇可以为多分散性或单分散性。其中，peg链ni(i＝1,2,3,4,5,6,7or8)可以同为单分散性、同为多分散性、或者为单分散性与多分散性的任意组合，优选同为单分散性或同为多分散性。
采用聚合方式获得八个聚乙二醇链同为多分散性。
采用偶合方式获得的八臂聚乙二醇，pdi取决于原料的多分散性质，优选八个聚乙二醇链同为单分散性或同为多分散性。
需要说明的是，没有特别限定时，本发明中所指的“分子量”为“数均分子量”，mn，其既可以为多分散性嵌段或物质的分子量，也可以为单分散性嵌段或物质的分子量，没有特别指明的情况下，一般特指多分散性的聚合物。没有特别写明时，单位为道尔顿，da。
对于多分散性的peg链，其数均分子量优选1至约1500da；更优选2至约1000da；更优选2至约500da；更优选5～至约500da；更优选约11至约500da；更优选约22至约500da；更优选约30至约250da；更优选约34至约150da。上述越优选的情况，对应的peg链段的分子量越常规，制备越简单易控，分子量的pdi(多分散系数)越窄，性能越均一。常见的聚合法获得的线性peg的数均分子量约2kda～40kda。本发明中，数均分子量优选约500,600,700,800,900,1000,1500,2000,2500,3000,3350,3500,4000,5000,5500,6000,6500,7000,7500,8000,8500,9000,9500,10000,11000,12000,13000,14000,15000,16000,17000,18000,19000或20000,单位为da。更优选约1000,1500,2000,2500,3000,3350,3500,4000,5000,5500,6000,6500,7000,7500,8000,8500,9000,9500,10000,11000或12000da。更优选约1000,1500,2000,3000,3350,3500,4000,5000,6000,7000,8000,9000或10000da。更优选约1000,1500,2000,3350,3500,4000,5000或6000da。
对于单分散性的peg嵌段，其分子量用氧化乙烯基单元数(oxyethylene，记为eo单元)进行定义。根据现有常规技术制备的单分散性聚乙二醇的eo单元数大约在1～70之间，包括但不限于参考文献{expertrev.mol.diagn.2013,13(4),315-319}、{j.org.chem.2006,71,9884-9886}、{angew.chem.2009,121,1274-1278}、{bioorganic&medicinalchemistryletters,2015,25:38-42}、{angew.chem.int.ed.,2015,54:3763-3767}及上述文献所引用文献中所列举的eo单元数。典型的单分散peg的eo单元数包括但不限于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、13、16、20、22、24、27、29、36、44、48、56、62、64、67等。需要特别指出的是，通式(1)的八臂聚乙二醇的多分散性是由八个peg链的组合共同决定的，八臂聚乙二醇物质可以为单一组分，也可以为不同组分的混合，只要聚合物的pdi为1即可。当为单一组分时，八条peg链具有相同的eo单元数。当为不同组分的混合物时，聚合物中每一个八臂聚乙二醇分子的总分子量是固定的，但其中八个peg链的eo单元数可以各自独立地相同或不同。优选不同eo单元数的peg链组分的相对摩尔百分比是确定的。最优选八个peg链具有相同的eo单元数。当为不同组分的混合物时，对应的数均聚合度可以为整数，也可以为非整数。由不同eo单元数的单分散性嵌段构成的聚合物中，若各组分含量不确定，pdi大于1，仍形成多分散性的嵌段或物质。单分散性的peg嵌段，其eo单元数优选2～70；更优选3～70；更优选3～70；更优选3～50；更优选3～25。越优选的情况，其制备方法越多样。单分散的peg链的eo单元数优选选自2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、18、20、22、24、26、27、28、29、30、32、34、36、38、40、42、44、45、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、67、68、70中任一种。
对于整个八臂聚乙二醇，其多分散性系数与单个peg链的多分散性可以相同或不同。但整个化合物的pdi越低越好。因此，对于通式(1)所示的八臂聚乙二醇的八条peg链的链长分布，优选n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8(此时八条链的数均分子量可以各自独立地相同或相接近)或n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8(此时八条链具有固定分子量，且彼此相等)。此时peg链的链长相等或相近，其修饰的生物相关物质更易获得均一的结构，有利于提高产物纯度和性能。n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8的情形适用于多分散性结构，可满足不同分子量的需求，而n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6＝n7＝n8的情形适用于单分散性结构，产品结构控制更精准，可获得质量更佳的修饰产物。
1.2.八价中心结构core
八价中心结构core含有八羟基二糖分子脱八个羟基后的八价残基。
所述八羟基二糖分子，顾名思义，其含有八个裸露的羟基，结构表示为core(oh)8。core优选为八羟基二糖分子脱八个羟基后的八价残基。core也可以为八羟基二糖分子脱八个羟基后的八价残基与合适的二价连接基组合而成的八价基团。优选core(o-)8在阴离子聚合条件下稳定存在。
所述八羟基二糖分子是两个单糖单元共价连接的结构；主要为糖苷键连接。可以是天然二糖分子，也可以是合成或半合成的二糖分子。可以是两个单糖分子的缩合产物，也可以是多糖如淀粉、纤维素的分解产物。还可以是官能化单糖如氨基糖参与形成的缩合产物。
所述形成八羟基二糖分子的两个单糖单元可以相同或不同。
所述的单糖单元，可以选自包括但不限于单糖、糖醇、脱氧糖、氨基糖、氨基糖衍生物(如酰胺衍生物)、糖酸、糖苷中任一种单糖或其衍生物的一价残基。如氨基糖脱除1个氨基氢原子后形成的氨基残基，犹如糖酸脱除羧羟基后形成的酰基等。所述单糖可以包括但不限于醛糖(多羟基醛)、酮糖(多羟基酮)。如烷基醚衍生物，甲基醚衍生物，举例如白雀木醇。
所述形成八羟基二糖分子的两个单糖分子的碳原子数可以相同或不同，包括但不限于丁糖、戊糖、己糖、庚糖。优选戊糖、己糖。此外，本发明还公开以丙糖、丁糖、戊糖、己糖、庚糖或上述任一种衍生物为基本单元组成的八羟基小分子。
丁糖，分子式c4h8o4，包括但不限于赤藓糖、赤藓酮糖等。
戊糖，分子式c5h10o5或c5h10o4，包括但不限于核糖、阿拉伯糖、来苏糖、木糖、脱氧核糖、核酮糖等。
己糖，分子式c6h12o6或c6h12o5，包括但不限于葡萄糖、阿洛糖、阿卓糖、甘露糖、古洛糖(古罗糖)、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖(太罗塘)、阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格酮糖、肌醇(又名肌糖、环己六醇)、岩藻糖等。
庚糖，分子式c7h14o7或c7h14o6，包括但不限于甘露庚酮糖等。
糖醇：分子式为c4h10o4、c5h12o5、c6h14o6、c7h16o7等，包括但不限于赤藓糖醇、木糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、甘露糖醇等。
脱氧糖，又称去氧糖，例如：脱氧核糖(c5h10o4)、岩藻糖(c6h12o5)等。
氨基糖，例如葡萄糖胺、半乳糖胺、甘露糖胺、氨基脱氧葡萄糖等。其脱氨基氢原子后的残基举例如下：
氨基糖的酰胺衍生物，例如n-乙酰葡糖胺(如上所示)等。
糖酸，例如葡糖酸hoch2(choh)4cooh、庚糖酸hoch2(choh)5cooh、葡糖醛酸c6h10o7等。对应的一价残基举例如下：
糖苷，包括但不限于甲基糖苷、乙基糖苷、丙基糖苷等，举例如下：
构成八羟基二糖分子的两个单糖分子携带的基团没有特别限制，只要二糖分子具有八个裸露的羟基即可，允许其他基团如醛基的存在；但优选裸露端基全部为羟基。
构成八羟基二糖分子的两个单糖分子的结构没有特别限制。两个单糖结构可各自独立地为环状结构或为开链结构，例如可以均为环状、均为开链结构、或为环状及开链结构的组合，优选两个二糖单元均为己糖环结构，所述己糖环优选五元环、六元环。
所述八羟基二糖分子还可以是端基以外氧原子被硫代的结构，如硫代纤维二糖。
共价连接两个单糖单元的连接基主要由两个提供单糖单元的原料决定，以糖苷键为主，也可以为酰胺键、酯键等，只要是上述单糖及其衍生物分子之间经反应可生成的共价连接基即可。最优选糖苷键。糖苷键可以通过包括但不限于氧、氮、硫、碳中任一种起连接作用，对应的糖苷分别为o-苷、n-苷、s-苷、c-苷。可以为α-型糖苷键，也可以为β-型糖苷键，形成糖苷键的位置可以为1,1-糖苷键、1,2-糖苷键、1,3-糖苷键、1,4-糖苷键、1,6-糖苷键、2,1-糖苷键中任一种。关于糖苷键的举例包括但不限于α-1,4-糖苷键(如麦芽糖)、α-1,6-糖苷键(如异麦芽糖)、β-1,4-糖苷键(如乳糖、纤维二糖)、α,β-1,2-糖苷键(如蔗糖)、α-1,6糖苷键(如半乳糖)、β-1,6糖苷键(如龙胆二糖)、α-1,1糖苷键(如海藻二糖)、α-1,6糖苷键(如蜜二糖)、β-1,3糖苷键(如软骨素二糖)、β-1,3糖苷键(透明质二糖)、β-2,1糖苷键(如菊粉二糖)等。需要说明的是，本段举例的二糖仅是为了对糖苷键的类型进行说明，不一定适用于本发明的八价中心结构的二糖组分。
所述形成八羟基二糖分子的两个单糖的立体结构没有特别限制，包括但不限于构象异构体、构型异构体(旋光异构体、顺反异构体)等中的任一种，例如可以为d-型也可以为l-型，可以为α-型，也可以为β-型。当含有六元环结构时，其中任一个六元环的构象也没有特别限定，可以为椅式构象，也可以为船式构象。
所述八羟基二糖分子的八个裸露羟基分布在两个单糖单元上，其分布方式可选自2+6、3+5、4+4中任一种。优选4+4的组合方式。
所述八羟基二糖分子最优选由两个呋喃型或或吡喃型的己糖环通过上述任一种糖苷键连接而成的结构。此类八羟基二糖分子脱八个羟基后的八价残基也是core的最优选结构。
具体地，所述八羟基二糖分子优选包括但不限于蔗糖、海藻糖、乳糖、纤维二糖、麦芽糖、异麦芽糖、龙胆二糖、蜜二糖、曲二糖、松二糖、白菌二糖、黑曲霉二糖、昆布二糖、甘露二糖、α-葡糖-α-葡糖苷、麦芽酮糖、异麦芽酮糖醇、帕拉金糖等。更优选蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖。更优选蔗糖、麦芽糖。更优选蔗糖、乳糖、麦芽糖。最优选蔗糖。其构型没有特别限制，如d(+)-蜜二糖、d-纤维二糖、d(+)-纤维二糖、β-乳糖、4-β-半乳二糖、β-龙胆二糖、d-明串珠菌二糖等。
分别举例如下：
1.3.八价基团core(o-)8的稳定性
八价基团core(o-)8可稳定存在，或存在可降解连接基。
当可降解时，其可降解的方式分为以下任一种或任几种的组合：
(1)core可降解，降解位置位于两个单糖单元的连接位置，例如可水解的酯键连接、如可酶解的o-苷连接等；
(2)两个单糖单元通过糖苷键连接，core与o的连接位置可降解；此时，通常core(o-)8除二糖分子的脱羟基八价残基外，还含有合适的二价连接基，该二价连接基与peg链段的氧基形成可降解的连接基，例如酯基、氨基甲酸酯基等。
允许单一降解方式，或组合降解方式。当为组合降解方式时，优选具有不同降解速率或不同降解条件的梯度降解方式。
2.一种八臂聚乙二醇的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、采用含八羟基小分子core(oh)8的引发剂体系；八羟基小分子作为引发剂，与碱组成共引发剂体系；所述八羟基小分子优选为八羟基二糖小分子；
步骤二、引发环氧乙烷聚合；
步骤三、反应结束后向步骤二得到的具有八条聚乙二醇链的中间产物体系中加入质子源，即可得到羟基封端的八臂聚乙二醇。
上述步骤可以在溶剂或没有溶剂条件下进行，溶剂并没有特别限制，但优选非质子性溶剂，如甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，更优选二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲苯或四氢呋喃。
2.1.引发剂体系
所述八羟基二糖分子的定义与上述一致，这里不再赘述。其结构可通过现有常规技术手段，包括但不限于核磁、圆二色谱、maldi-tof、hplc、紫外分光光度计、ft-ir、质谱、拉曼光谱、单晶衍射等方法进行表征确认。八羟基二糖分子的羟值可以采用现有相关领域已有手段进行测定，包括但不限于gb/t12008.3-2009(苯酐-吡啶法)、hg/t2709-95(乙酸酐-吡啶法)、其它酰化法(如乙酸酐-高氯酸-乙酸乙酯催化酰化法、乙酸酐-高氯酸-二氯乙烷催化酰化法、乙酸酐-n甲基咪唑-dmf催化酰化法等)，可以采用常温催化酰化法，也可以采用加热回流酰化法。优选gb/t12008.3-2009或hg/t2709-95。
所述引发剂体系还含有碱，使八羟基二糖分子在碱催化下实现去质子化，形成氧负离子。
去质子化在碱性条件下进行。用于去质子化的碱没有特别限制，但优选金属钠、钾、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、甲醇钾、萘锂、正丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇钾或二苯基甲基钾，更优选用金属钠、钾或二苯基甲基钾，最优选二苯基甲基钾。催化剂的用量在5mol％至320mol％，优先5mol％至80mol％。如果催化剂的用量小于5mol％，聚合速率慢而累计热增加，导致副产物生成，如末端羟基发生消除生成乙烯醚化合物。在无溶剂条件下反应，催化剂的量超过50mol％会导致反应溶液粘度增加或有固体析出，导致反应不均衡且给纯化带来困难。而在甲苯或四氢呋喃做溶剂时，反应液粘度增加或有固体析出的问题可以得到解决，催化剂量可以相应的增加到80mol％或更高。
去质子化一般在10℃至50℃的条件下进行，优选25℃至50℃。当温度小于10℃时，去质子化不完全，碱作为亲核试剂参与阴离子聚合，得到目标聚合物链为目标分子量0.5倍的低分子量杂质。这类杂质可能与生物相关物质发生反应并改变其物理性能。如果用于引发环氧乙烷聚合的物质中含有保护基，当温度高于50℃时，会导致保护基的部分分解脱保护，得到高于目标聚合物链为目标分子量的高分子量杂质。当含有这类杂质的状态下修饰药物，必然导致药物制剂不均匀，质量不稳定，不能满足高纯度药物的修饰。
去质子化时间，优选10分钟至24小时，时间的控制随着碱的不同而不同。一般的，碱性弱或在有机溶剂中溶解度比较小的强碱(如：甲醇钠、甲醇钾、氢化钠、氢化钾等)，需要较长的去质子化时间，一般在1小时至24小时；而碱性强且在有机溶剂中溶解度良好的碱(如：二苯基甲基钾、正丁基锂、叔丁基锂等)，即使在无溶剂条件下也可以与引发剂充分互溶，去质子速度快，一般在10分钟至24小时，优选20分钟至1小时。当去质子化时间较短，去质子化不完全，碱作为亲核试剂参与阴离子聚合，得到目标聚合物链目标分子量0.5倍的低分子量杂质；如果用于引发环氧乙烷聚合的物质中含有保护基，而当去质子化时间大于24小时，会导致保护基的部分分解脱保护，得到高于目标分子量的高分子量杂质；含有这类杂质的状态下修饰药物，不能满足高纯度药物的修饰。
当使用甲醇钾、叔丁醇钾、甲醇钠作为催化剂时，优选甲醇钾，其用量为5mol％至80mol％，在25℃至80℃的条件下进行，优选50℃至60℃，除此外，应该在减压条件下操作以促进质子交换。由于甲醇钾、叔丁醇钾或甲醇钠自身在聚合条件下，也会与环氧乙烷发生聚合，得到目标聚合物链分子量为目标分子量0.5倍的一端醚化聚乙二醇，干扰后续反应生成副产物。所以这类反应需要在较高的温度(优选50℃至60℃)保证完全质子化的同时，减压操作除去低级醇。
2.2.环氧乙烷的聚合
环氧乙烷的用量由聚乙二醇链的设计分子量决定，投入计量的环氧乙烷。
当在非质子性溶剂条件下，优选在50℃至70℃进行聚合。当温度低于50℃时，随着聚合的进行，分子量逐步增加，反应液体的粘度会增加或有固体析出，导致反应体系不均匀，得到的目标产物分布较宽，不适合用于高纯度药物的修饰；而当温度高于70℃，反应体系容易发生爆聚或易发生副反应，如末端醇消除得到乙烯基醚。
当无溶剂条件下，优选在50℃至130℃进行聚合，更优选在80℃至110℃进行聚合。当温度低于50℃时，聚合速率较低其累计热增加从而降低了目标产物的质量；此外，当温度高于130℃，容易发生副反应如末端醇消除得到乙烯基醚。同样地，随着聚合的进行，分子量逐步增加，反应液体的粘度会增加或会产生固化，使得反应不均匀，得到的目标产物分布较宽。
聚合过程可以在溶剂或无溶剂条件下进行，溶剂并没有特别限制，但优选非质子性溶剂，如甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。一般优选在非质子性溶剂下进行，溶剂优选二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲苯或四氢呋喃。
2.3.结束聚合反应
经步骤二后得到的聚合产物是醇与氧负离子的混合物。当聚合到一定程度，加入质子源，即可得到具有特定聚合度的羟基封端的中间体化合物。其中质子源要求能提供活泼氢即可。
质子化试剂并没有特别限制，优选自水、乙酸、乙醇、甲醇。一般，质子化试剂的用量为去质子化试剂的1到100倍，优选2到10倍。如果质子化试剂用量小于去质子化试剂摩尔当量的1倍，会导致质子化不完全，活泼的氧负离子会导致产物结构不稳定，久置于空气中会形成分子量大于目标分子量的杂质，导致分子量分布变宽。当质子化试剂用量大于去质子化试剂摩尔当量的20倍时，过量的试剂或化合物给纯化带来麻烦，可能会引起副反应。
质子化一般在30℃至100℃条件下进行，优选50℃至80℃。当温度小于30℃时，高分子量的聚合产品容易因为粘度增加或固化导致反应体系搅拌不均匀，引起产品质子化不完全。而当温度高于100℃时，产品容易发生链转移而导致分子量变大、分布变宽。
质子化时间优选10分钟至60分钟，时间的控制随着质子化试剂的酸性不同而不同。一般的，酸性较弱或两相反应条件下需要较长时间进行质子化，一般在30分钟至60分钟；而酸性较强或均相反应条件下质子化速度较快，一般在10分钟至30分钟即可完成。
2.4.分子量及pdi测定
采用gpc、maldi-tof等方法进行测试。分子量偏差控制在10％以内，部分情况下可达8％以内，甚至可达5％以内。pdi控制在1.10～1.08以下，对于大多分子量5kda～40kda，稳定控制在1.05以下，部分可达1.03以下，还可达1.02以下，最佳可达1.01左右。
3.一种八臂聚乙二醇的制备方法，包括以下步骤：
二糖基小分子与含裸露羟基的线性官能化聚乙二醇经偶合反应得到八臂聚乙二醇；或二糖基小分子与含被保护羟基的线性官能化聚乙二醇经偶合反应得到被保护的八臂聚乙二醇，再经过脱保护反应得到八臂聚乙二醇。其中，所述二糖基小分子为八羟基二糖分子core(oh)8或官能化的八羟基二糖分子。
3.1.八羟基二糖分子或官能化的八羟基二糖分子
所述八羟基二糖分子的定义与上述一致，这里不再赘述。
所述官能化的八羟基二糖分子指对羟基进行官能化修饰后引入具有反应活性的官能团，可与线性官能化聚乙二醇中的反应端发生偶合反应，形成共价连接。这里的官能化修饰方法，及可引入的官能团(也即活性基团)的类型，可选自以下官能化八臂聚乙二醇的末端反应性基团类a至类h中任意合适的反应性基团，及相应的末端线性官能化方法，这里不再赘述。
3.2.线性官能化聚乙二醇
所述线性官能化聚乙二醇包括反应端及羟基端。其中，反应端含有反应性基团，可与上述八羟基二糖分子或其官能化衍生物发生反应形成共价连接基。羟基端含裸露的羟基或被保护的羟基。当线性官能化聚乙二醇的分子量为不同分子量的混合物时，还能获得n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8各自独立地、可以相同也可以不同的聚合物。
3.3.偶合反应过程
本发明中所述的偶合反应的选择范围没有特别限制，只要两个相同或不同的反应性基团经反应可形成共价连接基即可。其反应条件，与反应生成的共价连接基类型有关，可采用已有公开技术。包括但不限于文献cn104877127a、cn104530413a、cn104530415a、cn104530417a及各引用文献中所描述及列举。以cn104530417a为例，对应段[1212]～[1280]，文献cn104877127a对应段[0992]～[0997]。包括但不限于本发明及引用文献中公开的任一种反应性基团可发生的可生成共价连接基的反应。还包括本发明提及的其它反应类型。共价连接基的价态可以为二价或三价，以二价为主。
所述偶合反应可生成稳定的基团，也可生成可降解的基团。
概括地，例如：氨基分别与活性酯、甲酸活性酯、磺酸酯、醛、α,β-不饱和键、羧酸基团、环氧化物、异氰酸酯、异硫氰酸酯反应得到酰胺基、尿烷基、氨基、亚胺基(可进一步还原成仲氨基)、氨基、酰胺基、氨基醇、脲键、硫脲键等二价连接基；巯基分别与含有活性酯、甲酸活性酯、磺酸酯、巯基、马来酰亚胺、醛、α,β-不饱和键、羧酸基团、碘代乙酰胺、酸酐反应得到硫酯基、硫代碳酸酯、硫醚、二硫化物、硫醚、硫代半缩醛、硫醚、硫酯、硫醚、酰亚胺等二价连接基；不饱和键与巯基反应得到硫醚基；羧基或酰卤分别与巯基、氨基反应得到硫酯基、酰胺基等基团；羟基与羧基、异氰酸酯、环氧化物、氯甲酰氧基反应得到酯基、氨基甲酸酯基、醚键、碳酸酯基等二价连接基；羰基或醛基与氨基、肼、酰肼反应得到亚胺键、腙、酰腙等二价连接基；叠氮、炔基、烯基、巯基、叠氮、二烯、马来酰亚胺、1,2,4-三唑啉-3,5-二酮、二硫代酯、羟胺、酰肼、丙烯酸酯、烯丙基氧基、异氰酸酯、四氮唑等反应性基团发生点击化学反应可生成含包括但不限于三氮唑、异恶唑、硫醚键等结构的相应二价连接基。文献{adv.funct.mater.,2014,24,2572}中所报道的及其引用的click反应类型及其生成的连接基作为参考均纳入本发明中，具体如叠氮-炔基环加成反应、diels-alder加成反应、生产肟或酰腙的反应、巯基-乙烯基加成反应、巯基-炔基加成反应、巯基-异氰酸酯基反应、1,3-偶极环加成反应等。还包括但不但限于下述类g中可发生的环加成反应、diels-alder加成反应、1,3-偶极环加成反应等。伯胺与一分子磺酸酯、卤代物、环氧化物、α,β-不饱和键反应可得到反应二价的仲氨基，与两分子反应时，可形成三价叔氨基。又如本发明的b5或b6类官能团与双硫键之间的反应，可形成三价连接基。又如反应性基团e13与双硫键反应生成三价连接基
生成的二价连接基的典型代表为酰胺键、尿烷键、酯基、仲胺键、硫醚键、三氮唑基团等。当形成酰胺键(-conh-)或酰亚胺(-con(-)2)时，可采用包括但不限于以下的方式进行合成：(1)通过氨基与羧基之间进行缩合反应得到；(2)通过氨基与羧酸衍生物之间的反应得到；(3)通过底物胺与酰卤发生酰胺化反应实现，优选酰卤为酰氯。当形成尿烷键(-oconh-)时，可通过末端氨基与末端活性碳酸酯衍生物进行缩合反应得到；其中活性甲酸酯可以为可与氨基发生反应得到尿烷键的衍生物，包括但不限于琥珀酰亚胺碳酸酯(sc)、对硝基苯酚碳酸酯(p-npc)、2,4,6-三氯苯酚碳酸酯、咪唑碳酸酯、n-羟基苯并三氮唑碳酸酯，优选琥珀酰亚胺碳酸酯(sc)、邻硝基苯酚碳酸酯(o-npc)等；尿烷键还可以通过羟基与异氰酸酯反应获得。当形成一硫代或二硫代氨基甲酸酯键时，可通过末端氨基与末端硫代氧羰酰氯反应、羟基或巯基与异硫氰酸酯反应、或巯基与异氰酸酯的反应获得。当形成酯键(-oco-)时，可以通过末端羟基与末端羧基或酰卤进行缩合反应得到，所述酰卤优选酰氯。当形成仲胺键(-ch2nhch2-)时，可以通过醛基与氨基之间进行缩合、还原反应得到，也可以通过伯胺与磺酸酯或卤代物之间的烷基化反应得到。当形成硫醚键(>chs-)时，可以通过末端巯基与马来酰亚胺或其它含不饱和键的反应性基团之间发生加成反应得到({angew.chem.int.ed.,2010,49,3415-3417})，也可以通过末端巯基与磺酸酯或卤代物之间的烷基化反应得到。当形成三氮唑基团时，可以通过炔基与叠氮之间进行click反应得到。当形成4,5-二氢异恶唑时，可通过氰氧化物与炔基之间进行1,3-偶极环加成反应得到。
生成稳定的二价连接基的典型反应是烷基化类型，包括但不限于羟基、巯基或氨基与磺酸酯或卤代物发生的烷基化的反应，依次对应于醚键、硫醚键、仲氨基或叔氨基的形成。
4.一种官能化八臂聚乙二醇，其结构通式如下：
其中，core、n的定义与通式(1)一致，这里不再赘述。
其中，kh为单个分子中peg末端为羟基的peg链个数，kh小于8，即至少一个peg链末端被官能化；其余8-kh个peg链末端含有功能性基团；f为氢原子或为
k为单个官能化末端中f的个数，选自1或2～250；单个分子中的8-kh个k各自独立地相等或不同；
单个官能化peg链中，g为0或1；g为末端支化基团，选自三价或更高价态的连接基，连接peg链段与末端的功能性基团；l0为二价连接基，连接peg链段与末端支化基团g；
g＝0时，k＝1，l0、g均不不存在，f不为氢原子、羟乙基、羟基封端的peg链；
g＝1时，g存在，l0可以存在或不存在，k为2～250，此时f允许为氢原子；
通式(20)中的
上述通式(20)的一种优选是kh＝0，即8个peg链均被官能化修饰，对应通式(2)：
另一种优选是kh＝7，即仅有一个peg链均被官能化修饰，对应通式(6)：
上述通式(6)进一步优选g＝0，k＝1，对应通式(7)：
4.1.末端支化基团g
没有特别指定的情况下，对于k+1(k＝2～250)价基团g，可由其中任一个连接端指向聚乙二醇单元。g有星号*标记时，由星号*标记的连接端指向聚乙二醇单元。
通式(1)中，k表示末端所能连接的功能性基团r01的个数，各自独立地为1或2～250，八个分支链末端的k可以各自相等或不同。
当k＝1，g＝0，此时g不存在；
当k为2～250时，g＝1，此时g存在，且g是价态为k+1的连接基，l0可以存在或不存在。此时，k可为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33～251。相应地，g的价态为3～251，即g为三价、四价、五价、六价、七价、八价、九价、十价、十一价、十二价、十三价、十四价、十五价、十六价、十七价、十八价、十九价、二十价、二十一价、二十二价、二十三价、二十四价、二十五价、二十六价、二十七价、二十八价、二十九价、三十价、三十一价、三十二价、三十三价或34～251价的连接基。
k优选1～100，可细分为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33～100；更优选1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33～64；更优选1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
优选八个peg链末端的k均相等。
一种优选的情况是g＝0，g不存在，k＝1，此时通式(2)表示如式(21)所示：
一种优选的情况是g＝1，g存在，k≥2，此时通式(2)表示如式(22)所示：
一种更优选的情况是g＝1，g存在，k＝2，此时通式(2)表示如式(23)所示，此时末端支化基团g为三价支化基团
另一种更优选的情况是g＝1，g存在，k＝3，此时通式(2)表示如式(24)所示，此时末端支化基团g为四价支化基团。
另一种更优选的情况是g＝1，g含有树枝状结构，且k选自以下：22,23,24,25,26,32,33,34,35,42,43,44,上述任一种k的2倍、3倍或4倍。需要说明的是，尽管k为24或42时在数值上相等，但k个f的组合方式不同，前者为四级树状结构，后者为二级树状结构。
另一种更优选的情况是g＝1，g为梳状结构，k≥3，优选100≥k≥3，更优选50≥k≥3，更优选25≥k≥3。
另一种更优选的情况是g＝1，g为呋喃糖环或吡喃糖环结构，g(f)k的末端为羟基、氨基、巯基，或对羟基、氨基、巯基进行官能化修饰后的功能性基团。
另一种更优选的情况是g＝1，g(f)k为开链单糖、开链二糖或开链多糖的残基，末端为羟基或对羟基进行官能化修饰后的功能性基团。
另一种更优选的情况是g＝1，g(f)k为环糊精残基，所述环糊精可以为α-,β-,或γ-环糊精，末端为羟基或对羟基进行官能化修饰后的功能性基团。
对于选自2～250的任一个k，g选自k+1价基团的集合gk+1中任一个k+1价基团。
集合gk+1中的任一个k+1价基团的稳定性没有特别限制，可以为可稳定存在的基团或可降解的基团。所述可稳定存在的条件、可降解的条件与术语部分一致。
包括集合g3、g4在内的集合gk+1(k＝2～250)所包括的k+1(k＝2～250)价基团及其优选情况包括但不限于文献cn104877127a、cn104530413a、cn104530415a、cn104530417a及各引用文献中所描述及列举的基团。包括但不限于文献cn104877127a段[0104]～[0264]、段[0664]～[0683]所描述及列举的基团。
4.1.1.三价末端基团核结构
集合g3中的三价基团含有一个三价核结构。所述三价核结构可以为一个原子cm3，一个不饱和键cb3或一个环状结构cc3。三价核原子cm3、三价不饱和键核结构cb3、三价环状核结构cc3及三者的优选情况包括但不限于文献cn104877127a、cn104530413a、cn104530415a、cn104530417a及各引用文献中所描述及列举的基团。以cn104530417a为例，对应段[0211]～[0284]。以cn104877127a为例，对应段[0117]～[0143]。
其中，三价核原子cm3没有特别限定，只要允许同时形成三个共价单键即可。作为举例如三价氮原子核、三价碳原子核
r37为三价硅支化中心的取代基，选自烃基，优选c1-20烃基，更优选c1-20烷基，最优选甲基。
r1为连接碳原子的氢原子或取代基。
作为取代基时，r1均没有特别限定。优选在阴离子聚合条件下可稳定存在的取代基。
作为取代基时，r1的碳原子数没有特别限制，优选碳原子数为1～20，更优选为1～10。
作为取代基时，r1可以含有杂原子，也可以不含杂原子。
作为取代基时，r1的结构没有特别限制，包括但不限于直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。其中，环状结构没有特别限制，优选上述的脂肪族环、芳香族环、糖环、缩合环。
r1为氢原子或选自c1-20烃基、取代的c1-20烃基等中任一种的基团。其中，r1中的取代原子或取代基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一取代原子或任一取代基，选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
r1优选为氢原子或c1-20烷基、芳烷基、c1-20开链杂烃基、杂芳烃基、取代的c1-20烷基、取代的芳烃基、取代的c1-20开链杂烃基、取代的杂芳烃基等中任一种基团。
具体地，作为举例r1选自氢原子或选自包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、苄基、取代的c1-20烷基、取代的芳烃基、取代的c1-20开链杂烃基、取代的杂芳烃基等中任一种基团。其中，丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。其中，取代原子及取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、c1-6烷基、烷氧基或硝基。
r1优选为氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、c1-10卤代烃基、卤代乙酰基或烷氧基取代的c1-10脂肪烃基。其中，卤原子为f、cl、br或i。
r1最优选为氢原子、甲基或乙基。
其中，三价不饱和键核结构cb3没有特别限制，只要可同时形成三个共价单键即可。该不饱和键的成键原子可以为两个或两个以上。优选2个或3个。更优选2个。作为举例，如
其中，三价环状核结构cc3没有特别限制，只要可同时引出三个共价单键即可。引出共价单键的成环原子没有特别限制，包括但不限于n、c、si、p等。该环状结构选自包括但不限于脂肪族环、芳香族环、糖环、缩合环。该环状结构可以是单环，如来自环己烷、呋喃糖环、吡喃糖环、苯环、吡啶、三氮唑、三氮杂环壬烷等的三价环；也可以是多环，如来自芴、咔唑、金刚烷等的环。可以是天然存在的环状结构，如来自任一环状单糖的任一个三价单环，也可以是经化学反应生成的三价环，如环肽、内酯、内酰胺、交酯等。被引出的共价单键可以直接从成环原子引出，可以通过不饱和键引出。被引出的三个共价单键，可同时从三个成环原子引出三个共价单键，如
其中，m5、m6、m7、m23为成环原子，即位于环上的原子。m5、m6、m7、m23各自独立地为碳原子或杂原子，在同一分子中可以彼此相同或不同。m5、m6、m7、m23各自独立地优选为碳原子、氮原子、磷原子或硅原子。m5、m6、m7、m23所在的环为3～50元环，优选3～32元环，更优选3～18元环，更优选5～18元环。
m23为环上引出2个单键的碳原子、氮原子、磷原子或硅原子。当为氮原子时，以季铵阳离子形式存在。
m5、m6、m7所在的环、m23、m6所在的环没有特别限制，包括但不限于
其中，脂肪族环
其中，芳香族环
其中，糖环
所述环状单糖或环状单糖衍生物的骨架，其碳原子数为3、4、5、6或7，其结构为同分异构体、手性异构体、旋光异构体、构象异构体、旋转异构体中任一种形式或任两种或两种以上形式的组合形式。优选具有6个碳原子的环状单糖骨架的单糖或单糖衍生物，作为举例，包括但不限于葡萄糖、阿洛糖、阿卓糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格酮糖、肌醇中任一种单糖。环状结构优选五元环或六元环。
所述寡聚糖或寡聚糖衍生物的骨架，其环状单糖骨架之间的组合方式包括但不限于线性、支化、超支化、树状、梳状、环状的方式。其单糖单元的个数为2～10。以环状方式为例，可以组合形成α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精中任一种环糊精或其衍生物。
所述多糖或多糖衍生物骨架，其环状单糖骨架之间的组合方式包括但不限于线性、支化、超支化、树状、梳状、环状的方式。其单糖单元的个数为大于10。作为举例，如d-吡喃葡萄糖单元通过α-1,4糖苷键依次相连形成线性组合；上述线性结构首尾相连，则可以形成环状组合方式。又如，当至少一个d-吡喃葡萄糖单元之间通过α-1,2糖苷键、α-1,3糖苷键、α-1,4糖苷键、α-1,6糖苷键等糖苷键中至少两种与相邻葡萄糖单元键合时，则形成支化或超支化组合方式。当所有的葡萄糖单元均通过特定的三个以上糖苷键以规则方式重复连接时，可形成梳状组合方式。具体地，作为举例，多糖或多糖衍生物可以为淀粉、几丁质、纤维素、葡聚糖中任一种。
其中，缩合环
cc3的三价环结构优选自环己烷、呋喃糖环、吡喃糖环、苯、四氢呋喃、吡咯烷、噻唑烷、环己烷、环己烯、四氢吡喃、哌啶、1,4-二氧六环、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1,3,5-三嗪、1,4,7-三氮杂环壬烷、环三肽、茚、二氢化茚、吲哚、异吲哚、嘌呤、萘、二氢蒽、氧杂蒽(如呫吨)、硫代呫吨、二氢菲、10,11-二氢-5h-二苯并[a,d]环庚烷、二苯并环庚烯、5-二苯并环庚烯酮、喹啉、异喹啉、芴、咔唑、亚氨基二苄、萘乙环、二苯并环辛炔、氮杂二苯并环辛炔等，任一种的被取代形式，或任一种的被杂化形式。
4.1.2.四价末端基团核结构
集合g4中的四价基团含有两个三价核结构或一个四价核结构。
所述三价核结构如上述g3中的定义，这里不再赘述。
所述四价核结构可以为一个原子cm4，一个不饱和键cb4或一个环状结构cc4。cm4、cb4、cc4及三者的优选情况包括但不限于文献cn104877127a、cn104530413a、cn104530415a、cn104530417a及各引用文献中所描述及列举的基团。以cn104530417a为例，对应段[0287]～[0291]。以cn104877127a为例，对应段[0144]～[0164]。
其中，四价核原子cm4没有特别限定，只要可同时形成四个共价单键即可。作为举例如四价碳原子核、四价硅原子核、四价磷原子核等。
其中，四价不饱和键核结构cb4没有特别限制，只要可同时形成四个共价单键即可。该不饱和键的成键原子可以为两个或两个以上。优选2个或3个。更优选2个。
其中，四价环状核结构cc4没有特别限制，只要可同时引出四个共价键即可。引出共价键的成环原子没有特别限制，包括但不限于n、c、si、p等。该环状结构选自包括但不限于脂肪族环、芳香族环、糖环、缩合环。可以是天然存在的环状结构，如糖环；也可以是经化学反应生成的环等。被引出的共价单键可直接从成环原子引出，也可通过不饱和键引出。任一个被引出的共价单键单独从一个成环原子引出，也可以两个共价单键同时从同一个成环原子引出。比较典型的cc4的结构是同时从四个成环原子引出四个共价单键。cc4的四价环结构优选包括但不限于呋喃糖环、吡喃糖环、轮环藤宁、环四肽、四氢呋喃、吡咯烷、噻唑烷、环己烷、苯、环己烯、四氢吡喃、哌啶、1,4-二氧六环、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、茚、二氢化茚、吲哚、异吲哚、嘌呤、萘、二氢蒽、氧杂蒽(如呫吨)、硫代呫吨、二氢菲、10,11-二氢-5h-二苯并[a,d]环庚烷、二苯并环庚烯、5-二苯并环庚烯酮、喹啉、异喹啉、芴、咔唑、亚氨基二苄、四甲基四氢二茚、双嘧哌胺醇骨架、四价三聚乙二醛水合物的环骨架、四价的2,4-位两个羟基被保护的d-山梨糖醇的六元环骨架等，任一种的被取代形式，或任一种的被杂化形式。
4.1.3.四价以上末端基团核结构
任一个集合gk+1(k≥4)中的k+1价基团，可含有一个k+1价的环状核结构cck+1，也可含有2个或2个以上的3～k价的低价环状核结构。包括但不限于文献cn104877127a、cn104530413a、cn104530415a、cn104530417a及各引用文献中所描述及列举的基团。以cn104530417a为例，对应段[0292]～[0295]。以cn104877127a为例，对应段[0165]～[0167]。作为举例，
其中，k＝4时，集合g5中，环状核结构cc5为从五个成环原子引出五个共价单键的环状核结构，包括但不限于环状单糖核结构、环肽、饱和碳环、氮杂环烷烃等。作为举例，如来自吡喃糖环，又如来源于环肽等，又如
其中，k≥5时，集合gk+1(k≥5)中，环状核结构cck+1包括但不限于环肽、氮杂环烷烃、聚合物环等。
4.1.4.末端支化基团的核结构以外的部分
任一个集合gk+1(k≥2)中的k+1价基团，含有3～k+1价核结构时，可以含有或不含3～k+1价核结构以外的部分。包括但不限于文献cn104877127a、cn104530413a、cn104530415a、cn104530417a及各引用文献中所描述及列举的基团。以cn104877127a为例，对应段[0168]～[0234]。
当含有3～k+1价核结构以外的部分时，可以含有碳原子，也可不含碳原子，可以含有或不含杂原子。除3～k+1价核结构以外的部分，可以选自包含杂原子的二价连接基、不包含杂原子的亚烃基。所述杂原子包括但不限于o、s、n、p、si、f、cl、br、i、b等。其中，杂原子的数量可以为一个，也可以为两个或两个以上。杂原子可以作为取代原子存在；也可以独立地作为二价连接基存在，举例如-o-(氧基或醚键)、-s-(硫基或硫醚键)、-n(r7)-(仲氨基或二价叔氨基)等；也可以作为二价取代基存在，举例如-c(＝o)-、--c(＝s)-、-p(＝o)-、-s(＝o)2-、-s(＝o)-等；还可以组合形成一些特定的共价键，举例如-c(＝o)-n(r7)-、-n(r7)-c(＝o)-、-s-s-、-c(＝o)-o-、-o-c(＝o)-、-c(＝o)-s-、-s-c(＝o)-、-c(＝s)-o-、-o-c(＝s)-、-c(＝s)-s-、-s-c(＝s)-、-o-c(＝o)-o-、-s-c(＝o)-o-、-o-c(＝s)-o-、-o-c(＝o)-s-、-s-c(＝s)-o-、-o-c(＝s)-s-、-s-c(＝o)-s-、-s-c(＝s)-s-、-n(r7)-c(＝o)-o-、-o-c(＝o)-n(r7)-、-n(r7)-c(＝s)-o-、-o-c(＝s)-n(r7)-、-n(r7)-c(＝o)-s-、-s-c(＝o)-n(r7)-、-n(r7)-c(＝s)-s-、-s-c(＝s)-n(r7)-、-n(r19)-n(r18)-、-n(r19)-c(＝o)-n(r18)-、-n(r19)-c(＝s)-n(r18)-、-n(r18)-n(r19)-c(＝o)-、-c(＝o)-n(r19)-n(r18)-、-n(r18)-n(r19)-c(＝s)-、-c(＝s)-n(r19)-n(r18)-、-(r15)c＝n-、-n＝c(r15)-、-(r15)c＝n-n(r7)-、-n(r7)-n＝c(r15)-、-(r15)c＝n-n(r7)-c(＝o)-、-c(＝o)-n(r7)-n＝c(r15)-、-(r15)c＝n-o-、-o-n＝c(r15)-、-(r15)c＝n-s-、-s-n＝c(r15)-、-n＝n-、-n(r18)-n(r19)-c(＝o)-n＝n-、-n＝n-c(＝o)-n(r19)-n(r18)-、-n(r18)-c(＝o)-n(r19)-、-c(＝nr7)-n(r23)-、-n(r23)-c(＝nr7)-、-n(r7)-c(＝nh2+)-、-c(＝nh2+)-n(r7)-、-c(＝nr7)-o-、-o-c(＝nr7)-、-o-c(＝nh2+)-、-c(＝nh2+)-o-、-c(＝nr7)-s-、-s-c(＝nr7)-、-s-c(＝nh2+)-、-c(＝nh2+)-s-、-s(＝o)2-o-、-o-s(＝o)2-、-s(＝o)-o-、-o-s(＝o)-、-s(＝o)2-n(r7)-、-n(r7)-s(＝o)2-、-s(＝o)2-n(r18)-n(r19)-、-n(r19)-n(r18)-s(＝o)2-等。所述不含杂原子的亚烃基没有特别限制，优选c1-10亚烃基。
除核结构以外的部分，优选c1-6亚烷基、醚键、硫醚键、仲氨基、二价叔氨基、酰胺键、氨基甲酸酯键、硫代氨基甲酸酯键或c1-6亚烷基与其余任一种组合而成的二价连接基。更优选优选c1-6亚烷基、醚键。
其中，r7、r18、r19、r23各自独立地为连接氨基的氢原子、氨基保护基或基团lg5。且在同一分子中，r7、r18、r19、r23可以彼此相同或不同。
其中，lg5的碳原子数均没有特别限制。lg5的碳原子数优选为1～20，更优选为1～10。
lg5的结构没有特别限制，包括但不限于直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。其中，环状结构没有特别限制，优选上述的脂肪族环、芳香族环、糖环、缩合环。
lg5可以含有杂原子，也可以不含杂原子。
lg5选自c1-20烃基、c1-20杂烃基、取代的c1-20烃基、取代的杂烃基中任一种基团。其中，lg5中的取代杂原子或取代基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一取代杂原子或任一取代基，选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
lg5更优选为c1-20烷基、c1-20不饱和脂肪烃基、芳基、芳烃基、c1-20杂烃基、c1-20脂芳烃基酰基、c1-20脂杂烃基酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、c1-20烃基氧基酰基、c1-20烃基硫基酰基、c1-20烃基氨基酰基、c1-20杂烃基氧基酰基、c1-20杂烃基硫基酰基、c1-20杂烃基氨基酰基中任一种基团或任一种基团的被取代形式。其中，lg5中的酰基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一酰基类型。作为举例，lg5中的酰基可选自碳酰基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基、亚磷酰基、次磷酰基、硝酰基、亚硝酰基、硫代碳酰基、亚胺酰基、硫代磷酰基、二硫代磷酰基、三硫代磷酰基、硫代亚磷酰基、二硫代亚磷酰基、硫代次磷酰基、硫代膦酰基、二硫代膦酰基、硫代次膦酰基等。优选碳酰基、硫代碳酰基、磺酰基、亚磺酰基等中任一种酰基。lg5酰基更优选为碳酰基、硫代碳酰基或磺酰基。
lg5更优选为c1-20烷基、c1-20烯基、c1-20烯烃基、芳基、芳烷基、c1-20杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、c1-20烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、c1-20杂烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、c1-20烷氧基羰基、芳基氧基羰基、芳烷基氧基羰基、c1-20烷硫基羰基、芳基硫基羰基、芳烷基硫基羰基、c1-20烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、c1-20杂烷基氧基羰基、杂芳基氧基羰基、杂芳烷基氧基羰基、c1-20杂烷基硫基羰基、杂芳基硫基羰基、杂芳烷基硫基羰基、c1-20杂烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳烷基氨基羰基、c1-20烷基硫代羰基、芳基硫代羰基、芳烷基硫代羰基、c1-20杂烷基硫代羰基、杂芳基硫代羰基、杂芳烷基硫代羰基、c1-20烷氧基硫代羰基、芳基氧基硫代羰基、芳烷基氧基硫代羰基、c1-20烷硫基硫代羰基、芳基硫基硫代羰基、芳烷基硫基硫代羰基、c1-20烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、芳烷基氨基硫代羰基、c1-20杂烷基氧基硫代羰基、杂芳基氧基硫代羰基、杂芳烷基氧基硫代羰基、c1-20杂烷基硫基硫代羰基、杂芳基硫基硫代羰基、杂芳烷基硫基硫代羰基、c1-20杂烷基氨基硫代羰基、杂芳基氨基硫代羰基、杂芳烷基氨基硫代羰基中任一种基团或任一种基团的被取代形式。
lg5更优选为c1-20烷基、c1-20烯基、c1-20烯烃基、芳基、芳烷基、c1-20杂烷基、杂芳基、杂芳烷基中任一种基团或任一种基团的被取代形式。
具体地，lg5选自包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、烯丙基、苄基、三苯甲基、苄基、甲基苄基、1,3,5-二氧氮杂环己烷、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基酰基、乙氧基酰基、叔丁基氧基酰基、苯氧基酰基、苄氧基酰基、9-芴甲基氧基羰基、2-甲基磺酰基乙基羰基、2-对甲苯磺酸基乙基氧基羰基、甲硫基酰基、乙硫基酰基、叔丁基硫基酰基、苯硫基酰基、苄硫基酰基、甲基氨基酰基、乙基氨基酰基、叔丁基氨基酰基、苄基氨基酰基等中任一种基团或任一种基团的被取代形式。其中，丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烷氧基、烯基或硝基。
lg5进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、烯丙基、苄基、三苯甲基、苯基、苄基、甲基苄基、1,3,5-二氧氮杂环己烷、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁基氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、9-芴甲基氧基羰基、2-甲基磺酰基乙基羰基、2-对甲苯磺酸基乙基氧基羰基、甲硫基羰基、乙硫基羰基、叔丁基硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、苄基氨基羰基、乙基硫代羰基、苯基甲硫代羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、叔丁基氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、叔丁基硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、甲基氨基硫代羰基、乙基氨基硫代羰基、叔丁基氨基硫代羰基、苄基氨基硫代羰基、2-甲基磺酰基乙基氧基羰基、c1-10卤代烃基、三氟乙酰基、2-碘乙氧基羰基、卤代苯基、卤代苄基、硝基苄基、对甲氧基苄基、三氟甲基苄基等中任一种基团或任一种基团的被取代形式。其中，取代原子或取代基优选为氟原子、烷氧基或硝基。
lg5更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、戊基、己基、烯丙基、苄基、三苯甲基、苯基、苄基、硝基苄基、对甲氧基苄基、三氟甲基苄基、1,3,5-二氧氮杂环己烷、9-芴甲基氧基羰基、2-甲基磺酰基乙基羰基、2-对甲苯磺酸基乙基氧基羰基、叔丁基氧基羰基、苄氧基羰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基等中任一种基团。
lg5更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、戊基、己基、烯丙基、苄基、三苯甲基、苯基、苄基、硝基苄基、对甲氧基苄基、三氟甲基苄基等中任一种基团。
lg5最优选为甲基、乙基、烯丙基或苄基。
r7、r18、r19、r23各自独立地最优选为氢原子、甲基、乙基或苄基。
r15为含c＝n键的结构中c上的氢原子、取代原子或取代基。作为举例，含c＝n键的结构包括但不限于-c＝n-、-c＝n+＝n—、-c＝n-nh-、-c＝n-nh-c(＝o)-等等。本发明中，c＝n称为亚胺键。
作为取代原子时，r15选自任一种卤素原子。优选氟原子。
作为取代基时，r15的碳原子数没有特别限制，优选碳原子数为1～20，更优选为1～10。
作为取代基时，r15的结构没有特别限制，包括但不限于直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。其中环状结构没有特别限制，优选上述的脂肪族环、芳香族环、糖环、缩合环。
作为取代基时，r15可以含有杂原子，也可以不含杂原子。
r15选自氢原子、卤素原子、c1-20烃基、c1-20杂烃基、取代的c1-20烃基或取代的杂烃基。其中，r15中的取代原子或取代基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一取代原子或任一取代基，选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
r15优选氢原子、卤素原子、c1-20烃基、c1-20杂烃基、取代的c1-20烃基或取代的杂烃基。
r15更优选为氢原子、卤素原子、c1-20烷基、c1-20不饱和脂肪烃基、芳基、芳烃基、c1-20杂烃基、c1-20烃基氧基酰基、c1-20烃基硫基酰基、c1-20烃基氨基酰基中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。其中，r15中的酰基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一酰基类型。作为举例，r15中的酰基可选自碳酰基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基、亚磷酰基、次磷酰基、硝酰基、亚硝酰基、硫代碳酰基、亚胺酰基、硫代磷酰基、二硫代磷酰基、三硫代磷酰基、硫代亚磷酰基、二硫代亚磷酰基、硫代次磷酰基、硫代膦酰基、二硫代膦酰基、硫代次膦酰基等。优选碳酰基、硫代碳酰基、磺酰基、亚磺酰基等中任一种酰基。r15中的酰基更优选为碳酰基或硫代碳酰基。
r15更优选为氢原子、卤素原子、c1-20烷基、c1-20烯基、芳基、芳烃基、c1-20脂杂烃基、杂芳基、杂芳烃基、c1-20烷氧基酰基、芳基氧基酰基、c1-20烷基硫基酰基、芳基硫基酰基、c1-20烷基氨基酰基、芳基氨基酰基中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选为卤素原子、烯基或硝基。
r15更优选为氢原子、卤素原子、c1-20烷基、c1-20烯基、芳基、芳烃基、c1-20脂杂烃基、杂芳基、杂芳烃基、c1-20烷氧基羰基、芳基氧基羰基、c1-20烷基硫基羰基、芳基硫基羰基、c1-20烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、c1-20烷氧基硫代羰基、芳基氧基硫代羰基、c1-20烷基硫基硫代羰基、芳基硫基硫代羰基、c1-20烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烯基或硝基。
具体地，r15选自包括但不限于氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、烯丙基、丙烯基、乙烯基、苯基、甲基苯基、丁基苯基、苄基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、甲硫基羰基、乙硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、乙氨基羰基、苄氨基羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、乙氨基硫代羰基、苄氨基硫代羰基、取代的c1-20烷基、取代的c1-20烯基、取代的芳基、取代的芳烃基、取代的c1-20脂杂烃基、取代的杂芳基、取代的杂芳烃基、取代的c1-20烷氧基羰基、取代的芳基氧基羰基、取代的c1-20烷基硫基羰基、取代的芳基硫基羰基、取代的c1-20烷基氨基羰基、取代的芳基氨基羰基、取代的c1-20烷氧基硫代羰基、取代的芳基氧基硫代羰基、取代的c1-20烷基硫基硫代羰基、取代的芳基硫基硫代羰基、取代的c1-20烷基氨基硫代羰基、取代的芳基氨基硫代羰基等中任一种原子或基团。其中，丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子或硝基。
r15进一步优选为氢原子、氟原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、烯丙基、丙烯基、乙烯基、苯基、甲基苯基、丁基苯基、苄基、c1-10卤代烃基、卤代苯基、卤代苄基、硝基苯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、甲硫基羰基、乙硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、乙氨基羰基、苄氨基羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、乙氨基硫代羰基、苄氨基硫代羰基等中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。
r15最优选为氢原子、氟原子或甲基。
以k＝2的三价基团为例(三价的g)，除三价核结构以外的部分不包括杂原子的三价基团，包括但不限于文献cn104877127a、cn104530413a、cn104530415a、cn104530417a及各引用基团中所描述及列举的基团。如，包括但不限于cn104530417a段[0314]～[0315]、cn104877127a段[0198]～[0199]所描述及列举的基团。除三价核结构以外的部分包括杂原子的三价基团，包括但不限于文献cn104877127a、cn104530413a、cn104530415a、cn104530417a及各引用基团中所描述及列举的基团。如，包括但不限于cn104530417a段[0316]～[0320]、cn104877127a段[0200]～[0217]所描述及列举的基团。上述举例为了更好地说明集合g3中三价基团的特点，并非对集合g3的范围进行限定。
以k＝3的四价基团为例(四价的g)，除四价核结构以外的部分不包括杂原子的四价基团，包括但不限于文献cn104877127a、cn104530413a、cn104530415a、cn104530417a及各引用基团中所描述及列举的基团。包括但不限于cn104530417a段[0321]～[0323]、cn104877127a段[0218]所描述及列举的基团。除四价核结构以外的部分包括杂原子的四价基团，包括但不限于文献cn104877127a、cn104530413a、cn104530415a、cn104530417a及各引用基团中所描述及列举的基团。以cn104530417a为例，对应段[0324]～[0325]。
4.1.5.用于组合成末端支化基团的间隔基团
当k≥3，即g的价态≥4时，集合gk+1中的k+1价基团含有相应的k+1价的环状核结构cck+1，或者由2～k-1个3～k价的低价基团直接连接组合而成或经1个或1个以上的二价间隔基l10间接组合而成。例如，当k＝3时，对于四价基团，可由2个三个基团组合而成；对于五价基团，可有3个三价基团组合而成，也可由1个三价基团和1个四价基团组合而成。
当含有两个或两个以上的l10时，可以彼此相同或不同。
所述l10没有特别限制。l10可以含有碳原子，也可不含碳原子；l10可以含有杂原子，也可不含杂原子；l10可以为单个原子形成的亚基，也可为两个或两个以上原子组成的亚基。
l10可以为单原子亚基，例如-o-或-s-，也可以为仲氨基或二价叔氨基。
l10也可以为不含杂原子的亚烃基，优选具有1～20个碳原子，具体地，优选c1-20亚烷基、c1-20二价烯基、c1-20二价烯烃基、c1-20二价炔基、c1-20二价炔烃基、c1-20二价环烷基、c1-20二价环烷烃基、亚苯基、二价稠芳基、二价芳烃基中任一种；
l10也可以为-n(r7)-、-c(＝o)-、-c(＝s)、-c(＝nh)-、--c(＝o)-n(r7)-、-n(r7)-c(＝o)-、-s-s-、-c(＝o)-o-、-o-c(＝o)-、-c(＝o)-s-、-s-c(＝o)-、-c(＝s)-o-、-o-c(＝s)-、-c(＝s)-s-、-s-c(＝s)-、-o-c(＝o)-o-、-s-c(＝o)-o-、-o-c(＝s)-o-、-o-c(＝o)-s-、-s-c(＝s)-o-、-o-c(＝s)-s-、-s-c(＝o)-s-、-s-c(＝s)-s-、-n(r7)-c(＝o)-o-、-o-c(＝o)-n(r7)-、-n(r7)-c(＝s)-o-、-o-c(＝s)-n(r7)-、-n(r7)-c(＝o)-s-、-s-c(＝o)-n(r7)-、-n(r7)-c(＝s)-s-、-s-c(＝s)-n(r7)-、-n(r19)-n(r18)-、-n(r19)-c(＝o)-n(r18)-、-n(r19)-c(＝s)-n(r18)-、-n(r18)-n(r19)-c(＝o)-、-c(＝o)-n(r19)-n(r18)-、-n(r18)-n(r19)-c(＝s)-、-c(＝s)-n(r19)-n(r18)-、-(r15)c＝n-、-n＝c(r15)-、-(r15)c＝n-n(r7)-、-n(r7)-n＝c(r15)-、-(r15)c＝n-n(r7)-c(＝o)-、-c(＝o)-n(r7)-n＝c(r15)-、-(r15)c＝n-o-、-o-n＝c(r15)-、-(r15)c＝n-s-、-s-n＝c(r15)-、-n＝n-、-n(r18)-n(r19)-c(＝o)-n＝n-、-n＝n-c(＝o)-n(r19)-n(r18)-、-n(r18)-c(＝o)-n(r19)-、-c(＝nr7)-n(r23)-、-n(r23)-c(＝nr7)-、-n(r7)-c(＝nh2+)-、-c(＝nh2+)-n(r7)-、-c(＝nr7)-o-、-o-c(＝nr7)-、-o-c(＝nh2+)-、-c(＝nh2+)-o-、-c(＝nr7)-s-、-s-c(＝nr7)-、-s-c(＝nh2+)-、-c(＝nh2+)-s-、-s(＝o)2-o-、-o-s(＝o)2-、-s(＝o)-o-、-o-s(＝o)-、-s(＝o)2-n(r7)-、-n(r7)-s(＝o)2-、-s(＝o)2-n(r18)-n(r19)-、-n(r19)-n(r18)-s(＝o)2-、-ch2-o-、-o-ch2-、-ch2ch2-o-、-o-ch2ch2-、-o-ch2ch2-o-、-o-r29-、-r29-o-、-o-r29-o-等中任一种含有杂原子的共价键的二价连接基或其被取代形式。其中，r7、r18、r19、r23、r15的定义与上述一致。其中，r29选自c3-20亚烷基，其结构没有特别限制，可以为直链、支链或含环状结构；r29的碳原子数优选c3-12烃基；r29的结构优选直链结构。
所述l10更优选氧基、硫基、仲氨基或二价叔氨基，此时形成稳定的连接。所述l10最优选氧基，如醇羟基与醇羟基缩合形成醚键。
l10也可以为-ch2ch2-o-、-o-ch2ch2-、-o-r29-、-r29-o-中任一种的单分散的多聚形式，重复单元数选自2～20，优选2～10。
以k＝3的四价基团为例，集合g4中的四价基团除基于四价核结构外，还可以由集合g3中任两个三价基团组合而成。其组合方式可以为直接连接，例如来源于赤藓糖醇的四价基团可以看做两个三价基团连接而成。又如，两分子氨基酸或其衍生物骨架直接相连形成的四价基团等。其组合方式也可以通过1个或1个以上的二价间隔基l10间接连接。当集合g4中的四价基团中含有两个或两个以上的l10时，可以彼此相同或不同。一些常见的两分子三元醇缩合而成的四元醇脱去羟基或羟基氢原子后对应的四价基团可属于用醚键间隔基连接的类型。
集合g4中的四价基团包括但不限于文献cn104877127a、cn104530413a、cn104530415a、cn104530417a及各引用文献中所描述及列举的基团。包括但不限于cn104530417a段[0321]～[0325]、cn104530417a段[0334]～[0339]、cn104877127a段[0229]～[0231]所描述及列举的基团。
以k＝4的五价基团为例。包括但不限于文献cn104877127a、cn104530413a、cn104530415a、cn104530417a及各引用文献中所描述及列举的基团。包括但不限于cn104530417a段[0341]、cn104877127a段[0232]～[0233]所描述及列举的基团。其中，
以k＝5的六价基团、k＝6的七价基团、k＝7的八价基为例。包括但不限于文献cn104877127a、cn104530413a、cn104530415a、cn104530417a及各引用文献中所描述及列举的基团。包括但不限于cn104530417a段[0342]～[0347]、cn104877127a段[0234]所描述及列举的基团。其中，六价基团还包括但不限于(i)
当k≥4，即g的价态≥5时，对于由3～k-1个3～k价的低价基团直接连接组合而成或经1个或1个以上的二价间隔基l10间接组合而成的k+1基团的集合gk+1，其3～k-1个低价基团之间的组合方式没有特别限制。包括但不限于文献cn104877127a、cn104530413a、cn104530415a、cn104530417a及各引用文献中所描述及列举的基团。包括但不限于cn104530417a段[0348]～[0407]、cn104877127a段[0235]～[0236]所描述及列举的基团。包括但不限于梳状组合方式、树状组合方式、支化组合方式、超支化组合放、环状组合方式等。对于多个低价基团组合而成的梳状、树状或超支化的基团，多个低价基团可以彼此相同或不同，优选由相同的低价基团组合而成。
所述构成集合gk+1(k≥4)中k+1价基团的低价基团的梳状组合方式、树状组合方式、支化组合方式、超支化组合放、环状组合方式中低价基团的个数为3～150；优选3～100，更优选3～50。所述树状组合方式为2～6代；优选2～5代，更优选2、3或4代。
4.2.末端支化结构g的举例
g的结构没有特别限制，包括但不限于支化、含环状结构、梳状、树状、超支化等类型。g可降解或可稳定存在。
l0为连接peg链段与末端支化结构g的二价连接基，可以存在或不存在。l0可稳定存在或可降解。l0可选自本发明及引用文献中公开的任意合适的可稳定存在的连接基stag或可降解的连接基degg。优选stag。
官能化八臂聚乙二醇的末端支化基团g具有相同的结构类型，例如同为三支化结构，或同为四支化结构，或同为梳状结构，或同为树状结构，或同为超支化结构，或同为环状结构。在结构类型相同的情况下，允许八个peg链末端的结构并非完全一致。例如，对于梳状结构，允许因重复单元数量不一致而产生的价态的不同；对于超支化结构，支化单元数不要求严格一致外，还允许各支化单元随机进行连接。因此同一分子中，peg链末端为梳状或超支化结构时，其末端k可以不等。而对于树状和环状结构，则优选要求其结构完全一致，对应的k也完全相等。此外，本发明也公开树状和环状结构时，结构类型相同但k不一致的情况，例如对三级树状结构
本发明中的g选自包括但不限于上述任一种k+1(k＝2～250)价的基团。g的优选结构包括但不限于文献cn104877127a、cn104530413a、cn104530415a、cn104530417a及各引用文献中所描述及列举的结构。包括但不限于cn104530417a段[824]～[0825]、cn104877127a段[0664]～[0683]所描述及列举的基团。
4.2.1.末端反应位点k＝2
末端反应位点k＝2时，g为三价基团，包括但不限于上述集合g3中的三价基团。l0-g优选文献cn104877127a中段[0240]～[0245]、段[0669]所描述及列举的基团。
所述l0-g的结构等于三价基团e0或含有e0。
e0优选含有
e0选自包括但不限于上述任一种三价基团、文献cn104530417a的段[0732]～[0736]中所列举及优选的三价基团。
e0优选含有以下任一结构：
e0进一步优选含有上述结构以选自氧基、硫基、仲氨基、二价叔氨基与羰基中1个、2个或3个相同或不同的二价连接基封端的结构。其中，q5选自氢原子、取代原子或取代基，没有特别限制，优选自h原子、甲基、乙基或丙基。当q5位于环上时，可以是一个或更多个。当大于1个时，可以为相同结构，也可以为两种或两种以上不同结构的组合。q5所在的环包括但限于芴、咔唑、降冰片烯、7-氧杂-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基。作为举例，e0可选自以下任一结构：
e0还可以选自氨基酸或其衍生物的三价骨架结构；其中，所述氨基酸为l-型、d-型或其混合。作为举例三价g可以来源于包括但不限于下述氨基酸或其衍生物：含羟基或硫的氨基酸及其衍生物，丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、络氨酸、羟脯氨酸；酸性氨基酸及其衍生物，天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺；碱性氨基酸及其衍生物，赖氨酸、精氨酸、瓜氨酸、组氨酸、色氨酸。
l0-g还可以选自
4.2.2.末端反应位点k＝3
末端反应位点k＝3时，g为四价基团，包括但不限于上述集合g4中的四价基团；四价的g优选含有原子cm4、不饱和键cb4、环状结构cc4中任一个四价核结构，或包含两个三价核结构。l0-g进一步优选含有以下任一种结构：
其中，x1为连接氧基的氢原子、羟基保护基或基团lg4。
当为羟基保护基时，x1选自pg4所列举组合中的羟基保护基。被保护的羟基记为opg4。羟基保护基没有特别限制。
其中，lg4的碳原子数均没有特别限制。lg4的碳原子数优选为1～20，更优选为1～10。
lg4的结构没有特别限制，包括但不限于直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。其中，环状结构没有特别限制，优选上述的脂肪族环、芳香族环、糖环、缩合环。
lg4可以含有杂原子，也可以不含杂原子。
lg4选自c1-20烃基、c1-20杂烃基、取代的c1-20烃基、取代的杂烃基中任一种基团。其中，lg4中的取代杂原子或取代基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一取代杂原子或任一取代基，选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
lg4更优选为c1-20烷基、c1-20不饱和脂肪烃基、芳基、芳烃基、c1-20杂烃基、c1-20脂芳烃基酰基、c1-20脂杂烃基酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、c1-20烃基氧基酰基、c1-20烃基硫基酰基、c1-20烃基氨基酰基、c1-20杂烃基氧基酰基、c1-20杂烃基硫基酰基、c1-20杂烃基氨基酰基中任一种基团或任一种基团的被取代形式。其中，lg4中的酰基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一酰基类型。作为举例，lg4中的酰基可选自碳酰基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基、亚磷酰基、次磷酰基、硝酰基、亚硝酰基、硫代碳酰基、亚胺酰基、硫代磷酰基、二硫代磷酰基、三硫代磷酰基、硫代亚磷酰基、二硫代亚磷酰基、硫代次磷酰基、硫代膦酰基、二硫代膦酰基、硫代次膦酰基等。优选碳酰基、硫代碳酰基、磺酰基、亚磺酰基等中任一种酰基。lg4酰基更优选为碳酰基、硫代碳酰基或磺酰基。
lg4更优选为各自独立地更优选为c1-20烷基、c3-20烯烃基、芳基、芳烷基、c1-20杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、c1-20烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、c1-20杂烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、c1-20烷氧基羰基、芳基氧基羰基、芳烷基氧基羰基、c1-20烷硫基羰基、芳基硫基羰基、芳烷基硫基羰基、c1-20烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、c1-20杂烷基氧基羰基、杂芳基氧基羰基、杂芳烷基氧基羰基、c1-20杂烷基硫基羰基、杂芳基硫基羰基、杂芳烷基硫基羰基、c1-20杂烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳烷基氨基羰基、c1-20烷基硫代羰基、芳基硫代羰基、芳烷基硫代羰基、c1-20杂烷基硫代羰基、杂芳基硫代羰基、杂芳烷基硫代羰基、c1-20烷氧基硫代羰基、芳基氧基硫代羰基、芳烷基氧基硫代羰基、c1-20烷硫基硫代羰基、芳基硫基硫代羰基、芳烷基硫基硫代羰基、c1-20烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、芳烷基氨基硫代羰基、c1-20杂烷基氧基硫代羰基、杂芳基氧基硫代羰基、杂芳烷基氧基硫代羰基、c1-20杂烷基硫基硫代羰基、杂芳基硫基硫代羰基、杂芳烷基硫基硫代羰基、c1-20杂烷基氨基硫代羰基、杂芳基氨基硫代羰基、杂芳烷基氨基硫代羰基中任一种基团或任一种基团的被取代形式。
lg4更优选为c1-20烷基、c3-20烯烃基、芳基、芳烷基、c1-20杂烷基、杂芳基、杂芳烷基中任一种基团或任一种基团的被取代形式。
具体地，lg4选自包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、烯丙基、苄基、三苯甲基、苄基、甲基苄基、1-乙氧基乙基、甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基酰基、乙氧基酰基、叔丁基氧基酰基、苯氧基酰基、苄氧基酰基、甲硫基酰基、乙硫基酰基、叔丁基硫基酰基、苯硫基酰基、苄硫基酰基、甲基氨基酰基、乙基氨基酰基、叔丁基氨基酰基、苄基氨基酰基等中任一种基团或任一种基团的被取代形式。其中，丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烷氧基、烯基或硝基。
lg4进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、烯丙基、苄基、三苯甲基、苯基、苄基、甲基苄基、1-乙氧基乙基、甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁基氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、甲硫基羰基、乙硫基羰基、叔丁基硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、苄基氨基羰基、乙基硫代羰基、苯基甲硫代羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、叔丁基氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、叔丁基硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、甲基氨基硫代羰基、乙基氨基硫代羰基、叔丁基氨基硫代羰基、苄基氨基硫代羰基、c1-10卤代烃基、三氟乙酰基、卤代苯基、卤代苄基、硝基苄基、对甲氧基苄基、三氟甲基苄基等中任一种基团或任一种基团的被取代形式。其中，取代原子或取代基优选为氟原子、烷氧基或硝基。
lg4更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、戊基、己基、烯丙基、苄基、三苯甲基、苯基、苄基、1-乙氧基乙基、2-乙氧基乙基、甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基、硝基苄基、对甲氧基苄基、三氟甲基苄基、叔丁基氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、乙酰基、三氟乙酰基等中任一种基团。
lg4更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、戊基、己基、烯丙基、苄基、三苯甲基、苯基、苄基、硝基苄基、对甲氧基苄基、三氟甲基苄基等中任一种基团。
lg4最优选为甲基、乙基、烯丙基或苄基。
4.2.3.末端反应位点k>3
末端反应位点k>3时，即g的价态>4时，k+1价的g包括但不限于上述集合gk+1中的k+1价基团。k+1价的g可以含有1个k+1价的核结构，或由2～k-1个3～k价的低价基团直接连接组合而成或经1个或1个以上的二价间隔基l10间接组合而成。所述3～k价的低价基团可以相同或不同，其价态可以相同或不同。举例如：两种不同的三价基团组合成
所述直接或间接组合而成的k+1(k≥4)价的g，所述组合方式包括但不限于梳状组合方式、树状组合方式、支化组合方式、超支化组合放、环状组合方式等。例如对于多个低价基团组合而成的梳状、树状或超支化的基团，多个低价基团可以彼此相同或不同，优选由相同的低价基团组合而成。
其中，树状组合方式形成的树状组合结构以denr(udenr,none,d)或denr(udenr,l10,d)表示，udenr表示多价基团重复单元，none表示多价重复单元直接相连，l10表示多价重复单元通过二价连接基l10间接相连，d表示树状组合方式的代数，d优选2～6代，更优选2～5代，最优选2、3或4代。其中，构成树状组合结构的多价g的基本单元优选三价g或四价g。
所述树状组合结构举例如
其中，构成支化或超支化组合结构的多价g的基本单元优选三价g或四价g。其优选的基本单元包括但不限于上述树状组合方式所述，还包括
其中，构成梳状组合结构的多价g的基本单元优选三价g、四价g或五价g。优选cn104530417a中段[824]～[0825]、cn104530413a中段[1130]、[1143]所述的重复单元。构成梳状组合结构的多价g的基本单元包括但不限于多聚甘油、多聚季戊四醇、取代的环氧丙烷、取代的环氧丙烷与二氧化碳的组、丙烯酸酯及其衍生物、甲基丙烯酸酯及其衍生物、含缩醛结构的基本单元(如(1→6)β-d吡喃葡萄糖苷)、含羟基或硫基的氨基酸及其衍生物、酸性氨基酸及其衍生物、碱性氨基酸及其衍生物等。g还可为由d-吡喃葡萄糖单元通过β-1,6糖苷键、α-1,6糖苷键、β-1,4糖苷键、α-1,4糖苷键、β-1,3糖苷键、α-1,3糖苷键等糖苷键中任一种键合形式进行首尾相连形成的缩醛化葡聚糖，或上述多聚体的被氧化形式。梳状组合结构的重复单元还可以为合适的三元醇、合适的四元醇、开链式戊糖醇、开链式己糖醇，相应的原料优选任一种的醚键羟基以外的其它羟基均被保护的形式，所述的醇举例如甘油、三羟乙基乙烷、三羟乙基丙烷。
其中，环状组合方式的多价g优选环肽或其衍生物的残基、环状单糖或其衍生物的残基、环状多糖或其衍生物(如环糊精的官能化衍生物)的残基、1,4,7-三叔丁氧羰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的骨架、2-羟甲基哌啶-3,4,5-三醇的骨架、6-氨基-4-(羟甲基)-4-环己基-[4h,5h]-1,2,3-三醇的骨架等。
例如，末端反应位点k＝4时，g为五价基团，包括但不限于上述集合g5中的五价基团。五价的g可以包括1个五价核结构，1个四价核结构及1个三价核结构，或3个三价核结构。l0-g优选含有以下任一种结构：
；3个三价基团间接组合而成的梳状结构，如由甘氨酸、丙氨酸等氨基酸作为间隔基组合在一起的三个赖氨酸等。
例如，末端反应位点k＝5时，g为六价基团，包括但不限于上述集合g6中的六价基团。六价的g可以包括1个六价核结构，1个五价核结构及1个三价核结构，2个四价核结构，1个四价核结构及2个三价核结构，或4个三价核结构。l0-g优选含有以下任一种结构：4个三价g直接或间接组合而成的梳状结构(举例如四聚甘油、四聚赖氨酸、四聚天冬氨酸、四聚谷氨酸等),
4.3.功能性基团(f)
以下针对f不为氢原子时的情况进行说明，此时含有功能性基团r01。
4.3.1.功能性基团r01的定义
r01为能与生物相关物质相互反应的功能性基团。所述与生物相关物质相互反应包括但不限于共价键的形成、氢键的形成、荧光作用和靶向作用。r01选自反应性基团、反应性基团的变化形式、具有治疗靶向性的功能性基团、荧光性功能性基团。反应性基团是活性的，可与生物相关物质之间发生键合反应而形成连接，且主要指形成共价键的反应，而形成非共价连接时，通过二氢键或多重氢键进行络合。所述的共价键包括但不限于可稳定存在的共价键、可降解的共价键、动态共价键。所述变化形式包括但不限于反应性基团的前体、以其作为前体的活性形式、被取代的活性形式、被保护的形式、脱保护形式等变化形式。所述反应性基团的前体指经过氧化、还原、水合、脱水、电子重排、结构重排、盐络合与解络合、离子化、质子化、去质子化等至少一个过程，可转变为该反应性基团的结构。前体可以是活性的，也可以是非活性的。所述反应性基团的变化形式，指一个反应性基团经过氧化、还原、水合、脱水、电子重排、结构重排、盐络合与解络合、离子化、质子化、去质子化、被取代、脱保护等至少一个过程后仍具有活性的形式(仍是反应性基团)，或经过被保护后的非活性形式。只要能发出荧光，或者经体内微环境作用能发出荧光(如二乙酸荧光素)，或者经临床性刺激可发出荧光(如光刺激、热刺激等)，则均归为荧光性功能基团。所述动态共价键包括但不限于{topcurrchem(2012)322:1-32}、{topcurrchem(2012)322:291-314}、{angew.chem.int.ed.2002,41,898-952}、{j.am.chem.soc.2015,137,14248-14251}、{rscadv.,2015,5,67011-67030}、{acsmacrolett.,2016,5(1),78-82}、{synlett2016；27(02):177-180}、{angew.chem.int.ed.2015,54,15739-15743}、{angew.chem.int.ed.2015,54,8980-8983}、{chem.commun.,2015,51,16338-16341}、{molecularcell,2015,59,716-717}等文献及其引用文献中所公开的动态共价键。
r01包括但不限于类a～类h的功能性基团或其变化形式，这几类的r01为反应性基团或其变化形式为反应性基团。
类a：活性酯基(包括但不限于琥珀酰亚胺活性酯(如a1、a6)、对硝基苯活性酯(如a2、a7)、邻硝基苯活性酯(如a11、a12)、苯并三唑活性酯(如a5、a10)、1,3,5-三氯苯活性酯(如a3、a8)、氟代苯基活性酯(如a13，如1,3,5-三氟苯活性酯、五氟苯活性酯)、咪唑活性酯(如a4、a9))，及活性酯基的类似结构a16-a18(如2-硫酮-3-噻唑烷甲酸酯(四氢噻唑-2-硫酮-n-甲酸酯)、2-硫氧代噻唑烷-3-羧酸酯、2-硫酮吡咯烷-n-羧酸酯、2-硫酮吡咯烷-n-甲酸酯、2-硫酮苯并噻唑-n-甲酸酯、1-氧代-3-硫氧代异吲哚啉-n-甲酸酯等)等；
类b：磺酸酯基、亚磺酸酯基、砜基、亚砜基、1,3-二砜基-2-丙基羰基苯基、砜甲基丙烯酰基等；
类c：羟胺、巯基、氨基(伯氨基，如c4，或仲氨基，如c5、c15)、卤原子、卤代乙酰胺基(如碘代乙酰胺基)、四甲基哌啶氧基、二氧杂哌啶氧基(3,5-二氧-1-环己胺-n-氧基)、铵盐(胺盐)、肼、二硫化物/双硫化合物(如线性的二硫代吡啶等、如环状的硫辛酸等)、c17(酯基、硫酯基、硫代酯基)、c18(碳酸酯基、硫代碳酸酯基、二硫代碳酸酯基、三硫酯基/三硫代碳酸酯)、黄原酸酯、过硫代碳酸酯、四硫双酯、o-羰基羟胺、酰胺、酰亚胺、酰肼、磺酰肼、腙、亚胺、烯胺、炔胺、被保护的羟基或巯基(氨基甲酸酯、一硫代氨基甲酸酯、二硫代氨基甲酸酯)、被保护的氨基(氨基甲酸酯、一硫代氨基甲酸酯、二硫代氨基甲酸酯)等；
类d：羧基、磺酸基、次磺酸基、异羟肟酸、硫代异羟肟酸、黄原酸、酰卤、磺酰氯、醛基、乙二醛、缩醛、半缩醛、水合醛、酮、缩酮、半缩酮、半酮缩醇、酮缩醇、水合酮、原酸、原酸酯、氰酸酯、硫氰酸酯、异腈酸酯、异硫氰酸酯、酯基、氧羰酰卤、二氢恶唑(恶唑啉d13、异恶唑啉)、硫醛、硫酮、硫缩醛、硫酮水合物、酮缩硫醇、半酮缩醇、硫酯(如d26)、硫代酯(如d27)、双硫酯(二硫代酯，如d18)、硫代半缩醛、单硫代水合物、二硫代水合物、硫醇水合物、硫代羧酸[一硫代羧酸(硫代羰基d16或硫代羟基d15)、二硫代羧酸d17]、脲基、硫脲基、胍基及其质子化形式、脒基及其质子化形式、酸酐、方酸、方酸酯、半方酸、半方酸酯、n-氨基甲酰基-3-咪唑或n-氨基甲酰基-3-甲基碘化咪唑鎓、亚氨酸、亚氨酸酯、硝酮、肟、脲、硫脲、假脲等；
类e：马来酰亚胺、丙烯酸酯、n-丙烯酰胺、甲基丙烯酸酯、n-甲基丙烯酰胺、被保护的马来酰亚胺(如e5)、马来酰胺酸、1,2,4-三唑啉-3,5-二酮、偶氮基(如线性的偶氮化合物、环状的e7等)、环烯烃基(如环辛烯烃、降冰片烯、7-氧杂-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基、二环庚二烯/2,5-降冰片二烯、7-氧杂二环庚二烯等)等，其中e13中的w3包括但不限于卤素、phs-等离去基团；
类f：环氧基(缩水甘油醚基)、烯基(包括乙烯基、丙烯基等)、烯烃基(如烯丙基等)、炔基(如丙炔基)、炔烃基(如炔丙基)等；
类g，
类ga：环炔烃基或环炔杂烃基(如g1、g2、g3、g4、g7、g8、g9、g10)、共轭二烯烃(如线性的丁二烯基，如环状的环戊二烯)、杂化的共轭二烯烃(如呋喃)、1,2,4,5-四嗪基等；
类gb：叠氮基、氧化腈/氰氧化物、氰基、异氰基、醛肟、重氮基、重氮鎓离子、氧化偶氮、腈亚胺、n-氧化醛亚胺、四氮唑、4-乙酰基-2-甲氧基-5-硝基苯氧基(g31)及其重氮化形式(g32)等；其它可发生1,3-偶极环加成反应官能化基团亦纳入本发明中；
类h：羟基(包括但不限于醇羟基、酚羟基、烯醇式羟基、半缩醛羟基等)、被保护的羟基、硅氧基、被保护的双羟基、三羟基硅基、被保护的三羟基硅基等；
文献adv.funct.mater.,2014,24,2572中所报道的及其引用的click反应相关的功能性基团作为参考均纳入本发明中。cn为其氧化形式c≡n+o-的前体，-nh2为铵离子-nh3+、胺盐-nh2hcl的前体，-cooh为其钠盐-coona、负离子-coo—的前体，g25与g26互为前体，g5、g6分别为g2、g3的前体，g31为g32的前体等。被保护形式包括但不限于被保护的羟基(如h2)、被保护的双羟基(如h3)、被保护的三羟基(如h5)、被保护的原碳酸(d8)、被保护的巯基(如c2)、被保护的氨基(如c6、c16)、被保护的羧基(如d11)、被保护的醛基(如d7)、被保护的马来酰亚胺基(如e4)、被保护的炔基(如f4)等。a13、a14、e9-e12中也包括被取代的形式。-nh(c＝nh2+)nh2是胍基的质子化形式。一个功能性基团可以同时隶属于两个子类别。c13中的邻吡啶二硫醚也属于巯基的被保护形式。c9既是一种被保护的氨基，也是一种被保护的双羟基h3。c17的酯、硫酯、硫代酯及c18的碳酸酯或硫代碳酸酯也属于被保护的羟基或巯基。
4.3.2.上述功能性基团(含其变化形式)的用途，作为举例，包括但不限于：
类a的基团可进行氨基修饰，生成酰胺键或氨基甲酸酯键.
类b的基团中的磺酸酯或亚磺酸酯可以用于进行烷基化修饰，含砜基或亚砜基的基团可用于进行巯基或二硫键的修饰。
类c的基团也经常出现于生物相关物质的被修饰位点，如巯基、氨基、二硫键等。此类别中主要为具有类似反应性的基团(如羟胺、肼)、被保护形式、盐形式等，此外还包括易离去的卤素等。c10中如碘代乙酰胺还可以进行巯基修饰。c13和c14同时还可以隶属被保护的巯基c3。c14的典型举例如硫辛酸。
类d的基团或脱保护后形式可以与羟基或类c中的基团相互反应，如d1～d6、d9、d10、d12、d13、d14-d16、d19、d20、d21、d22、d23、d25、d29，或d7、d8、d11、d18、d24、d26～d28的脱保护形式，可以与氨基、巯基、羟基或卤代物中的合适基团发生反应。类d中的基团也可以与此类别中的其它基团发生反应，例如d25可以与d1发生反应，d13可以与d1、d4发生反应。其中，胍基可与丹参酮iia的两个羰基形成二氢键。
类e的基团含有α,β-不饱和键，可发生1,2-加成反应，例如可与类c中氨基、巯基及类h中的羟基反应。e13还可以与双巯基发生取代反应。
类f的基团，其最常见的几种结构在制备方法上具有相似性，可通过相应的卤代物发生取代反应获得。其中，环氧基包括但不限于通过开环得到裸露的双羟基、与氨基发生开环加成反应等。f2的烯基可发生加成反应。f3和脱保护的f4是click反应的常见基团。
类g的基团均可进行click反应，又分成ga和gb两小类，ga中的环炔及其前体、共轭二烯烃、1,2,4,5-四嗪基可以发生环加成或diels-alder加成反应，gb中烯丙基、炔丙基、丙二烯等类型的基团可发生1,3-偶极环加成反应。另外，g31可经联胺等处理转化为g32所示的反应性基团，g32可与羧基反应生成酯键。
类h的基团为羟基、双羟基、三羟基，或任一种的被保护形式，是本发明中重要的官能化修饰的起始基团(如来自peg末端)，含羟基或其去质子化形式的基团也是本发明中引发环氧乙烷聚合的引发剂中心的必要构成。类h中的羟基也可存在于生物相关物质的被修饰位点。此外，h6、h7可在光条件下转化为烯醇式的羟基，进而与如类e中的α,β-不饱和键发生加成反应。
r01也可不与生物相关物质发生键合反应，此时具有特殊功能，包括靶向基团和荧光性基团两类功能性基团或其被取代的形式。该被取代的形式需仍具有相应的特殊功能，可归为相应的靶向基团和荧光性基团。此类r01包括但不限于类i～类j：
类i：靶向基团及其药物学上可接受的盐，如叶酸及其衍生物、胆固醇及其衍生物、生物素及其衍生物等。生物素的衍生物如d-脱硫生物素、2-亚氨基生物素等。
类j：光敏性基团或荧光性基团，如酞菁配合物、荧光素、罗丹明、蒽、芘、香豆素、荧光黄3g、咔唑、咪唑、吲哚、茜素紫等上述任一种及任一种的功能性的衍生物。其中，罗丹明的衍生物包括但不限于四甲基罗丹明、四乙基罗丹明(罗丹明b、rb200)、罗丹明3g、罗丹明6g(罗丹明590)、5-羧基-x-罗丹明、6-羧基-x-罗丹明、磺酰罗丹明b、磺酰罗丹明g、磺酰罗丹明101、罗丹明x(r101)、罗丹明101、罗丹明110、罗丹明123、罗丹明700、罗丹明800等，还包括但不限于文献{progressinchemistry,2010,22(10):1929-1939}及其引用文献中所记载的罗丹明衍生物。
本发明中，将-(z1)q1-r01作为一个整体的功能性基团。其中，如活性酯、氨基、醛基、羧基、酰卤、酸酐、氰基、炔基、羟基等功能性基团包括但不限于文献cn104877127a、cn104530413a、cn104530415a、cn104530417a中所描述及列举的基团。包括但不限于cn104530417a段[0423]～[0432]、cn104877127a段[0280]～[0505]所列举。概括地，
如r01为活性酯时，-(z1)q1-r01包括但不限于活性酯中任一种的碳酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、戊酸酯、己酸酯、庚酸酯、辛酸酯、壬酸酯、癸酸酯、乙二酸酯、丙二酸酯、甲基丙二酸酯、乙基丙二酸酯、丁基丙二酸酯、丁二酸酯、2-甲基丁二酸酯、2,2-二甲基丁二酸酯、2-乙基-2-甲基-丁二酸酯、2,3-二甲基丁二酸酯、戊二酸酯、2-甲基戊二酸酯、3-甲基戊二酸酯、2,2-二甲基戊二酸酯、2,3-二甲基戊二酸酯、3,3-二甲基戊二酸酯、己二酸酯、庚二酸酯、辛二酸酯、壬二酸酯、癸二酸酯、马来酸酯、富马酸酯、氨基酸酯、多肽酸酯、聚氨基酸酯等中任一种。
如r01为氨基时，-(z1)q1-r01包括一级胺失去非氨基氢原子获得的伯氨基或失去氨基氢原子获得的仲氨基，及二级胺失去非氨基氢原子获得的仲氨基。所述一级胺包括但不限于甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、戊胺、己胺、庚胺、辛胺、环己胺、苯胺等。所述二级胺包括但不限于二甲胺、二乙胺、二丙胺、二丁胺、二戊胺、二己胺、二庚胺、二辛胺、二环己胺、n-甲基苯胺、n-乙基苯胺、n-丙基苯胺、n-异丙基苯胺、n-丁基苯胺、n-环己基苯胺、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶等。-(z1)q1-r01还可以为氨基酸、氨基酸衍生物、ω-氨基羧酸(如β-丙氨酸、γ-丁氨酸、δ-戊氨酸、ε-己氨酸等)、多肽或多肽衍生物失去c-羧基或侧基羧基的羟基后形成的残基，此时r01为n-氨基或位于侧基的氨基。
如r01为醛基时，-(z1)q1-r01包括醛基化合物失去一个非醛基氢原子(甲醛除外)后对应的一价功能性基团。所述醛基化合物包括但不限于甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、戊醛、己醛、庚醛、辛醛、壬醛、癸醛、巴豆醛、丙烯醛、异丁烯醛、2-乙基丙烯醛、一氯乙醛、碘乙醛、二氯乙醛、苯甲醛、苯乙醛、甲基苯甲醛、肉桂醛、硝基肉桂醛、溴苯甲醛、氯苯甲醛等。当存在异构体等2种或2种以上结构形式时，可取其中任一种结构形式。作为举例如，所述丁醛包括但不限于正丁醛、异丁醛(含2-甲基丙醛)、2,2-二甲基乙醛。
如r01为羧基时，-(z1)q1-r01包括一元酸失去一个非羧基氢原子后对应的一价功能性基团，以及二元酸脱除一分子羟基得到的一价功能性基团。所述一元酸包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、花生酸、二十一烷酸、山嵛酸、异丁酸、3-甲基丁酸、丙烯酸、甲基丙烯酸、柠檬酸、乙烯基乙酸、顺芷酸、6-庚烯酸、衣康酸、香茅酸、一氯乙酸、二氯乙酸、一氟乙酸、二氟乙酸、苯甲酸、甲基苯甲酸、一氟代苯甲酸、乙氧基苯甲酸、甲氧基苯甲酸、乙基苯甲酸、乙烯基苯甲酸、丙基苯甲酸、2-异丙基苯甲酸、2-丁基苯甲酸、2-异丁基苯甲酸、氨基甲酰马来酸、n-苯基马来酸、马来酰胺酸、花生四烯酸、二十四烷酸、二十四烯酸(神经酸)、甘醇酸、乳酸、异烟酸、抗坏血酸、龙胆酸、葡萄糖酸、糖醛酸、山梨酸、n-(ω-氨基羧酸)基等。所述二元酸包括但不限于乙二酸、丙二酸、甲基丙二酸、乙基丙二酸、丁基丙二酸、丁二酸、2-甲基丁二酸、2,2-二甲基丁二酸、2-乙基-2-甲基-丁二酸、2,3-二甲基丁二酸、戊二酸、2-甲基戊二酸、3-甲基戊二酸、2,2-二甲基戊二酸、2,3-二甲基戊二酸、3,3-二甲基戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、马来酸、富马酸、草酰乙酸、二甲基丙二酸、异丙基丙二酸、苄基丙二酸、1,1-环氧基二羧酸、1,1-环丁基二羧酸、二丁基丙二酸、乙基(1-甲基丙基)丙二酸、乙基(1-甲基丁基)丙二酸、乙基(异戊基)丙二酸、苯基丙二酸、2,2-二甲基丁二酸、2-氧代戊二酸、3-氧代戊二酸、5-降冰片烯-内-2,3-二羧酸、1,4-环己二羧酸、1,3-环己二酸、1,2-环己二酸、吡咯烷-3,4-二羧酸、樟脑酸、氯菌酸、环酸、5-甲基间苯二酸、邻苯二甲酸、4-甲基-1,2-苯二羧酸、4-氯邻苯二酸、3,4-吡啶二羧酸、2,3-吡啶二羧酸、2,4-吡啶二羧酸、3,5-吡啶二羧酸、2,6-吡啶二羧酸、2,4-二甲基吡咯-3,5-二羧酸、吡啶-2,3-二羧酸、5-甲基吡啶-2,3-二羧酸、5-乙基吡啶-2,3-二羧酸、5-甲氧基甲基-2,3-吡啶二羧酸、4,5-哒嗪二羧酸、2,3-吡嗪二羧酸、5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸、4,5-咪唑二羧酸、2-丙基咪唑二羧酸、2-丙基咪唑二羧酸、联苯二甲酸、4,4'-二苯乙烯二羧酸、2,7-萘二羧酸、4,4'-二苯醚二甲酸、2,2'-联吡啶-5,5'-二羧酸、2,2'-联吡啶-3,3'-二羧酸、4-吡喃酮-2,6-二羧酸、邻苯二酚-o,o'-二乙酸、噻吩-2,3-二羧酸、2,5-噻吩二羧酸、2,5-二羧酸-3,4-乙撑二氧噻吩、1,3-丙酮二羧酸、亚甲基丁二酸、2-甲基-2-丁烯二酸(柠康酸和中康酸)、1,3-丁二烯-1,4-二羧酸、丁炔二酸、降冰片烯-2,3-二羧酸(双环[2.2.1]庚-5-烯-2,3-二羧酸)、双环[2.2.1]庚-2-烯-2,3-二羧酸、二甘醇酸、二硫醇二羟基乙酸、苹果酸、酒石酸、2,3-二巯基丁二酸、2,3-二溴丁二酸、吡唑解草酸、4,4'-二氯-2,2'-二羧基联苯、4,4'-二溴-2,2'-二羧基联苯、葡萄糖二酸、蔗糖酸、双羟萘酸、2-溴丁二酸、2-巯基丁二酸、1,3-金刚烷二羧酸、2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸、羰基丙二酸、3-氧代戊二酸、乙氧基甲叉丙二酸、3,3'-二硫代二丙酸、5-exo-methyl-2-norbornene-5,6-endo-cis-dicarboxylicacid、乙酰基丙二酸等。上述结构包括顺式、反式、d型、l型等各种异构形式，例如苹果酸包括d型和l型。-(z1)q1-r01还可以为氨基酸、氨基酸衍生物、多肽或多肽衍生物失去n-氨基或侧基氨基的一个氢原子后形成的残基，此时r01为c-羧基或侧基的羧基。
如r01为酰卤时，卤素原子可以为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选氯原子和溴原子。此时，-(z1)q1-r01包括酰氯化合物脱除1个氢原子获得的一价基团，以及二酰基与一个卤原子结合形成的酰卤基。所述酰氯化合物包括但不限于乙酰氯、乙酰溴、一氯代乙酰氯、二氯代乙酰氯、丙酰氯、丙酰溴、丁酰氯、3-环戊基丙酰氯、2-氯丙酰氯、3-氯丙酰、叔丁基乙酰氯、戊酰氯、己酰氯、庚酰氯、辛酰氯、壬酰氯、癸酰氯、月桂酰氯、肉豆蔻酰氯、棕榈酰氯、硬脂酰氯、油酰氯、山嵛酰氯、环戊烷甲酰氯、甲氧基乙酰氯、乙酰氧基乙酰氯等。所述二酰基包括但不限于乙二酰基、丙二酰基、甲基丙二酰基、乙基丙二酰基、丁基丙二酰基、丁二酰基、2-甲基丁二酰基、2,2-二甲基丁二酰基、2-乙基-2-甲基-丁二酰基、2,3-二甲基丁二酰基、戊二酰基、2-甲基戊二酰基、3-甲基戊二酰基、2,2-二甲基戊二酰基、2,3-二甲基戊二酰基、3,3-二甲基戊二酰基、己二酰基、庚二酰基、辛二酰基、壬二酰基、癸二酰基、马来酰基、富马酰基等。这里二元酸的酰基指的是脱除2个羟基后的残基。
如r01为酸酐时，可以为开链，也可以形成分子内酸酐，作为举例，-(z1)q1-r01包括酸酐失去一个氢原子后对应的一价功能性基团。所述酸酐包括但不限于乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、戊酸酐、己酸酐、庚酸酐、辛酸酐、壬酸酐、癸酸酐、月桂酸酐、肉豆蔻酸酐、棕榈酸酐、硬脂酸酐、山嵛酸酐、巴豆酸酐、甲基丙烯酸酐、油酸酐、亚油酸酐、亚油酸酐、氯乙酸酐、碘代乙酸酐、二氯乙酸酐、琥珀酸酐、甲基琥珀酸酐、2,2-二甲基琥珀酸酐、衣康酸酐、马来酸酐、戊二酸酐、二乙醇酸酐、苯甲酸酐、苯基琥珀酸酐、苯基马来酸酐、高酞酸酐、靛红酸酐、邻苯二甲酸酐等。分子内酸酐还包括但不限于源于丁二酸酐、2,2-二甲基琥珀酸酐、环戊烷-1,1-二乙酸酐、1,1-环己基二乙酸酐、2-亚甲基丁二酸酐、戊二酸酐、卡龙酸酐、环丁烷-1,2-二甲酸酐、六氢邻苯二甲酸酐、甲基六氢邻苯二甲酸酐、1,2,3,6-四氢苯酐、1,2,5,6-四氢苯酐、3-甲基四氢苯二甲酸酐、甲基四氢邻苯二甲酸酐、柠康酸酐、2,3-二甲基马来酸酐、2,3-二氯马来酸酐、3,4,5,6-四氢苯酐、3-甲基邻苯二甲酸酐、4-叔丁基邻苯二甲酸酐、1,8-萘二甲酸酐、2,2'-联苯二甲酸酐、4-氟邻苯二甲酸酐、3-氟邻苯二甲酸酐、4-溴邻苯二甲酸酐、4-氯邻苯二甲酸酐、3,6-二氯邻苯二甲酸酐、3-硝基邻苯二甲酸酐、4-硝基邻苯二甲酸酐、4-溴-1,8-萘二甲酸酐、4,5-二氯-1,8-萘二甲酸酐、4-硝基-1,8-萘二甲酸酐、降冰片烯二酸酐、甲基内亚甲基四氢苯酐、去甲斑蝥素(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸酐)、2,3-吡啶二羧酸酐、2,3-吡嗪二酸酐、苯并噻吨二羧酸酐等的酸酐。
如r01为分子内碳酰亚胺时，-(z1)q1-r01包括但不限于上述任一种分子内酸酐对应的酰亚胺形式，如琥珀酸酐对应的琥珀酰亚胺，马来酸酐对应的马来酰亚胺、邻苯二甲酸酐对应的邻苯二甲酰亚胺等，不再一一赘述。还包括但不限于邻磺酰苯甲酰亚胺。
当r01为马来酰亚胺基时，-(z1)q1-r01包括但不限于来自3,4,5,6-四氢邻苯二甲酰亚胺、马来酰亚胺基乙酰基、3-马来酰亚胺基丙酰基、4-马来酰亚胺丁酰基、5-马来酰亚胺戊酰基、6-(马来酰亚胺基)己酰基、3-马来酰亚胺基苯甲酰基、4-马来酰亚胺基苯甲酰基、4-(n-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-甲酰基、4-(4-马来酰亚胺基苯基)丁酰基、11-(马来酰亚胺基)十一烷酸酰基、4-(4-马来酰亚胺基苯基)丁酰基、11-(马来酰亚胺基)十一烷酸酰基、n-(2-氨基乙基)马来酰亚胺、n-(4-氨基苯)马来酰亚胺、2-马来酰亚胺基乙基等的马来酰亚胺基。
如r01为炔基时，-(z1)q1-r01包括但不限于乙炔基、丙炔基、炔丙基、环炔烃基等及任一种的烃基取代形式。
如r01为氰基时，-(z1)q1-r01包括氰基化合物失去一个氢原子后对应的一价功能性基团。所述氰基化合物包括但不限于甲腈、乙腈、丁腈、戊腈、己腈、庚腈、辛腈、壬腈、癸腈、十一烷基腈、烯丙基、丙烯腈、巴豆腈、甲基丙烯腈、二氯乙腈、氟乙腈、苯甲腈、苄基腈、甲基苄基腈、氯苯甲腈、甲基苯甲腈等。
如r01为羟基时，-(z1)q1-r01包括一元醇失去一个非羟基氢原子后对应的一价功能性基团。所述一元醇包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、壬醇、癸醇、十一醇、十二醇、十三醇、十四醇、十五醇、十六醇、十七醇、十八醇、十八醇、油醇、苯甲醇、异丙苯醇、苯酚、甲酚、乙酚、丙酚、肉桂苯酚、萘酚、环戊醇、环己醇等。
当r01为胆固醇或其衍生物时，-(z1)q1-r01包括但不限于胆固醇的衍生物、胆甾醇基氢琥珀酸盐等分子修饰于peg末端后形成的残基。
当r01为生物素或其衍生物时，-(z1)q1-r01包括但不限于生物素-n-琥珀酰亚胺基酯、3-[3-[2-(生物素酰胺)乙基]氨基-3-氧代丙基]二硫基]丙酸琥珀酰亚胺酯、3-[[2-(生物素酰胺)乙基]二硫基]丙酸磺酸基琥珀酰亚胺酯、n-(3-叠氮丙基)生物素胺、n-生物素-3,6-二氧辛烷-1,8-二胺、n-生物素-3,6,9-三氧杂十一烷-1,11-二胺、生物素基-6-氨基喹啉、n-(6-[生物素胺]己基)-3'-(2'-吡啶二硫)丙酰胺、15-[d-(+)-生物素氨基]-4,7,10,13-四氧杂十五烷酸、3-(4-(n-生物素-6-氨基己羧基)苯基)丙酸、n-fmoc-n'-生物素-l-赖氨酸、d-生物素酰肼、生物素-天冬氨酰-谷氨酰-缬氨酰-天冬氨醛等分子修饰于peg末端后形成的残基。
当r01为荧光素或其衍生物时，-(z1)q1-r01包括但不限于5-羧基荧光素琥珀酰亚胺酯、6-羧基荧光素琥珀酰亚胺酯、5-氨基荧光素、6-氨基荧光素、5(6)-氨基荧光素、5-(氨基甲基)荧光素盐酸盐、6-([4,6-二氯三嗪-2-基]氨基)荧光素盐酸、5'-荧光素氨基磷酸酯、荧光素5-马来酰亚胺、荧光素6-马来酰亚胺、5-羧基荧光素、6-羧基荧光素、2,7-双(2-羧乙基)-5(6)-羧基荧光素、5-(4,6-二氯三嗪)氨基荧光素、ci45350等分子修饰于peg末端后形成的残基。
当r01为罗丹明或其衍生物时，-(z1)q1-r01包括但不限于四甲基罗丹明、四乙基罗丹明(罗丹明b、rb200)、罗丹明3g、罗丹明6g(罗丹明590)、5-羧基-x-罗丹明、6-羧基-x-罗丹明、磺酰罗丹明b、磺酰罗丹明g、磺酰罗丹明101、罗丹明x(r101)、罗丹明101、罗丹明110、罗丹明123、罗丹明700、罗丹明800、5-羧基四甲基罗丹明、6-羧基四甲基罗丹明、5-羧基四甲基罗丹明琥珀酰亚胺酯、6-羧基四甲基罗丹明琥珀酰亚胺酯、5-羧基罗丹明6g琥珀酰亚胺酯、6-羧基罗丹明6g琥珀酰亚胺酯、四甲基罗丹明-5-马来酰亚胺、四甲基罗丹明-6-马来酰亚胺、6-羧基-x-罗丹明琥珀酰亚胺酯、四甲基罗丹明-5-异硫氰酸酯、四甲基罗丹明-6-异硫氰酸酯、四甲基罗丹明b-5-异硫氰酸酯、四甲基罗丹明b-6-异硫氰酸酯、氯化罗丹明101、磺化罗丹明b等分子修饰于peg末端后形成的残基。
当r01为蒽或其衍生物时，-(z1)q1-r01包括但不限于9-蒽甲醇、1-氨基蒽、2-氨基蒽、9-蒽甲醛、10-甲基蒽-9-甲醛、9-蒽甲酸、丙烯酸-9-蒽甲酯、甲基丙烯酸-9-蒽甲酯、9-蒽醛肟、9-蒽丙烯醛等分子修饰于peg末端后形成的残基。
当r01为芘或其衍生物时，-(z1)q1-r01包括但不限于1-芘甲醇、7,8,9,10-四氢苯并[a]芘-7-醇、n-羟基琥珀酰亚胺酯1-芘丁酸、1-芘甲醛、1-芘丁酸、1-芘羧酸(1-芘甲酸)、1-芘乙酸、10-(1-芘)癸酸、1-芘十二酸、fmoc-3-(1-芘基)-l-丙氨酸、叔丁基氧羰基-3-(1-芘基)-d-丙氨酸、叔丁基氧羰基-3-(1-芘基)-l-丙氨酸、1-氨基芘、1,3-二氨基芘、1,8-二氨基芘、1,6-二氨基芘、1-芘甲基胺、n-(1-芘基)马来酰亚胺等分子修饰于peg末端后形成的残基。
当r01为咔唑芘或其衍生物时，-(z1)q1-r01包括但不限于咔唑、9-咔唑乙醇、2-羟基咔唑、2-(9h-咔唑基)乙基硼酸频哪醇酯、2-(9h-咔唑基)乙基硼酸二乙醇胺酯、n-氨基咔唑、9-(4-氨基苯基)咔唑、9-咔唑乙酸等分子修饰于peg末端后形成的残基。
当r01为咪唑或其衍生物时，-(z1)q1-r01包括但不限于4-(羟甲基)咪唑、4-羟乙基咪唑、1-(2-羟乙基)咪唑、1-甲基-2-羟甲基-1h-咪唑、1-(2-羟丙酯)咪唑、1-(β-羟乙基)-2-甲基咪唑、4-羟甲基-5-甲基-2-苯基咪唑、1-羟乙基-3-甲基咪唑、1-羟乙基-3-甲基咪唑氯盐、4-羟甲基-5-甲基咪唑、4-溴-1h-咪唑、2-溴-1h-咪唑、1-甲基-2-溴-1h-咪唑、5-氯-1-甲基咪唑、2-氨基咪唑、4-氨基咪唑、1-(3-氨基丙基)咪唑、1-甲基-4-咪唑甲酸、4-咪唑甲醛(4-甲酰基咪唑)、1-甲酰基咪唑、2-甲酰基咪唑、4-(咪唑-1-基)苯甲醛、1-甲基-2-咪唑甲醛、2-丁基-1h-咪唑-4-甲醛、5-甲基咪唑-4-甲醛、2-乙基-4-甲酰基咪唑、2-乙基-4-甲基-5-咪唑甲醛、1-苄基-1h-咪唑-5-甲醛、2-乙基-4-甲酰基咪唑、5-氨基-1h-咪唑-4-甲腈、组氨酸等分子修饰于peg末端后形成的残基。
当r01为吲哚或其衍生物时，-(z1)q1-r01包括但不限于4-羟基吲哚、5-羟基吲哚、6-羟基吲哚、7-羟基吲哚、5-羟基-2-甲基吲哚、4-羟基-2-甲基吲哚、3-(2-甲基氨基乙基)吲哚、2-(2-氨基乙基)吲哚、3-(2-氨基乙基)-6-甲氧基吲哚、4-氨基吲哚、5-氨基吲哚、6-氨基吲哚、7-氨基吲哚、4-甲基-5-氨基吲哚、3-溴吲哚、4-溴吲哚、5-溴吲哚、6-溴吲哚、7-溴吲哚、5-溴-1-甲基-1h-吲哚、3-(2-氨基乙基)吲哚-5-醇、5-羟基吲哚-2-甲酸、6-羟基-2-吲哚甲酸、7-羟基吲哚-2-甲酸、5-溴吲哚-2-甲酸、6-溴吲哚-2-甲酸、7-溴吲哚-2-甲酸、5-溴吲哚-3-甲酸、6-溴吲哚-3-甲酸、4-溴吲哚-3-甲醛、6-溴吲哚-3-甲醛、5-溴-1h-吲哚-3-乙醇等分子修饰于peg末端后形成的残基。
4.3.3.功能性基团r01的结构分类
具体地，r01包括但不限于以下类a～类j中任一种类别中的功能性基团、类a～类h的变化形式、类i-类j的功能性衍生物：
类a：
或类b：
或类c：
或类d：
或类e：
或类f：
或类g：
类ga：
或类gb：
或类h：
或类i：
或类j：
其中，e02和e03中任一个对应于碳酰基，另一个与oh相连。
其中，q5、m5及m5所在的环与上述定义一致，这里不再赘述。
其中，y1为连接磺酰基、亚磺酰基、氧基磺酰基或氧基亚磺酰基的离去基团。y1没有特别限定。y1优选为具有c1-10烃基或氟代c1-10烃基。y1更优选为具有c1-10烷基、c1-10烯基、苯基等中任一种或其被取代形式。其中，取代原子或取代基团为卤素原子、烯基、烷氧基或硝基。具体地，作为举例y1可选自包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、乙烯基、苯基、苄基、对甲基苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基等中任一种。其中，丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。y1更优选为甲基、对甲基苯基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、乙烯基等中任一种。
其中，w为f、cl、br或i，优选为br或cl。
其中，w3为离去基团，包括但不限于f、cl、br、i、phs-，优选为br或cl。
其中，w2为f、cl、br或i，优选为i。
其中，
其中，m是环上的碳原子或杂原子，包括但不限于碳原子、氮原子、磷原子、硅原子。
其中，m8为位于环上的碳原子或杂原子。m8优选为碳原子、氮原子、磷原子或硅原子。m8所在环的成环原子数没有特别限定，优选为4～50，更优选4～32，更优选为5～32，更优选为5～18，最优选5～8。m8可为4～50元环上的碳原子或杂原子，优选4～32元环上的碳原子、氮原子、磷原子或硅原子，更优选5～32元环上的碳原子、氮原子、磷原子或硅原子，更优选5～18元环上的碳原子、氮原子、磷原子或硅原子；最优选5～8元环上的碳原子、氮原子、磷原子或硅原子。
其中，m22为位于脂环或脂杂环上的碳原子或杂原子，可选自碳原子、氮原子、磷原子或硅原子。m22所在环的成环原子数，为4、5、6、7或8，优选为4、5或6。
其中，pg8为原碳酸或原硅酸的保护基，d8为原酸的被保护形式，h5为原硅酸的被保护形式。pg8可以为单一的三价端基如
其中，r2为缩醛、缩酮、半缩醛、半缩酮、原酸酯、硫代缩醛、硫代缩酮、硫代半缩醛、硫代半缩酮、硫代原酸酯、原硅酸酯等结构中连接氧或硫原子的端基或二价连接基，如d7、d18、d8、h5。
r2可选自氢原子、r21或r3中任一种原子或基团。
其中，r21为二价连接基，参与成环。
r21的碳原子数没有特别限制，优选碳原子数为1～20，更优选为1～10。
r21的结构没有特别限制，包括但不限于直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。其中，环状结构没有特别限制，优选上述的脂肪族环、芳香族环、糖环、缩合环。
r21可以含有杂原子，也可以不含杂原子。
r21选自c1-20亚烃基、二价c1-20杂烃基、取代的c1-20亚烃基、取代的二价c1-20杂烃基中任一种二价连接基或任两种或任三种的组合形成的二价连接基。其中，取代原子或取代基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一取代原子或任一取代基，选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
r21优选为c1-20开链亚烷基、c1-20开链亚烯基、c1-20亚环烷基、c1-20亚环烯烃基、亚芳基、亚芳烃基、二价c1-20脂杂烷基、二价c1-20脂杂烯基、二价杂芳基、二价杂芳烃基、取代的亚烷基、取代的c1-20开链亚烯基、取代的c1-20亚环烷基、取代的c1-20亚环烯烃基、取代的亚芳基、取代的亚芳烃基、取代的二价c1-20脂杂烷基、取代的二价c1-20脂杂烯基、取代的二价杂芳基、取代的二价杂芳烃基中任一种二价连接基，任两种的组合，或任三种的组合形成的二价连接基。其中，取代原子或取代基优选卤素原子、烷氧基和硝基。
r21更优选为c1-10开链亚烷基、c1-10开链亚烯基、c3-10亚环烷基、c1-10亚环烯烃基、亚芳基、亚芳烃基、二价c1-10脂杂烷基、二价c1-10脂杂烯基、二价杂芳基、二价杂芳烃基、取代的亚烷基、取代的c1-10开链亚烯基、取代的c1-10亚环烷基、取代的c1-10亚环烯烃基、取代的亚芳基、取代的亚芳烷基、取代的二价c1-10脂杂烷基、取代的二价c1-10脂杂烯基、取代的二价杂芳基、取代的二价杂芳烃基中任一种二价连接基，任两种的组合，或任三种的组合形成的二价连接基。
具体地，r21选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、1,2-亚苯基、亚苄基、c1-20氧杂亚烷基、c1-20硫杂亚烷基、c1-20氮杂亚烷基、氮杂芳烃基中任一种基团、任一种基团的被取代形式，任两种或任两种以上相同或不同的基团或其被取代形式的组合。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选卤素原子、烷氧基或硝基。
r21更优选1,2-亚乙基、1,3-亚丙基。
其中，r3为连接氧基或硫基的端基。
r3的碳原子数没有特别限制，优选碳原子数为1～20，更优选为1～10。
r3的结构没有特别限制，包括但不限于直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。其中，环状结构没有特别限制，优选上述的脂肪族环、芳香族环、糖环、缩合环。
r3可以含有杂原子，也可以不含杂原子。
r3选自c1-20烃基、c1-20杂烃基、c1-20取代的烃基、c1-20取代的杂烃基中任一种。用于取代r3的杂原子或取代基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一杂原子或任一取代基，优选自卤素原子、烃基、含杂原子的取代基中任一种。
r3优选为c1-20烷基、c3-20烯烃基、芳基、芳烃基、c1-20脂杂烃基、杂芳基、杂芳烃基、取代的c1-20烷基、取代的c3-20烯烃基、取代的芳基、取代的芳烃基、取代的c1-20脂杂烃基、取代的杂芳基、取代的杂芳烃基中任一种基团。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
r3优选为c1-20直链烷基、c1-20支链烷基、c3-20环烷基、芳基、芳烃基、c1-20脂杂烃基、杂芳基、杂芳烃基、取代的c1-20直链烷基、取代的c1-20支链烷基、取代的c3-20环烷基、取代的芳基、取代的芳烃基、取代的c1-20脂杂烃基、取代的杂芳基、取代的杂芳烃基中任一种基团。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选卤素原子、烷氧基、烃基、芳基或硝基。
r3更优选为c1-10直链烷基、c1-10支链烷基、c3-10环烷基、芳基、芳烃基、c1-20脂杂烃基、杂芳基、杂芳烃基、取代的c1-10直链烷基、取代的c1-10支链烷基、取代的c3-10环烷基、取代的芳基、取代的芳烃基、取代的c1-10脂杂烃基、取代的杂芳基、取代的杂芳烃基中任一种基团。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烃基、芳基或硝基；更优选卤素原子、烷氧基或硝基。
具体地，r3选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、苄基、烯丙基等中任一种或任一种的被取代形式。其中，丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烃基、芳基或硝基；更优选卤素原子、烷氧基或硝基。
r3最优选为甲基、乙基或苄基。
其中，r4为-(r4)c＝n+＝n—结构中c上的氢原子、取代原子或取代基。
作为取代原子时，r4选自任一种卤素原子。优选氟原子。
作为取代基时，r4的碳原子数没有特别限制，优选碳原子数为1～20，更优选为1～10。
作为取代基时，r4的结构没有特别限制，包括但不限于直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。其中，环状结构没有特别限制，优选上述的脂肪族环、芳香族环、糖环、缩合环。
作为取代基时，r4可以含有杂原子，也可以不含杂原子。
r4选自氢原子、卤素原子、c1-20烃基、c1-20杂烃基、取代的c1-20烃基或取代的杂烃基。其中，r4中的取代原子或取代基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一取代原子或任一取代基，选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
r4更优选为氢原子、卤素原子、c1-20烷基、c1-20不饱和脂肪烃基、芳基、芳烃基、c1-20杂烃基、c1-20烃基氧基酰基、c1-20烃基硫基酰基、c1-20烃基氨基酰基中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。其中，r4中的酰基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一酰基类型。r4中的酰基更优选为碳酰基或硫代碳酰基。
r4更优选为氢原子、卤素原子、c1-20烷基、c1-20烯基、芳基、芳烃基、c1-20脂杂烃基、杂芳基、杂芳烃基、c1-20烷氧基酰基、芳基氧基酰基、c1-20烷基硫基酰基、芳基硫基酰基、c1-20烷基氨基酰基、芳基氨基酰基中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。
r4更优选为氢原子、卤素原子、c1-20烷基、c1-20烯基、芳基、芳烃基、c1-20脂杂烃基、杂芳基、杂芳烃基、c1-20烷氧基羰基、芳基氧基羰基、c1-20烷基硫基羰基、芳基硫基羰基、c1-20烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、c1-20烷氧基硫代羰基、芳基氧基硫代羰基、c1-20烷基硫基硫代羰基、芳基硫基硫代羰基、c1-20烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。
具体地，r4选自包括但不限于氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、烯丙基、丙烯基、乙烯基、苯基、甲基苯基、丁基苯基、苄基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、甲硫基羰基、乙硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、乙氨基羰基、苄氨基羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、乙氨基硫代羰基、苄氨基硫代羰基、取代的c1-20烷基、取代的c1-20烯基、取代的芳基、取代的芳烃基、取代的c1-20脂杂烃基、取代的杂芳基、取代的杂芳烃基、取代的c1-20烷氧基羰基、取代的芳基氧基羰基、取代的c1-20烷基硫基羰基、取代的芳基硫基羰基、取代的c1-20烷基氨基羰基、取代的芳基氨基羰基、取代的c1-20烷氧基硫代羰基、取代的芳基氧基硫代羰基、取代的c1-20烷基硫基硫代羰基、取代的芳基硫基硫代羰基、取代的c1-20烷基氨基硫代羰基、取代的芳基氨基硫代羰基等中任一种原子或基团。其中，丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烯基或硝基。
r4进一步优选为氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、烯丙基、丙烯基、乙烯基、苯基、甲基苯基、丁基苯基、苄基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、甲硫基羰基、乙硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、乙氨基羰基、苄氨基羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、乙氨基硫代羰基、苄氨基硫代羰基、c1-10卤代烃基、卤代苯基、卤代苄基、硝基苯基等中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。
r4优选为氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、烯丙基、丙烯基、乙烯基、苯基、甲基苯基、丁基苯基、苄基中任一种原子或基团。
r4最优选为氢原子、甲基或苄基。
其中，r8、r9、r10、r11、r12各自独立地为双键(-c＝c-)上的氢原子、取代原子或取代基，且在同一分子中，r8、r9、r10、r11、r12可以彼此相同，也可以不同
当为取代原子时，r8、r9、r10、r11、r12各自独立地选自f、cl、br、i中任一种卤素原子。各自独立地优选为氟原子。
当为取代基时，r8、r9、r10、r11、r12的碳原子数均没有特别限制。r8、r9、r10、r11、r12的碳原子数各自独立地优选为1～20，更优选为1～10。
当为取代基时，r8、r9、r10、r11、r12的结构没有特别限制，各自独立地包括但不限于直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。其中，环状结构没有特别限制，优选上述的脂肪族环、芳香族环、糖环、缩合环。
当为取代基时，r8、r9、r10、r11、r12各自独立地可以含有杂原子，也可以不含杂原子。
r8、r9、r10、r11、r12各自独立地选自氢原子、卤素原子、c1-20烃基、c1-20杂烃基、取代的c1-20烃基或取代的杂烃基。其中，r8中的取代原子或取代基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一取代原子或任一取代基，选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
r8、r9、r10、r11、r12各自独立地更优选为氢原子、卤素原子、c1-20烷基、c1-20不饱和脂肪烃基、芳基、芳烃基、c1-20杂烃基、c1-20烃基氧基酰基、c1-20烃基硫基酰基、c1-20烃基氨基酰基中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。其中，r8中的酰基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一酰基类型。
r8、r9、r10、r11、r12各自独立地更优选为氢原子、卤素原子、c1-20烷基、c1-20烯基、芳基、芳烃基、c1-20脂杂烃基、杂芳基、杂芳烃基、c1-20烷氧基酰基、芳基氧基酰基、c1-20烷基硫基酰基、芳基硫基酰基、c1-20烷基氨基酰基、芳基氨基酰基中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选为卤素原子、烯基或硝基
r8、r9、r10、r11、r12各自独立地更优选为氢原子、卤素原子、c1-20烷基、c1-20烯基、芳基、芳烃基、c1-20脂杂烃基、杂芳基、杂芳烃基、c1-20烷氧基羰基、芳基氧基羰基、c1-20烷基硫基羰基、芳基硫基羰基、c1-20烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、c1-20烷氧基硫代羰基、芳基氧基硫代羰基、c1-20烷基硫基硫代羰基、芳基硫基硫代羰基、c1-20烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。r8中的酰基更优选为碳酰基或硫代碳酰基。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烯基或硝基。
具体地，r8、r9、r10、r11、r12各自独立地选自包括但不限于氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、烯丙基、丙烯基、乙烯基、苯基、甲基苯基、丁基苯基、苄基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、甲硫基羰基、乙硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、乙氨基羰基、苄氨基羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、乙氨基硫代羰基、苄氨基硫代羰基、取代的c1-20烷基、取代的c1-20烯基、取代的芳基、取代的芳烃基、取代的c1-20脂杂烃基、取代的杂芳基、取代的杂芳烃基、取代的c1-20烷氧基羰基、取代的芳基氧基羰基、取代的c1-20烷基硫基羰基、取代的芳基硫基羰基、取代的c1-20烷基氨基羰基、取代的芳基氨基羰基、取代的c1-20烷氧基硫代羰基、取代的芳基氧基硫代羰基、取代的c1-20烷基硫基硫代羰基、取代的芳基硫基硫代羰基、取代的c1-20烷基氨基硫代羰基、取代的芳基氨基硫代羰基等中任一种原子或基团。其中，丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选为卤素原子、烯基或硝基。
r8、r9、r10、r11、r12各自独立地进一步优选为氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、烯丙基、丙烯基、乙烯基、苯基、甲基苯基、丁基苯基、苄基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、甲硫基羰基、乙硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、乙氨基羰基、苄氨基羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、乙氨基硫代羰基、苄氨基硫代羰基、c1-10卤代烃基、卤代苯基、卤代苄基、硝基苯基等中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烯基或硝基。
r8、r9、r10、r11、r12各自独立地更优选为氢原子、氟原子或甲基。
类e3中，r8最优选甲基。
其中，r24为连接于二硫键的端基，优选c1-20烷基、芳基、芳烃基、杂化的苯基等，如邻吡啶基。
其中，r27为连接于偶氮的取代基，优选苯基、取代的苯基或杂化的苯基。
其中，r30为烃基，优选c1-20烷基、苄基、苯环氢原子被c1-20烃基取代的苄基。
其中，m19、m20、m21各自独立地为氧原子或硫原子，且在同一分子中，可以彼此相同或不同。
其中，x11为连接羰基或硫代羰基的端基，优选c1-20烷基，更优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基。
其中，x12为连接碳酸酯基或硫代碳酸酯基的端基，选自烃基(可以包括或不包括苯环)，优选c1-20烃基，更优选c1-20烷基、苯基烃基或烃基取代的苯基。
其中，x13为连接硫基的端基，选自巯基保护基或基团lg2。
当为巯基保护基时，x13选自pg2所列举组中的巯基保护基。
其中，lg2的碳原子数均没有特别限制。lg2的碳原子数优选为1～20，更优选为1～10。
lg2的结构没有特别限制，包括但不限于直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。其中，环状结构没有特别限制，优选上述的脂肪族环、芳香族环、糖环、缩合环。
lg2可以含有杂原子，也可以不含杂原子。
lg2选自c1-20烃基、c1-20杂烃基、取代的c1-20烃基、取代的杂烃基中任一种基团。其中，lg2中的取代杂原子或取代基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一取代杂原子或任一取代基，选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
lg2更优选为c1-20烷基、c1-20不饱和脂肪烃基、芳基、芳烃基、c1-20杂烃基、c1-20烷硫基、c1-20脂杂烃基硫基、芳基硫基、芳烃基硫基、c1-20脂芳烃基酰基、c1-20脂杂烃基酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、c1-20烃基氧基酰基、c1-20烃基硫基酰基、c1-20烃基氨基酰基、c1-20杂烃基氧基酰基、c1-20杂烃基硫基酰基、c1-20杂烃基氨基酰基中任一种基团或任一种基团的被取代形式。其中，lg2中的酰基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一酰基类型。作为举例，lg2中的酰基可选自碳酰基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基、亚磷酰基、次磷酰基、硝酰基、亚硝酰基、硫代碳酰基、亚胺酰基、硫代磷酰基、二硫代磷酰基、三硫代磷酰基、硫代亚磷酰基、二硫代亚磷酰基、硫代次磷酰基、硫代膦酰基、二硫代膦酰基、硫代次膦酰基等。优选碳酰基、硫代碳酰基、磺酰基、亚磺酰基等中任一种酰基。lg2中的酰基更优选为碳酰基、硫代碳酰基或磺酰基。
lg2更优选为c1-20烷基、芳基、芳烷基、c1-20杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、c1-20烷硫基、芳基硫基、芳烷基硫基、c1-20杂烷基硫基、杂芳基硫基、杂芳烷基硫基、c1-20烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、c1-20杂烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、c1-20烷氧基羰基、芳基氧基羰基、芳烷基氧基羰基、c1-20烷硫基羰基、芳基硫基羰基、芳烷基硫基羰基、c1-20烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、c1-20杂烷基氧基羰基、杂芳基氧基羰基、杂芳烷基氧基羰基、c1-20杂烷基硫基羰基、杂芳基硫基羰基、杂芳烷基硫基羰基、c1-20杂烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳烷基氨基羰基、c1-20烷基硫代羰基、芳基硫代羰基、芳烷基硫代羰基、c1-20杂烷基硫代羰基、杂芳基硫代羰基、杂芳烷基硫代羰基、c1-20烷氧基硫代羰基、芳基氧基硫代羰基、芳烷基氧基硫代羰基、c1-20烷硫基硫代羰基、芳基硫基硫代羰基、芳烷基硫基硫代羰基、c1-20烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、芳烷基氨基硫代羰基、c1-20杂烷基氧基硫代羰基、杂芳基氧基硫代羰基、杂芳烷基氧基硫代羰基、c1-20杂烷基硫基硫代羰基、杂芳基硫基硫代羰基、杂芳烷基硫基硫代羰基、c1-20杂烷基氨基硫代羰基、杂芳基氨基硫代羰基、杂芳烷基氨基硫代羰基中任一种基团或任一种基团的被取代形式。
lg2更优选为c1-20烷基、芳基、芳烷基、c1-20杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、c1-20烷硫基、芳基硫基、芳烷基硫基、c1-20杂烷基硫基、杂芳基硫基、杂芳烷基硫基中任一种基团或任一种基团的被取代形式。
具体地，lg2选自包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、烯丙基、苄基、三苯甲基、苯基、苄基、甲基苄基、硝基苄基、叔丁基硫基、苄基硫基、2-吡啶基硫基、乙基酰基、苯基甲酰基、甲氧基酰基、乙氧基酰基、叔丁基氧基酰基、苯氧基酰基、苄氧基酰基、甲硫基酰基、乙硫基酰基、叔丁基硫基酰基、苯硫基酰基、苄硫基酰基、2-吡啶基羰基、甲基氨基酰基、乙基氨基酰基、叔丁基氨基酰基、苄基氨基酰基等中任一种基团或任一种基团的被取代形式。其中，丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子或硝基。
lg2进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、烯丙基、苄基、三苯甲基、苯基、苄基、甲基苄基、硝基苄基、叔丁基硫基、苄基硫基、2-吡啶基硫基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁基氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、甲硫基羰基、乙硫基羰基、叔丁基硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、2-吡啶基羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、苄基氨基羰基、乙基硫代羰基、苯基甲硫代羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、叔丁基氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、叔丁基硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、甲基氨基硫代羰基、乙基氨基硫代羰基、叔丁基氨基硫代羰基、苄基氨基硫代羰基、c1-10卤代烃基、三氟乙酰基、卤代苯基、卤代苄基、硝基苯基、硝基苄基等中任一种基团或任一种基团的被取代形式。其中，取代原子或取代基优选为氟原子、烷氧基或硝基。
lg2更优选为叔丁基、苄基、三苯甲基、苯基、苄基、甲基苄基、叔丁基硫基、苄基硫基、2-吡啶基硫基、2-吡啶基羰基、叔丁基氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、叔丁基氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、叔丁基硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、三氟乙酰基等中任一种基团。
lg2更优选为叔丁基、苄基、三苯甲基、苯基、苄基、甲基苄基、叔丁基硫基、苄基硫基、2-吡啶基硫基等中任一种基团。
lg2最优选为甲基、乙基、烯丙基或苄基。
其中，x6为连接于酯基中氧原子的端基，选自羟基保护基或基团lg4。其中，lg4的定义与上述一致。
其中，q没有特别限制，只要有助于不饱和键电子的诱导、共轭效应即可。
当q处于环上时，可以是一个或多个。当为多个时，可以为相同结构，也可以为两种或两种以上不同结构的组合。
q可以为原子或取代基。
当为原子时，q选自氢原子或卤素原子，优选氢原子或氟原子。
当为取代基时，q选自包括但不限于术语部分列举的所有取代基的组合。可以含有碳原子或不含原子。不含碳原子时，作为举例，例如可以为硝基。含有碳原子时，其碳原子数没有特别限定，优选1～20个碳原子，更优选1～10个碳原子。
当为取代基时，q的结构没有特别限制，包括但不限于直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。其中，环状结构没有特别限制，优选上述的脂肪族环、芳香族环、糖环、缩合环。
q可选自氢原子、卤素原子、不含碳的取代基、烃基、杂烃基、取代的烃基或取代的杂烃基中任一种原子或基团。
q优选氢原子、卤素原子、硝基、含硝基的取代基、含酰基的取代基、c1-20卤代烷基、c1-20烷基、c2-20烯基、c3-20开链烯烃基、c3-20环烯烃基、芳基、芳烃基、c1-20杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、c1-20烷氧基、芳基氧基、芳烃基氧基、c1-20杂烷基氧基、杂芳基氧基、杂芳烃基氧基、c1-20烷硫基、芳基硫基、芳烃基硫基、c1-20杂烷基硫基、杂芳基硫基、杂芳烃基硫基等中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。其中，q中的取代杂原子或取代基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一取代杂原子或任一取代基，选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
q更优选为氢原子、卤素原子、硝基、含硝基的取代基、酰基、端基含酯基的取代基、端基含硫酯基的取代基、端基含酰胺键的取代基、c1-20卤代烷基、c2-20烯基、c3-20开链烯烃基、c3-20环烯烃基、芳基、芳烃基、c1-20杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、c1-20烷氧基、芳基氧基、芳烃基氧基、c1-20杂烷基氧基、杂芳基氧基、杂芳烃基氧基、c1-20烷硫基、芳基硫基、芳烃基硫基、c1-20杂烷基硫基、杂芳基硫基、杂芳烃基硫基等中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。其中，所述酰基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一酰基类型。作为举例，q中的酰基可选自碳酰基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基、亚磷酰基、次磷酰基、硝酰基、亚硝酰基、硫代碳酰基、亚胺酰基、硫代磷酰基、二硫代磷酰基、三硫代磷酰基、硫代亚磷酰基、二硫代亚磷酰基、硫代次磷酰基、硫代膦酰基、二硫代膦酰基、硫代次膦酰基等。优选碳酰基、硫代碳酰基、磺酰基、亚磺酰基等中任一种酰基。所述酰基更优选为碳酰基、硫代碳酰基、磺酰基或亚磺酰基。
q更优选为氢原子、卤素原子、硝基、含硝基的取代基、c1-20碳酰基、c1-20烷基硫代羰基、c1-20磺酰基、c1-20烷基氧基羰基、c1-20烷基硫基羰基、c1-20烷基氨基羰基、c1-20烷基氧基硫代羰基、c1-20烷基硫基硫代羰基、c1-20烷基氨基硫代羰基、c1-20烷基氧基磺酰基、c1-20烷基氧基亚磺酰基、芳基硫代羰基、芳基氧基羰基、芳基硫基羰基、芳基氨基羰基、芳基氧基硫代羰基、芳基硫基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、芳基氧基磺酰基、芳基氧基亚磺酰基、芳烷基硫代羰基、芳烷基氧基羰基、芳烷基硫基羰基、芳烷基氨基羰基、芳烷基氧基硫代羰基、芳烷基硫基硫代羰基、芳烷基氨基硫代羰基、芳烷基氧基磺酰基、芳烷基氧基亚磺酰基、c1-20烷基、c2-20烯基、c3-20开链烯烃基、c3-20环烯烃基、芳基、芳烃基、c1-20杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、c1-20烷氧基、芳基氧基、芳烃基氧基、c1-20杂烷基氧基、杂芳基氧基、杂芳烃基氧基、c1-20烷硫基、芳基硫基、芳烃基硫基、c1-20杂烷基硫基、杂芳基硫基、杂芳烃基硫基、c1-20卤代烷基等中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。
q更优选为氢原子、卤素原子、硝基、含硝基的取代基、c1-10碳酰基、c1-10烷基硫代羰基、c1-10磺酰基、c1-10烷基氧基羰基、c1-10烷基硫基羰基、c1-10烷基氨基羰基、c1-10烷基氧基硫代羰基、c1-10烷基硫基硫代羰基、c1-10烷基氨基硫代羰基、c1-10烷基氧基磺酰基、c1-10烷基氧基亚磺酰基、芳基硫代羰基、芳基氧基羰基、芳基硫基羰基、芳基氨基羰基、芳基氧基硫代羰基、芳基硫基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、芳基氧基磺酰基、芳基氧基亚磺酰基、芳烷基硫代羰基、芳烷基氧基羰基、芳烷基硫基羰基、芳烷基氨基羰基、芳烷基氧基硫代羰基、芳烷基硫基硫代羰基、芳烷基氨基硫代羰基、芳烷基氧基磺酰基、芳烷基氧基亚磺酰基、c1-20烷基、c2-10烯基、c3-10开链烯烃基、c3-10环烯烃基、芳基、芳烃基、c1-10杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、c1-10烷氧基、芳基氧基、芳烃基氧基、c1-10杂烷基氧基、杂芳基氧基、杂芳烃基氧基、c1-10烷硫基、芳基硫基、芳烃基硫基、c1-10杂烷基硫基、杂芳基硫基、杂芳烃基硫基、c1-10卤代烷基等中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。
具体地，q可选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、硝基苯基、乙酰基、苯甲酰基、对甲苯磺酸基、甲磺酸基、甲氧基羰基基、乙氧基羰基基、叔丁基氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、甲硫基酰基、乙硫基酰基、叔丁基硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、乙基氨基酰基、叔丁基氨基羰基、苯基氨基羰基、苄基氨基羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、叔丁基氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基酰基、乙硫基酰基、叔丁基硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、乙基氨基酰基、叔丁基氨基硫代羰基、苯基氨基硫代羰基、苄基氨基硫代羰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丙烯基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、苯硫基、苄硫基、c1-20卤代烷基等中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。其中，丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选为卤素原子、烷氧基、烯基、芳基或硝基。
q优选氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、硝基苯基、乙酰基、苯甲酰基、对甲苯磺酸基、甲磺酸基、甲氧基酰基、乙氧基酰基、叔丁基氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、甲硫基酰基、乙硫基酰基、叔丁基硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、乙基氨基酰基、叔丁基氨基羰基、苯基氨基羰基、苄基氨基羰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丙烯基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、苯硫基、苄硫基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基等中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。其中，取代原子或取代基优选为氟原子、烷氧基、烯基、芳基或硝基。
q更优选为氢原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、甲基氧基羰基、对甲苯磺酰基、甲磺酰基等中任一种原子或基团。
q更优选为氢原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、甲基氧基羰基等中任一种原子或基团。
其中，q3为h原子或有助于不饱和键电子的诱导、共轭效应的基团；
q3选自包括但不限于术语部分列举的所有取代原子及取代基的组合，只要有助于不饱和键电子的诱导、共轭效应即可。
q3可以含有碳原子或不含原子。不含碳原子时，作为举例，例如可以为硝基。含有碳原子时，其碳原子数没有特别限定，优选1～20个碳原子，更优选1～10个碳原子。
q3的结构没有特别限制，包括但不限于直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。其中，环状结构没有特别限制，优选上述的脂肪族环、芳香族环、糖环、缩合环。
q3可选自氢原子、卤素原子、不含碳的取代基、烃基、杂烃基、取代的烃基或取代的杂烃基中任一种原子或基团。其中，q3中的取代杂原子或取代基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一取代杂原子或任一取代基，选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
q3更优选为氢原子、卤素原子、c1-20烷基、c2-20烯基、c3-20开链烯烃基、c3-20环烯烃基、芳基、芳烃基、c1-20杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、c1-20烷氧基、芳基氧基、芳烃基氧基、c1-20杂烷基氧基、杂芳基氧基、杂芳烃基氧基、c1-20杂烷基硫基、杂芳基硫基、杂芳烃基硫基、c1-20卤代烷基等中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。
q3更优选为氢原子、卤素原子、c1-10卤代烷基、c1-10烷基、c2-10烯基、c3-10开链烯烃基、c3-10环烯烃基、芳基、芳烃基、c1-10杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、c1-10烷氧基、芳基氧基、芳烃基氧基、c1-10杂烷基氧基、杂芳基氧基、杂芳烃基氧基等中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。
具体地，q3可选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丙烯基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、硝基苯基、对甲氧基苯基、氮杂苯基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、苯硫基、苄硫基、c1-20卤代烷基等中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。其中，丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选为卤素原子、烷氧基、烯基或硝基。
q3优选氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丙烯基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、邻硝基苯基、对甲氧基苯基、氮杂苯基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、苯硫基、苄硫基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基等中任一种原子或基团，或任一种基团的被取代形式。其中，取代原子或取代基优选为氟原子、烷氧基、烯基或硝基。所述氮杂苯基优选吡啶基、嘧啶、吡嗪、1,3,5-三嗪。
q3更优选为氢原子、甲基、三氟甲基、苯基、对硝基苯基、邻硝基苯基、吡啶基或其被取代形式、二氮杂苯基或其被取代形式、三氮杂苯基或其被取代形式等中任一种原子或基团。
q3更优选为氢原子、甲基、苯基、吡啶基、二氮杂苯基、三氮杂苯基。
q3更优选为氢原子、甲基、苯基或吡啶基。
q3最优选为氢原子、苯基或吡啶基。
其中，q6为氢原子或甲基。q7为氢原子、甲基、苯基或取代的苯基。所述取代的苯基，如对甲氧基苯基。同一分子中，q6和q7可以相同或不同。
其中，q8为咪唑基上的取代原子或取代基，没有特别限制，优选自h原子、甲基、乙基、丙基、丁基或苯基。当q8可以是一个或更多个。当大于1个时，可以为相同结构，也可以为两种或两种以上不同结构的组合。
其中，q11为四氮唑的氮原子上的取代基，优选苯基、取代的苯基或氮杂苯基。
其中，pg2为巯基保护基，被保护的巯基表示为spg2。
其中，pg3为炔基保护基，被保护的炔基表示为c≡cpg3。
其中，pg4为羟基保护基，被保护的羟基被表示为opg4。
其中，pg5为氨基保护基，被保护的氨基表示为npg5。
pg2、spg2、pg3、pg4、opg、pg5、npg5包括但不限于文献cn104877127a、cn104530413a、cn104530415a、cn104530417a及各引用文献中所描述及列举的结构。以cn104530417a为例，对应段[0520]～[0530]。概括地，
所述spg2优选硫醚、二硫醚、硅基硫醚、硫代酯等结构。具体地，spg2优选叔丁基硫醚、三苯甲基硫醚、取代的三苯甲基硫醚、叔丁基二甲基硅基硫醚、三异丙基硅基硫醚、苄基硫醚、取代的苄基硫醚、对硝基苄基硫醚、邻硝基苄基硫醚、乙酰基硫代酯、苯甲酰基硫代酯、三氟乙酰基硫代酯、叔丁基二硫醚、取代的苯基二硫醚、2-吡啶二硫醚等当中的任一种。
所述pg3优选硅基，包括但不局限于以下结构：三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、二甲基(1,1,2-三甲基丙基)硅基、二甲基[1,1-二甲基-3-(四氢呋喃-2h-2-氧)丙基]硅基、联苯基二甲基硅基、三异丙基硅基、联苯基二异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基、2-(2-羟基)丙基等。
所述pg4可以为醇羟基或酚羟基的保护基。opg4优选醚、硅醚、酯、碳酸酯、磺酸酯等结构。具体地，opg4优选甲基醚、1-乙氧基乙基醚、叔丁基醚、烯丙基醚、苄基醚、对甲氧基苄基醚、邻硝基苄基醚、对硝基苄基醚、2-三氟甲基苄基醚、甲氧基甲醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、苄氧基甲醚、对-甲氧基苄氧基甲基醚、甲硫基甲醚、四氢吡喃基醚、三甲基硅基醚、三乙基硅基醚、三异丙基硅基醚、叔丁基二甲基硅基醚、乙酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、碳酸酯等当中的任一种。醚保护结构中，优选1-乙氧基乙基醚、苄基醚、对甲氧基苄基醚、邻硝基苄基醚、对硝基苄基醚、2-三氟甲基苄基醚、乙烯基乙醚、苄氧基甲醚、对-甲氧基苄氧基甲基醚、四氢吡喃基醚。
所述pg5可以为伯胺、仲胺、联氨等的保护基。npg5优选氨基甲酸酯、酰胺、酰亚胺、n-烷基胺、n-芳基胺、亚胺、烯胺、咪唑、吡咯、吲哚等结构。具体地，npg5优选甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺、氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸2-碘乙酯、氨基甲酸苄基酯、氨基甲酸9-芴甲酯、氨基甲酸2-三甲硅基乙酯、氨基甲酸2-甲基磺酰基乙酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基)乙酯、邻苯二甲酰亚胺、二苯基亚甲胺、1,3,5-二氧氮杂环己烷、甲基氨基、三苯基甲基氨基、叔丁基氨基、烯丙基氨基、苄基氨基、4-甲氧基苄基氨基、苄亚胺等当中的任一种。
其中pg6为双羟基保护基，且pg6与两个氧原子构成五元环或六元环的缩醛结构。pg6选自亚甲基或取代的亚甲基。所述pg6的取代基为烃基取代基或含杂原子的取代基，包括但不限于以下基团：亚甲基、1-甲基亚甲基、1,1-二甲基亚甲基、1,1-亚环戊烷基、1,1-亚环己烷基、1-苯基亚甲基、3,4-二甲基苯基亚甲基等。
4.3.4.含功能性基团-(z1)q1-r01的举例
作为举例，-(z2)q-(z1)q1-r01包括但不限于文献cn104877127a、cn104877127a、cn104530413a、cn104530415a、cn104530417a及各引用文献中所描述及列举的结构。包括但不限于cn104530417a段[0531]～[0592]、cn104877127a段[0458]～[0505]所列举的结构。
4.4.可降解性
所述官能化八臂聚乙二醇可稳定存在或可降解。当可降解时，同一分子中，可降解位点数量可以为1个或更多个。关于可降解的位置：(1)可位于core、l0、g、(z2)q-(z1)q1中任一种可降解的基团中；(2)也可发生在上述任一种基团与相邻基团的连接处，但不对z1-r01的连接位置的降解性进行限定。对于第一种情形，所述可降解的基团中，可含有酯基、碳酸酯基等可降解的二价连接基degg。对于第二种情形，则可以选择在core-o、o-l0、l0-g、g-z2、z2-z1中任一个连接位置可发生降解。
根据官能化八臂聚乙二醇中可降解位点数量及可降解位点位置的差异，对聚合物的稳定性及其所修饰药物的可释放性有着重要影响。(1)当在八个聚乙二醇链末端的功能性基团与聚乙二醇链之间可发生降解时，即-(z2)q-(z1)q1-的位置，药物分子和聚乙二醇结构脱离，使药物分子的活性位点最大程度暴露化，药物分子可最大程度地接近未修饰前的状态。(2)当在八价中心结构core(o-)8位置发生降解时，发生在core-o的位置，此时药物可连接的聚乙二醇的分子量下降，从而降低对药物的包裹，增加药效。
比较典型的几种降解方式如下：(a)当g＝0或1，当仅在core-o的连接位置发生降解时，可降解为八个peg单链结构；(b)当g＝0或1，当仅在-(z2)q-(z1)q1-的位置发生降解，所述位置含其与peg侧的相邻基团形成的连接基，降解为八臂peg结构，与独立的官能团残基；(c)当g＝1，且仅在l0的位置(包括l0内、o-l0连接、l0-g连接)，降解为八臂peg结构及通过g连接的多个官能基团的团簇；(d)当g＝1，且仅在g内发生降解时，降解为八臂peg、独立的官能团残基或多个官能团簇的残基。
所述官能化八臂聚乙二醇中允许1种或1种以上的降解方式存在。当存在一种以上的降解方式时，可发生梯度式降解，更灵活地控制被修饰产物的降解动力学过程；对于peg修饰的药物，其体内的药代动力学的控制更为灵活和精细，更能满足复杂的治疗效果的需求。
根据8条peg链是否会随降解而解散，可简单地分为八价中心core(o-)8和功能化的末端两类位置。其中，g＝0时，具有非支化末端-o(z2)q(z1)q1-；g＝1时，具有支化末端-o-l0-g-((z2)q(z1)q1-)k。包括但不限于以下几种情况：
(1)官能化八臂聚乙二醇具有稳定的八价中心和稳定的末端。
(2)官能化八臂聚乙二醇具有稳定的八价中心和可降解的末端。
(3)官能化八臂聚乙二醇具有可降解的八价中心和稳定的末端。
(4)官能化八臂聚乙二醇具有可降解的八价中心和可降解的末端。
本发明的通式(1)～(3)所示结构的官能化八臂聚乙二醇，均具有稳定的八价中心。其末端可稳定存在或可降解。上述各组合的一种优选是具有稳定的八价中心，包括(1)和(2)。
4.5.二价连接基
上述通式中f不为氢原子时，l0(g＝1)、z1、z2均为二价连接基，且各自独立，在同一分子中可以彼此相同也可以不同。
l0(g＝1)、z1、z2的结构没有特别限制，各自独立地包括但不限于直链结构、支链结构或含环状结构。
l0(g＝1)、z1、z2的非氢原子数没有特别限制，各自独立地优选1～50个非氢原子；更优选1～20个非氢原子；更优选1～10个非氢原子。所述非氢原子为碳原子或杂原子。所述杂原子包括但不限于o、s、n、p、si、b等。非氢原子的个数为1时，非氢原子可以为碳原子或杂原子。非氢原子的个数大于1时，非氢原子的种类没有特别限制；可以为1种，也可以为2种或2种以上；非氢原子的个数大于1时，可以为碳原子与碳原子、碳原子与杂原子、杂原子与杂原子中任一种组合。
l0(g＝1)、z1、z2各自独立地优选具有1～50个非氢原子；其中，非氢原子为c、o、s、n、p、si或b；非氢原子的个数大于1时，非氢原子的种类为1种，或2种，或2种以上，非氢原子为碳原子与碳原子、碳原子与杂原子、杂原子与杂原子中任一种组合。
l0(g＝1)、(z2)q-(z1)q1的稳定性没有特别限制，当中任一个二价连接基或任一个与相邻杂原子基团组成的二价连接基各自独立地为可稳定存在的连接基stag或可降解的连接基degg。对于优选的情况，l0(g＝1)、(z2)q-(z1)q1中任一个二价连接基或任一个与相邻杂原子基团组成的二价连接基各自独立地为可稳定存在的连接基stag或可降解的连接基degg。
4.5.1.可稳定及可降解基团的说明
本发明中的可稳定存在的连接基stag或可降解的连接基degg，可存在于上述l0(g＝1)、z1、z2任一种二价连接基，或存在于任一种二价连接基与相邻杂原子基团组成的二价连接基，还可存在于core-o的连接位置。
4.5.1.1.本发明中可稳定存在的二价连接基stag
stag可稳定存在的条件没有特别限制，在包括但不限于光、热、低温、酶、氧化还原、酸性、碱性条件、生理条件、体外模拟环境等任一条件下可稳定存在，优选在光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性等任一条件下可稳定存在。
stag的类型没有特别限制，包括但不限于亚烷基、二价杂烷基、双键、三键、二价二烯基、二价环烷基、二价环烯基、二价环烯烃基、二价环炔烃基、芳环、脂杂环、杂苯环、芳并杂环、杂稠杂环、取代的亚烷基、取代的杂烷基、取代的二价杂烷基、取代的双键、取代的三键、取代的二烯、取代的二价环烷基、取代的二价环烯基、取代的二价环烯烃基、取代的二价环炔烃基、取代的芳环、取代的脂杂环、取代的杂苯环、取代的芳并杂环、取代的杂稠杂环、醚键、硫醚键、脲键、硫脲键、氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基、-p(＝o)-、不含活泼氢的二价硅基、含硼原子的二价连接基、仲氨基、叔氨基、羰基、硫代羰基、酰胺基、硫代酰胺基、磺酰胺基、烯胺基、三氮唑、4,5-二氢异恶唑、
具体地，stag包括但不限于文献cn104877127a、cn104530413a、cn104530415a、cn104530417a及各引用文献中所描述及列举的结构。以cn104530417a为例，对应段[0627]～[0704]。两种或两种以上可稳定存在的二价连接基组合成stag的方式没有特别限制。包括但不限于cn104530417a的段[704]。
简要地，stag包括但不限于以下任一种结构、任两种或任两种以上结构的组合：
-l7-、-(r5)r1-c(r8)＝c(r9)-(r6)r2-、-(r5)r1-c≡c-(r6)r2-、
-(r5)r1-c(r8)＝c(r9)-c(r10)＝c(r11)-(r6)r2-、-(r5)r1-o-(r6)r2-、-(r5)r1-s-(r6)r2-、
-(r5)r1-n(r18)-c(＝o)-n(r19)-(r6)r2-、-(r5)r1-n(r18)-c(＝s)-n(r19)-(r6)r2-、
-(r5)r1-n(r7)-c(＝o)-o-(r6)r2-、-(r5)r1-o-c(＝o)-n(r7)-(r6)r2-、
-(r5)r1-n(r7)-c(＝s)-o-(r6)r2-、-(r5)r1-o-c(＝s)-n(r7)-(r6)r2-、
-(r5)r1-n(r7)-c(＝o)-s-(r6)r2-、-(r5)r1-s-c(＝o)-n(r7)-(r6)r2-、
-(r5)r1-n(r7)-c(＝s)-s-(r6)r2-、-(r5)r1-s-c(＝s)-n(r7)-(r6)r2-、-(r5)r1-n(r7)-(r6)r2-、
-(r5)r1-c(＝o)-(r6)r2-、-(r5)r1-c(＝s)-(r6)r2-、-(r5)r1-p(＝o)-(r6)r2-、
-(r5)r1-(r38)p(＝o)-(r6)r2-、-(r5)r1-(r38o)p(＝o)-(r6)r2-、-(r5)r1-p(＝s)-(r6)r2-、
-(r5)r1-(r38)p(＝s)-(r6)r2-、-(r5)r1-(r38o)p(＝s)-(r6)r2-、-(r5)r1-c(＝o)n(r7)-(r6)r2-、
-(r5)r1-n(r7)c(＝o)-(r6)r2-、-(r5)r1-ch2n(r7)ch2-(r6)r2-、-(r5)r1-nhch2-(r6)r2-、
-(r5)r1-ch2nh-(r6)r2-、-(r5)r1-ch2-n(r7)-ch2-(r6)r2-、-(r5)r1-c(r8)＝c(r9)-(r6)r2-、
-(r5)r1-c≡c-(r6)r2-、-(r5)r1-n(r7)c(＝o)ch2-s-(r6)r2-、-(r5)r1-s-ch2c(＝o)n(r7)-(r6)r2-、
-(r5)r1-s(＝o)2-(r6)r2-、-(r5)r1-s(＝o)-(r6)r2-、-(r5)r1-(r8)c＝c(nr7r39)-(r6)r2-、
-(r5)r1-(nr7r39)c＝c(r8)-(r6)r2-、-(r5)r1-m17(r22)-(r6)r2-、
其中，r1、r2各自独立地为0或1。比较典型地为r1＝0。其中，r7、r18、r19、r8、r9、r10、r11、m5、m6及m5与m6所在的环的定义与上述一致，这里不再赘述。
其中r39为连接氮原子的氢原子或取代基，优选自氢原子或c1-20烃基，进一步优选为氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或苄基。上述的-nr7r39中，r7和r39可以相同或不同。nr7r39优选为nh2、nhr39、n(r39)2。
其中，比较典型的stag举例包括但不限于：r7、r18、r19各自独立地为氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、己基、烯丙基、苄基、三苯甲基、苯基、苄基、硝基苄基、对甲氧基苄基或三氟甲基苄基；r8、r9、r10、r11各自独立地为氢原子或甲基。
其中，l7为可稳定存在的亚烃基或取代的亚烃基。其中，取代杂原子或取代基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一取代杂原子或任一取代基，选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。l7的结构没有特别限制，包括但不限于直链结构、支链结构或含环状结构。l7的碳原子数没有特别限制，优选1～20个碳原子，更优选1～10个碳原子。l7优选为可稳定存在的c1-20亚烃基或c1-20取代的亚烃基。所述可稳定存在的条件与术语部分一致。l7更优选为在光、热、低温、酶、氧化还原、酸性、碱性等条件下可稳定存在的c1-20亚烃基或c1-20取代的亚烃基。除cn104530417a所列举的二价连接基外，对应[633]～[657]段，包括具有环状结构的亚烃基、亚甲基或取代的亚甲基，l7还包括但不限于苯基取代的亚甲基-ch(ph)-、苄基取代的亚甲基-ch(bn)-等。
-n(r7)-的结构包括但不限于r7为甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、苯基、苄基。
其中，r5、r6可稳定存在，各自独立地选自亚烃基与取代的亚烃基；且在同一分子中，r5、r6可以彼此相同，也可以不同。所述可稳定存在的条件与术语部分一致。r5、r6的结构没有特别限制，各自独立地为包括但不限于直链结构、支链结构或含环状结构。r5、r6的碳原子数没有特别限制，各自独立地优选1～20个碳原子，更优选1～10个碳原子。r5、r6可各自独立地选自可稳定存在的c1-20亚烃基或c1-20取代的亚烃基中任一种。r5、r6各自独立地更优选直链亚烷基、支链亚烷基、环烷基、苯基、稠芳基、芳烷基中的任一种亚烃基或其中任一种被c1-6烷基、苯基、苄基、甲基苯基或丁基苯基取代的亚烃基。
r5、r6各自独立地更优选具有1～10个碳原子。
具体地，作为举例，r5、r6可各自独立地为选自包括但不限于亚甲基、1,1-亚乙基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、异亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十一烷基、亚十二烷基、亚十三烷基、亚十四烷基、亚十五烷基、亚十六烷基、亚十七烷基、亚十八烷基、亚十九烷基、亚二十烷基、亚环丙基、亚环己基、亚环辛基、亚环癸基、对苯撑、邻苯撑、间苯撑、亚苄基中任一种亚烃基，或任一种的被取代形式，或任两种或两种以上亚烃基或取代的亚烃基的组合。其中，取代基选自c1-6烷基、苯基、苄基、甲基苯基、丁基苯基中任一种。其中，亚戊基包括但不限于1,5-亚戊基、3,3-亚戊基。其中。亚庚基包括但不限于1,7-亚庚基、1,1-二异丙基亚甲基。
r5、r6各自独立地更优选为亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、异亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、1,7-亚庚基、1,1-二异丙基亚甲基、亚辛基、亚环丙基、对苯撑、邻苯撑、间苯撑、亚苄基、1-苄基亚甲基、1-苯基亚甲基等。
r5、r6各自独立地最优选为亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、1,5-亚戊基、1,6-亚己基中任一种。
-m17(r22)-为1,1-环状二价连接基，其成环原子数优选自3～8(3、4、5、6、7或8)。
其中，m17为位于环上的碳原子或杂原子。优选位于环上的碳原子、磷原子或硅原子。
其中，r22为二价连接基，参与成环。
r22的碳原子数没有特别限制，优选碳原子数为1～20，更优选为1～10。
r22的结构没有特别限制，包括但不限于直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。其中，环状结构没有特别限制，优选上述的脂肪族环、芳香族环、糖环、缩合环。
r22可以含有杂原子，也可以不含杂原子。
r22选自c1-20亚烃基、c1-20二价杂烃基、取代的c1-20亚烃基、取代的c1-20二价杂烃基中任一种二价连接基或任两种或任三种的组合形成的二价连接基。其中，取代原子或取代基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一取代原子或任一取代基，选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
r22更优选为c1-20开链亚烷基、c1-20开链亚烯基、c3-20亚环烷基、c1-20亚环烯烃基、亚芳烃基、c1-20二价脂杂烷基、c1-20二价脂杂烯基、二价杂芳烃基、取代的亚烷基、取代的c1-20开链亚烯基、取代的c1-20亚环烷基、取代的c1-20亚环烯烃基、取代的亚芳烷基、取代的c1-20二价脂杂烷基、取代的c1-20二价脂杂烯基、取代的二价杂芳烃基中任一种二价连接基或任两种或任三种的组合形成的二价连接基。其中，杂原子没有特别限制，优选o、s、n、p、si中任一种。
r22更优选为c1-10开链亚烷基、c1-10开链亚烯基、c3-10亚环烷基、c1-10亚环烯烃基、亚芳烃基、c1-10二价脂杂烷基、c1-10二价脂杂烯基、二价杂芳烃基、取代的亚烷基、取代的c1-10开链亚烯基、取代的c1-10亚环烷基、取代的c1-10亚环烯烃基、取代的亚芳烷基、取代的c1-10二价脂杂烷基、取代的c1-10二价脂杂烯基、取代的二价杂芳烃基中任一种二价连接基或任两种或任三种的组合形成的二价连接基。
具体地，r22选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、c1-20二价氧杂烷基、c1-20二价硫杂烷基、c1-20二价氮杂烷基、二价氮杂芳烃基中任一种基团、任一种基团的被取代形式、任两种或任两种以上相同或不同的基团或基团被取代形式的组合。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选卤素原子、烷氧基或硝基。
r22优选1,2-亚乙基、1,2-亚乙烯基或1,3-亚丙基。
其中，作为举例，r22为1,2-亚乙基时，-m17(r22)-对应
r38为烃基，优选c1-20烃基，更优选c1-20烷基，更优选甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
作为任两种或任两种以上结构的组合，举例如-ch2o-、-och2-、-ch2ch2o-、-och2ch2-、-och2ch2o-、-(ch2)3o-、-o(ch2)3-、-(ch2)3o-、-o(ch2)3-等。作为举例如l0可以包含多个氨基酸的n段和c端首尾相连形成的寡肽或多肽等，所述氨基酸可以相同或不同，但不包括可被体内生物酶降解的多肽片段。此外，l0一种情况还可含有-(l7o)nj-、-(ol7)nj-、-(r29o)nj-、-(or29)nj-、-(ch2ch2o)nj-、-(och2ch2)nj-等中任一种。其中，l7、r29的定义与上述一致。其中，整数nj为单分散结构的重复单元数，选自2～20，优选2～10。但本发明的core(o-)8中不包括除-ch2ch2o-以外的含杂原子的重复单元。
4.5.1.2.本发明中的可降解的二价连接基degg
degg可降解的条件没有特别限制，在包括但不限于光、热、低温、酶、氧化还原、酸性、碱性、生理条件、体外模拟环境等任一条件下可降解，优选在光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性等任一条件下可降解。
由任一种degg与任一种stag组合而成的二价连接基仍为一种可降解的连接基。对于含芳环的可降解的二价连接基，还可由芳环与可降解的二价连接基组合而成。
degg的类型没有特别限制，包括但不限于含有二硫键、乙烯醚键、酯基、硫酯基、硫代酯基、二硫代酯基、碳酸酯基、硫代碳酸酯基、二硫代碳酸酯基、三硫代碳酸酯基、氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基、二硫代氨基甲酸酯基、缩醛、环缩醛、缩硫醛、氮杂缩醛、氮杂环缩醛、氮硫杂缩醛、二硫代缩醛、半缩醛、硫代半缩醛、氮杂半缩醛、缩酮、缩硫酮、氮杂缩酮、氮杂环缩酮、氮硫杂缩酮、亚胺键、腙键、酰腙键、肟键、硫肟醚基、半卡巴腙键、硫代半卡巴腙键、肼基、酰肼基、硫代碳酰肼基、偶氮羰酰肼基、硫代偶氮羰酰肼基、肼基甲酸酯基、肼基硫代甲酸酯基、卡巴肼、硫代卡巴肼、偶氮基、异脲基、异硫脲基、脲基甲酸酯基、硫脲基甲酸酯基、胍基、脒基、氨基胍基、氨基脒基、亚氨酸基、亚氨酸硫酯基、磺酸酯基、亚磺酸酯基、磺酰肼基、磺酰脲基、马来酰亚胺、原酸酯基、苄氧羰基、磷酸酯基、亚磷酸酯基、次磷酸酯基、膦酸酯基、磷硅烷酯基、硅烷酯基、碳酰胺、硫代酰胺、磺酰胺基、聚酰胺、磷酰胺、亚磷酰胺、焦磷酰胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、硫代磷酰胺、乌头酰基、多肽片段、核苷酸及其衍生物骨架、脱氧核苷酸及其衍生物骨架中任一种二价连接基、任两种或任两种以上二价连接基的组合。
这里的氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基、碳酰胺、磷酰胺等即可以作为可稳定存在的连接基，也可以作为可降解的连接基。因其使用的环境特点而异。
具体地，degg包括但不限于文献cn104877127a、cn104530413a、cn104530415a、cn104530417a及各引用文献中所描述及列举的结构。以cn104530417a为例，对应段[705]～[0725]。简要地，degg的可选结构包括但不限于含有以下任一种结构、任两种或任两种以上结构的组合：-(r5)r1-s-s-(r6)r2-、-(r5)r1-c(r8)＝c(r9)-o-(r6)r2-、
-(r5)r1-o-c(r9)＝c(r8)-(r6)r2-、-(r5)r1-c(＝o)-o-(r6)r2-、-(r5)r1-c(＝o)-o-(r6)r2-、
-(r5)r1-c(＝o)-s-(r6)r2-、-(r5)r1-s-c(＝o)-(r6)r2-、-(r5)r1-c(＝s)-o-(r6)r2-、
-(r5)r1-o-c(＝s)-(r6)r2-、-(r5)r1-c(＝s)-s-(r6)r2-、-(r5)r1-s-c(＝s)-(r6)r2-、
-(r5)r1-o-c(＝o)-o-(r6)r2-、-(r5)r1-s-c(＝o)-o-(r6)r2-、-(r5)r1-o-c(＝s)-o-(r6)r2-、
-(r5)r1-o-c(＝o)-s-(r6)r2-、-(r5)r1-s-c(＝s)-o-(r6)r2-、-(r5)r1-o-c(＝s)-s-(r6)r2-、
-(r5)r1-s-c(＝o)-s-(r6)r2-、-(r5)r1-s-c(＝s)-s-(r6)r2-、
-(r5)r1-n(r7)-c(＝o)-o-(r6)r2-、-(r5)r1-o-c(＝o)-n(r7)-(r6)r2-、
-(r5)r1-n(r7)-c(＝s)-o-(r6)r2-、-(r5)r1-o-c(＝s)-n(r7)-(r6)r2-、
-(r5)r1-n(r7)-c(＝o)-s-(r6)r2-、-(r5)r1-s-c(＝o)-n(r7)-(r6)r2-、
-(r5)r1-n(r7)-c(＝s)-s-(r6)r2-、-(r5)r1-s-c(＝s)-n(r7)-(r6)r2-、
-(r5)r1-ch(or3)-o-(r6)r2-、-(r5)r1-o-ch(or3)-(r6)r2-、-(r5)r1-ch(or3)-s-(r6)r2-、
-(r5)r1-s-ch(or3)-(r6)r2-、-(r5)r1-ch(sr3)-o-(r6)r2-、-(r5)r1-o-ch(sr3)-(r6)r2-、
-(r5)r1-ch(sr3)-s-(r6)r2-、-(r5)r1-s-ch(sr3)-(r6)r2-、-(r5)r1-ch(or3)-n(r7)-(r6)r2-、
-(r5)r1-n(r7)-ch(or3)-(r6)r2-、-(r5)r1-ch(nr18r19)-o-(r6)r2-、
-(r5)r1-o-ch(nr18r19)-(r6)r2-、-(r5)r1-ch(nr18r19)-n(r7)-(r6)r2-、
-(r5)r1-n(r7)-ch(nr18r19)-(r6)r2-、-(r5)r1-(r18r19n)c(sr3)-(r6)r2-、
-(r5)r1-ch(sr3)-n(r7)-(r6)r2-、-(r5)r1-n(r7)-ch(sr3)-(r6)r2-、
-(r5)r1-ch(nr18r19)-s-(r6)r2-、-(r5)r1-s-ch(nr18r19)-(r6)r2-、
-(r5)r1-ch(oh)-o-(r6)r2-、-(r5)r1-o-ch(oh)-(r6)r2-、-(r5)r1-ch(oh)-s-(r6)r2-、
-(r5)r1-s-ch(oh)-(r6)r2-、-(r5)r1-ch(oh)-n(r7)-(r6)r2-、-(r5)r1-n(r7)-ch(oh)-(r6)r2-、
-(r5)r1-cr13(or3)-o-(r6)r2-、-(r5)r1-o-cr13(or3)-(r6)r2-、-(r5)r1-cr13(or3)-s-(r6)r2-、
-(r5)r1-s-cr13(or3)-(r6)r2-、-(r5)r1-cr13(sr3)-o-(r6)r2-、-(r5)r1-o-cr13(sr3)-(r6)r2-、
-(r5)r1-cr13(sr3)-s-(r6)r2-、-(r5)r1-s-cr13(sr3)-(r6)r2-、-(r5)r1-cr13(or3)-n(r7)-(r6)r2-、
-(r5)r1-n(r7)-cr14(or3)-(r6)r2-、-(r5)r1-cr14(nr18r19)-o-(r6)r2-、
-(r5)r1-o-cr13(nr18r19)-(r6)r2-、-(r5)r1-cr13(nr18r19))-n(r7)-(r6)r2-、
-(r5)r1-n(r7)-cr13(nr18r19)-(r6)r2-、-(r5)r1-cr13(sr3)-n(r7)-(r6)r2-、
-(r5)r1-n(r7)-cr13(sr3)-(r6)r2-、-(r5)r1-cr13(nr18r19)-s-(r6)r2-、
-(r5)r1-s-cr13(nr18r19)-(r6)r2-、
-(r5)r1-cr13(oh)-o-(r6)r2-、-(r5)r1-o-cr13(oh)-(r6)r2-、-(r5)r1-cr13(oh)-s-(r6)r2-、
-(r5)r1-s-cr13(oh)-(r6)r2-、-(r5)r1-cr13(oh)-n(r7)-(r6)r2-、
-(r5)r1-n(r7)-cr13(oh)-(r6)r2-、
-(r5)r1-(r15)c＝n-(r6)r2-、-(r5)r1-n＝c(r15)-(r6)r2-、-(r5)r1-(r15)c＝n-n(r7)-(r6)r2-、
-(r5)r1-n(r7)-n＝c(r15)-(r6)r2-、-(r5)r1-(r15)c＝n-n(r7)-c(＝o)-(r6)r2-、
-(r5)r1-c(＝o)-n(r7)-n＝c(r15)-(r6)r2-、-(r5)r1-(r15)c＝n-o-(r6)r2-、
-(r5)r1-o-n＝c(r15)-(r6)r2-、-(r5)r1-(r15)c＝n-s-(r6)r2-、-(r5)r1-s-n＝c(r15)-(r6)r2-、
-(r5)r1-n(r7)-c(＝o)-n(r18)-n＝c-(r6)r2-、-(r5)r1-c＝n-n(r18)-c(＝o)-n(r7)-(r6)r2-、
-(r5)r1-n(r7)-c(＝s)-n(r18)-n＝c-(r6)r2-、-(r5)r1-c＝n-n(r18)-c(＝s)-n(r7)-(r6)r2-、
-(r5)r1-n(r7)-n(r18)-(r6)r2-、-(r5)r1-n(r7)-n(r18)-c(＝o)-(r6)r2-、
-(r5)r1-c(＝o)-n(r18)-n(r7)-(r6)r2-、-(r5)r1-n(r7)-n(r18)-c(＝s)-(r6)r2-、
-(r5)r1-c(＝s)-n(r18)-n(r7)-(r6)r2-、-(r5)r1-n(r7)-n(r18)-c(＝o)-n＝n-(r6)r2-、
-(r5)r1-n＝n-c(＝o)-n(r18)-n(r7)-(r6)r2-、-(r5)r1-n(r7)-n(r18)-c(＝s)-n＝n-(r6)r2-、
-(r5)r1-n＝n-c(＝s)-n(r18)-n(r7)-(r6)r2-、-(r5)r1-n(r18)-n(r7)-c(＝o)-o-(r6)r2-、
-(r5)r1-o-c(＝o)-n(r7)-n(r18)-(r6)r2-、-(r5)r1-n(r18)-n(r7)-c(＝s)-o-(r6)r2-、
-(r5)r1-o-c(＝s)-n(r7)-n(r18)-(r6)r2-、-(r5)r1-n(r18)-n(r7)-c(＝o)-s-(r6)r2-、
-(r5)r1-s-c(＝o)-n(r7)-n(r18)-(r6)r2-、-(r5)r1-n(r18)-n(r7)-c(＝s)-s-(r6)r2-、
-(r5)r1-s-c(＝s)-n(r7)-n(r18)-(r6)r2-、-(r5)r1-n(r7)-n(r18)-c(＝o)-n(r19)-n(r23)-(r6)r2-、
-(r5)r1-n(r7)-n(r18)-c(＝s)-n(r19)-n(r23)-(r6)r2-、
-(r5)r1-n＝n-(r6)r2-、-(r5)r1-o-c(＝nr18)-n(r7)-(r6)r2-、-(r5)r1-n(r7)-c(＝nr18)-o-(r6)r2-、
-(r5)r1-o-c(＝nh2+)-n(r7)-(r6)r2-、-(r5)r1-n(r7)-c(＝nh2+)-o-(r6)r2-、
-(r5)r1-n(r7)-c(＝nr18)-s-(r6)r2-、-(r5)r1-s-c(＝nr18)-n(r7)-(r6)r2-、
-(r5)r1-n(r7)-c(＝nh2+)-s-(r6)r2-、-(r5)r1-s-c(＝nh2+)-n(r7)-(r6)r2-、
-(r5)r1-n(r18)-c(＝o)-n(r7)-c(＝o)-o-(r6)r2-、
-(r5)r1-o-c(＝o)-n(r7)-c(＝o)-n(r18)-(r6)r2-、
-(r5)r1-n(r18)-c(＝s)-n(r7)-c(＝o)-o-(r6)r2-、
-(r5)r1-o-c(＝o)-n(r7)-c(＝s)-n(r18)-(r6)r2-、
-(r5)r1-n(r18)-c(＝nr7)-n(r19)-(r6)r2-、-(r5)r1-n(r18)-c(＝nh2+)-n(r19)-(r6)r2-、
-(r5)r1-c(＝nr7)-n(r19)-(r6)r2-、-(r5)r1-n(r19)-c(＝nr7)-(r6)r2-、
-(r5)r1-n(r18)-c(＝nh2+)-(r6)r2-、-(r5)r1-c(＝nh2+)-n(r18)-(r6)r2-、
-(r5)r1-n(r23)-n(r18)-c(＝nr7)-n(r19)-(r6)r2-、
-(r5)r1-n(r19)-c(＝nr7)-n(r18)-n(r23)-(r6)r2-、
-(r5)r1-n(r7)-n(r18)-c(＝nh2+)-n(r19)-(r6)r2-、
-(r5)r1-n(r19)-c(＝nh2+)-n(r18)-n(r7)-(r6)r2-、
-(r5)r1-c(＝nr7)-n(r18)-n(r19)-(r6)r2-、-(r5)r1-n(r19)-n(r18)-c(＝nr7)-(r6)r2-、
-(r5)r1-n(r19)-n(r18)-c(＝nh2+)-、-(r5)r1-c(＝nh2+)-n(r18)-n(r19)-(r6)r2-、
-(r5)r1-c(＝nr7)-o-(r6)r2-、-(r5)r1-o-c(＝nr7)-(r6)r2-、-(r5)r1-o-c(＝nh2+)-(r6)r2-、
-(r5)r1-c(＝nh2+)-o-(r6)r2-、-(r5)r1-c(＝nr7)-s-(r6)r2-、-(r5)r1-s-c(＝nr7)-(r6)r2-、
-(r5)r1-s-c(＝nh2+)-(r6)r2-、-(r5)r1-c(＝nh2+)-s-(r6)r2-、
-(r5)r1-s(＝o)2-o-(r6)r2-、-(r5)r1-o-s(＝o)2-(r6)r2-、-(r5)r1-s(＝o)-o-(r6)r2-、
-(r5)r1-o-s(＝o)-(r6)r2-、-(r5)r1-s(＝o)2-n(r7)-(r6)r2-、-(r5)r1-n(r7)-s(＝o)2-(r6)r2-、
-(r5)r1-n(r19)-s(＝o)2-n(r18)-(r6)r2-、-(r5)r1-s(＝o)2-n(r18)-n(r19)-(r6)r2-、
-(r5)r1-n(r19)-n(r18)-s(＝o)2-(r6)r2-、-(r5)r1-s(＝o)2-n(r18)-c(＝o)-n(r7)-(r6)r2-(r6)r2-、
-(r5)r1-n(r7)-c(＝o)-n(r18)-s(＝o)2-(r6)r2-、-(r5)r1-n(r7)-(ch2)r3-o-c(＝o)-、
-(r5)r1-n(r7)-(ch2)r3-o-c(＝o)-(r6)r2-、-(r5)r1-o-si(r41r42)-o-(r6)r2-、原酸酯基、磷酸酯基、亚磷酸酯基、次磷酸酯基、膦酸酯基、磷硅烷酯基、硅烷酯基、碳酰胺、硫代酰胺、磺酰胺基、聚酰胺、磷酰胺、亚磷酰胺、焦磷酰胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、硫代磷酰胺、乌头酰基、多肽片段、核苷酸及其衍生物的二价连接基、脱氧核苷酸及其衍生物的二价连接基、
其中，r1、r2各自独立地为0或1。
其中，r3为2、3、4、5或6。
其中，m15为杂原子，选自氧原子、硫原子、氮原子；pg9为对应于m15的保护基；当m15为o时，pg9对应于羟基保护基pg4，当m15为s时，pg9对应于巯基保护基pg2，当m15为n时，pg9对应于氨基保护基pg5。
其中，n11为双键的个数，选自0或1～10的自然数。
其中，
其中，r13、r14为仲碳或叔碳上的氢原子、杂原子或取代基。
r13、r14中的杂原子和取代基均没有特别限定。
r13、r14的碳原子数没有特别限制。对于脂肪烃基或脂杂烃基，各自独立地优选碳原子数为1～20，更优选1～10。对于芳基、芳烃基、杂芳基、杂芳烃基及稠杂环烃基，其碳原子数没有特别限定。
r13、r14各自独立地选自包括但不限于氢原子、卤素原子、c1-20烃基、c1-20杂烃基、取代的c1-20烃基、取代的c1-20杂烃基等中任一种的原子或基团。
其中，取代原子或取代基没有特别限制，包括但不限于术语部分列举的所有取代原子及取代基，选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
r13、r14各自独立地优选氢原子、卤素原子、c1-20烷基、c3-20不饱和烃基、c1-20直链脂肪烃基、c3-20支链脂肪烃基、c3-20脂环烃基、芳基、芳烃基、c1-20开链杂烃基、c3-20脂杂环烃基、杂芳基、杂芳烃基、稠杂环烃基、c1-20烃基氧基、c1-20烃基硫基、c1-20烃基氨基、c1-20脂芳烃基酰基、芳基酰基、芳烃基酰基、c1-20脂杂烃基酰基、杂芳基酰基、杂芳烃基酰基、c1-20烃基氧基酰基、c1-20烃基硫基酰基、c1-20烃基氨基酰基、c1-20烃基酰基氧基、c1-20烃基酰基硫基、c1-20烃基酰基氨基等中任一种原子或基团，或其中任一种基团的被取代形式。其中，取代原子及取代基优选氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、c1-6烷基、c1-6烯基、芳基、烷氧基或硝基。
其中，所述酰基没有特别限制，包括但不限于术语部分的任一酰基类型。优选碳酰基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基、亚磷酰基、次磷酰基、硝酰基、亚硝酰基、硫代碳酰基、亚胺酰基、硫代磷酰基、二硫代磷酰基、三硫代磷酰基、硫代亚磷酰基、二硫代亚磷酰基、硫代次磷酰基、硫代膦酰基、二硫代膦酰基、硫代次膦酰基等。更优选碳酰基、硫代碳酰基、磺酰基、亚磺酰基等中任一种酰基。
r13、r14各自独立地更优选氢原子、卤素原子、c1-20烷基、c220烯基、c2-20炔基、c4-20二烯基、c3-20烯烃基、c3-20炔烃基、c5-20二烯烃基、c1-20直链脂肪烃基、c3-20支链脂肪烃基、c3-20环烷基、c3-20环烯烃基、c3-20环炔烃基、c5-20环二烯烃基、苯基、稠环烃基、芳烃基、c1-20开链杂烃基、c3-20脂杂环烃基、杂芳基、杂芳烃基、芳稠杂环烃基、杂稠杂环烃基、c1-20烷氧基、c2-20烯氧基、c2-20炔氧基、芳基氧基、芳烃基氧基、c1-20烷硫基、c2-20烯硫基、c2-20炔硫基、芳烃基硫基、c1-20烷基氨基、c2-20烯基氨基、c1-20烷基酰基、c2-20烯基酰基、c2-20炔基酰基、芳基酰基、芳烃基酰基、c1-20脂杂烃基酰基、杂芳基酰基、杂芳烃基酰基、c1-20烷氧基酰基、芳基氧基酰基、c1-20烷硫基酰基、芳基硫基酰基、c1-20烷基氨基酰基、c1-20烷基酰基氧基、芳基酰基氧基、c1-20烷基酰基硫基、芳基酰基硫基、c1-20烷基酰基氨基等中任一种原子或基团，或其中任一种基团的被取代形式。
具体地，r13、r14各自独立地可选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、环丙基、环己基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、苯硫基、苄硫基、甲氨基、乙氨基、苄氨基、乙基酰基、苯基酰基、甲氧基酰基、乙氧基酰基、苯氧基酰基、苄氧基酰基、甲硫基酰基、乙硫基酰基、苯硫基酰基、苄硫基酰基、甲硫基酰基、乙硫基酰基、苯硫基酰基、苄硫基酰基、甲基氨基酰基、乙基氨基酰基、苯基氨基酰基、苄基氨基酰基、乙基酰基氧基、苯基酰基氧基、乙基酰基硫基、苯基酰基硫基、乙基酰基氨基、苯基酰基氨基、c1-20卤代烷基等中任一种原子或基团，或其中任一种基团的被取代形式。其中，丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。所述酰基为上述任一种酰基。其中，取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种，优选为卤素原子、c1-6烷基、烷氧基、c1-6烯基、硝基中任一种。
r13、r14各自独立地更优选为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、环丙基、环己基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、乙烯基苯基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙炔基、炔丙基、硝基苯基、对甲氧基苯基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、苯硫基、苄硫基、甲氨基、乙氨基、苄氨基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、甲硫基羰基、乙硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、甲硫基羰基、乙硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、苯基氨基羰基、苄基氨基羰基、甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基、苯氧基磺酰基、苄氧基磺酰基、乙酰基氧基、苯甲酰基氧基、乙酰基硫基、苯甲酰基硫基、乙酰基氨基、苯甲酰基氨基、乙基硫代羰基、苯基硫代羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、甲基氨基硫代羰基、乙基氨基硫代羰基、苯基氨基硫代羰基、苄基氨基硫代羰基、乙基硫代羰基氧基、苯基硫代羰基氧基、乙基硫代羰基硫基、苯基硫代羰基硫基、乙基硫代羰基氨基、苯基硫代羰基氨基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基等中任一种原子或基团，或其中任一种基团的被取代形式。其中，丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。
r13、r14各自独立地更优选为氢原子、氟原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、环丙基、环己基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、乙烯基苯基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、硝基苯基、对甲氧基苯基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、苯硫基、苄硫基、甲氨基、乙氨基、苄氨基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基等中任一种原子或基团，或其中任一种基团的被取代形式。其中，取代原子或取代基优选为氟原子、c1-6烷基、烷氧基、c1-6烯基、硝基中任一种。
r13、r14各自独立地更优选为氢原子、氟原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基中任一种原子或基团，或其中任一种基团的被取代形式。
r13、r14各自独立地最优选为氢原子或甲基。
degg进一步优选自上述结构中满足以下条件的组：r1＝r2＝0，r7＝r18＝r19＝r23为氢原子或甲基，r8＝r9＝r13＝r14＝r15＝h，r3优选为甲基、乙基或苄基，
degg还包括上述任一种可降解二价连接基与任意合适的稳定二价连接基形成的组合
4.5.1.3.可降解的多价基团
可降解的三价或四价或更高价基团需含有至少一个可降解的二价连接基degg。
对于可降解的三价基团，包括但不限于含三价原子核结构的稳定三价基团与可降解的二价连接基组成的基团、三价芳环与可降解的二价连接基组成的基团、可降解的三价环结构与可稳定存在的二价连接基的组合、可降解的三价环结构与可降解的二价连接基的组合、上述任一种可降解的二价连接基的三价形式。其中，可降解的三价环结构指为可降解成至少两个独立的片段的三价环状结构。可以为2个或2个以上可降解基团串联而成的三价封闭环结构。例如环肽，如2个或2个以上酯键串联而成的环状结构。包括但不限于文献cn104877127a、cn104530413a、cn104530415a、cn104530417a及各引用文献中所描述及列举的结构。以cn104530417a为例，对应段[726]～[0731]。
5.一种官能化八臂聚乙二醇的制备方法，通过以下方式获得：
(i)通过对八臂聚乙二醇进行末端官能化修饰获得，(ii)或者通过预修饰的线性官能化聚乙二醇与二糖基小分子经偶合反应获得。
所述二糖基小分子与上述定义一致，为八羟基二糖分子或其官能化衍生物。
所述预修饰的线性官能化聚乙二醇包括反应端及预修饰端。其中，反应端含有反应性基团，可与二糖基小分子发生反应形成共价连接基。预修饰端携带预期修饰的末端官能团或其被保护形式。当预修饰端为预期修饰的末端官能团的被保护形式时，偶合反应后进一步通过脱保护反应，即可得到通式(20)所示的官能化八臂聚乙二醇。
当8个peg链的取代率均接近或等于100％(至少大于90％)时，对应通式(2)。
控制(i)中用于官能化修饰的投料量，优选低于1摩尔当量(相对于peg末端)，或者(ii)中预修饰的线性官能化聚乙二醇的羟基端混有被保护的羟基时，可得到kh不等于0的官能化八臂聚乙二醇。
对于kh约等于1,2,3,4,5,6或7的情况，可通过多种kh的产物进行纯化分离得到，或者控制(ii)中羟基端为被保护羟基的原料的含量获得。
5.1.末端官能化
将位于聚乙二醇链末端的羟基或非目标功能性基团修饰为目标功能性基团的过程为末端官能化，可以分为末端线性官能化和末端支化官能化。所述功能性基团包括但不限于类a～类j所列举的功能性基团。对于引发环氧乙烷聚合后的聚乙二醇末端为羟基，对应g＝0,k＝1,f为氢原子，末端形成羟乙基。
f不为氢原子时，g为0时的末端官能化过程为末端线性官能化，此时对应的g不存在，k＝1，聚乙二醇链末端的功能性基团r01的个数为1；f中的g为1时的末端官能化过程为末端支化官能化，此时k为2～250，对应的g为k+1价的支化基团，聚乙二醇链末端的功能性基团r01的个数为k。
f中的k＝1时，进行末端线性官能化；f中的k>1时，进行末端支化官能化。
末端官能化的具体方法在后面进行详细介绍，这里不再进行展开。
5.1.1.聚乙二醇链末端的线性官能化
末端线性官能化的方法没有特别限制，与最终的功能性基团的类型相关。既可以为基于聚乙二醇链末端羟基的线性官能化，也可以为基于反应性基团的向目标功能性基团的转变，也可以为两者的组合。可采用本领域的公知技术。且包括但不限于文献cn104530413a、cn104530415a、cn104530417a中所描述及列举。以cn104530413a为例，对应段[960]～[1205]。其反应温度、反应时间、剂量、溶剂条件、反应条件(如强碱性、酸性)、催化剂、去质子化试剂、氧化剂、还原剂、烷基化试剂、卤代试剂、弱酸性的盐等参数及各参数的优选为本领域技术人员所熟知，或可通过有限次实验进行优化获得，这里不再赘述，而主要对涉及的反应类型(如缩合反应、开环反应、关环缩合反应、酯化反应、氧化反应、加成反应、取代反应、烷基化反应、脱氢反应等)的反应原理、反应原料、反应路线等进行概括描述，相关细节或优选条件同样为本领域技术人员所熟知，并可通过有限次试验获得。
5.1.1.1.类a：r01选自类a的官能化
类a中的功能性基团为活性酯或活性酯的类似物。其制备方法包括但不限于以下方法。
a：相应的活性酯(a6-a10、a12、a14)，可以通过末端羟基中间体在碱的存在下，与相应的碳酸酯(n,n'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、二(对硝基苯)碳酸酯、二(邻硝基苯)碳酸酯、双苯并三氮唑碳酸酯等)、卤代甲酸酯(对硝基苯基氯甲酸酯、邻硝基苯基氯甲酸酯、三氯苯基氯甲酸酯等)、n,n'-羰基二咪唑经缩合反应得到。相应的环上氢原子被取代的衍生物也可通过类似的方式获得，如通过与1,1’-羰基二(2-甲基咪唑)的反应得到2-甲基咪唑的活性酯。相应的卤代甲酸酯选自氯代、溴代或碘代物，优选氯代物。
b：相应的活性酯(a1-a5、a11、a13)，也可以通过缩合反应得到。末端羟基通过一步或多步反应得到末端羧基，然后在缩合剂的存在下，与相应的醇(n-羟基琥珀酰亚胺、对硝基苯酚、邻硝基苯酚、三氯苯酚、1-羟基苯并三唑等)反应得到相应的活性酯。
c：活性酯的类似物(a15-a18)，可以通过末端羧基，在缩合剂的存在下，与相应的胺(如噻唑-2-硫酮、四氢吡咯-2-硫酮、苯并[d]噻唑-2(3h)-硫酮、4-氧代-2-硫代噻唑烷等)反应得到相应的酰胺。相应的环上氢原子被取代的衍生物也可通过类似的方式获得，如通过与4-异丙基-1,3-噻唑烷-2-硫酮、(r)-4-异丙基噻唑啉-2-硫酮、4-苯基噻唑啉-2-硫酮等反应可得到相应的活性酯类似物。
并不特别限制缩合剂，但优选n,n’-二环己基羰二亚胺(dcc)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(edc·hcl)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)，苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(hbtu)，最优选为dcc。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。碱包括一般为有机碱，优选三乙胺、吡啶。
5.1.1.2.类b：r01选自类b的官能化
磺酸或亚磺酸酯类衍生物(b1、b2)可以通过末端羟基与含离去基团y1的磺酰氯、亚磺酰氯在碱存在下酯化得到。y1的定义与上述一致。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。碱包括有机碱或无机碱，优选有机碱，更优选三乙胺、吡啶。
砜类或亚砜类衍生物(b3、b4)可以通过含离去基团y1的亚砜类中间体或硫醚中间体通过氧化反应制得。y1的定义与上述一致。氧化剂没有特别限制，只要能使底物的化合价升高的化合物或多种化合物的组合。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。
砜类衍生物(b3)可以通过末端羟基与碱反应去质子化后，与乙烯基砜加成反应得到。
双砜基衍生物(b5)及其变形形式(b6)可以参考文献{advanceddrugdeliveryreviews,2008,60,3-12}的方法进行制备。
5.1.1.3.类c：r01选自类c的官能化
羟胺化合物(c1)可以通过末端羟基，在强碱条件下(如二苯基甲基钾)，与过量的盐酸羟胺反应得到。
巯基衍生物(c2)可以通过末端羟基与硫脲反应得到，该反应可以在溶剂中或在没有溶剂的条件下进行，溶剂没有限制，优选水、甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，优选水、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈。
巯基衍生物(c2)还可通过磺酸酯化合物与黄原酸钾化合物反应，然后用伯胺进行分解得到。这个反应可以在无溶剂或溶剂条件下进行，溶剂没有受到限制，优选非质子性溶剂。
保护的硫化合物(c7)可以由相应的硫化合物(c2)与相应的保护试剂进行反应制得。制备的方法没有限制，包括但不极限于以下方法：a、硫醚保护的硫化物可以由硫化合物在碱的存在下与相应的带有离去基团的烷基化试剂进行反应制得。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。b、硫酯类化合物(c7&c17)可以由硫化合物在碱的存在下与相应的酰卤进行反应制得。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。
胺类衍生物(c4)可以在碱催化下，末端羟基与丙烯氰或类似物发生偶联反应，然后在高压反应釜中，在钯或镍催化下还原氰基得到相应的胺。这个反应可以在无溶剂或溶剂条件下进行，溶剂没有受到限制，优选水或1,4-二氧六环及其组合。碱包括有机碱或无机碱，优选无机碱，更优选氢氧化钠、氢氧化钾。
胺类衍生物(c4)还可以通过磺酸酯化合物(b1)与氨水反应得到。
保护的胺类化合物(c6)可以由相应的胺(c3)与相应的保护试剂进行反应制得。制备的方法没有限制，包括但不局限于以下方法：
a、氨基甲酸酯类化合物可以由胺在碱的存在下与相应的卤代甲酸酯进行反应制得。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。碱包括有机碱或无机碱，优选有机碱，更优选三乙胺、吡啶。
b、酰胺类化合物可以由胺在碱的存在下与相应的酰卤进行反应制得。
c、烷基化的氨基化合物可以由胺在碱的存在下与相应的带有离去基团的烷基化试剂进行反应制得。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂碱包括有机碱或无机碱，优选有机碱，更优选三乙胺、吡啶、钠氢、dpmk、氢化钾、醇钠。
d、烷基化的胺化合物的另外一个制备方法可以由胺与相应的醛或酮进行反应制得亚胺类化合物后在还原剂的存在下将亚胺(希夫碱)还原成相应烷基化胺化合物(c5)。相应的醛或酮没有特别限制。溶剂可以是质子性溶剂或非质子性溶剂，溶剂包括甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，优选四氢呋喃、甲醇、乙酸乙酯。还原剂没有特别限制，只要能将氨与醛或酮生成的希夫碱还原成氨基即可；优选硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、硼烷、二硼烷、二异丁基氢化铝、二异松莰基硼烷、硼氢化锂、硼氢化锌、硼烷-吡啶、硼烷-甲硫醚、硼烷-四氢呋喃等中的一种或组合；更优选氰基硼氢化钠。
卤代物(c7)、四甲基哌啶氧基化合物(c8)、二氧杂哌啶氧基化合物(c9)可以通过磺酸酯化合物(b1)与相应的卤代盐、2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-羟基、3,5-二氧-1-环己胺反应得到。溴盐也没有限制，只要在溶剂中有游离的溴离子生成即可，优选溴化钠、溴化钾。
卤代化合物(c7)还可以末端羟基与卤代试剂反应得到。卤代试剂没有特别限制，只要可以将羟基转化为相应的卤原子就可以，优选二氯亚砜、三氯化磷、三溴化磷、二溴亚砜等中的一种或及其组合。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。
酯及硫代酯化合物(c17)，可以通过末端羟基、巯基与末端羧基或酰卤进行缩合反应得到，所述酰卤优选酰氯。
硫酯化合物(c7)还可以通过巯基与活性酯之间的反应得到。参照文献{journalofcontrolledrelease,2014,194:301-309}。
碳酸酯或硫代碳酸酯化合物(c18)可以通过末端羟基、巯基与氧羰酰氯化合物进行缩合反应得到。举例如氯甲酸乙酯、硫代氯甲酸乙酯。
三硫代碳酸酯衍生物(c18)还可以通过含三硫酯基的小分子化合物(如3-(苄硫基硫代羰基硫基)丙酸)与携带合适官能团的官能化聚乙二醇，经偶合反应得到。
酯类化合物(d11)用氨水、水合肼处理，分别可得到酰胺类化合物(c20)、酰肼类化合物(c21)。
卤代乙酰胺化合物(c10)可通过卤代乙酸与聚乙二醇胺衍生物(c4)在缩合剂作用下，反应生成酰胺键得到。
硫辛酸衍生物(c14)可通过硫辛酸与相应的醇(h1)或胺(c4)经缩合反应得到。
5.1.1.4.类d：r01选自类d的官能化
酯类化合物(d11)及硫代酯类化合物(d26、d27、d28)可通过将末端羟基去质子化后，与α-卤代酯发生取代反应得到。举例如氯乙酸乙酯、溴乙酸乙酯。
硫酯类化合物(d26)还可通过相应的酯(d11)与硫醇反应得到。
酯类化合物(d11)用碱性溶液进行水解可得到羧酸化合物(d1)。
酰卤化合物(d4)可通过羧酸类化合物(d1)与卤代试剂反应得到。卤代试剂没有特别限制，只要可以将羧酸中羟基转化为相应的卤原子就可以，优选二氯亚砜、三氯化磷、三溴化磷、二溴亚砜等中的一种或及其组合。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。
酸酐衍生物(d11)可以通过羧酸衍生物(d4)与酰卤、小分子酸酐、小分子混合酸酐反应得到。酰卤、小分子酸酐、小分子混合酸酐试剂没有特别限制，只要可以将羧酸中转化为相应的酸酐就可以，优选c1-10酰氯、c1-10酰溴、c1-10酸酐等中的一种或及其组合。
磺酸衍生物(d2)可通过卤代烷基磺酸(如2-溴乙基磺酸)与末端羟基进行烷基化反应获得。
乙醛类衍生物(d6)可以由末端羟基直接氧化得到。氧化剂没有特别限制，优选pdc(pyridiniumchlorochromate)、pcc(pyridiniumdichromate)、dcc+dmso、草酰氯+mdso、三氧化硫吡啶+dmso、三氟乙酸酐+dmso、mno2，优选dcc+dmso。并不特别限制反应溶剂，优选非质子性溶剂。除此以外，此反应中应该添加弱酸性的盐，没有特别限制，优选吡啶三氟乙酸盐、三乙胺三氟乙酸盐、吡啶盐酸盐、三乙胺盐酸盐、吡啶硫酸盐、三乙胺硫酸盐等，更优选吡啶三氟乙酸盐。
丙醛以及其他醛类衍生物(d6)可以通过末端羟基去质子化后，与卤代物反应得到缩醛中间体(d7)，化合物(d7)在酸性条件下水解得到相应的醛。去质子化使用的碱没有特别限制，优选金属钠、钾，氢化钠、氢化钾，甲醇钠、叔丁醇钾或二苯基甲基钾，更优选用氢化钠或二苯基甲基钾。并不特别限制反应溶剂，优选非质子性溶剂。缩醛脱保护在酸性条件下进行，溶液ph值优选1至4。酸没有特别限制，优选乙酸、磷酸、硫酸、盐酸、硝酸，更优选盐酸。反应溶剂没有特别的限制，只要能够溶解反应物和产物即可，优选水。
醛类衍生物(d6)还可以通过含缩醛结构的小分子试剂经偶合反应，及缩醛脱保护后引入。例如通过聚乙二醇胺与2,2-二乙氧基乙酸、3,3-二乙氧基丙酸、4,4-二乙氧基丁酸、5,5-二乙氧基戊酸等经酰胺化反应后，脱除缩醛保护，得到相应的-c(＝o)-(ch2)0～3cho醛衍生物。
缩醛类衍生物(d7)还可由聚乙二醇醛类衍生物(d6)在酸的催化下，与相应的醇反应得到醛保护形式的聚乙二醇(d7)。其中酸没有特别限制，可以是质子酸或lewis酸，其中优选盐酸、硫酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、三氯化铝、氯化锡等。其中优选质子酸，更优选盐酸、硫酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、磷酸、硝酸。优选质子酸，更优选醇没有特别限制，可以为一元醇，二元醇或多元醇，其中优选甲醇，乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、乙二醇、1,3-丙二醇，1,4-丁二醇等。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。
异氰酸酯(d9)、硫代异氰酸酯(d10)衍生物可以通过醇类(h1)、胺类衍生物(c4)与过量的二异氰酸酯、二硫代异氰酸酯进行反应得到。二异氰酸酯、二硫代异氰酸酯没有特别限制，优选含c1-10二异氰酸酯、c1-10二硫代异氰酸酯。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。所述二异氰酸酯包括但不限于1,6-己二异氰酸酯、二甲基联苯二异氰酸酯、亚甲基二对苯基二异氰酸酯、对苯二异氰酸酯、甲苯-2,4-二异氰酸酯、1,5-萘二异氰酸酯、间苯二甲基异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、4,4-二异氰酸酯二环己基甲烷、二(2-异氰酸酯)-5-降冰片烯-2,3-二甲酸酯。
氧羰酰氯衍生物(d12)可以对末端羟基(h1)在碱性条件下与三光气进行反应获得。碱优选有机碱，举例如二甲基氨基吡啶。溶剂优选非质子溶剂，举例如二氯甲烷。
方形酸酯(d24)可以通过胺衍生物(c4)与方形酸二酯之间的反应获得。
5.1.1.5.类e：r01选自类e的官能化
马来酰亚胺衍生物(e1)可以通过胺类化合物(c4)与马来酸酐发生开环反应得到酸中间体(e5)，然后在乙酸酐或乙酸钠催化下发生关环缩合反应。反应溶剂没有特别限制，优选非质子性溶剂。在关环缩合反应中，溶剂不受受到限制，优选上述的非质子性溶剂或乙酸酐。
马来酰亚胺衍生物(e1)还可以通过胺类化合物(c3)与含有马来酰亚胺基团(mal基团)的酸或活性酯进行缩合反应得到。含有mal基团的酸包括但不限于3-马来酰亚胺基丙酸、4-马来酰亚胺基苯甲酸、6-马来酰亚胺基己酸、11-马来酰胺基十一烷酸。含有mal基团的活性酯包括但不限于马来酰亚胺基乙酸琥珀酰亚胺酯、3-马来酰亚胺基丙酸羟基琥珀酰亚胺酯、6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯、3-马来酰亚胺基苯甲酸琥珀酰亚胺酯、4-(n-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸琥珀酰亚胺酯、4-(4-马来酰亚胺基苯基)丁酸琥珀酰亚胺酯、11-(马来酰亚胺基)十一烷酸琥珀酰亚胺酯、n-(4-马来酰亚胺丁酰基)琥珀酰亚胺。类似地，二氮杂马来酰亚胺衍生物(e6)也可以通过胺类化合物(c3)与相应的酸或活性酯进行缩合反应得到。
马来酰亚胺衍生物(e1)还可以通过活性酯类衍生物(a1-a14)与含有mal基团的胺进行缩合反应得到。含有mal基团的胺包括但不限于n-(2-氨基乙基)马来酰亚胺、n-(4-氨基苯)马来酰亚胺。
α,β-不饱和酯(e2、e3)可以通过对末端羟基去质子化后，与相应的卤代物反应得到。去质子化的碱没有限制，优选金属钠、钾，氢化钠、氢化钾，甲醇钠、叔丁醇钾或二苯基甲基钾，更优选用氢化钠或二苯基甲基钾。反应溶剂没有限制，优选非质子性溶剂。卤代物举例如丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯。
衍生物(e5)还可以由胺衍生物(c5)在缩合剂的存在下，与相应的二元羧酸反应得到相应的酰胺衍生物。缩合剂并不特别限制缩合剂，优选dcc、edc·hcl、hatu、hbtu，最优选为dcc。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。碱包括一般为有机碱，优选三乙胺、吡啶。
偶氮类化合物(e7)及含不饱和双键的环状化合物环烯类化合物(e8)、降冰片烯类化合物(e9)2,5-降冰片二烯类化合物(e10)、7-氧杂-双环[2.2.1]庚-5-烯类化合物(e11)，可通过含相应环结构的醇、羧酸、胺、酰胺、甲酯衍生物与相应的反应性基团经缩合反应获得，生成包括但不限于酯键、酰胺键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、酰肼键等的连接基。如(e8)类的环辛烯-4-甲醇、碳酸甲基-4环辛烯-1-基酯、环辛烯-4-甲酸。如(e9)类的举例包括但不限于5-降冰片烯-2-甲醇、5-降冰片烯-2-羧酸(2-羟乙基)酯、a,a-二甲基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醇、5-降冰片烯-2-甲胺、5-降冰片烯-2-羧酸、2-甲基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸、丁二酸氢-1-(1-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-乙基)酯、5-降冰片烯-2-甲酰胺、2-降冰片烯-2-甲酰胺、2-甲基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺、2-氰基-5-降冰片烯、5-降冰片烯-2-基(乙基)氯二甲基硅烷、n-[4-(4-氨基苯)苯基]-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺、n-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺、5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺、5-降冰片烯-2-甲醛、降冰片烯二酸酐、甲基内亚甲基四氢苯酐、n-甲基-n炔丙基-(5-降冰片二烯-2-甲胺)。
5.1.1.6.类f：r01选自类f的官能化
该类化合物(f1、f2、f3、f4)可以通过对末端羟基去质子化后，与相应的卤代物发生取代反应得到。去质子化的碱没有受到限制，优选金属钠、钾，氢化钠、氢化钾，甲醇钠、叔丁醇钾或二苯基甲基钾，更优选氢化钠或二苯基甲基钾。反应溶剂没有特别限制，优选非质子性溶剂。环氧类化合物(f1)对应的卤代物的举例如环氧氯丙烷、2-氯甲基-2-甲基环氧乙烷、3-氯苯基环氧乙烷、环氧氟丙烷、环氧溴丙烷、4-溴-1,2-环氧丁烷、6-溴-1,2-环氧己烷等；优选环氧氯丙烷。乙烯类化合物(f1)对应的卤代物的举例如3-氯乙烯、3-溴乙烯。乙炔类化合物对应的卤代物的举例如3-溴丙炔。被保护的乙炔类化合物对应的卤代物的举例如3-甲基硅基溴丙炔、3-叔丁基二甲基硅基溴丙炔。
5.1.1.7.类g：r01选自类g的官能化
环炔类化合物(g1-g7)、环二烯烃化合物(g8、g9)、呋喃类化合物(g10)可通过含相应环结构的醇、羧酸、胺、酰胺、甲酯衍生物与相应的反应性基团经缩合反应获得，生成包括但不限于酯键、酰胺键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、酰肼键等的连接基。原料举例如下：
叠氮类化合物(g21)可以通过磺酸酯化合物(b1)与相应的叠氮盐反应得到。叠氮盐没有限制，只要在溶剂中有游离的叠氮离子生成即可，优选叠氮化钠、叠氮化钾。该反应的溶剂不受限制，优选水、乙醇、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺溶剂中进行，优选水和二甲基甲酰胺。
氰氧化物(g22)可由醛类衍生物(d6)与羟胺形成肟(g24)后，经氧化后得到。形成肟的反应，溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。氧化过程中，氧化剂没有特别限制，优选n-碘代丁二酰亚胺、n-氯代丁二酰亚胺、n-溴代丁二酰亚胺等的一种或其组合。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。
腈化合物(g23)可以在碱性条件下，通过末端羟基与丙烯腈之间的加成反应得到。也可通过对胺衍生物(c4)在镍或钯碳催化下，先用氨加压，再用氢气加压，然后在高温条件下发生脱氢反应获得。
化合物(g31)和(g32)可采用文献pct/us2013/046,989的方法进行制备。
5.1.1.8.类h：r01选自类h的官能化
引发环氧乙烷聚合后得到的产物为醇与氧负离子的混合物，经质子化后得到末端羟基(h1)的聚乙二醇链。
末端为羟基的醇衍生物(h1)也可以通过对非羟基反应性基团进行修饰获得，例如碳酸乙烯酯与仲胺反应可形成–nh-ch(＝o)ch2ch2oh结构的醇。
末端为羟基的醇衍生物(h1)还可以通过对胺衍生物(c4)用亚硝酸盐进行重氮化处理，并在低温酸性条件下进行水解获得。其中酸没有特别限制，可以是质子酸或lewis酸，其中优选质子酸，更优选盐酸、硫酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、磷酸、硝酸。所述低温优选0℃左右。
被保护的羟基(h2)可以通过末端羟基与保护剂进行反应得到，一般保护剂没有特别限制，优选卤代硅烷、羧酸、酰氯、酸酐、卤代烃、磺酰氯、烯基醚、羰基等。
a、一般地，末端羟基在中性条件或碱的存在下，与卤代硅烷、酰氯、酸酐、磺酰氯、卤代烃发生反应得到被保护形式(h2)。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。碱包括有机碱或无机碱，优选有机碱，更优选三乙胺、吡啶。所述醚结构的被保护形式opg4与上述一致。
b、末端羟基在碱和缩合剂的存在下，与羧酸发生反应得到(h2)，反应条件与r01选自类a时制备活性酯的方法类似。
c、末端羟基在酸的存在下，与烯基醚发生加成反应得到(h2)，烯基醚没有特别限制，其中优选乙基乙烯基醚、四氢吡喃。其中，酸没有特别限制，可以为质子酸或lewis酸。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。
d、末端羟基与叔丁基二甲基氯硅烷、乙烯基乙醚、二氢吡喃、溴化苄、二碳酸二叔丁酯可分别被硅基、乙烯基乙醚基、二氢吡喃基、苄基、boc保护的羟基。
末端被保护的双羟基(h3)可以采用包括但不限于文献{macromol.biosci.2011,11,1570-1578}、文献{j.am.chem.soc.,vol.123,no.25,2001}的方法得到。
可转化为烯醇式羟基的光反应性基团(h6)和(h7)可采用文献us14,021,040的方法进行制备。
5.1.1.9.类i：r01选自类i的官能化
聚乙二醇化叶酸(i1)可以通过叶酸中的羧基与聚乙二醇醇或其醇衍生物(h1)、胺衍生物(c4)经缩合反应得到，其中，并不特别限制缩合剂，但优选dcc、edc·hcl、hatu、hbtu，最优选为dcc。而一般缩合剂的叶酸摩尔当量的1至20倍，优选为5-10倍，这个反应可以加入适当的催化剂(如4-二甲基氨基吡啶)。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。碱包括一般为有机碱，优选三乙胺、吡啶。
聚乙二醇化胆固醇(i2)可以通过聚乙二醇末端羟基与羧酸(d1)、酰卤(d4)、磺酰氯(d5)、异氰酸酯(d9)、异硫氰酸酯(d10)等进行缩合反应得到。通过胆固醇的衍生物与合适的基团发生偶合反应也可得到聚乙二醇化胆固醇。以胆甾醇基氢琥珀酸盐为例，可与聚乙二醇末端羟基进行缩合反应获得。
聚乙二醇化生物素(i3)可以通过生物素中的羧基与聚乙二醇或其醇衍生物(h1)、胺衍生物(c4)经缩合反应得到。反应条件与上述的羧基与羟基之间的反应一致。生物素的衍生物如d-脱硫生物素、2-亚氨基生物素，也可通过羧基与聚乙二醇或其醇衍生物(h1)、胺衍生物(c4)经缩合反应得到。
聚乙二醇化生物素(i3)还可以通过包括但不限于本发明中上述公开的生物素衍生物与选自聚乙二醇、聚乙二醇的胺衍生物(c4)、炔衍生物(f3、g1-g7)、羧酸衍生物(d1)、酰卤衍生物(d4)、醛衍生物(d6)等构成的组的合适的聚乙二醇或其衍生物经偶合反应获得。其中，生物素的胺衍生物、醇衍生物还可与相应的聚乙二醇磺酸酯或聚乙二醇卤代物发生烷基化反应。
5.1.1.10.类j：r01选自类j的官能化
该类中荧光素及其衍生物(包括但不限于j1、j3)、罗丹明及其衍生物(包括但不限于j2)、蒽及其衍生物(j4)、芘及其衍生物(j5)、香豆素及其衍生物(包括但不限于j6)、荧光黄3g及其衍生物(包括但不限于j7)、咔唑及其衍生物(j8)、咪唑及其衍生物(j9)、吲哚及其衍生物(j10)，可利用其含有的琥珀酰亚胺活性酯(a1、a6)、羧基(d1)、伯氨基(c4)、仲氨基(c15)、肼基或取代的肼基(c12，如n-氨基咔唑)、氰基(g23)、马来酰亚胺的不饱和键(e1)、马来酰亚胺基(c21)、醛基(d6)、丙烯酸酯基(e2)、甲基丙烯酸酯基(e3)、肟基(g24)、羟基(h1)与官能化聚乙二醇发生偶合反应，进而得到聚乙二醇修饰的生物相关物质。所述偶合反应包括但不限于上述的偶合反应。其中，(j1-j10)类的原料包括但不限于本发明上述公开的荧光性试剂。
5.1.1.11.基于反应性基团的向目标功能性基团的转变
可以通过以下任一种方式实现：(1)直接修饰，基于反应性基团的直接修饰，得到目标功能性基团。作为举例，如羧基向活性酯、活性酯类似物、酰卤、酰肼、酯、硫酯、二硫代酯的转变，如羟基、巯基、炔基、氨基、羧基等向相应的被保护结构的转变等等。又如酸酐对羟基、氨基等的修饰等。(2)两个反应性基团之间的偶联反应，以含有1种反应性基团及目标功能性基团的异官能化试剂为原料，通过其中一种反应性基团与聚乙二醇链末端的反应性基团之间的反应，引入目标功能性基团。两个反应性基团之间的反应方式、方法没有特别限制，包括但不限于上述的偶合反应方法，举例如烷基化反应、α,β-不饱和键加成反应、炔基加成反应、席夫碱反应联合还原反应、缩合反应、叠氮-炔环加成反应、1,3-偶极环加成反应、diels-alder反应、thiol-yne反应、thiol-ene反应、thiol-vinyl反应、缩合反应等。其中，烷基化反应优选为基于羟基、巯基或氨基的烷基化的反应，依次对应于醚键、硫醚键、仲氨基或叔氨基的形成。其中缩合反应包括但不限于生成酯基、硫酯基、酰胺基、亚胺键、腙键、氨基甲酸酯基等的缩合反应。又如以含叠氮、炔基、烯基、三硫酯基、巯基、二烯基、呋喃基、12,4,5-四嗪基、氰氧化物等基团与目标功能性基团的异官能化试剂为原料，通过click反应引入目标功能性基团。两个反应性基团之间的反应伴随新键的生成，新生成的二价连接基的典型代表为酰胺键、尿烷键、酯基、仲胺键、硫醚键、三氮唑基团等。(3)通过直接修饰与偶联反应的组合，获得目标功能性基团。
5.1.2.聚乙二醇链末端的支化官能化
支化官能化指在聚乙二醇链末端引入支化基团连接功能性基团。此时，对应的聚乙二醇链末端的功能性基团的数量大于1。被引入支化基团的聚乙二醇链末端可以为羟基或选自类a-类h的线性官能化的反应性基团。
5.1.2.1.末端支化官能化方法
支化末端的官能化修饰过程包括支化基团的引入、功能性基团的引入两个环节。这两个环节的先后进行没有特别限制。此时，末端支化官能化的实现包括但不限于以下几种方式：(1)官能化的支化基团直接与聚乙二醇链末端羟基反应；(2)将主链聚乙二醇的末端羟基进行官能化修饰，再与官能化的支化基团反应；(3)先引入支化基团，再对支化基团进行官能化修饰。其中，支化基团的引入可以形成或不形成连接基l0。以聚乙二醇末端羟基为例：经烷基化反应连接支化基团时，支化基团试剂失去离去基团，羟基失去氢原子，此时可以认为无连接基的形成，也可认为形成新的连接基醚键，此时l0包含了ch2ch2o；又如，聚乙二醇末端羟基与异氰酸根、羧基等基团反应时，形成的新键nhcoo、coo等的整个基团或部分基团nhco、co等被包含在l0中；又如琥珀酸官能化的聚乙二醇末端与支化试剂反应，形成的连接基中含琥珀酰基团。上述对支化基团进行官能化修饰的方法没有特别限制，包括基于羟基的官能化修饰，也包括基于非羟基功能性基团的向新官能团的转化。
上述支化基团的引入方法没有特别限制，可以采用化学领域的已有技术，只要可以形成共价连接键即可，包括但不限于上述的各种偶合反应。作为举例，如文献{macromolecules2013,46,3280-3287}、文献{macromol.chem.phys.2014,215,566-571}、文献{macromolecules,2012,45,3039-3046}、文献{polym.chem.,2012,3,1714-1721}、us5,811,510,us7,790,150,us7,838,619等中梳状结构的制备，又如文献{journalofpolymerscience,parta:polymerchemistry,2013,51,995-1019}、文献{macromol.biosci.2011,11,1553-1562}、文献{macromol.rapidcommun.2010,31,1811-1815}、{langmuir2010,26(11),8875–8881}等中超支化结构的制备，又如文献{nanoscaleresearchletters,2014,9:247}、文献{j.movellanetal.biomaterials35(2014)7940-7950}、文献{chem.soc.rev.,2011,40,2673–2703}、文献{macromolecules,vol.33,no.12,2000}、文献{chem.soc.rev.,2011,40,2673-2703}、文献{biomacromolecules2012,13,4089-4097}等中树状结构的制备等等。上述文献中记载的支化结构及其制备方法均作为参考纳入本发明中。
支化基团末端的官能化方法没有特别限制，包括但不限于上述的线性官能化方法。
5.1.2.2.末端支化官能化的原料
进行末端二官能化时，优选自异官能化小分子htrism、含1个环氧基的醛、含1个环氧基的醇(如
所述异官能化小分子htrism包括但不限于文献cn104877127a段[0902]～[0979]所列举及引用的结构。
所述异官能化小分子htrism中含有两种不同官能团，其中一种为1个，另一种为两个。其中可同时存在的异官能团对包括但不限于：羟基与被保护的羟基、羟基或被保护的羟基与类a～类h的非羟基反应性基团(如氨基、被保护的氨基、胺盐、醛基、活性酯基、马来酰亚胺基、羧基、被保护的羧基、炔基、被保护的炔基、叠氮基、烯基、丙烯酸基、丙烯酸酯基、甲基丙烯酸酯基、环氧基、异氰酸酯基等)、羟基或被保护的羟基与类i-类j中的功能性基团或其衍生物(如靶向基团、光敏感性基团等)、活性酯基与马来酰亚胺基、活性酯基与醛基、活性酯基与叠氮基、活性酯基与炔基或被保护的炔基、活性酯基与丙烯酸酯基、活性酯基与甲基丙烯酸酯基、活性酯基与丙烯酸基、马来酰亚胺基与叠氮基、马来酰亚胺基与炔基或被保护的炔基、马来酰亚胺基与丙烯酸酯基、马来酰亚胺基与甲基丙烯酸酯基、马来酰亚胺基与丙烯酸基、马来酰亚胺基与羧基、马来酰亚胺基与氨基或被保护的氨基或胺盐、马来酰亚胺基与异氰酸酯基、马来酰亚胺基与被保护的巯基、醛基与叠氮基、醛基与丙烯酸酯基、醛基与甲基丙烯酸酯基、醛基与丙烯酸基、醛基与环氧基、醛基与羧基、醛基与炔基或被保护的炔基、叠氮基与巯基或被保护的巯基、叠氮基与氨基或被保护的氨基或胺盐、叠氮基与丙烯酸酯基、叠氮基与甲基丙烯酸酯基、叠氮基与丙烯酸基、叠氮基与羧基、丙烯酸酯基与氨基或被保护的氨基或胺盐、丙烯酸酯基与异氰酸酯基、丙烯酸酯基与环氧基、丙烯酸酯基与甲基丙烯酸酯基、丙烯酸酯基与羧基、甲基丙烯酸酯基与羧基、甲基丙烯酸酯基与氨基或被保护的氨基或胺盐、甲基丙烯酸酯基与异氰酸酯基、甲基丙烯酸酯基与环氧基、炔基或被保护的炔基与氨基或被保护的氨基或胺盐、炔基或被保护的炔基与异氰酸酯基、炔基或被保护的炔基与丙烯酸酯基、炔基或被保护的炔基与甲基丙烯酸酯基、炔基或被保护的炔基与丙烯酸基、炔基或被保护的炔基与环氧基、炔基或被保护的炔基与羧基、被保护的炔基与叠氮基、丙烯酸基与异氰酸酯基、丙烯酸基与丙烯酸酯基、丙烯酸基与环氧基、丙烯酸基与羧基、羧基与巯基或被保护的巯基、羧基与氨基或被保护的氨基或胺盐、羧基与异氰酸酯基、羧基与环氧基、氨基或被保护的氨基或胺盐与巯基或被保护的巯基、靶向基团与非羟基反应性基团、光敏感性基团与非羟基反应性基团等。其中，所述活性酯包括但不限于本发明中任一种琥珀酰亚胺活性酯(如琥珀酰亚胺碳酸酯基)、对硝基苯活性酯、邻硝基苯活性酯、苯并三唑活性酯、1,3,5-三氯苯活性酯、1,3,5-三氟苯活性酯、五氟苯活性酯、咪唑活性酯、2-硫氧代噻唑烷-3-羧酸酯、2-硫酮吡咯烷-1-羧酸酯等；所述氨基包括伯氨基与仲氨基。所述胺盐优选氨基的盐酸盐形式如nh2hcl。
所述htrism包括但不限于含两个裸露羟基或两个被保护羟基的醇、硫醇、伯胺、仲胺、磺酸酯或卤代物(又如三乙醇胺对甲苯磺酸酯、单巯基乙酸甘油酯、3,4-二羟基-2'-氯苯乙酮及上述htrism的羟基被保护形式)，含两个巯基或两个被保护巯基的醇、硫醇、伯胺、仲胺、磺酸酯或卤代物(又如二巯基丙醇及其巯基被保护形式)，含两个伯氨基、两个仲氨基、两个被保护伯氨基或两个被保护仲氨基的醇、硫醇、伯胺、仲胺、磺酸酯或卤代物等。其中，含两个伯胺的醇举例如1,3-二氨基-2-丙醇。
所述htrism还包括但不限于：含2个羟基的伯胺、含2个被保护羟基的醛、含1个环氧基的醛、含1个环氧基的伯胺、含2个伯氨基的仲胺、含2个羟基的磺酸、含2个羟基的羧酸、含两个羟基的叠氮化合物及上述的羟基被保护形式。所述含有2个羟基的伯胺包括但不限于2-氨基-1,3-丙二醇、2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇、n,n-双(2-羟乙基)乙二胺、3-氨基-1,2-丙二醇、2-氨基-1-[4-(甲硫基)苯基]-1,3-丙二醇、2-氨基-1-苯基-1,3-丙二醇、2-(3,4-二羟基苯基)乙胺、2-氨基-1,3-苯二酚等。所述含有2个伯氨基的仲胺包括但不限于二乙撑三胺、n-(3-氨基丙基)-1,4-丁二胺、3,3'-二氨基二丙基胺、n-(2-氨乙基)-1,3-丙二胺、3,6-二氨基咔唑等。所述含有两个羟基的磺酸包括但不限于6,7-二羟基萘-2-磺酸、1,4-二羟基蒽醌-2-磺酸。所述含2个羟基的羧酸(二羟基一元羧酸)包括但不限于2,3-二羟基丙酸、2,2-二羟甲基丙酸、2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸、n,n-二羟乙基甘氨酸、2,3-二羟基苯甲酸、2,4-二羟基苯甲酸、2,5-二羟基苯甲酸、2,6-二羟基苯甲酸、3,4-二羟基苯甲酸、3,5-二羟基苯甲酸、3,4-二羟基苯乙酸、3,5-二羟基苯乙酸、3,4-二羟基肉桂酸、2,6-二羟基吡啶-4-羧酸、4,8-二羟基喹啉-2-甲酸。所述含两个羟基的叠氮化合物包括但不限于3-叠氮-2,3-二脱氧基-1-o-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-β-d-阿拉伯-六吡喃糖、2,2-二羟甲基丙酸叠氮己酯。其中，两个羟基被保护的形式，以双羟基保护为例，如
所述htrism还包括但不限于：3-烯丙氧基-1,2-丙二醇、5-降冰片烯-2,3-二羧酸、1-丙炔基甘油醚、2,6-二羟基-3-氰基-4-甲基吡啶、1,3-二溴-2-丙醇、2,3-二溴-1-丙醇、1,4-二溴-2-丁醇、1,4-二叠氮基-2-丁醇、1,3-二氯丙醇、4,4'-二氯二苯甲醇、2-溴丙二醛、2-羟基己二醛、2-(4-氯苯基)丙二醛、2-(3-羟基羰基-6-吡啶基)丙二醛、7-氨基-1,3-萘二磺酸、4-氯-1,2-苯二胺、4-溴邻苯二胺、6,8-二巯基辛酸、4-氯-1,3-苯二硫醇、2,6-二(对叠氮基亚苄基)-4-羧基环己酮、羟基二元羧酸(包括但不限于丙醇二酸、l-苹果酸、d-苹果酸、柠苹酸、3-羟基戊二酸)、氨基二元羧酸(包括但不限于2-氨基丙二酸、2-氨基丙二酸二乙酯、3-氨基戊二酸)、巯基二元羧酸(包括但不限于巯基丁二酸)、4-氯邻苯二酸、2-溴丁二酸、亚甲基丁二酸、4-氨基-2-(2-氨基乙胺基)丁酸、两个氨基被保护的4-氨基-2-(2-氨基乙胺基)丁酸、二甲基丙烯酸甘油酯、2,2-二(烯丙基氧甲基)-1-丁醇、
所述htrism还包括但不限于：赖氨酸、两个氨基被保护的赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸。
由于伯胺中的两个氢均可被取代形成三价n支化中心，因此含一个伯氨基及另一个反应性基团的异官能化小分子也可用作htrism。举例如，二甘醇胺、2-(2-氨基乙巯基)乙醇、1-氨基-2-丙醇、4-羟基苯乙胺、巯基乙胺、n-甲基-1,3-丙二胺、n-乙基-1,3-丙二胺、n-异丙基-1,3-丙二胺。
进行末端三官能化时，包括但不限于采用含三个羟基及另一种反应性基团的四官能化小分子htetrasm，包括但不限于：n-三羟甲基甲基-2-氨基乙磺酸、三羟甲基甲胺基丙磺酸、甲基-6-o-对甲苯磺酰基-α-d-葡萄糖苷、2-(溴甲基)-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇、三羟甲基氨基甲烷、2-氨基-1,3,4-十八烷三醇、3-氨丙基硅烷三醇、4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚、4-[(2-异丙氨基-1-羟基)乙基]-1,2-苯二酚、3,4-二羟基-α-((甲氨基)甲基)苄醇、2,5-脱水-1-叠氮-1-脱氧-d-葡萄糖醇、2,3,4-三羟基丁醛(l-赤藓糖、d-赤藓糖、l-(+)-苏糖、d-(+)-苏糖)、2,3,4-三羟基苯甲醛、3,4,5-三羟基苯甲醛、三(羟甲基)甲基甘氨酸、2,3,4-三羟基丁酸(包括但不限于赤糖酸、苏糖酸)、2,4,6-三羟基苯甲酸、莽草酸、3,4,5-三羟基苯甲酸、2,3,4-三羟基苯甲酸、阿江榄仁酸、1,4,7-三叔丁氧羰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷、三叔丁氧羰基精胺、1,4,7-三叔丁氧羰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷等及上述任一种的羟基被保护形式。还可以选自柠檬酸、松蕈酸、n-羟乙基乙二胺三乙酸、季戊四醇三丙烯酸酯、氨基甲烷三丙酸、氨基甲烷三丙酸三叔丁酯等构成的组。还包括基于烯基、三氯硅烷和烯丙基氯化镁的末端支化反应，参照文献{macromolecules,vol.33,no.12,2000}，形成四价的硅基支化中心。还包括基于烯基、三氯硅烷和烯丙醇的末端支化反应，形成四价的硅氧烷支化中心。还可以包括1,4,7-三(叔丁氧碳酰甲基)-1,4,7,10-氮杂环十四烷(nota)等三官能化的小分子，反应时这类三官能化的小分子需要过量。
进行末端四官能化时，其原料可以选自五官能化的木糖醇、1,5-无水葡萄糖醇、双(2-羟乙基)氨基(三羟甲基)甲烷、米格列醇、d-(+)-塔罗糖、熊果苷、二乙烯三胺五醋酸等。但优选含2种官能团的异五官能化的小分子。包括但不限于含四个被保护羟基及一个反应性基团的1,2,5,6-二异亚丙基-α-d-异呋喃糖、2,3,5,6-二-o-环亚己基-α-d-甘露糖、2-叠氮基-1,3-双[(2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)氧代]丙烷等。还包括但不限于含2个环氧基及1个反应性基团的分子。还可以优选含两种官能团，其中一种数量为4、另一种数量为1的五官能化小分子hpentsm：2-(2-羟乙氨基)-2-羟甲基-1,3-丙二醇、2-羟甲基哌啶-3,4,5-三醇、6-氨基-4-(羟甲基)-4-环己基-[4h,5h]-1,2,3-三醇、非诺特罗、苄丝肼、1-叠氮-1-脱氧-β-d-吡喃半乳糖苷、2-叠氮乙基-β-d-吡喃葡萄糖苷、2,3,4,5-四羟基戊醛(包括但不限于核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖)、2,3,4,5-四羟基戊酸(包括但不限于核糖酸、阿拉伯糖酸、木质酸、来苏糖酸)、二乙烯三胺、n-(3-氨基丙基)-1,4-丁二胺等及上述任一种的数量为4的官能团被保护的形式。
进行末端五官能化时，其原料优选含两种官能团，其中一种数量为5、另一种数量为1的六官能化小分子hhexasm，包括但不限于：山梨醇、甘露醇、d-塔罗糖醇、d-萄糖胺、1-巯基山梨糖醇、n-甲基-d-葡糖胺、2,3,4,5,6-五羟基己醛(包括但不限于β-d-阿洛糖、d-阿卓糖、d-无水葡萄糖、d-(+)-甘露糖、l(-)-甘露糖、d-古洛糖、艾杜糖、d-半乳糖、l-(-)-塔罗糖、d-(+)-塔罗糖)、2,3,4,5,6-五羟基己酸(包括但不限于阿洛糖酸、阿卓糖酸、葡糖酸、甘露糖酸、古洛糖酸、艾杜糖酸、半乳糖酸、塔罗糖酸)、d-山梨糖醇-3-磷酸酯等及上述任一种的数量为5的官能团被保护的形式。
制备树枝状结构的原料，可以选自包括但不限于以下结构的组：htrism、htetrasm、hpentsm、hhexasm、含1个环氧基及另一个反应性基团的异官能化分子、含两个乙炔基或被保护的乙炔基及另一个反应性基团的htrism、二烯丙基(甲基)硅烷、丙烯酸酯与二元胺的组合(重复伯胺与2分子丙烯酸酯的迈克尔加成反应、酯基的酰胺化反应)、炔丙基缩水甘油醚与巯基乙胺、巯基乙胺盐酸盐或氨基被保护的巯基乙胺的组合(重复伯氨基与环氧基的加成反应、炔基与2个巯基的click反应)、二烯丙基甲基硅烷等。具体举例如
制备超支化结构的单体，包括但不限于文献{journalofpolymerscience,parta:polymerchemistry,2013,51,995-1019}中所公开的单体，举例如：环氧丙醇、
制备具有重复单元的梳状结构的单体，包括但不限于：2-位羟基被保护的丙三醇(形成多聚甘油结构)、两个羟基被保护的季戊四醇(如单苯甲醛缩季戊四醇，形成多聚季戊四醇)、
制备环状结构的原料包括但不限于：2,5-脱水-1-叠氮-1-脱氧-d-葡萄糖醇、1,4,7-三叔丁氧羰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷、2-羟甲基哌啶-3,4,5-三醇、6-氨基-4-(羟甲基)-4-环己基-[4h,5h]-1,2,3-三醇、1-叠氮-1-脱氧-β-d-吡喃半乳糖苷、2-叠氮乙基-β-d-吡喃葡萄糖苷、炔丙基-α-d-吡喃甘露糖苷、炔丙基-α-l-吡喃海藻糖苷、炔丙基-β-d-乳糖苷、单官能化的环糊精(如单-6-o-(叠氮基)-β-环糊精、单-6-o-(对甲苯磺酰基)-γ-环糊精、单-2-o-(对甲苯磺酰基)-γ-环糊精、单-6-o-(对甲苯磺酰基)-β-环糊精、单-2-o-(对甲苯磺酰)-α-环糊精)等。
5.1.2.3.末端g中支化中心的形成
末端g中支化中心各自独立地选自包括但不限于碳原子、氮原子、磷原子、硅原子、环状结构、上述任2种或2种以上的组合构成的组。对于三价支化中心，可以为对称结构，也可以为不对称结构。
上述支化中心既可以直接源自于原料，也可通过原料间的偶合反应获得。
作为直接源自于原料的举例，如对称的三价碳支化中心可来自
通过原料间的偶合反应获得的支化中心。举例如仲胺的烷基化反应、酰胺化反应可得到三价氮中心。如伯胺与2分子磺酸酯、卤代物、环氧化物、α,β-不饱和键(如丙烯酸酯)之间进行反应也可得到三价氮支化中心。又如炔基与2分子巯基之间的反应可得到不对称的三价碳支化中心。又如b5或b6类官能团与双硫键之间的反应，可形成三价碳支化中心。又如四价硅支化中心可通过上述基于烯基、三氯硅烷和烯丙基氯化镁的末端支化反应，或基于烯基、三氯硅烷和烯丙醇的末端支化反应得到。又如三价硅支化中心可通过二烯丙基甲基硅烷作为重复单元的反应得到。通过硫辛酸的五元环的双硫键的还原，可得到不对称碳支化的双巯基。通过对羟甲基苯甲醛的缩醛化反应，可得到缩醛结构的三价碳支化中心，该支化中心可降解。又如类b5或类b6的反应性基团与双硫键反应可得到对称的三价碳支化中心。
5.2.中间体及产物的纯化与表征
本发明中制备的中间体或产物可通过包括但不限于萃取、重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀、薄膜透析或超临界提取等的纯化方法加以纯化。对关键中间体及产物的结构、分子量、分子量分布进行表征确认，可采用包括但不限于核磁、电泳、紫外-可见分光光度计、ftir、afm、gpc、hplc、maldi-tof、圆二色谱法等表征方法。对于单分散性的官能化八臂聚乙二醇，其分子量优选通过maldi-tof确认。关于核磁测试中特征峰的归属确定方法包括但不限于文献献cn104877127a、cn104530413a、cn104530415a、cn104530417a及各引用文献中所描述及列举。官能化八臂聚乙二醇的末端官能化率(取代率)，即八臂聚乙二醇的末端羟基被官能化修饰的摩尔百分比，通过八臂聚乙二醇原料核磁特征峰中末端羟基特征峰-ch2ch2oh与eo嵌段特征峰-ch2ch2o-、及官能化八臂聚乙二醇产物核磁特征峰中官能团特征峰与eo嵌段特征峰-ch2ch2o-的积分比换算获得，换算方法为本领域技术人员所熟知，这里不再赘述。
5.3.其他
所述八臂聚乙二醇的制备方法已在前面说明。所述线性官能化聚乙二醇的制备方法，其与二糖基小分子的偶合反应方法可采用本领域常规技术结合本发明相关方法实现，不再赘述。
6.本发明还提供一种官能化八臂聚乙二醇修饰的生物相关物质，其结构通式如下：
其中，core、n、l0、g、k、z1、z2、q、q1的定义与通式(2)一致，这里不再赘述。
其中，g为0或1；ef可表示为ed(结构为
所述官能化八臂聚乙二醇修饰的生物相关物质可稳定存在或可降解；同一分子中，l0、g、(z2)q-(z1)q1、(z2)q-l中任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解；同一分子中，l0、g、(z2)q-(z1)q1、(z2)q-l各自独立地可稳定存在或可降解。
同一分子中，八个peg链末端的kd，优选均满足1≤kd≤k，即每个分支链至少连接一个d。理想的情况为同一分子中，八个peg链末端的kd均满足kd＝k，即所有的末端反应位点各自独立地连接一个d，d的百分数达到100％。
所述d来自同一种生物相关物质，但允许为不同反应位点与r01反应后生成的残基。尤其是当生物相关物质中具有多个相同的反应性基团时。
单个分子中，d含量(d的数量相对于反应位点的百分数)没有特别限制，可大于约75％也可小于约75％。组成官能化八臂聚乙二醇修饰产物的宏观物质的各分子中d含量可以相同或不同，作为举例，如等于100％，或如在65～90％之间，或如在75～94％之间。d含量越高，也即载药量越高，生物相关物质的效果更容易提高，同时产物结构的均一性越高，性能更好。当生物相关物质中具有多个反应位点时，同一个生物相关物质与相同的r01反应后，可以得到相同或不同的残基d，优选得到相同的残基d，此时产物的性能越均一、稳定。优选单个分子中，d含量大于约75％，更优选大于约80％，更优选大于约85％，更优选大于约90％，更优选大于约94％，最优选等于100％。对于宏观物质，d的平均含量可大于约75％也可小于约75％，优选大于约75％，更优选大于约80％，更优选大于约85％，更优选大于约90％，更优选大于约94％，最优选等于100％。
其中，kd为单个分子中功能性基团中实际与生物相关物质发生反应的位点的个数，对于宏观物质，表现为均值，即平均一个官能化八臂聚乙二醇分子中的反应位点个数，可以为整数或非整数；其中，单个分子中整数kd各自独立地为0、1或2～250。本发明也涵盖一个生物相关物质分子与2个或更多个官能化八臂聚乙二醇分子相结合的物质，但优选1个生物相关物质分子仅与1个功能性基团发生反应，也即仅连接一个官能化八臂聚乙二醇分子，相应的质量可控性强。也即kd亦表示f中所结合的生物相关物质分子的个数(对于宏观物质，则表现为均值，即平均一个官能化八臂聚乙二醇分子连接的生物相关物质数量)。所述官能化八臂聚乙二醇修饰的功能性基团可以全部或部分参与对生物相关物质的修饰。优选全部参与对生物相关物质的修饰。在官能化八臂聚乙二醇修饰的生物相关物质中，未与生物相关物质结合的功能性基团，可保留反应前的结构形式，也可以为被保护的形式，也可以为脱保护形式，也可被非生物相关物质封端。
l可以为共价连接方式或非共价连接方式。优选共价连接基；也可以为二氢键或多重氢键。由于允许与来自同一生物相关物质的不同位点反应，因此允许同一分子的八个peg链末端对应不同的l，优选八个peg链末端的l相同。任一个l各自独立地可稳定存在或可降解，且l与相邻杂原子基团的连接基可稳定存在或可降解。相应地，任一个(z2)q-l各自独立地可稳定存在或可降解，且(z2)q-l与相邻杂原子基团的连接基可稳定存在或可降解。优选八个peg链末端的l具有相同的稳定性，即均可稳定存在或均可降解，此时，八个peg链末端的(z2)q-l亦具有相同的稳定性。
根据降解位置的不同，所述官能化八臂聚乙二醇修饰的生物相关物质的稳定性质(也可称为可降解性)的差异，包括但不限于以下几种情况：
(1)g＝0，具有稳定的八价中心core(o-)8、稳定的-o-(z2)q-l-；
(2)g＝0，具有稳定的八价中心core(o-)8、可降解的-o-(z2)q-l-；
(3)g＝0，具有可降解的八价中心core(o-)8、可降解的-o-(z2)q-l-；
(4)g＝1，具有稳定的八价中心core(o-)8、稳定的-o-l0-g-(不含g与z2的连接)、稳定的-(z2)q-l-(含g与z2的连接)；
(5)g＝1，具有稳定的八价中心core(o-)8、可降解的-o-l0-g-(不含g与z2的连接)、稳定的-(z2)q-l-(含g与z2的连接)；
(6)g＝1，具有稳定的八价中心core(o-)8、稳定的-o-l0-g-(不含g与z2的连接)、可降解的-(z2)q-l-(含g与z2的连接)；
(7)g＝1，具有可降解的八价中心core(o-)8、稳定的-o-l0-g-(不含g与z2的连接)、稳定的-(z2)q-l-(含g与z2的连接)；
(8)g＝1，具有可降解的八价中心core(o-)8、可降解的-o-l0-g-(不含g与z2的连接)、稳定的-(z2)q-l-(含g与z2的连接)；
(9)g＝1，具有可降解的八价中心core(o-)8、稳定的-o-l0-g-(不含g与z2的连接)、可降解的-(z2)q-l-(含g与z2的连接)；
(10)g＝1，具有稳定的八价中心core(o-)8、可降解的-o-l0-g-(不含g与z2的连接)、可降解的-(z2)q-l-(含g与z2的连接)；
(11)g＝1，具有可降解的八价中心core(o-)8、可降解的-o-l0-g-(不含g与z2的连接)、可降解的-(z2)q-l-(含g与z2的连接)；
(12)g＝0，具有稳定的八价中心core(o-)8、稳定的-o-(z2)q-、可降解的l；
(13)g＝1，具有稳定的八价中心core(o-)8、稳定的-o-l0-g-[(z2)q-]k、可降解的l；
(14)g＝0，具有稳定的八价中心core(o-)8、稳定的-o-(z2)q-、可降解的l-d；
(15)g＝1，具有稳定的八价中心core(o-)8、稳定的-o-l0-g-[(z2)q-]k、可降解的l-d。
不同的降解数量及降解位置的组合上文已有说明，这里不再赘述。其中，(1)、(4)、(12)、(13)对应稳定官能化八臂聚乙二醇；(3)、(5)、(7)～(11)对应可降解的官能化八臂聚乙二醇；(2)、(6)中只要(z2)q-(含z2与peg末端o或g的连接)和l中任一个可降解即可，因此，即可对应含可降解的l的稳定的官能化八臂聚乙二醇，也可对应含稳定的l的可降解的官能化八臂聚乙二醇。上述组合的一种优选是具有稳定的八价中心core(o-)8，包括(1)、(2)、(4)、(5)、(6)、(10)、(12)、(13)、(14)、(15)。其中，对于(1)、(4)两种情形，peg部分不可降解，且其与生物相关物质的连接亦稳定存在，此时聚乙二醇修饰的生物相关物质，可为被改性的生物相关物质；当为基础药物时，若基础药物与peg之间未连接其它间隔基而产生可降解基团，则可作为一个整体进行代谢，具有加快增溶、提高药物与病灶点或目标组织的相互作用速率，提高治疗效果等优点。对于(14)、(15)，既可以通过d与(z1)q1-r01的反应生成可降解的l，也可以生成稳定的l：当d本身不可降解时，l可降解；当d本身可降解时，其中的基础药物与间隔基之间含有可降解的酯基，此时优选l稳定存在，或者优选稳定性更高的可降解基团(如比酯基更稳定的尿烷键)。
对于g＝0时，ef1优选为
对于上述(3)，g＝1时，d含量优选75％也可小于75％，优选大于80％，更优选大于85％，更优选大于90％，更优选大于94％，最优选等于100％。其中，g＝1且d含量为100％时的结构如式(5)所示。
6.1.生物相关物质
通式(3)所述生物相关物质可以为生物相关物质，改性的生物相关物质，或复合的生物相关物质。其中，所述复合的生物相关物质为2种或2种以上的生物相关物质的化学结合物。
所述生物相关物质可以为天然存在的生物相关物质，也可以为人工合成的生物相关物质。所述生物相关物质的获得方式没有特别限制，包括但不限于天然提取物及其衍生物、天然提取物的降解产物、基因重组产物(分子克隆产物)、化学合成物质等。所述生物相关物质的亲疏水性没有特别限制，可以为亲水性或水溶性，也可以为疏水性或脂溶性。所述生物相关物质的电荷性质没有特别限制。
所述生物相关物质可以为生物相关物质自身，也可以为其二聚体或多聚体、部分亚基或片段等。
所述生物相关物质可以为生物相关物质自身，也可以其前体、激活态、衍生物、异构体、突变体、类似物、模拟物、多晶型物、药物学上可接受的盐、融合蛋白、化学改性物质、基因重组物质等，还可以为相应的激动剂、激活剂、活化剂、抑制剂、拮抗剂、调节剂、受体、配体或配基、抗体及其片段、作用酶(如激酶、水解酶、裂解酶、氧还原酶、异构酶、转移酶、脱氨酶、脱亚胺酶、转化酶、合成酶等)、酶的底物(如凝血级联蛋白酶底物等)等。所述衍生物包括但不限于甙类、核苷类、氨基酸类、多肽类衍生物。形成新的反应性基团的化学修饰产物，及额外引入功能性基团、反应性基团、氨基酸或氨基酸衍生物、多肽等结构后生成的改性产物，均属于生物相关物质的化学改性物质。生物相关物质在与官能化八臂聚乙二醇结合之前或之后，还允许有与其结合的目标分子、附属物或送载体，形成改性的生物相关物质或复合的生物相关物质。其中，所述药物学上可接受的盐，既可以为无机盐，如盐酸盐，也可以为有机盐，如草酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐等。
对于生物相关物质的来源没有特别限制，包括但不限于人源、兔源、鼠源、羊源、牛源、猪源等。
上述生物相关物质的应用领域没有特别限制，包括但不限于医学、再生医学、组织工程、干细胞工程、生物工程、基因工程、聚合物工程、表面工程、纳米工程、检测与诊断、化学染色、荧光标记、化妆品、食品、食品添加剂、营养剂等诸领域。其中，对于医学上的生物相关物质，包括但不限于药物、药物载体、医疗器械，可用于疾病治疗与预防、创伤处理、组织修复与替代、影像诊断等各个方面。作为举例，相关物质还可以包括：用于定量或半定量分析的染料分子；例如可用于造影诊断、血液代用品等用途的氟碳分子等；例如抗寄生虫药物如伯氨喹等；例如可用作解毒剂的载体，如螯合剂乙二胺四乙酸(edta)、二乙撑三胺五醋酸(dtpa)等。当生物相关物质作为药物使用时，其治疗领域没有特别限制，包括但不限于用于治疗癌症、肿瘤、肝病、肝炎、糖尿病、痛风、风湿、类风湿、老年痴呆、心血管疾病等疾病的药物、抗过敏药物、抗感染剂、抗生素剂、抗病毒剂、抗真菌剂、疫苗、中枢神经系统抑制剂、中枢神经系统刺激剂、精神药物、呼吸道药物、外周神经系统药物、在突触连接位点或神经效应器连接位点起作用的药物、平滑肌活性药物、组胺能剂、抗组胺能剂、血液和造血系统药物、胃肠道药物、类固醇剂、细胞生长抑制剂、驱肠虫剂、抗疟剂、抗原生动物剂、抗微生物剂、抗炎剂、免疫抑制剂、阿尔茨海默病药物或化合物、显像剂、解毒剂、抗痉挛药、肌肉弛缓药、消炎药、食欲抑制剂、治偏头痛的药剂、肌肉收缩药、抗疟药、止呕剂/止吐药、气管扩张剂、抗血栓药、抗高血压药、抗心律失常药、抗氧化剂、抗哮喘药、利尿剂、脂类调节剂、抗雄激素药、抗寄生物药、抗凝血剂、赘生药剂、低血糖药、营养药剂、添加剂、生长增补剂、抗肠炎药剂、疫苗、抗体、诊断剂(包括但不限于造影剂)、对比剂、催眠药、镇静剂、精神兴奋剂、镇定剂、抗帕金森病药、止痛剂、抗焦虑药物、肌肉感染剂、听觉疾病制剂等。其中，典型抗癌或抗肿瘤药物包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、胃肠癌、肠癌、转移性大肠癌、直肠癌、结肠癌、结直肠癌、胃癌、鳞状细胞癌、喉癌、食管癌、食道癌、恶性肿瘤、肺癌、小单元肺癌(小细胞肺癌)、非小细胞肺癌、肝癌、甲状腺癌、肾癌、胆管癌、脑癌、皮肤癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌、鼻咽癌、头颈癌、胆囊和胆管癌、视网膜癌、肾细胞癌、胆囊腺癌、多药耐药性癌症、黑素瘤、淋巴瘤病、非霍奇金淋巴瘤、腺瘤、白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、脑肿瘤、维尔姆斯瘤、脂肉瘤、子宫内膜肉瘤、横纹肌肉瘤、成神经细胞瘤、与aids相关的癌症(如卡波西肉瘤)等原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤。
本发明中的“药物”包括在在体内或体外提供生理或药理作用的任何药剂、化合物、组合物或混合物，且往往提供的是有益效果。其种类没有特别限制，包括但不限于药物、疫苗、抗体、维生素、食品、食品添加剂、营养剂、营养保健品及其它提供有益效果的药剂。所述“药物”在体内产生生理或药理作用的范围没有特别限制，可以为全身效果，也可以只在局部产生效果。所述“药物”的活性没有特别限制，主要为能与其它物质发生相互作用的活性物质，也可以为不发生相互作用的惰性物质；但惰性的药物可通过体内作用或一定刺激转变为活性形式。
所述生物相关物质的种类没有特别限制，包括但不仅限于以下物质：药物、蛋白质、多肽、寡肽、蛋白模拟物、片段及类似物、酶、抗原、抗体及其片段、受体、小分子药物、核苷、核苷酸、寡核苷酸、反义寡核苷酸、多核苷酸、核酸、适配体、多糖、蛋白多糖、糖蛋白、类固醇、甾类化合物、脂类化合物、激素、维生素、囊泡、脂质体、磷脂、糖脂、染料、荧光物质、靶向因子、细胞因子、神经递质、细胞外基质物质、植物或动物提取物、病毒、疫苗、细胞、囊泡、胶束等。
下列对所述生物相关物质进行分类说明和列举。一种生物相关物质可以出现在下列一个或多个类别中。概括地，
本发明通式(2)所述生物相关物质包括但不限于文献cn104877127a、cn104530413a、cn104530415a、cn104530417a中所描述及列举。cn104530413a包括段[0813]～[0921]、段[0971]～[1146]、实施例部分，cn104877127a段[0827]～[0870]及段[0889]～[0901]。
(1)蛋白质和多肽及其相关物质。没有特别限制，包括但不限于激素、血清蛋白、细胞因子及其片段、多肽、酶及相应的酶原、免疫球蛋白、单克隆或多克隆抗体及其片段、抗原、聚氨基酸、疫苗等。所述酶及相应的酶原还包括但不限于中性溶酶、甲拌磷寡肽酶、白三烯a4水解酶、内皮缩血管肽转化酶、ste24蛋白酶、线粒体中间肽酶、间质胶原酶、胶原酶、巨噬细胞弹性酶、明胶酶、跨膜肽酶、前胶原c-内肽酶、前胶原n-内肽酶、adam和adamt金属蛋白酶、髓磷脂相关的金属蛋白酶、釉质溶素、肿瘤坏死因子α-转换酶、胰岛素溶酶、nardilysin、线粒体处理肽酶、magnolysin、dactylysin样金属蛋白酶、嗜中性粒细胞胶原酶、基质金属蛋白酶、膜型基质金属蛋白酶、sp2内肽酶、胰蛋白酶、降i钙蛋白酶、胰弹性蛋白酶、胰内肽酶、肠肽酶、白细胞弹性蛋白酶、糜蛋白酶类、类胰蛋白酶、粒酶、角质层糜蛋白酶、顶体蛋白酶、激肽释放酶、替代补体途径c3/c5转换酶、甘露糖结合蛋白相关的丝氨酸蛋白酶、凝血酶、组织蛋白酶g、肝丝酶、丝氨酸蛋白水解酶、肝细胞生长因子活化内肽酶、枯草杆菌蛋白酶/kexin型前蛋白转化酶、弗林蛋白酶、前蛋白转化酶、脯氨酰肽酶、酰基氨基酰基肽酶、肽基-glycaminase、信号肽酶、n-末端亲核试剂氨基水解酶、20s蛋白酶体、γ-谷氨酰转肽基酶、线粒体内肽酶、线粒体内肽酶ia、htra2肽酶、位点1蛋白酶、天冬酰胺内肽酶、组织蛋白酶、组织蛋白酶d、半胱氨酸组织蛋白酶、钙蛋白酶、泛素异肽酶t、胱天蛋白酶、糖基磷脂酰肌醇蛋白转酰胺基酶、激素原硫醇蛋白酶、γ-谷氨酰基水解酶、博莱霉素水解酶、胃蛋白酶、凝乳酶、胃亚蛋白酶、酵母天冬酶(memapsin)、环孢菌素合成酶、犬源尿酸氧化酶等。此类生物相关物质还包括但不限于溶神经素、溶基质素、成纤维细胞活化蛋白、人成纤维细胞活化蛋白质、基质溶解因子、补体成分和因子、凝固因子、肾素、癌症促凝血剂、前列腺特异性抗原、前列腺特异性抗原、蛋白c、u和t型纤溶酶原活性剂、环孢菌素、犬瘦素多肽、j亚群禽白血病病毒免疫抑制性多肽、血管内皮生长因子模拟肽等。
还包括但不限于上述相关物质的二聚体与多聚体、亚基及其片段、前体、激活态、衍生物、异构体、突变体、类似物、模拟物、多晶型物、药物学上可接受的盐、融合蛋白、化学改性物质、基因重组物质等，以及相应的激动剂、激活剂、活化剂、抑制剂、拮抗剂、调节剂、受体、配体或配基、抗体及其片段、作用酶(如激酶、水解酶、裂解酶、氧还原酶、异构酶、转移酶、脱氨酶、脱亚胺酶、转化酶、合成酶等)、酶的底物等形式。
(2)小分子药物。小分子药物的种类没有特别限制，包括但不限于黄酮类、类萜、类胡萝卜素、皂草苷、类固醇、甾体、醌、蒽醌、氟醌、香豆素、生物碱、卟啉、多元酚、大环内酯物、单内酰环类、苯丙素酚类、蒽环类、氨基配醣、氨基酸及其衍生物(天然及非天然)等。小分子药物的治疗领域没有特别限制，包括但不限于抗癌或抗肿瘤药物、抗生素、抗病毒剂、抗真菌药物、其它抗癌药物、抗肿瘤药物、抗生素、抗病毒剂、抗真菌药物及其它小分子药物。优选抗癌或抗肿瘤药物和抗真菌药物。
抗癌或抗肿瘤药物，包括但不限于紫杉烷类、紫杉醇及其衍生物、多烯紫杉醇、多西他赛、喜树碱及其衍生物(包括但不限于7-乙基-10-羟基喜树碱、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱等)、伊立替康、sn38、拓扑替康、盐酸拓扑替康、托泊替康、贝洛替康、依沙替康、卢托替康、吉尼替康、二氟替康、卡尼替康、卢比替康、依喜替康、karenitecin、吉咪替康、吉马替康、伊沙替康、阿非替康、勒托替康、顺铂、奥沙利铂、羟基喜树碱(包括但不限于10-羟基喜树碱等)、长春碱、长春新碱、吐根碱、盐酸吐根碱、秋水仙碱、多柔比星、表柔比星、吡柔比星、戊柔比星、阿霉素或盐酸阿霉素、表阿霉素、柔红霉素、道诺霉素、丝裂霉素、阿克拉霉素、伊达霉素、博来霉素、培洛霉素、柔红霉素、光辉霉素、雷帕霉素、争光霉素、链脲霉素、鬼臼毒素、放线菌素d(更生霉素)、美登木素类、阿米卡星、米托蒽醌、全反式维a酸、长春地辛、长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、克拉曲滨、培美曲塞二钠、替吉奥、来曲唑、阿那曲唑、氟维司群、戈舍瑞林、曲普瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、替莫唑胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、吉非替尼、舒尼替尼、苹果酸舒尼替尼、埃罗替尼、盐酸埃罗替尼、埃克替尼、拉帕替尼、二对甲苯磺酸拉帕替尼、索拉非尼、伊马替尼、甲磺酸伊马替尼、n-去甲基伊马替尼、来那替尼、伯舒替尼、阿西替尼、凡德替尼、塞卡替尼、卡纽替尼、卡纽替尼二盐酸盐、卡奈替尼、苏尼替尼、坦度替尼、木利替尼、替尼达普、多韦替尼、来他替尼、奥替尼啶、奥克太啶、巴氟替尼、巴菲替尼、替尼索洛尔、吡替尼定、替尼酸、替尼西坦、阿法替尼、莫立替尼、尼罗替尼、溴替尼持、甲磺酸苏尼替尼、替尼拉平、安替尼特、替尼沙秦、甲苯磺酸索拉替尼、替尼酮、达沙替尼、尼洛替尼(尼罗替尼)、替拉替尼、西罗莫司、依维莫司、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、达卡巴嗪、羟基脲、伏立诺他、伊沙匹隆、硼替佐米、阿糖胞苷、依托泊苷、氮杂胞苷、替尼泊苷、普萘洛尔、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、蓓萨罗丁、卡莫司汀(双氯乙基亚硝脲)、苯丁酸氮芥、甲基苄胼、噻替派、托泊替康、厄洛替尼、plitidepsin、雷莫司汀、金雀异黄酮、苯达莫司汀等；
抗生素、抗病毒剂、抗真菌药物，包括但不限于大环内酯物、防御素、多粘菌素e甲磺酸、多粘菌素、多粘菌素b、卷曲霉素、杆菌肽、短杆菌肽、两性霉素b、氨基糖苷类抗生素、庆大霉素、草履虫素、妥布霉素、卡那霉素、氨基羟丁基卡那霉素a、新霉素、链霉素、制霉菌素、棘白霉素类、羧苄青霉素、青霉素、青霉素敏感药剂、青霉素g、青霉素v、青霉素酶抵抗剂(如甲氧苯青霉素、苯唑青霉素、邻氯青霉素、双氯青霉素、氟氯西林、萘夫西林等)、青霉烯、羟氨苄青霉素、万古霉素、达托霉素、蒽环霉素、氯霉素、环酯红霉素、黄霉素、竹桃霉素、醋竹桃霉素、克拉霉素、达发新、红霉素、地红霉素、罗红霉素、氮红霉素、阿奇霉素、氟红霉素、交沙霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、美地加霉素、白霉素、米欧卡霉素、罗他霉素、多西环素、swinolidea、替考拉宁、兰普拉宁、麦地拉宁、克利斯汀、多粘菌素e甲磺酸、氟代胞嘧啶、咪康唑、益康唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、氟康唑、克霉唑、联苯苄唑、奈替米星、阿米卡星、卡泊芬净、米卡芬净、特比萘芬、氟喹诺酮、洛美沙星、诺氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、曲氟沙星、阿拉曲沙星、莫西沙星、诺氟沙星、格帕沙星、加替沙星、司帕沙星、替马沙星、培氟沙星、氨氟沙星、氟罗沙星、托氟沙星、普卢利沙星、伊洛沙星、帕珠沙星、克林沙星、西他沙星、伊达比星、妥舒沙星、伊洛沙星、替考拉宁、rampolanin、达托霉素、colitimethate、核苷抗病毒药、利巴韦林、抗单假胞菌青霉素、替卡西林、阿洛西林、美洛西林、哌拉西林、革兰氏(染色)阴性微生物活性剂、氨苄西林、海他西林、格拉皮西林、阿莫西林、头孢菌素(如头孢泊肟酯、头孢丙烯、头孢丁烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢噻吩、头孢匹林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢西丁、头孢孟多、头孢唑啉、头孢娄利定、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢来星、头孢呋辛、头孢雷特、头孢噻肟、头孢曲松、头孢乙氰、头孢吡肟、头孢克肟、头孢尼西、头孢哌酮、头孢替坦、头孢美唑、头孢他啶、氯碳头孢、拉氧头孢、头孢布坦、头孢菌素、先锋霉素ii、头孢三嗪、氰乙酰头孢菌素等)、单内酰环类、氨曲南、碳青霉烯、亚胺培南、戊烷脒羟乙磺酸盐、伊米配能、美洛培南、喷他脒爱瑟硫脲、沙丁胺醇硫酸盐、利多卡因、奥西那林硫酸盐、氯地米松、二丙酸氯地米松、间羟异丙肾上腺素硫酸盐、二丙酸倍气米松、去炎松乙酰胺、丁地去炎松、布地奈德丙酮化合物、氟替卡松、丙酸氟替卡松、异丙托溴化物、氟尼缩松、色甘酸钠、酒石酸麦角胺、喷他脒、喷他脒羟乙磺酸盐、绿原酸等。
其它抗癌药物、抗肿瘤药物、抗生素、抗病毒剂、抗真菌药物及其它小分子药物，包括但不限于细胞松弛素b、氨甲苯酸、对氨马尿酸钠、氨鲁米特、氨基酮戊酸、氨基水杨酸、帕米膦酸、安吖啶、阿那格雷、阿纳托唑、左咪唑、白消安、卡麦角林、柳菩林、卡铂、西司他丁钠、氯屈膦酸二钠、胺碘酮、恩丹西酮、去乙酰环丙氯地孕酮、甲地孕酮、睾酮、雌莫司汀、依西美坦、氟羟甲基睾丸素、己烯雌酚、非索非那定、氟达拉滨、氟氢可的松、16α-甲基表氢化可的松、氟替卡松、去铁胺、氟他胺、必卡他胺、沙利度胺、l-多巴、甲酰四氢叶酸、赖诺普利、左甲状腺素钠、氮芥气、安宫黄体素、间羟基去甲麻黄碱二酒石酸盐、灭吐灵、美西律、米托坦、烟碱、酒石酸烟碱盐、尼鲁米特、奥曲肽、喷司他丁、pilcamycin、卟吩姆、泼尼松、丙卡巴肼、普鲁氯哌嗪、雷替曲噻、链脲佐菌素、西罗莫司、他可莫司、它莫西芬、替尼泊苷、四氢大麻酚、硫鸟嘌呤、塞替派、多拉司琼、格拉司琼、福莫特罗、富马酸福莫特罗、美法仑、咪达唑仑、阿普唑仑、podophylotoxins、舒马曲坦、低分子量肝素、阿米福汀、卡莫司汀、吉西他汀、洛莫司汀、泰福斯汀、骨关节炎治疗药物(包括但不限于阿司匹林、水杨酸、保泰松、吲哚美辛、萘普生、双氯芬酸、美洛昔康、萘丁美酮、依托度酸、舒林酸、阿西美辛、双醋瑞因等)、氨多索韦、氰尿蓝/氨基芳酮、氨基己酸、氨基苯乙哌啶酮、氨基乙酰丙酸、甲磺酸丁二醇二酯、氯甲双磷酸/氯甲双磷酸二钠、l-二羟基苯丙氨酸、lovothyroxinesodium、二氯甲基二乙胺、间羟胺酒石酸氢盐、邻对二氯苯二氯乙烷、普鲁氯嗪、昂丹司琼、raltitrexed、他克罗姆(tacrolimus)、三苯氧胺、taniposide、四氢大麻醇、氟替卡松、芳酰基腙、舒马普坦、美欧卡霉素、螺他霉素、麦芽米曲霉素、异鼠李素、杨梅素、二氰杨梅素、儿茶素、表儿茶素、根皮苷、阿卡波糖、沙美特罗、昔美酸沙美特罗、纳洛酮、阿片类制剂(如mu-阿片、kappa-阿片等)、苯妥英、西那卡塞、苯海拉明等。
所述氨基酸可以为天然氨基酸，也可以为非天然氨基酸。
(3)基因相关物质。没有特别限制，可列举如下：核苷、核苷酸、寡核苷酸、多核苷酸、反义寡核苷酸、核酸、dna、rna、适配体、相关适体或配基等。
(4)维生素。包括但不限于维生素a(包括但不限于维生素a、维生素a酸、异维a酸、视黄醛、3-去氢视黄醇、13-顺式-视黄酸、全反式视黄酸、α-胡罗卜素、β-胡罗卜素、γ-胡罗卜素、δ-胡罗卜素、隐黄素、依曲替酯、eretin等)、维生素b(如叶酸等)、维生素c、维生素d、维生素e、维生素k、维生素h、维生素m、维生素t、维生素u、维生素p、维生素pp等。
(5)糖类。没有特别限制，主要包括糖脂、糖蛋白、糖原等。糖脂在生物体分布较广，主要包含糖基酰甘油和糖鞘脂两大类，具体包含神经酰胺，脑苷脂，鞘氨醇、神经节苷脂以及甘油基糖脂等；糖蛋白是分支的寡糖链与多肽共价相连所构成的复合糖，通常分泌到体液中或是膜蛋白的组成成分，具体包括但不限于转铁蛋白、血铜蓝蛋白、膜结合蛋白、组织相容性抗原、激素、载体、凝集素、肝素以及抗体。
(6)脂类。脂类主要包括脂肪酸酯和类脂两大类。
典型的脂肪酸酯为油脂，指脂肪酸与甘油形成的酯。脂肪酸酯还包括非甘油的醇与脂肪酸形成的酯，包括但不限于椰子油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等。其中，所述脂肪酸的成分没有特别限制，但优选具有12至24个碳原子的脂肪酸，而脂肪酸可以是饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸。
类脂包括糖脂、磷脂、胆固醇酯。
糖脂主要包括甘油糖脂、糖鞘脂(鞘糖脂)、槐糖脂、脑苷脂、酰基鞘氨醇三己糖、鞘氨醇-1-磷酸、鼠李糖脂、双鼠李糖脂等。
磷脂可以是天然的磷脂物质，也可以是半合成或合成的磷酯化合物。
天然磷脂包括但不限于磷脂酸、卵磷脂(属于磷脂酰胆碱，来源于蛋黄、大豆等，e.g.蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂)、脑磷脂(属于磷脂酰乙醇胺，来源于脑、神经、大豆等)、肌醇磷脂(磷脂酰肌醇)、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂、溶血磷脂、溶血卵磷脂、溶血脑磷脂、溶血磷脂酸、髓磷脂、心磷脂(双磷脂酰甘油)、肝磷脂、小分子量肝磷脂、大豆或蛋黄来源的其他磷脂等。
半合成或合成的磷酯化合物包括但不限于磷脂酸(pa)、缩醛磷脂、磷脂酰甘油(pg)、磷脂酰胆碱(pc)、磷脂酰乙醇胺(pe)、磷脂酰丝氨酸(ps)、磷脂酰肌醇(pi)、神经酰胺、神经酰胺磷脂(包括但不限于神经酰胺磷脂酰胆碱、神经酰胺磷脂酰乙醇胺、神经酰胺磷脂酰甘油、神经酰胺磷脂酰丝氨酸、神经酰胺磷脂酰肌醇、神经酰胺磷脂酰甘油磷酸酯等)、溶血甘油磷脂异构体、氢化天然的天然磷脂、磷脂酰甘油的o-氨基酸酯等。合成磷脂中脂肪酰基的数量可以1个或2个；当为2个时，两个脂肪酰基可以相同或不同。其中，合成磷脂中的脂肪酰基可以源自饱和脂肪酸也可以源自不饱和脂肪酸。脂肪酰基的来源没有特别限制，包括但不限于丁酸、叔丁酸、戊酸、庚酸、2-乙基己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、花生酸、花生四烯酸、山嵛酸、芥酸、木蜡酸、蜡酸、二十八烷酸、蜂花酸、虫漆蜡酸等脂肪酸来源的酰基。作为举例，磷脂酸包括但不限于二月桂酰磷脂酸、二肉豆蔻酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸等；磷脂酰甘油包括但不限于二己酰磷脂酰甘油、二辛酰磷脂酰甘油、二癸酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油等；磷脂酰胆碱包括但不限于二己酰磷脂酰胆碱、二辛酰磷脂酰胆碱、二癸酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、氢化大豆磷脂酰胆碱等；磷脂酰乙醇胺包括但不限于n-戊二酰基-磷脂酰乙醇胺、二月桂酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺、二亚麻酰磷脂酰乙醇胺、二芥酰磷脂酰乙醇胺等；磷脂酰肌醇激酶包括但不限于二月桂酰磷脂酰肌醇、二肉豆蔻酰磷脂酰肌醇、二棕榈酰磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰肌醇、二油酰磷脂酰肌醇、溶血磷脂酰肌醇等；氢化的天然磷脂包括但不限于氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂等；含有两个不同酰基的合成磷脂，包括但不限于1-棕榈酰-2-油酰磷脂酰乙醇胺、1-棕榈酰-2-亚油酰磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-2-亚油酰磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-2-油酰磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-2-花生四烯酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰-2-油酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱等。
胆固醇及甾类化合物(甾体化合物、类固醇)包括但不限于胆固醇、二氢胆固醇、谷甾醇、β-谷甾醇、羊毛留醇、羊毛甾醇、annasterol、燕麦甾醇、菜子甾醇、麦角固醇、麦角骨化醇、二氢麦角骨化醇、麦角甾醇、二氢麦角甾醇、菜油甾醇、chalinosterol、chinasterol、胆甾烷醇、粪甾醇、环阿吞醇、脱氢胆固醇、链甾醇、黑海甾醇、表胆甾醇、岩藻甾醇、六氢光甾醇、羟基胆固醇、光甾醇、帕克醇、多孔甾醇、海藻甾醇、谷甾烷醇、豆甾烷醇、豆甾醇、weinbersterol、酵母甾醇、胆汁醇、胆汁酸(包括但不限于胆酸、鹅胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、脱氧胆酸和石胆酸等)、性激素、维生素d、醛固酮、去氧皮质酮、氯倍他索、氟氢可的松、可的松、氢化可的松、强的松、甲羟松、甲泼尼松、阿氰米松、倍氯米松、倍他米松、地塞米松、双氟拉松、双氟美松、去炎松、莫美他松、去羟米松、氟轻松、氟尼缩松、帕拉米松、哈西奈德、安西奈德、地索奈德、强的松龙、甲基泼尼松龙、氯可托龙、丙酮缩氟氢羟龙等。
(7)神经递质。分为单胺类、多肽类、氨基酸类等。其中，单胺类包括多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、5-羟色胺(也称血清素)等；肽类包括神经加压素、胆囊收缩素、血管活性肠肽、血管加压素、内源性阿片肽、生长抑素、神经肽y、神经调节肽u等；其它类包括核苷酸类、阿南德酰胺、sigma受体(σ受体)等。相关药物包括但不限于苯海拉明、溴苯海拉明、多西拉敏、卡比沙明、氯马斯汀、茶苯海明、曲吡那敏、比拉明、美沙吡林、松齐拉敏、非尼拉敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、溴非尼拉敏、右旋溴非尼拉敏、吡咯他敏、曲普利定、异丙嗪、阿利马嗪、甲地嗪、赛克利嗪、氯环利嗪、二苯拉林、苯茚胺、二甲茚定、敏克静、布可立嗪、安他唑、赛庚啶、阿扎他定、特非那定、非索非那定、阿司咪唑、西替利嗪、氮斯汀、阿扎他定、氯雷他定、地洛他定等。
(8)细胞外基质物质。包括但不限于胶原(如i型胶原、ii型胶原等)、透明质酸、糖蛋白、蛋白多糖、层粘连蛋白、纤粘连蛋白、弹性蛋白等生物大分子。
(9)染料与荧光物质。染料包括但不限于台盼蓝、考马斯亮蓝、结晶紫、邻苯三酚红、苯戊酮等。荧光物质既可以用于化学荧光染色、免疫荧光染色等荧光染色方法，也可以用于荧光标记与示踪。荧光物质包括但不限于：荧光蛋白类、罗丹明类、鬼笔环肽及其衍生物、若丹明类、菁染料、靛氰绿、吖啶类、藻红蛋白、藻蓝蛋白、甲基绿、茜素红、苯胺蓝、派洛宁、荧光素类、aggregation-inducedemission染料、近红外荧光染料、fluorescentcarbonaceousnanodot、苏木精、伊红、中性红、碱性品红、alexafluor系列、oregongreen系列、bodipy系列、cy3、cy3.5、cy5、cy5.5、cy7、cy7.5、hex、percp、dapi、hoechst系列、cascadeblue、astrazon系列、syto系列、二苯乙烯类、萘酰亚胺类、香豆素类、芘类、菲啶类、卟啉类、吲哚衍生物、色霉素a、溴化乙锭、红紫素等。专利cn1969190a、cn101679849b、us14/526901中公开的所有荧光化合物质均作为参考纳入本发明中。文献{progressinchemistry,2010,22(10):1929-1939}及其引用文献中所记载的罗丹明衍生物均作为参考纳入本发明中。所述香豆素类还包括但不限于4,5,7-三羟基香豆素。通式(1)中的类j的功能性基团也属于这里生物相关物质。
(10)靶向因子。靶向因子没有特别限制。可以是单靶点类，也可以是多靶点类。可以是单个分子也可以多个分子的聚集体。可以是靶向因子自身，还包括修饰有靶向因子的分子、分子聚集体、自组装体、纳米粒、脂质体、囊泡、药物等。
靶向的部位没有特别限制。包括但不限于脑、肺、肾、胃、肝、胰腺、乳腺、前列腺、甲状腺、子宫、卵巢、鼻咽、食道、直肠、结肠、小肠、胆囊、膀胱、骨、汗腺、皮肤、血管、淋巴、关节、软组织等部位。
靶向的组织特性没有特别限制，包括但不限于肿瘤组织、炎症组织、病变组织等。
靶向因子包括但不限于上述功能性基团中的类i、多肽配体、小分子配体、可被细胞表面受体识别的其它配体及配体变体、肿瘤血管发生靶向配体、肿瘤细胞凋亡靶向配体、疾病细胞周期靶向配体、疾病受体靶向配体、激酶抑制剂或蛋白酶体抑制剂、pi3k/akt/mtor抑制剂、血管生成抑制剂、细胞骨架信号抑制剂、干细胞与wnt基因抑制剂、蛋白酶抑制剂、蛋白酪氨酸激酶抑制剂、细胞凋亡抑制剂、mapk抑制剂、细胞周期调控抑制剂、tgf-beta/smad抑制剂、神经信号抑制剂、内分泌和激素抑制剂、新陈代谢抑制剂、微生物学抑制剂、表观遗传学抑制剂、jak/stat抑制剂、dna损伤抑制剂、nf-κb抑制剂、gpcr&gprotein抑制剂、跨膜转运蛋白抑制剂、自噬autophagy抑制剂、泛素ubiquitin抑制剂、多靶点抑制剂、受体、抗体、基因靶向分子、病毒、疫苗、生物大分子类靶向因子、维生素、靶向药物等中任一种。
具体地，靶向因子包括但不限于：多肽配体、小分子配体、可被细胞表面受体识别的其它配体及配体变体、肿瘤血管发生靶向配体、疾病细胞周期靶向配体、肿瘤细胞凋亡靶向配体、疾病受体靶向配体、激酶抑制剂或蛋白酶体抑制剂、pi3k/akt/mtor抑制剂、血管生成抑制剂、细胞骨架信号抑制剂、干细胞与wnt基因抑制剂、蛋白酶抑制剂、蛋白酪氨酸激酶抑制剂、细胞凋亡抑制剂、mapk抑制剂、细胞周期调控抑制剂、tgf-beta/smad抑制剂、神经信号抑制剂、内分泌和激素抑制剂、新陈代谢抑制剂、微生物学抑制剂、表观遗传学抑制剂、jak/stat抑制剂、dna损伤抑制剂、nf-κb抑制剂、gpcr&gprotein抑制剂、跨膜转运蛋白抑制剂、自噬autophagy抑制剂、泛素ubiquitin抑制剂、多靶点抑制剂、受体、抗体、靶向药物、基因靶向分子、病毒、疫苗、生物大分子类靶向因子、维生素等。
靶向因子的靶点包括但不限于包括cd3、cd11、cd20、cd22、cd25、cd30、cd33、cd41、cd44、cd52、cd6、cd3、cd11a、her2、gpiib/iiia、rankl、ctla-4、co17-1a、il-1β、il-12/23、il6、il13、il-17、blys、rsv、ige-25、integrin-α4、呼吸道合胞体病毒f蛋白、肿瘤坏死因子α(tnfα)、血管内皮生长因子、表皮细胞生长因子受体(egfr)、fgr3、egfl-7、干扰素α等。
通式(1)中的类i的功能性基团也属于这里生物相关物质。
(11)囊泡、脂质体、胶束、用于药物递送的纳米载体、细胞(如成髓细胞等)、病毒(如蓝藻菌病毒素)等该领域技术人员所熟知的生物相关物质等。
(12)植物或动物提取物。包括但不限于雷公藤提取物、黄杨木提取物、斑蝥提取物及其衍生物、黄酮或类黄酮药物、丹参提取物、水飞蓟提取物、甘草次酸、东莨菪内酯、蒺藜提取物、花粉提取物、银杏提取物、木豆叶提取物、金银花提取物、华中五味子提取物、藜芦属植物提取物、华蟾酥毒、蛇毒提取物、水蛭提取物等。还包括中药提取物等。
雷公藤提取物包括但不限于雷公藤甲素、雷公藤乙素、雷公藤酮、山海棠素甲醚、雷公藤酮内酯、雷公藤氯内酯醇、雷公藤内酯三醇、雷公藤素、雷公藤碱、雷公藤定碱、雷公藤精碱、雷公藤灵碱、雷公藤春碱、雷公藤辛碱、雷公藤酸、羟基雷公藤酸、雷公藤红、雷公藤多甙等。黄杨木提取物包括但不限于黄杨木碱，包括但不限于环常绿黄杨碱、环原黄杨碱、环原黄杨碱、环常绿黄杨碱c等。斑蝥提取物及其衍生物包括但不限于斑蝥素、去甲斑蝥素、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥胺、氨基酸去甲斑蝥胺等；文献{苑丽红.去甲斑蝥素类衍生物的合成[d].中山大学，2005.}及其引用文献中所记载的斑蟊素类衍生物均作为参考纳入本发明中。黄酮或类黄酮药物还包括但不限于葛根素、羟基异黄酮、高黄苓素、黄苓黄酮ii、黄苓甙元、黄苓甙、4',5,7-三羟基黄酮、3',4',7-三羟基异黄酮、大黄素蒽酮、大黄素、5,7,4'-三羟基黄酮、3,5,7-三羟基黄酮、4',6,7-三羟异黄酮、金雀异黄酮、4',5,7-三羟异黄酮-7-糖苷等。丹参提取物，如丹参酮及其衍生物，包括但不限于丹参酮iia、丹参酮iib、丹参酮i、隐丹参酮、丹参新醌a、丹参新醌b、丹参新醌c等，丹参水溶性提取物及其盐类，包括但不限于丹参素、原儿茶醛、迷迭香酸、紫草酸、丹酚酸a、b、c、d、e、f、g等。水飞蓟提取物包括但不限于水飞蓟宾、水飞蓟亭、水飞蓟宁、水飞蓟宁等。花粉提取物可以为破壁花粉，也可以为未破壁花粉。银杏提取物包括但不限于黄酮、银杏内酯类化合物等。藜芦属植物提取物包括但不限于白藜芦醇、环巴胺等。蛇毒提取物，如凝血酶、降纤酶等。水蛭提取物如水蛭素。
(13)此外，专利102316902a及其引用的文献中所公开的中枢神经系统抑制剂、中枢神经系统刺激剂、精神药物、呼吸道药物、外周神经系统药物、在突触连接位点或神经效应器连接位点起作用的药物、平滑肌活性药物、组胺能剂、抗组胺能剂、心血管药物、血液和造血系统药物、胃肠道药物、类固醇剂、细胞生长抑制剂、抗肿瘤剂、抗感染剂、抗生素剂、抗真菌剂、驱肠虫剂、抗疟剂、抗原生动物剂、抗微生物剂、抗炎剂、免疫抑制剂、细胞因子、酶、亚氨基糖、神经酰胺类似物、脑作用激素或神经递质、神经肽或其衍生物、神经营养因子、抗体或其片段、阿尔茨海默病药物或化合物、基于核酸的化合物、显像剂、(有机磷酸酯)解毒剂等生物相关物质作为参考一起并入本发明中。2001年出版的{生物技术药物(863生物高技术丛书)}及其引用的文献中公开的重组激素类药物、重组细胞因子药物、重组溶血栓药物、人血液代用品、治疗性抗体、重组可溶性受体和粘附分子药物、反义寡核苷酸药物、基因药物、基因工程病毒疫苗、基因工程菌苗、基因工程寄生虫疫苗、治疗性疫苗类别中所有生物相关物质亦作为参考一起并入本发明中。文献{macromolecularanticancertherapeutics(cancerdrugdiscoveryanddevelopment)}(作者l.harivardhanreddy和patrickcouvreur，出版年2010)中的所列举的所有抗癌药物均作为参考纳入本发明中。
(14)还包括根皮素、2,4,6-三羟基-3,5-二甲基苯乙酮等。
关于复合生物相关物质，例如脂类和其它类生物相关物质的结合物，如荧光物质与其它类生物相关物质的结合物，如靶向因子与其他类生物相关物质的结合物，又如糖类与其它类生物相关物质的结合物，还包括任两种或两种以上合适的生物相关物质的结合物。
6.2.连接生物相关物质与聚乙二醇分支链的连接基l
官能化八臂聚乙二醇中的功能性基团与生物相关物质中的反应性基团反应后形成的共价键连接基l，其结构与生物相关物质及聚乙二醇的反应性基团有关。包括但不限于文献cn104877127a、cn104530413a、cn104530415a、cn104530417a中所描述及列举。以cn104530413a为例，对应段[0922]～[0935]及实施例部分。
概括地，
所述生物相关物质中的反应位点没有特别限制，可以为天然存在的反应位点，也可以为经改性后被活化的基团或被引入的反应性基团。以药物分子为例，常见的天然存在的反应位点如氨基、巯基、羧基、双硫键、n-氨基、c-羧基、羟基(含醇羟基、酚羟基等)、羰基、胍基等。文献{journalofcontrolledrelease,161(2012):461-472}、文献{expertopindrugdeliv,2009,6(1):1-16}、文献{pharmscitechnoltoday.,1998,1(8):352-356}、文献{polymers,2012,4(1):561-589}中所述的氨基酸的反应位点作为参考均纳入本发明中。非天然存在的基团，经改性引入的反应位点包括但不限于上述类a～类h中的任一种r01，作为举例如醛基、炔基、叠氮等。
所述生物相关物质中的反应性基团包括但不限于含有氨基、巯基、二硫基、羧基、羟基、羰基或醛基、不饱和键、被引入的反应性基团中任一种。例如：含有氨基的生物相关物质分别与含有活性酯、甲酸活性酯、磺酸酯、醛、α,β-不饱和键、羧酸基团、环氧化物、异氰酸酯、异硫氰酸酯的聚乙二醇反应得到带酰胺基、尿烷基、氨基、亚胺基(可进一步还原成仲氨基)、氨基、酰胺基、氨基醇、脲键、硫脲键等基团连接的聚乙二醇修饰物；含有巯基的生物相关物质分别与含有活性酯、甲酸活性酯、磺酸酯、巯基、马来酰亚胺、醛、α,β-不饱和键、羧酸基团、碘代乙酰胺、酸酐的聚乙二醇反应得到含硫酯基、硫代碳酸酯、硫醚、二硫化物、硫醚、硫代半缩醛、硫醚、硫酯、硫醚、酰亚胺等基团连接的聚乙二醇修饰物；含有不饱和键的生物相关物质与含有巯基的聚乙二醇反应得到带硫醚基团连接的聚乙二醇修饰物；含有羧酸的生物相关物质分别与含有巯基、氨基的聚乙二醇反应得到带硫酯基、酰胺基等基团连接的聚乙二醇修饰物；含有羟基的生物相关物质分别与含有羧基、异氰酸酯、环氧化物、氯甲酰氧基的聚乙二醇反应得到带酯基、氨基甲酸酯基、醚键、碳酸酯基等基团连接的聚乙二醇修饰物；含有羰基或醛基的生物相关物质分别与含有氨基、肼、酰肼的聚乙二醇反应得到带亚胺键、腙、酰腙等基团连接的聚乙二醇修饰物；含叠氮、炔基、烯基、巯基、叠氮、二烯、马来酰亚胺、1,2,4-三唑啉-3,5-二酮、二硫代酯、羟胺、酰肼、丙烯酸酯、烯丙基氧基、异氰酸酯、四氮唑等反应性基团发生点击化学反应可生成含包括但不限于三氮唑、异恶唑、硫醚键等结构的各种连接基。文献{adv.funct.mater.,2014,24,2572}中所报道的及其引用的click反应生成的连接基作为参考均纳入本发明中。
l的结构没有特别限制，包括但不限于直链结构、支链结构或含环状结构。
l的价态没有特别限制，例如可以为二价连接基，也可以为三价或更高价的共价连接基。l优选二价连接基。通常情况下形成的为二价连接基。三价连接基，举例如巯基与炔基反应形成的三价连接基。又如类b5的反应性基团与双硫键反应可得到三价连接基
l的稳定性没有特别限制，可以为可稳定存在的连接基，也可以为可降解的连接基。所述可稳定存在的条件、可降解的条件与术语部分一致。所述l优选为在光、热、低温、酶、氧化还原、酸性、碱性、生理条件或体外模拟环境下可稳定存在的连接基，或为在光、热、低温、酶、氧化还原、酸性、碱性、生理条件或体外模拟环境下可降解的连接基。所述l更优选为在光、热、低温、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下可稳定存在的连接基，或为在光、热、低温、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下可降解的连接基。
当为可稳定存在的连接基时，l可含有包括但不限于醚键、硫醚键、脲键、硫脲键、氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基、仲氨基、叔氨基、酰胺基、酰亚胺基、硫代酰胺基、磺酰胺基、烯胺基、三氮唑、异恶唑等的连接基。
当l所在的位置可降解时，药物分子可实现去聚乙二醇化，解除聚乙二醇的包裹，使得药效得以最大程度地发挥。
当为可降解的连接基时，l可含有包括但不限于上述任一种可降解的连接基，具体地，包括但不限于二硫键、乙烯醚键、酯基、硫酯基、硫代酯基、二硫代酯基、碳酸酯基、硫代碳酸酯基、二硫代碳酸酯基、三硫代碳酸酯基、氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基、二硫代氨基甲酸酯基、缩醛、环缩醛、缩硫醛、氮杂缩醛、氮杂环缩醛、氮硫杂缩醛、二硫代缩醛、半缩醛、硫代半缩醛、氮杂半缩醛、缩酮、缩硫酮、氮杂缩酮、氮杂环缩酮、氮硫杂缩酮、亚胺键、腙键、酰腙键、肟键、硫肟醚基、半卡巴腙键、硫代半卡巴腙键、肼基、酰肼基、硫代碳酰肼基、偶氮羰酰肼基、硫代偶氮羰酰肼基、肼基甲酸酯基、肼基硫代甲酸酯基、卡巴肼、硫代卡巴肼、偶氮基、异脲基、异硫脲基、脲基甲酸酯基、硫脲基甲酸酯基、胍基、脒基、氨基胍基、氨基脒基、亚氨酸基、亚氨酸硫酯基、磺酸酯基、亚磺酸酯基、磺酰胺基、磺酰肼基、磺酰脲基、马来酰亚胺、原酸酯基、磷酸酯基、亚磷酸酯基、次磷酸酯基、膦酸酯基、磷硅烷酯基、硅烷酯基、碳酰胺、硫代酰胺、磺酰胺基、磷酰胺、亚磷酰胺、焦磷酰胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、硫代磷酰胺、乌头酰基、肽键、硫代酰胺键等的连接基。
l优选含三氮唑、4,5-二氢异恶唑、醚键、硫醚基、酰胺键、酰亚胺基、亚胺键、仲氨键、叔胺键、脲键、酯基、硫酯基、二硫基、硫代酯基、二硫代酯基、硫代碳酸酯基、磺酸酯基、磺酰胺基、氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基、二硫代氨基甲酸酯基、硫代半缩醛、碳酸酯基等中任一种连接基。
除上述可降解或不可降解的连接基部分外，l中还可以含有上述任一种可稳定存在的二价连接基stag，或任两种或两种以上稳定存在的二价连接基的组合。例如对药物分子的羟基进行修饰时，可以先对药物进行改性使其连接一个氨基酸分子(以甘氨酸最为常见，也可以为二甘肽或多聚甘氨酸)，将羟基转化为氨基，与之反应的功能性基团的选择范围更广。
6.3.官能化八臂聚乙二醇与生物相关物质之间的反应
包括但不限于文献cn104877127a、cn104530413a、cn104530415a、cn104530417a中所描述及列举。以cn104530413a为例，对应段[0936]～[0939]。
所述官能化八臂聚乙二醇与生物相关物质之间的反应类型没有特别限制，可以为定点修饰，也可以为不定点修饰(也称为无规修饰)。作为举例，定点修饰如商业化产品
所述官能化八臂聚乙二醇修饰生物相关物质时，一个生物相关物质可以连接1个或1个以上的官能化八臂聚乙二醇分子。作为参考，如商业化产品
官能化八臂聚乙二醇修饰具有两个或两个以上反应位点的生物相关物质时，没有特别说明的情况下，在同一个官能化八臂聚乙二醇修饰的生物相关物质分子中，可以与生物相关物质的任一个或多个反应位点反应；优选1个生物相关物质分子仅与1个功能性基团发生反应。
6.4.八臂聚乙二醇修饰的小分子药物
本发明还公开一种八臂聚乙二醇修饰的小分子药物，对应通式(3)中d为小分子药物的残基(sd)。相应的优选的结构包括通式(4)、通式(5)中d为小分子药物的残基(sd)。
同一分子中的sd来自相同的小分子药物，可以是不同的反应位点参与反应后形成的残基。
所述小分子药物为分子量不超过1000da的生物相关物质，或任一生物相关物质的小分子拟态物或活性片段。
所述小分子药物还可为任一种的衍生物、或任一种的药物学上可接受的盐。所述衍生物除包括分子改性的衍生物外，还包括但不限于甙类、核苷类、氨基酸类、多肽类衍生物。
所述小分子药物的类型没有特别限制，可以为有机、无机、有机金属化合物、寡肽或多肽及其它分子量不超过1000da的生物相关物质。具体地，除包括上述类(2)中的小分子药物外，还包括类(1)及类(3)～类(14)中任一类别中任一分子量不超过1000da的生物相关物质，及任一生物相关物质的小分子拟态物或活性片段(包括变异体)。
所述小分子药物的分子量通常不超过1000da。可以为0～300da,300～350da,350～400da,400～450da,450～500da,500～550da,550～600da,600～650da,650～700da,700～750da,750～800da,800～850da,850～900da,900～950da,950～1000da中任一区间任一分子量；每个区间中不包括小值端点但包括大值端点。
所述小分子药物的获得方式没有特别限制，包括但不限于天然提取物及其衍生物、天然提取物的降解产物、基因重组产物(分子克隆产物)、化学合成物质等。
所述小分子药物的亲疏水性没有特别限制，可以为亲水性或水溶性，也可以为疏水性或脂溶性。所述小分子药物的电荷性质没有特别限制。
所述小分子药物可以为小分子药物自身，也可以为其二聚体或多聚体、部分亚基或片段等。
所述小分子药物可以为小分子药物自身，也可以为其前体、激活态、衍生物、异构体、突变体、类似物、模拟物、多晶型物、药物学上可接受的盐、融合蛋白、化学改性物质、基因重组物质等，还可以为相应的激动剂、激活剂、活化剂、抑制剂、拮抗剂、调节剂、受体、配体或配基、抗体及其片段等。小分子药物在与官能化聚乙二醇结合之前或之后，还允许有与其结合的目标分子、附属物或送载体。
所述小分子药物的应用领域没有特别限制，包括但不限于上述生物相关物质的任一治疗领域，作为举例包括但不限于抗癌药物、抗肿瘤药物、抗肝炎药物、糖尿病治疗药物、抗感染药、抗生素、抗病毒剂、抗真菌药、疫苗、抗呼吸道药物、抗痉挛药、肌肉弛缓药、消炎药、食欲抑制剂、治偏头痛的药剂、肌肉收缩药、治风湿药、抗疟药、止呕剂、气管扩张剂、抗血栓药、抗高血压药、心血管药、抗心律失常药、抗氧化剂、抗哮喘药、利尿剂、脂类调节剂、抗雄激素药、抗寄生物药、抗凝血剂、赘生药剂、低血糖药、营养药剂和添加剂、生长增补剂、抗肠炎药剂、疫苗、抗体、诊断剂、造影剂、对比剂等。优选为抗癌、抗肿瘤药物抗生素、抗病毒剂或抗真菌药物。典型抗癌或抗肿瘤药物与上述一致。
所述小分子药物优选自sn38、伊立替康、白藜芦醇、斑蝥素及其衍生物、黄杨木碱、雷公藤提取物、黄酮或类黄酮药物、丹参提取物、水飞蓟提取物中任一种或任一种的衍生物或任一种的药物学上可接受的盐；所述药物学上可接受的盐，既可以为无机盐，如盐酸盐，也可以为有机盐，如草酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐等，优选盐酸盐。所述衍生物除包括分子改性的衍生物外，还包括但不限于甙类、核苷类、氨基酸类、多肽类衍生物。当官能化八臂聚乙二醇通过醇羟基或酚羟基与小分子药物结合时，优选小分子药物的氨基酸衍生物或2～10个eo单元的寡聚乙二醇片段，更优选小分子药物的氨基酸衍生物，更优选小分子药物的甘氨酸或丙氨酸改性产物，最优选小分子药物的甘氨酸改性产物，也即优选l中含有氨基酸衍生物骨架，更优选含有甘氨酸骨架或丙氨酸骨架，最优选含有甘氨酸骨架(-c(＝o)-ch2-nh-)，此时小分子药物的氨基酸衍生物中的反应性基团转化为相应的氨基酸中的氨基。所述小分子药物残基sd包括但不限于cn104530413a的段[1078]～[1113]段的小分子药物残基。
7.术语解释
参考文献cn104877127a([0032]-[0069]段)及其引用文献，概括地讲，有关化合物和结构的术语包括但不限于烃、脂肪烃、芳烃、芳烷烃、饱和烃、烷烃、饱和脂肪烃、不饱和烃、不饱和脂肪烃、烯烃、炔烃、二烯烃、开链烃、直链结构(不含侧基)、直链烃、直链脂肪烃、支链烃、支链结构(含侧基)、支链脂肪烃、环烃、环状结构、树状结构、梳状结构、超支化结构、成环原子、环骨架、碳环、脂环烃、脂环、饱和脂环、饱和脂环烃(环烷烃)、不饱和脂环、不饱和脂环烃、环烯烃、环炔烃、环二烯烃、苯环、芳环、稠环、构成环骨架的结构单元、含有或不含嵌套的环状结构、杂原子、杂原子的种类、杂环、脂杂环、芳杂环、杂脂环、杂芳环、氧杂、氮杂、硫杂、磷杂、杂原子的数量、氮氧杂化合物、氮硫杂化合物、杂原子的位置、环状结构的数量、单环、多环、单环化合物、多环化合物、环的数量、双环、三环、四环、环状结构之间的连接方式、螺环、稠环、桥环、多环中任意两个相连接的环、杂单环(单杂环)、杂多环、杂螺环、杂桥环、杂稠环、稠芳环、稠杂环(杂稠环)、芳稠杂环(芳并杂环)、苯并杂环、杂稠杂环、杂稠芳环、单环烃、多环烃、螺环烃、桥环烃、稠环烃、稠芳烃、饱和环烃(环烷烃)、不饱和环烃、不饱和脂环烃、芳烃、杂烃、开链杂烃、杂环烃、脂杂烃、芳杂烃、脂杂环烃、脂杂开链烃、饱和脂杂烃(杂烷烃)、杂芳烃、稠杂烃、稠杂环烃、芳稠杂环烃、杂稠杂环烃、杂芳烷烃、开链杂烃、杂环烃、芳稠杂环烃、杂稠杂环烃等。
本发明中的杂原子没有特别限定，包括但不限于o、s、n、p、si、f、cl、br、i、b等。
本发明中，烃来源的环包括但不限于脂环、芳环、单环、多环、螺环、桥环、稠环、稠芳环、稠杂环、芳稠杂环、芳并杂环、苯并杂环、杂稠杂环、碳环、杂环、脂杂环、芳杂环、杂单环、杂多环、杂螺环、杂桥环、杂稠环、杂脂环、杂芳环、饱和脂环、不饱和脂环等中任一种环状结构、任两种或两种以上环状结构的组合，所述组合中环状结构的数量没有特别限制。本发明中通常根据是否含有芳环或杂芳环进行两类。
本发明中，烃中任一位置的碳原子被杂原子取代形成的化合物，统称为杂烃。
参考文献cn104877127a及其引用文献，概括地讲，有关基团的术语包括但不限于基团、残基、基团的价态、一价基团、二价基团、三价基团、四价基团、……、一百价基团、连接基、氧基、硫基、烃基、一价烃基、二价烃基(亚烃基)、三价烃基、取代原子、取代基、烃基取代基、含杂原子的基团、杂烃基、含杂原子的取代基、酰基、碳酰基、非碳酰基、烃基氧基、烃基硫基、酰基氧基(酰氧基)、氧基酰基、氨基酰基、酰基氨基、取代的烃基、烃基取代的烃基(仍属于烃基)、饱和烃基(烷基)、不饱和烃基、烯基、炔基、二烯基、烯烃基、炔烃基、二烯烃基、开链烃基、直链烃基、支链烃基、环烃基、脂肪烃基、脂环烃基、环烷烃基、不饱和脂环烃基、单环烃基、多环烃基、芳基、芳烃基、芳烷基、杂烃基取代的烃基(属于杂烃基)、脂杂烃基、杂烷基、开链杂烃基、脂杂环烃基、杂环烃基、杂环取代的烃基、芳杂烃基、杂芳基、杂芳烃基、杂芳烷基、稠环烃基、稠芳基、稠杂环烃基、芳稠杂环烃基、杂稠杂环烃基、氧杂烃基、氮杂烃基、硫杂烃基、磷杂烃基、单杂的杂烃基、双杂的杂烃基、多杂的杂烃基、亚烷基、亚烃基的来源、不饱和脂肪烃获得的亚烃基、亚环烃基、亚脂环烃基、亚芳基、亚芳烃基、环状结构作为取代基、亚烃基中可以含有或不含取代基或侧基、亚烃基中连接其它基团的两个位置、保护基、巯基保护基、炔基保护基、羟基保护基、氨基保护基、氨基、二价连接基等。
上述烃、脂肪烃、芳烃、芳烷烃、饱和烃、烷烃、不饱和烃、烯烃、炔烃、二烯烃、开链烃、直链烃(直链脂肪烃)、支链烃(支链脂肪烃)、环烃、脂环烃、环烷烃、不饱和脂环烃、环烯烃、环炔烃、环二烯烃、单环烃、多环烃、螺环烃、桥环烃、稠环烃、稠芳烃、杂烃、脂杂烃、开链杂烃、杂环烃、脂杂环烃、芳杂烃、杂芳烃、杂芳烷烃、稠杂环烃、芳稠杂环烃、杂稠杂环烃等中的一个或多个氢原子可以被杂原子或任意合适的基团所取代，依次对应取代的烃、取代的脂肪烃、取代的芳烃、取代的芳烷烃、取代的饱和烃、取代的烷烃、取代的不饱和烃、取代的烯烃、取代的炔烃、取代的二烯烃、取代的开链烃、取代的直链烃(取代的直链脂肪烃)、取代的支链烃(取代的支链脂肪烃)、取代的环烃、取代的脂环烃、取代的环烷烃、取代的不饱和脂环烃、取代的环烯烃、取代的环炔烃、取代的环二烯烃、取代的单环烃、取代的多环烃、取代的螺环烃、取代的桥环烃、取代的稠环烃、取代的稠芳烃、取代的杂烃、取代的脂杂烃、取代的开链杂烃、取代的杂环烃、取代的杂芳烷烃、取代的脂杂环烃、取代的芳杂烃、取代的杂芳烃、取代的稠杂环烃、取代的芳稠杂环烃、取代的杂稠杂环烃等等。本发明中，将所述用于取代的杂原子称为“取代原子”，所述用于取代的任一基团称为“取代基”。
本发明中，除杂烃基外，含杂原子的取代基还包括但不限于卤代烷基、硝基、硅基(三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三甲氧基硅基等)、烃基或杂烃基与氧基、硫基、酰基、酰基氧基、氧基酰基、-nh-c(＝o)-、-c(＝o)-nh-等含杂原子的连接基直接相连形成的基团等等。以烃基为例，依次形成烃基氧基、烃基硫基、酰基、酰基氧基、烃基氧基酰基、氨基酰基、酰基氨基等。
本发明中的酰基，包括碳酰基与非碳酰基，作为举例包括但不限于碳酰基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基、亚磷酰基、次磷酰基、硝酰基、亚硝酰基、硫代碳酰基、亚胺酰基、硫代磷酰基、二硫代磷酰基、三硫代磷酰基、硫代亚磷酰基、二硫代亚磷酰基、硫代次磷酰基、硫代膦酰基、二硫代膦酰基、硫代次膦酰基等。并优选羰基、硫代羰基、磺酰基或亚磺酰基。没有特别指明的情况下，酰基特指碳酰基。
对于一个化合物、一个基团或一个原子，可以同时被取代和被杂化，例如硝基苯基取代氢原子，又如-ch2-ch2-ch2-被替换为-ch2-s-ch(ch3)-。
本发明中的亚烃基的来源没有特别限制，例如可以源自脂肪烃或芳烃，也可以源自饱和烃或不饱和烃，也可以源自直链烃、支链烃或环烃，还可以源自烃或杂烃等等。从饱和度的角度，例如可以源自烷烃、烯烃、炔烃、二烯烃等；对于环烃，例如可以源自脂环烃或芳烃、单环烃或多环烃；对于杂环烃，例如可以源自脂杂环烃或芳杂环烃。
本发明中所涉及的保护基如巯基保护基、炔基保护基、羟基保护基、氨基保护基等均没有特别限制。已公开的专利及文献中，包括文献cn104877127a及其引用文献中记载的保护基均作为参考纳入本发明之中。其中，所述被羟基保护基保护的羟基没有特别限制，例如可以为醇羟基、酚羟基等的羟基。其中，所述由氨基保护基的氨基没有特别限制，例如可以来自伯胺、仲胺、联胺、酰胺等。本发明中氨基没有特别限制，包括但不限于伯氨基、仲氨基、叔氨基、季铵离子。
为简便起见，本发明中也将基团中的碳原子数范围以下标形式标注在c的下标位置，表示该基团具有的碳原子数，例如c1-10表示“具有1至10个碳原子”、c3-20表示“具有3至20个碳原子”。“取代的c3-20烃基”指c3-20烃基的氢原子被取代得到的化合物。“c3-20取代的烃基”指烃基的氢原子被取代后得到的化合物中具有3-20个碳原子。又如当一个基团可选自c1-10烃基时，可选自下标所示范围中任一种碳原子数的烃基，即可选自c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9、c10烃基中任一种烃基。本发明中，在没有特别说明的情况下，以区间形式标记的下标均表示可选自该范围内任一整数，该范围包括两个端点。
对于本发明中两个或多个的对象“各自独立地优选”，当具有多级的优选情况时，并不要求均选自同级的优选组，可以一个为大范围的优选、一个为小范围的优选，也可以一个为最大范围、另一个为任一种优选情况，也可以选自同级的优选。例如，“r8、r9、r10、r11、r12的碳原子数各自独立地优选为1～20，更优选为1～10”，可以均为1～20，也可以均为1～10，也可以部分为1～20，而其它的为1～10。
本发明中的二价连接基，例如亚烃基、亚烷基、亚芳基、酰胺键等，没有特别限定的情况下，其连接其它基团时可选两个连接端中的任一个，例如在a-ch2ch2-和-ch2-b之间以酰胺键作为二价连接基时，可以为a-ch2ch2-c(＝o)nh-ch2-b或a-ch2ch2-nhc(＝o)-ch2-b。有的结构式中用星号加以标记作为定向的连接端。
当涉及到的结构具有同分异构体时，没有特别指定的情况下，可以为其中任一种异构体。例如对于存在顺反异构体的结构，既可以为顺式结构也可以反式结构。如对于烷基，没有特别指定的情况下，指失去任一位置的氢原子形成的烃基。具体地，如丙基指正丙基、异丙基中任一种，亚丙基指1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、异亚丙基中任一种。
在结构式中，当连接基的端基与其保护的取代基易发生混淆时，如在结构式
本发明中环状结构用圆形表示，根据环状结构的特征不同加以不同的标注。例如，
作为举例，如
没有特别指明的情况下，本发明中的环状结构包括但不限于脂肪族环
脂肪族环包括脂环和脂杂环，作为举例如环丙烷、环氧乙烷、氮杂环丙烷、环丁烷、环丁烯、方酸、环丁烷二酮、半方酸、环戊烷、茂、四氢呋喃、吡咯烷、噻唑烷、二氢异恶唑、恶唑烷、环己烷、环己烯、四氢吡喃、哌啶、1,4-二氧六环、降冰片烷、降冰片烯、降冰片二烯、1,4,7-三氮杂环壬烷、轮环藤宁等，需要补充说明的是，呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、恶唑、异恶唑、噻唑、异噻唑、吡唑等具有弱芳香性的环也包括在脂肪族环中，三氮唑也包括在此类，可归为脂杂环。
糖环，举例包括但不限于呋喃糖环、吡喃糖环、环糊精等。
芳香族环包括芳环和芳杂环，举例包括但不限于苯、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1,3,5-三嗪、四嗪(1,2,3,4-、1,2,4,5-和1,2,3,5-三种异构体)、茚、二氢化茚、吲哚、异吲哚、嘌呤、萘、二氢蒽、氧杂蒽(呫吨)、硫代呫吨、二氢菲、10,11-二氢-5h-二苯并[a,d]环庚烷、二苯并环庚烯、5-二苯并环庚烯酮、喹啉、异喹啉、芴、咔唑、亚氨基二苄、萘乙环、二苯并环辛炔、氮杂二苯并环辛炔等，任一种的被取代形式，或任一种的被杂化形式。其中，环上的氮原子还允许以阳离子的形式存在。如吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪是苯的氮杂形式，吲哚、异吲哚是茚的氮杂形式，咔唑是芴的氮杂形式，呫吨是二氢蒽的氧杂形式，硫代呫吨是二氢蒽的硫杂形式，9h-硫代呫吨-10,10-二氧化物是二氢蒽的砜杂化形式。吡啶嗡是吡啶的取代形式，此时，氮原子以阳离子形式存在。芳香族环除包括cn104530417a中的[130]～[131]段外，还包括[0267]～[0284]段。需要说明的是，三价联苯中的联苯并非基础环状核结构，而是由一个三价苯基的环状核结构与一个二价苯基组合而成；三价的二苯基甲烷与三价联苯类似。
缩合环包括但不限于内酯(如β-丙内酯)、交酯(如丙交酯)、内酰胺(如β-丙内酰胺)、环酰亚胺(如马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、3h-1,2,4-三唑啉-3,5-二酮)、环酸酐、环肽等。
本发明中“取代的”，以“取代的”“烃基”为例，指被取代的“烃基”中任一位置的任一个或一个以上的氢原子可以被任一取代原子或任一取代基所取代。没有特别限定的情况下，其中的取代原子没有特别限制，优选卤素原子。没有特别限定的情况下，其中的取代基没有特别限制，包括但不限于上述术语部分列举的所有取代基，选自所述烃基取代基或含杂原子的取代基中任一种。进行描述时，可直接对可选的取代原子和取代基的组合进行说明，如“所述取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。”
本发明中基团的“可稳定存在”和“可降解”是一对相对的概念。
“可降解”指发明化学键的断裂，且断裂为彼此独立地至少两个残基。如果经化学变化后改变了结构，但整个连接基仍仅为一个完整的连接基，那么该连接基仍归到“可稳定存在”的范畴。所述可降解的条件没有特别限制，既可为体内生理条件，也可为体外模拟生理环境或其它条件，优选在体内生理条件及体外模拟生理条件。所述生理条件没有特别限制，包括但不限于血清、心、肝、脾、肺、肾、骨骼、肌、脂肪、脑、淋巴结、小肠、生殖腺等部位，可以指细胞内，也可指细胞外基质中，可以指正常生理组织，也可以指病变生理组织(如肿瘤、炎症等)。所述体外模拟环境没有特别限制，包括但不限于生理盐水、缓冲液、培养基等。所述可降解的速度没有特别限制，例如既可以为酶作用下的快速降解，也可以指生理条件下的缓慢水解等。所述的体内生理条件包括治疗时的生理条件，如紫外照射、热疗等情况。包括但不限于在光、热、低温、酶、氧化还原、酸性、碱性、生理条件、体外模拟环境等条件下可降解，优选在光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性等条件下可降解。所述可降解指在上述任一条件下的刺激下发生降解。所述光条件包括但不限于可见光、紫外光、红外光、近红外光、中红外光等光照条件。所述热条件指高于正常生理温度，通常指高于37℃的温度条件，且通常低于45℃，优选低于42℃。所述低温条件，如液氮治疗时的低温。所述酶条件没有特别限制，生理条件下可生成的酶均包含在内，作为举例，如肽酶、蛋白酶、裂解酶等。所述氧化还原条件没有特别限制，如巯基与二硫键之间的氧化还原转变、氢化还原转变。所述酸性、碱性条件主要指正常组织、病变组织、处于治疗期的器官或组织等体内部位的ph条件，比如胃为酸性条件，肿瘤部位也往往偏酸性。这里的可降解指可通过体内代谢作用发生降解(如生理作用、如酶、如氧化还原等)、在体内特定部位因微环境刺激而发生降解(如酸性、碱性)、或在临床治疗刺激下发生降解(如光、如热、如低温)等。需要说明的是，有机化学中相对于生物体而言的一些极端条件，如强酸、强碱、高温(如100℃以上)等条件下的键断裂，并不包括在本发明的可降解条件的范畴。又如，虽然醚键可在如氢溴酸的强酸条件下发生断裂，但本发明中始终将其归为可稳定存在的连接基。
相对地，只要连接基能保持作为一个完整的连接基存在，则定义为“可稳定存在”，其中，允许发生能保持连接基完整性的化学变化。所述化学变化没有特别限制，包括但不限于异构化转变、氧化、还原、离子化、质子化、去质子化、取代反应等。可稳定存在的条件没有特别限制，包括但不限于光、热、低温、酶、氧化还原、中性、酸性、碱性、生理条件、体外模拟环境等条件下可稳定存在，优选在光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性等条件下可稳定存在。这里的稳定存在指不进行特殊刺激(如特殊部位的ph条件、治疗时的光、热、低温等)的条件下，在体内代谢循环中可保持稳定的连接，不因发生链的断裂而导致分子量降低。
此外，对同一个连接基而言，“可稳定存在”并非绝对的概念，比如酰胺键在酸性或碱性条件下相比于酯键要稳定地多，本发明中的“可稳定存在“的连接基包含了酰胺键。但是比如肽键遇到特定酶作用时，则可以断裂，因此也包括在“可降解”的连接基中。同样地，氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基等既可以为可稳定存在的连接基，也可以为可降解的连接基。更普遍地，氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基等更倾向会发生缓慢降解，而非肽键的酰胺键则在体内循环过程中可稳定存在。又如常见的酯键可在酸、碱条件下降解，而包含在特殊结构的中酯键也可在紫外光条件下发生降解。
本发明中的氨基酸结构类型，在没有特别指明的情况下没有特别限制，既可以指l-型，也可以指d-型。
参考文献cn104877127a及其引用文献中有关氨基酸骨架、氨基酸衍生物骨架、环状单糖骨架的定义与举例亦作为参考纳入本发明中。其中，氨基酸骨架指具有氨基酸基本特征的残基，具体指失去羧羟基(包括所有的c端羧羟基，还包括如天冬氨酸、谷氨酸中侧基上的羧羟基)、羟基上的氢原子、酚羟基上的氢原子(络氨酸)、巯基上的氢原子(如半胱氨酸)、氮原子上的氢原子后(包括所有的n端氢原子，还包括侧基中氨基中的氢原子如赖氨酸上的ε-氨基上的氢原子、组氨酸及色氨酸的侧基环上的氨基中的氢原子等)、酰胺上的氨基(如天冬氨酸、谷氨酸等)、胍基侧基中的氨基或氨基中的氢原子形成的残基。氨基酸衍生物骨架指除具有氨基酸骨架外，还具有其基本特征的原子或基团部分。单糖骨架指具有环状结构的单糖失去所有的羟基后形成的残基，包括开链式单糖骨架、也包括环状单糖骨架(如呋喃糖环、吡喃糖环)。
下面结合一些具体实施例对本发明所述官能化八臂聚乙二醇及其制备方法做进一步描述。具体实施例为进一步详细说明本发明，非限定本发明的保护范围。其中，制备八臂聚乙二醇、官能化八臂聚乙二醇的实施例中，单分散性的原料、关键中间体和产物，通过maldi-tof确认分子量。关于核磁测试中特征峰的归属确定采用cn104877127a、cn104530413a、cn104530415a、cn104530417a及各引用文献中实施例的分析方法。官能化八臂聚乙二醇修饰的生物相关物质中的产率指实际所得产物质量相对于理论质量的百分比。
实施例1：蔗糖中心结构的八臂聚乙二醇h1-1的制备
设计总分子量约为20kda，其中，每条peg链的分子量约为2500da，对应n≈56。八价中心结构core为蔗糖脱八羟基后的残基。
a.往无水无氧的密闭反应釜中依次加入二甲基亚砜(3l)、蔗糖(150mmol)和二苯基甲基钾(60mmol)；其中，蔗糖原料的羟值通过苯酐-吡啶法进行测定确认；
b.加入计算量的环氧乙烷(3kg)，逐步升温至温度为60℃，反应72小时；
c.加入过量的水(300mmol)终止反应，反应温度在60℃，反应时间为10分钟；
d.将反应釜打开，溶剂浓缩后，用异丙醇/正己烷2:1(v:v)对产品进行精制，过滤，干燥，即得白色粉末状八臂聚乙二醇h1-1。
产物结构为core-[(och2ch2)noh]8,进行核磁氢谱测试，出现蔗糖结构及-ch2ch2o-单元的特征峰。进行gpc测试，mn≈20kda,pdi＝1.02。目标分子量含量(纯度)99.8％。
另一个重复试验中，mn≈20kda,pdi＝1.01。目标分子量含量(纯度)99.9％。
改变设计分子量为约60kda，对应n≈170，改变环氧乙烷的用量，反应后对产物进行核磁测试确定结构，经gpc测试，mn≈60kda,pdi＝1.06。目标分子量含量(纯度)97.8％。
另一个重复试验中，mn≈60kda,pdi＝1.05。目标分子量含量(纯度)98.4％。
两个对照例，分别采用三聚季戊四醇、六聚甘油代替蔗糖作为引发剂，设计分子量约20kda，反应条件与上述一致，产物八臂聚乙二醇ch1-1(三聚季戊四醇)、ch1-2(六聚甘油)经gpc测试，pdi分别约为1.05、1.08。
实施例2：麦芽糖中心结构的八臂聚乙二醇h1-2的制备
设计总分子量约为40kda，其中，每条peg链的分子量约为5000da，对应n≈113。八价中心结构core为麦芽糖脱八羟基后的残基。
a.往无水无氧的密闭反应釜中依次加入甲苯(3l)、麦牙糖(150mmol)和叔丁醇钾(120mmol)；其中，麦芽糖原料的羟值通过苯酐-吡啶法进行测定确认；
b.加入计算量的环氧乙烷(6kg)，逐步升温至70℃，反应72小时；
c.加入过量的乙酸(240mmol)终止反应，反应温度在60℃，反应时间为20分钟；
d.将反应釜打开，溶剂浓缩后，用异丙醇/正己烷2:1(v:v)对产品进行精制，过滤，干燥，即得白色粉末状八臂聚乙二醇h1-2。
产物结构进行核磁氢谱测试，出现麦芽糖糖结构及-ch2ch2o-单元的特征峰。进行gpc测试，mn≈40kda,pdi＝1.04。目标分子量含量99.5％。
两个对照例，分别采用三聚季戊四醇、六聚甘油代替蔗糖作为引发剂，设计分子量约40kda，反应条件与上述一致，产物八臂聚乙二醇经gpc测试，pdi分别约为1.07、1.10。
实施例3：β-乳糖中心结构的八臂聚乙二醇h1-3的制备
设计总分子量约为32kda，其中，每条peg链的分子量约为4000da，对应n≈90。八价中心结构core为β-乳糖脱八羟基后的残基。
a.往无水无氧的密闭反应釜中依次加入苯(3l)、β-乳糖(150mmol)和钠(360mmol)；其中，β-乳糖原料的羟值通过苯酐-吡啶法进行测定确认；
b.加入计算量的环氧乙烷(3kg)，逐步升温至温度为75℃，反应72小时；
c.加入过量的乙醇(720mmol)终止反应，反应温度在60℃，反应时间为60分钟；
d.将反应釜打开，溶剂浓缩后，用异丙醇/正己烷2:1(v:v)对产品进行精制，过滤，干燥，即得白色粉末状的八臂聚乙二醇h1-3。
产物结构进行核磁氢谱测试，出现β-乳糖结构及-ch2ch2o-单元的特征峰。进行gpc测试，mn≈32kda,pdi＝1.03。目标分子量含量99.6％。
实施例4：蔗糖中心结构的八臂聚乙二醇h1-4的制备(偶合法)
设计总分子量约为8kda，其中，每条peg链的分子量约为1000da，peg链为单分散性，eo单元数n＝22。八价中心结构core为蔗糖脱八羟基后的残基。
a.向无水无氧的反应容器中加入四氢呋喃400ml和过量的二苯基甲基钾(100mmol)，再加入1摩尔当量羟基的蔗糖分子和1.5摩尔当量的单分散的线性官能化聚乙二醇ts-(och2ch2)22-oee，其中ts为对甲苯磺酰基，ee为乙烯基乙醚基，作为羟基保护基，反应温度在30℃，反应时间为24小时；将溶剂打开，经浓缩、洗涤、柱层析纯化、干燥，得到含有八个被保护羟基的八臂聚乙二醇衍生物s3-2。
b、在干燥洁净的容器中加入步骤a中制得的被保护的八臂聚乙二醇s3-2，用甲醇溶解，加入1m盐酸至ph＝3.5～4，反应4小时后，即得到八臂聚乙二醇h1-4。
产物结构进行核磁氢谱测试，出现蔗糖结构及-ch2ch2o-单元的特征峰。进行maldi-tof测试，分子量为约8kda,pdi＝1。目标分子量含量100％。
实施例5：蔗糖中心结构的八臂聚乙二醇羧酸衍生物d1-1的制备
a.在干燥洁净的1l圆底烧瓶中加入计量的实施1得到八臂聚乙二醇h1-1(分子量20kda,pdi＝1.02)，氮气保护，加入500ml无水无氧的二氯甲烷、20ml吡啶和10摩尔当量(相对于羟基)的对甲苯磺酰氯，在室温下反应24小时后，加入1mol/l盐酸中和至ph<7后，水相用二氯甲烷洗涤，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，重结晶，得到八臂聚乙二醇磺酸酯衍生物b1-1，结构为core-[(och2ch2)nots]8。
b.在干燥洁净的2l圆底烧瓶中加入计量的八臂聚乙二醇磺酸酯(b1-1)，加入1600ml氨水溶液(质量分数为40％)，搅拌至完全溶解，在室温下反应5天后，用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，重结晶，得到白色八臂聚乙二醇胺衍生物(c4-1)，结构core-[(och2ch2)nnh2]8。
c.在干燥洁净的1l圆底烧瓶中加入计量的八臂聚乙二醇胺衍生物c4-1，加入ph＝8的缓冲溶液溶解后，加入过量的1,2,3-三羟基丁醛，室温搅拌3小时后，加入过量的氰基硼氢化钠，室温下反应24小时后，过滤除去不溶物，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，异丙醇重结晶得到末端三羟基官能化的八臂聚乙二醇衍生物h1-5。采用文献cn104877127a实施例10的方法通过核磁方法确定结构。
d、在洁净干燥的反应釜中依次加入计量的三羟基官能化八臂聚乙二醇h1-5，加入甲苯(500ml)，然后加入过量丁二酸酐(400mmol)，反应温度在50℃，反应时间为12小时；将反应釜打开，溶剂浓缩后，在0℃无水乙醚中沉淀，过滤，干燥，即得八臂聚乙二醇羧酸衍生物(d1-1)。采用文献cn104877127a实施例10的方法通过核磁方法确定结构，取代率约97.5％。进行gpc测试，mn≈23.5kda,pdi＝1.02。目标分子量含量99.7％。
实施例6：蔗糖中心结构的八臂聚乙二醇羧酸衍生物d1-2的制备
a.在干燥洁净的1l圆底烧瓶中加入0.4g氢化钠(60重量％在油中)，氮气保护，加入400ml无水四氢呋喃，冰浴下缓慢滴加计量的实施例1得到的八臂聚乙二醇(h1-1，分子量20kda,pdi＝1.02,甲苯共沸除水)的四氢呋喃溶液，室温搅拌3小时后，加入10摩尔当量(相对于羟基)的溴代乙酸乙酯，室温下反应24h，加入少量的饱和氯化铵溶液淬灭反应后，浓缩，加入400ml二氯甲烷溶液，用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，重结晶得白色八臂聚乙二醇酯类中间体(d11-1)。结构为core-[(och2ch2)noch2c(＝o)och2ch3]8，进行核磁氢谱测试，采用文献cn104530417a实施例16的方法确认结构。
b.在干燥洁净的500ml烧瓶中加入上步骤得到的八臂聚乙二醇酯类中间体(d11-1)，加入200ml1mol/l氢氧化钠水溶液，搅拌至完全溶解，在80℃下反应24小时后，冰浴下，用3mol/lhcl酸化至ph＝3，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，重结晶，得到白色八臂聚乙二醇乙酸衍生物(d1-2)。结构为core-[(och2ch2)noch2c(＝o)oh]8，进行核磁氢谱测试，采用文献cn104530417a实施例16的方法确认结构，取代率约99.0％。进行gpc测试，mn≈21kda,pdi＝1.02。目标分子量含量99.8％。
实施例7：蔗糖中心结构的八臂聚乙二醇活性酯衍生物a1-1的制备
在干燥洁净的1l圆底烧瓶中加入计量的实施例6得到的八臂聚乙二醇乙酸衍生物(d1-2)、100ml三乙胺和5摩尔当量(相对于羧基)的n-羟基琥珀酰亚胺(nhs)，氮气保护，加入溶剂二氯甲烷(600ml)，搅拌至溶解，再加入5摩尔当量的二环己烷碳二亚胺(dcc)的二氯甲烷溶液，室温下反应24小时后，过滤除去不溶物，浓缩，异丙醇重结晶，得到白色固体的八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺乙酸酯衍生物(a1-1)。结构为core-[(och2ch2)noch2conhs]8，进行核磁氢谱测试，采用文献cn104530417a实施例18的方法确认结构，取代率约99.1％。
实施例8：蔗糖中心结构的八臂聚乙二醇醛衍生物d6-1的制备
设计每条peg链的分子量约为2000da，peg链为多分散性，eo单元数n≈44。八价中心结构core为sucrose-[oconhch2ch2-]8。sucrose为蔗糖脱八羟基后的残基。
a.在干燥洁净的1l圆底烧瓶中，加入1摩尔当量羟基的蔗糖分子、1.2摩尔当量的线性官能化聚乙二醇衍生物
b.在干燥洁净的1l圆底烧瓶中加入计量的上步制备的八臂聚乙二醇缩醛中间体d7-1，加入400ml去离子水，搅拌至完全溶解，在冰浴下，用1mol/lhcl，调节ph＝1.0，在室温下反应4小时后，用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，重结晶，得到白色八臂聚乙二醇醛类衍生物d6-1。结构为sucrose-[oconhch2ch2-(och2ch2)noch2ch2cho]8，进行核磁氢谱测试，采用文献cn104530417a实施例19的方法确认结构，取代率约97.2％。进行gpc测试，mn≈17kda,pdi＝1.02。目标分子量含量99.6％。
实施例9：蔗糖中心结构的八臂聚乙二醇马来酰亚胺衍生物e1-1的制备
a.重复实施例5的步骤a、b，制备八臂聚乙二醇胺衍生物c4-2。
b.在干燥洁净的1l圆底烧瓶中加入计量的由上步制备的八臂聚乙二醇胺衍生物(s9-1,经甲苯共沸除水)和10g(15摩尔当量，相对于氨基)β-马来酰亚胺丙酸，氮气保护，加入溶剂二氯甲烷(600ml)，搅拌至溶解后，再依次加入40ml三乙胺、35g二环己烷碳二亚胺(dcc)，室温下反应24小时后，过滤除去不溶物，浓缩，异丙醇重结晶，得到白色的八臂聚乙二马来酰亚胺衍生物(e1-1)。进行核磁氢谱测试，采用文献cn104877127a实施例18的方法确认结构，取代率约96.4％。进行gpc测试，mn≈21kda,pdi＝1.02。目标分子量含量99.8％。
两个对照例，分别采用实施例1的八臂聚乙二醇ch1-1(三聚季戊四醇)、ch1-2(六聚甘油)代替h1-1作为原料，官能化修饰条件与上述一致，官能化产物八臂聚乙二醇马来酰亚胺ce1-1(三聚季戊四醇)、ce1-2(六聚甘油)，经核磁测试确认结构，取代率分别约为93％、90％。
实施例10：蔗糖中心结构的八臂聚乙二醇炔衍生物f4-1的制备
a.在干燥洁净的1l圆底烧瓶中加入0.4g氢化钠(60重量％在矿物油中)，氮气保护，加入400ml无水四氢呋喃，冰浴下缓慢滴加16g实施例1制备的八臂聚乙二醇(h1-1，分子量20kda,pdi＝1.02,甲苯共沸除水)的四氢呋喃溶液，室温搅拌3小时后，加入tbs保护的溴丙炔(5ml)，室温下反应24h，加入少量的饱和氯化铵溶液淬灭反应后，浓缩，加入600ml二氯甲烷溶液，用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，重结晶得白色固体，得到tbs保护的八臂聚乙二醇炔衍生物(f4-1)。结构为core-[(och2ch2)noch2c≡c-tbs]8，进行核磁氢谱测试，采用文献cn104530417a实施例38的方法确认结构。
b.在干燥洁净的容器中加入上步中制得的tbs保护的八臂聚乙二醇炔中间体f4-1，用四氢呋喃溶解，加入四叔丁基氟化铵(tbaf)，反应过夜，重结晶，干燥，八臂聚乙二醇炔衍生物f3-1。结构为core-[(och2ch2)noch2c≡ch]8，进行核磁氢谱测试，采用文献cn104530417a实施例38的方法确认结构，取代率约99.5％。进行gpc测试，mn≈20kda,pdi＝1.02。目标分子量含量99.8％。
实施例11：蔗糖中心结构的八臂聚乙二醇环糊精的制备
在干燥洁净的1l圆底烧瓶中加入10g实施例10制备的八臂聚乙二醇炔(f3-1)和12g叠氮基的环糊精衍生物s11-1(β-cd-n3)，氮气保护，加入溶剂四氢呋喃(200ml)，搅拌至溶解，室温下反应24小时后，浓缩，异丙醇重结晶，得到白色固体的八臂聚乙二醇环糊精h1-6。进行核磁氢谱测试，采用文献cn104530417a实施例39的方法确认结构。
实施例12：蔗糖中心结构的八臂聚乙二醇环炔g1-1、g2-1、g7-1的制备
a.重复实施例5的步骤a、b，制备八臂聚乙二醇胺衍生物c4-3。
b.在干燥洁净的1l圆底烧瓶中加入10g八臂聚乙二醇胺衍生物(c4-3，甲苯共沸除水)、10ml三乙胺和5g化合物s12-1，氮气保护，加入溶剂二氯甲烷(160ml)，搅拌至溶解，再加入10g二环己烷碳二亚胺(dcc)，室温下反应24小时后，过滤除去不溶物，浓缩，异丙醇重结晶，得到白色固体的八臂聚乙二醇环炔衍生物(g1-1)。
c.将s12-1更换为s12-2，保持投料摩尔比不变，得到八臂聚乙二醇环炔衍生物(g2-1)。
d.在干燥洁净的1l圆底烧瓶中加入10g八臂聚乙二醇胺衍生物(c4-3，甲苯共沸除水)、10ml三乙胺，氮气保护，加入5g化合物s12-3的二氯甲烷溶液(160ml)，室温下反应24小时后，过滤除去不溶物，浓缩，异丙醇重结晶，得到白色固体的八臂聚乙二醇环炔衍生物(g7-1)。
对g1-1、g2-1、g7-1分别进行核磁氢谱测试，采用文献cn104530417a实施例30的方法确认结构。
实施例13：八臂聚乙二醇修饰的罗丹明(j2-1)的制备
a.重复实施例5的步骤a、b，制备八臂聚乙二醇胺衍生物c4-4。
b.在干燥洁净的150ml圆底烧瓶中加入5g八臂聚乙二醇胺衍生物(c4-4，0.25mmol，1摩尔当量活性位点)、7.67g罗丹明b(16mmol,4摩尔当量)和960mg4-二甲基氨基吡啶(dmap)，氮气保护，加入溶剂无水二氯甲烷(50ml)，搅拌至溶解后，加入330mg二环己烷碳二亚胺(dcc,16mmol,4摩尔当量)室温下反应24小时后，过滤除去不溶物，浓缩，异丙醇重结晶，得到八臂聚乙二醇修饰的罗丹明b。结构以nmr测试确定。产率约97％。
在本例中，反应生成酰胺键，d为四乙基罗丹明。
实施例14：八臂聚乙二醇修饰的叶酸(i1-1)的制备
采用实施例13的制备方法，将原来罗丹明b改为叶酸，投料比改为6摩尔当量，其它原料投料摩尔比保持不变，得到八臂聚乙二醇修饰的叶酸分子。结构以nmr测试确定。产率约96％。
实施例15：八臂聚乙二醇修饰的艾塞那肽(pd-1)的制备
在干燥洁净的250ml圆底烧瓶中加入20ml艾塞那肽突变体(exanatide-cys在非活性区c端引入1个半胱氨酸)的pbs缓冲盐溶液，氮气保护，将ph值调至ph＝7.4，加入50.0mg(马来酰亚胺功能基团约为艾塞那肽摩尔量的0.5倍)实施例9制得的八臂聚乙二醇马来酰亚胺衍生物(e1-1，分子量约20kda，k＝1)，4℃条件下反应24h，加入半胱氨酸溶液稀释室温反应2h，加入蒸馏水稀释。采用离子交换柱进行层析纯化，先以20mmnaac缓冲液ph4.0平衡层析柱，再以含1mnacl的20mm醋酸钠缓冲液ph4.0进行梯度洗脱，收集聚乙二醇修饰的艾塞那肽不同组分，经sephadexg25脱盐层析、超滤浓缩。对产物进行sds-page电泳、高效液相色谱测试。结果显示，艾塞那肽的聚乙二醇修饰产物pd-1的重均分子量约为53kda，纯度为97％以上，平均一个官能化八臂聚乙二醇分子修饰7.4个艾塞那肽分子。
本例中，反应生成的连接基l含
两个对照例，分别采用实施例9的八臂聚乙二醇马来酰亚胺ce1-1(三聚季戊四醇)、ce1-2(六聚甘油)代替h1-1作为原料，修饰条件与上述一致，产物八臂聚乙二醇艾塞那肽cpd-1(三聚季戊四醇)、cpd2-2(六聚甘油)，经核磁测试确认结构，进行sds-page电泳、高效液相色谱测试，平均一个官能化八臂聚乙二醇分子修饰的个艾塞那肽分子数分别为6.6、6.0。
实施例16：八臂聚乙二醇修饰的伊立替康(pd-2、pd-3)的制备
向干燥洁净的250ml圆底烧瓶中加入计量的八臂聚乙二醇羧酸(化合物d1-2，约21kda,0.1mmol,1摩尔当量活性位点)的无水二氯甲烷溶液100ml，依次加入伊立替康-甘氨酸盐酸盐(ires-gly·hcl，1.5摩尔当量)、dmap(8摩尔当量)、8摩尔当量50％wt醋酸乙酯溶液。室温条件下搅拌过夜，真空蒸发浓缩，残留物用二氯甲烷进行溶解、用无水乙醚进行沉淀，过滤，收集沉淀物。所得物溶于二氯甲烷，并用无水乙醚进行沉淀，过滤，37℃条件下真空干燥。得到化合物pd-2。产率95％。结构以nmr确定。并进行高效液相色谱测试，平均每个八臂聚乙二醇分子负载约7.5个伊立替康分子。
在本例中，反应生成的连接基l含酰胺键,d为ires-gly。
将d1-2更换为d1-1，保持其它原料投料摩尔比不变，采用上述方法制备八臂聚乙二醇修饰的伊立替康pd-3。产率92％。结构以nmr确定。并进行高效液相色谱测试，平均每个八臂聚乙二醇分子负载约22.4个伊立替康分子。
实施例17：聚乙二醇化艾塞那肽的的生物学测试
采用实施例15的方法，制备与e1-1结构相同的八臂聚乙二醇马来酰亚胺衍生物pd-4、pd-5，聚合过程中环氧乙烷的投料量根据表1中的n值进行计量。八臂产物分子量及多分散系数pdi如表1中所示。
以成年雄性swiss小鼠作为研究对象，进行血糖试验。取20～30g的成年雄性swiss小鼠，每组24只，禁食24h，以20mmol/kg的剂量在小鼠腹腔注射葡萄糖，并分别对表1的试验组和对照组分别进行以下处理：pd-1、pd-4、pd-5、cpd-1、cpd-2、c1以6nmol/kg的相同剂量进行腹腔注射给药，c2注射相同体积的生理盐水作为空白对照。分别在给药后15min,30min,1h,4h,12h,24h,48h,72h自尾静脉取血，采用葡萄糖氧化酶法(god法)检测血液中的葡萄糖含量。结果显示，15min时，与恐怖对照组c2相比，实验组t1～t3、对照组ct1～ct2、c1均实现了血糖的降低。实验组t1～t3、对照组ct1～ct2的最显著降血糖效果均在30min以内，血糖降低约40～65％，降糖效应维持时间均超过12h。实验组中，分子量越高，降糖效应维持时间越长，与同分子量具有ce1-1、ce1-2结构的对照组相比，具有e1-1结构的实验组具有更长的维持时间，其中t3的维持时间最长，超过72h。t2较c2维持时间长。
表1
实施例18：聚乙二醇化伊立替康的生物学测试
(1)聚乙二醇修饰的伊立替康药物的制备
表2
采用实施例d1-2的制备方法，分别采用三聚季戊四醇、六聚甘油作为引发剂，并根据表2中n值调节聚合过程中环氧乙烷的投料量，其余原料投料量的摩尔当量不变，分别制备聚乙二醇羧酸衍生物cd1-1、cd1-2。产物分子量及多分散系数pdi如表2中所示。
采用实施例16的方法，不改变摩尔当量比进行投料，制备表2中所示的聚乙二醇化伊立替康cpd-3、cpd-4，修饰产物性质如表2所示。nd为根据hplc方法测定并计算的平均每个八臂聚乙二醇负载的伊立替康的分子数。其中，t5的(z2)q-(z1)q1含易降解的酯键。表中各组的伊立替康分子均通过酯键和间隔基甘氨酸相连。
(2)细胞毒性试验
采用colo205人结肠癌细胞、人结肠腺癌细胞ht29细胞、人肺腺癌细胞a549细胞、胰腺癌细胞miapaca-2细胞、人卵巢癌细胞a2780细胞、人卵巢腺癌细胞ovcar-3共6种细胞，以接种密度10,000个细胞/孔将细胞接种在十二孔板中，按照相同的质量浓度，分别加入表2所示的聚乙二醇化伊立替康药物进行培养。
每种细胞的细胞毒性试验，每组实验采用4个样本点，且增加一个不施加药物的空白对照组。在37℃4％co2的细胞培养箱中进行培养，接种72h后，采用mtt染色法进行细胞毒性测试，采用含0.5mg/ml的mtt的ph7.4pbs缓冲液孵育4h。用dmso溶解紫色结晶物，用酶标仪测试490nm处的吸光度。结果显示，对于六种细胞，表中各组对应的聚乙二醇化伊立替康均有明显的抑制细胞增殖作用。细胞毒活性t5>>t4>ct3>ct4。
(3)最大耐受量
采用裸小鼠模型测试表中各组的最大耐受量，当裸小鼠体重减少达到20％时，监测统计其死亡情况。单剂量时，最大耐受量约35～80mg/kg。最大耐受量t5<<t4<ct3<ct4。
(4)药代动力学
采用无肿瘤的成年sd大鼠进行25mg/kg单剂量注射，每个试验点4只老鼠，在7天内的不同时间点处死老鼠，通过高效液相色谱检测分析，测定聚乙二醇化伊立替康及其代谢产物sn38的浓度。使用非房室模型进行药代动力学分析。聚乙二醇伊立替康的表观消除半衰期相接近。而对于其代谢产物sn38的半衰期t4最长，t3最短。
(5)抗肿瘤效果
采用动物移植性肿瘤实验法，用h22小鼠肝癌细胞接种于小鼠右侧腋皮下形成实体瘤，分别在接种2天、7天后，进行尾静脉注射给药，给药方式为单次给药，每个试验点6只老鼠。接种2周后，将小鼠颈椎脱臼处死，剥离肿瘤，并称重。结果表明，相比于空白对照，表中各组对应的聚乙二醇化伊立替康均有明显的抑瘤效果，抑瘤率近100％，除t5外存活率大于80％(t5为50％)。t5的抑瘤率最高，t4>ct3>ct4。
除上述实施例外，文献cn104877127a中所公开的实施例中的功能性基团f、连接基l0、末端支化基团g、连接基z2、z1、(z2)q-(z1)q1、修饰的生物相关物质d、修饰的小分子药物sd、修饰生物相关物质时形成的连接基l、n的取值举例等变量均适用于本发明。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。