本发明属于医药化学领域，涉及新型5-羟色胺再摄取抑制剂类化合物、制备方法、含有该化合物的药物组合物，以及此类化合物在备治疗或预防与单胺转运体功能调控有关之疾病的药物中的用途。
背景技术：
：由于许多原因如社会压力、失业、疾病和贫穷，患情绪障碍如重性抑郁障碍并且表现出各种抑郁症状的人数正在每年递增。抑郁症是一种全世界范围的严重社会问题。例如，在日本，在高于65岁的一代人中抑郁症的发生率是5％或更高，所述抑郁症包括重性抑郁障碍。在此群体中，部分抑郁症与精神障碍(mentaldisturbance)有关，所述精神障碍代表与痴呆和神经官能症有关的老年疾病。许多抑郁的患者显示高复发率，并且严重的抑郁症状是自杀和药物滥用的主要原因(nishimuraken，“nipponronenigakuzasshi”，第33卷，第503-504页(1996))。从20世纪50年代以来，已研制出三环抗抑郁药(例如丙米嗪、去甲丙米嗪、阿米替林等)，用于抑制单胺再摄取。它们经常用于治疗患情绪障碍如抑郁症和重性抑郁障碍的患者。然而，这些药物具有如下的副作用：由于抗胆碱能活性造成的口干、眼睛模糊(hazyeyes)、排尿困难、便秘、认知障碍等等；因α1-肾上腺素受体拮抗剂活性造成的心血管副作用如直立性低血压、心动过速等；因组胺-h1受体拮抗剂活性造成的副作用如镇静、体重增加等。从1980年以来，已研制出5-羟色胺再摄取抑制剂，包括但不限于氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普仑、西酞普兰、依他普仑、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林，这些抑制剂具有副作用如认知障碍、睡眠障碍和激发(excerbation)焦虑和激动。此外，这些抑制剂还具有对消化器官的其他副作用如恶心、呕吐等。[由于情绪障碍如抑郁症状、抑郁症等是具有严重的强烈精神痛苦的疾病，因这些副作用而表现的新症状在情绪障碍治疗中是非常严重的问题(shioekunihiko，kariyatetsuhiko，“shinkeiseishinyakuri”，第11卷，第37-48页(1989)；yamadamitsuhiko，ueshimakunitoshi，“rinshouseishinyakuri”，第1卷，第355-363页(1998))。尽管包括抑郁症和重性抑郁障碍的情绪障碍是异质疾病，并且这些疾病的原因尚未完全明白，但是由5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺等引起的单胺能中枢神经系统异常和各种激素及肽的异常以及各种应激物可能是抑郁症和各种情绪障碍的原因(kubotamasaharu等，“rinshouseishinigaku”，第29卷，第891-899页(2000))。由于这些原因，尽管抗抑郁药如三环类抗抑郁药和5-羟色胺再摄取抑制剂得到使用，但这些药物并非总是能有效地治疗所有的抑郁患者。大约30％的抑郁患者对首先(primarily)选择的抗抑郁药无应答(nelson，j.c等，j.clin.psychiatry，55，第12-19页(1994))。而且，当向这些患者给药第二种或第三种抗抑郁药时，这些患者中大约10％出现症状改善不充分的结果(inoeutakeshi，koyamatsukasa，“rinshouseishinigaku”，第38卷，第868-870页(1996))。这些患者被称为难治性抑郁症患者。有时，电休克疗法被用于治疗难治性抑郁症，这种治疗的效力已有过报道。但实际上，许多患者的状况未被改善(inouetakeshi，koyamatsukasa，“rinshouseishinyakuri”，第2卷，第979-984页(1999))。此外，参与使用电休克疗法的这些患者及其家庭经历的心理痛苦是严重的。新的疗法试验包括已提出的联合疗法，所述联合疗法使用非典型的抑制精神的药物如奥氮平，这是一种用于治疗精神分裂症的试剂(抑制精神的药物)，连同一种抗抑郁药如5-羟色胺再摄取抑制剂(ep0367141、wo98/11897、wo99/61027、wo99/62522、us2002/0123490a1等)。然而市售的非典型抑制精神的药物在其安全性方面有重大问题。例如氯氮平、奥氮平和喹硫平增加体重并增大了糖尿病的风险(newcomer，j.w.(由aobaanri监督翻译)，“rinshouseishinyakuri”，第5卷，第911-925页(2002)；haupt，d.w.和newcomer，j.w(由fujiyasuo和misawafuminari翻译)，“rinshouseishinyakuri”，第5卷，第1063-1082页(2002))。实际上，在日本已经出现关于由奥氮平和喹硫平引起的高血糖症、糖尿病性酮酸中毒和糖尿病性昏迷的急迫的安全警报，表明对于患糖尿病的患者和有糖尿病既往病史的患者来说，这些药物受到剂量禁忌。利培酮在高剂量下导致血清促乳激素水平增加并产生锥体束外副作用。齐拉西酮增大了因心-qtc延长作用造成的严重心率不齐的风险。此外，氯氮平诱发粒细胞缺乏，因此其临床应用受到严格的限制(vankammen，d.p.(在murasakimitsuroh的监督下编译)，“rinshouseishinyakuri”，第4卷，第483-492页(2001))。因此，需要可用于治疗情绪障碍，特别是抑郁症和重性抑郁障碍的新化合物，该化合物有效且不会引起与现有技术化合物有关的有害的副作用。技术实现要素：：为了克服现有技术的缺陷，本发明提供一种用于治疗或预防与单胺转运体功能调控有关之疾病的新药物，该药物与现有技术相比，半期显著延长，口服利用率明显提高；同时不会引起与现有技术化合物有关的有害的副作用。本发明还提供该药物的制备方法及用途。本发明是通过如下技术方案来实现的。一方面，本发明提供一种式(i)所示的化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其特征在于:n为0至5的整数；r1选自氢、h、c1-c10烷基、三氟乙酰基、二氟乙酰基、氟乙酰基、乙基磺酰基、c2-c10烷酰基、c2-c10烯酰基、c2-c10烷氧酰基、芳基c2-c10烷酰基；r2选自氢、h、c1-c10烷基、三氟乙酰基、二氟乙酰基、氟乙酰基、乙基磺酰基、c2-c10烷酰基、c2-c10烯酰基、c2-c10烷氧酰基、芳基c2-c10烷酰基；r3选自氢、卤素、c1-c10烷基、c1-c10烯基、c1-c10烷氧基、-o(ch2)mo(chnxl)w、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基，其中m为1至10的整数，w为1至10的整数，n为0至3的整数，l为0至3的整数，x为卤素；r4选自氢、卤素、c1-c10烷基、c1-c10烯基、c1-c10烷氧基、-o(ch2)mo(chnxl)w、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基，其中m为1至10的整数，w为1至10的整数，n为0至3的整数，l为0至3的整数，x为卤素；r1和r2为甲基时，r3和r4不能同时为氢。本发明提供的新型5-羟色胺再摄取抑制剂类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中所述化合物选自以下结构之一：本发明第二方面提供一种式(i)所示化合物的制备方法，其中，r1、r1、r3和r4的定义如前述。又一方面，本发明提供一种式(i)所述的化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐在制备用于治疗或预防与单胺转运体功能调控有关之疾病的药物中的用途。再一方面，本发明还提供一种药物组合物，该药物组合物包含式(i)所述的化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，以及药学上可接受的辅料；优选地，所述药物组合物为片剂、栓剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小针、注射用冻干粉针或大输液；优选地，所述药学上可接受的辅料包括下述的一种或多种：稀释剂、增溶剂、崩解剂、悬浮剂、润滑剂、粘合剂、填充剂、矫味剂、甜味剂、抗氧化剂、表面活性剂、防腐剂、包裹剂、和色素。本发明的药物与现有技术相比，半期显著延长，口服利用率明显提高；同时不会引起与现有技术化合物有关的有害的副作用。本发明还提供该药物的制备方法及用途。附图说明：以下，结合附图来说明本发明的实施例：图1为化合物i-7在小鼠体内药代动力学图谱。具体实施方式：下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。实施例1：（s）-1-（3-氟苯基）-n，n-二甲基-3-（萘-4-基氧基）丙-1-胺（化合物i-1）的制备化合物i-1取（s）-1-（3-氟苯基）-3-（萘-4-基氧基）丙-1-胺10g，加入乙腈中搅拌溶解。然后加入硫酸二甲酯0.48g。加热回流反应6小时。于反应液中加入总体积量1%的活性炭，回流脱色15min，过滤。滤液减压浓缩至干，该残余物通过hplc分离系统，得化合物i-13.3g。实施例2：（s）-n，n-二甲基-3-（萘-4-基氧基）-1-（3-（三氟甲基）苯基）丙-1-胺（化合物i-2）的制备化合物i-2取（s）-3-（萘-4-基氧基）-1-（3-（三氟甲基）苯基）丙-1-胺10.0g，加入乙腈中搅拌溶解。然后加入硫酸二甲酯0.48g。加热回流反应6小时。于反应液中加入总体积量1%的活性炭，回流脱色15min，过滤。滤液减压浓缩至干，该残余物通过hplc分离系统，得化合物i-24.5g。实施例3：（s）-3-（1-氟萘-5-基氧基）-n，n-二甲基-1-苯基丙烷-1-胺（化合物i-7）的制备化合物i-7按实施例1的方法制备，不同的是将（s）-1-（3-氟苯基）-3-（萘-4-基氧基）丙-1-胺替换为（s）-3-（1-氟萘-5-基氧基）-1-苯基丙-1-胺。实施例4（s）-3-（1-（三氟甲基）萘-4-基氧基）-n，n-二甲基-1-（3-（三氟甲基）苯基）丙-1-胺（化合物i-8）的制备化合物i-8按实施例1的方法制备，不同的是将（s）-1-（3-氟苯基）-3-（萘-4-基氧基）丙-1-胺替换为（s）-3-（1-（三氟甲基）萘-4-基氧基）-1-（3-（三氟甲基）苯基）丙-1-胺。实施例5：（s）-3-（1-（三氟甲氧基）萘-5-基氧基）-n，n-二甲基-1-间-甲苯基丙-1-胺（化合物i-10）的制备化合物i-10按实施例1的方法制备，不同的是将（s）-1-（3-氟苯基）-3-（萘-4-基氧基）丙-1-胺替换为（s）-3-（1-（三氟甲基）萘-5-基氧基）-1-间甲苯基丙-1-胺。实施例6：n-甲基-n-（（s）-3-（萘-4-基氧基）-1-苯基丙基）乙酰胺（化合物i-13）的制备化合物i-13取（s）-n-甲基-3-（萘-4-基氧基）-1-苯基丙-1-胺10g，用乙腈溶解。然后加入乙酸酐2.48g。加热回流反应6小时。于反应液中加入总体积量1%的活性炭，回流脱色15min，过滤。滤液减压浓缩至干，该残余物通过hplc分离系统，得化合物i-135.6g。实施例7：n-（（s）-3-（萘-4-基氧基）-1-苯基丙基）乙酰胺（化合物i-14）的制备化合物i-14制备方法同实施例1，将化合物（s）-n-甲基-3-（萘-4-基氧基）-1-苯基丙-1-胺替换为（s）-3-（萘-4-基氧基）-1-苯基丙-1-胺。实施例8：n-（（s）-1-（3-甲氧基苯基）-3-（萘-4-基氧基）丙基）乙酰胺盐酸盐（化合物i-17）的制备化合物i-17取（s）-1-（3-甲氧基苯基）-3-（萘-4-基氧基）丙-1-胺10g，用乙腈溶解。然后加入乙酸酐2.48g。加热回流反应6小时。于反应液中加入总体积量1%的活性炭，回流脱色15min，过滤。滤液减压浓缩至干，该残余物通过hplc分离系统，得化合物5.0g。将上述得到化合物5.0g溶于甲醇和氯仿的混合物中，然后在室温下将3.4毫升浓盐酸加入溶液中，搅拌10小时。浓缩至干。该残余物通过hplc分离系统，得到化合物i-171.6g。实施例9：（s）-3-（1-甲基萘-5-基氧基）-n，n-双（三氟甲基）-1-（3-甲氧基苯基）丙-1-胺（化合物i-23）的制备化合物i-23取（s）-1-（3-氟苯基）-3-（萘-4-基氧基）丙-1-胺10g，加入乙腈中搅拌溶解。然后加入双（三氟甲基）硫酸酯4.5g。加热回流反应6小时。于反应液中加入总体积量1%的活性炭，回流脱色15min，过滤。滤液减压浓缩至干，该残余物通过hplc分离系统，得化合物i-233.3g。实施例10：（s）-3-（1-（3-甲氧基丙氧基）萘-5-基氧基）-n，n-二甲基-1-苯基丙烷-1-胺（化合物i-24）的制备化合物i-24制备方法同实施例1，将化合物（s）-n-甲基-3-（萘-4-基氧基）-1-苯基丙-1-胺替换为（s）-3-（1-（3-甲氧基丙氧基）萘-5-基氧基）-1-苯基丙-1-胺。实施例11：（s）-3-（1-（3-甲氧基丙氧基）萘-5-基氧基）-1-（3-（3-甲氧基丙氧基）苯基）-n，n-双（三氟甲基）丙-1-胺（化合物i-25）的制备化合物i-25制备方法同实施例23，将化合物（s）-1-（3-氟苯基）-3-（萘-4-基氧基）丙-1-胺替换为（s）-3-（1-（3-甲氧基丙氧基）萘-5-基氧基）-1-（3-（3-甲氧基丙氧基）苯基）丙-1-胺。实施例21：通过将新型5-羟色胺再摄取抑制剂类化合物对小鼠静脉给药的急性毒性测试为测试本发明化合物的急性毒性，进行下述实验。将1％羟丙基甲基纤维素与200毫克选自由化合物i-1、i-2、i-7、i-8、i-10、i-13、i-14、i-17、i-23、i-24和i-25组成的组中的一种的混合物对5只icr小鼠给药(5周大，雄性，体重20克±2克的小鼠)。然后观察2周后的致死率、体重、症状等，以确定最小致死量(minimumlethaldose，mld，mg/kg)。使用的达泊西汀（dapoxetine）作为对照。结果如表1所示。表1：新型5-羟色胺再摄取抑制剂类化合物对小鼠静脉给药的急性毒性测试结果化合物最小致死量（mld，mg/kg）dapoxetine>600化合物i-1>600化合物i-2>600化合物i-7>600化合物i-8>600化合物i-10>600化合物i-13>600化合物i-14>600化合物i-17>600化合物i-23>600化合物i-24>600化合物i-25>600存活率、体重变化、血液测试和中毒综合症的观察证明服用本发明的新型5-羟色胺再摄取抑制剂类化合物没有毒性。实施例22：本发明化合物的体内药代动力学试验方法：将化合物i-1、i-2、i-7、i-8、i-10、i-13、i-14、i-17、i-23、i-24和i-25分别以10g/l的浓度溶于空白溶液(30％peg-400)中。实验动物为雄性小鼠，6至8周龄，体重190-215克，购自北京维利通华实验动物技术有限公司。基于小鼠体重随机分成12组，每组3只动物。各组小鼠的给药剂量和途径见表2。表2：体内药代动力学试验各组小鼠的给药剂量和途径表在药代动力学试验前，将小鼠禁食16小时。然后按照表2中所示经静脉(1ml/kg；10mg/kg)给药单个剂量的化合物。采取颈静脉穿刺的方式在给药后定时收集血液200μl，其中对于经静脉给药的动物组，在给药后0、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时收集血液。将血样收集于具有edta的样品管中，立即在4℃下以4000rpm离心血样5分钟，然后将血浆转移到另一个样品管中，储存于-20摄氏度下。检测各时间点取得的血样中由测试化合物转化形成的化合物1的浓度，由此对样品进行药代动力学检验，采用的方法和仪器如下：hplc：shimadzums：abapi4000q柱子：phenomenexluna5μc18流动相：100％乙腈(3mm乙酸铵)和100％水(3mm乙酸铵)定量方法：内标法表3：本发明化合物的体内药代动力学试验结果na：数据未得。由表3中数据可知，相比化合物1本身经静脉注射的半衰期，化合物i-1、i-2、i-7、i-23和i-24的半衰期显著延长。其中，化合物i-7的半衰期长达近30小时，其药代动力学图谱见图1。当前第1页12