本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及两种替吡嘧啶的类似物：氯化1-((5-氯-2,6-二氧-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)甲基-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-1H-嘧啶并[1,2-a]氮杂卓-5-鎓盐和5-氯-6-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的制备方法与应用。
背景技术：
曲氟尿苷盐酸替吡嘧啶片由日本大鹏药品工业株式会社原研开发，于2014年3月24日获得日本厚生省批准上市，用于标准化疗方案无效的不可切除或复发的转移性结直肠癌的治疗。曲氟尿苷(Trifluridine，以下简称“FTD”)是核苷类抗肿瘤药物，在体内可代谢为三氟胸苷单磷酸和三氟胸苷三磷酸。其中三氟胸苷单磷酸是胸苷酸合成酶可逆抑制剂，可抑制DNA的合成。三氟胸苷三磷酸是DNA合成底物，通过掺入DNA发挥肿瘤增殖抑制的作用。盐酸替吡嘧啶(Tipiracil，以下简称“TPI”)是曲氟尿苷代谢酶(胸苷磷酸化酶)抑制剂，联用可以有效延长曲氟尿苷的体内代谢时间。
盐酸替吡嘧啶(化学名：5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐)的化学结构式如下：
目前，文献公开的TPI盐酸盐的制备方法最先由原研公司Taiho(日本大冢制药的子公司)申请的专利(WO9630346)的制备方法，其合成路线为：
在对盐酸替吡嘧啶原料制备工艺进行深入研究后，我们发现，在原料制备工艺中，由于1,8-二氮杂环[5,4,0]-7-十一烯(DBU)是良好的缚酸剂被普遍使用，工艺中会产生杂质为化合物I：氯化1-((5-氯-2,6-二氧-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)甲基-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-1H-嘧啶并[1,2-a]氮杂卓-5-鎓盐。另外，在反应步骤3中，由于TPI在酸性溶液中的不稳定性，会在成盐和放样过程中发生降解，形成杂质为化合物II：5-氯-6-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮。
本发明所述的化合物I和化合物II可以作为杂质对照品，在盐酸替吡嘧啶原料和其制剂的质量研究得到应用。
技术实现要素：
一方面，本发明提供两种新化合物，一种化合物结构式如式I所示：
式I所示化合物的化学名称为：氯化1-((5-氯-2,6-二氧-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)甲基-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-1H-嘧啶并[1,2-a]氮杂卓-5-鎓盐。
本发明还提供了一种式I化合物：氯化1-((5-氯-2,6-二氧-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)甲基-2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-1H-嘧啶并[1,2-a]氮杂卓-5-鎓盐的制备方法。
所述方法包括：将化合物III：5-氯-6-(氯甲基)-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮与有机碱1,8-二氮杂环[5,4,0]-7-十一烯(DBU)反应制备式I化合物：
进一步的，所述制备方法中的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、二甲基亚砜、乙腈或乙醇的一种或几种。
进一步的，所述制备方法中DBU与化合物III的摩尔投料比为1～6，更优选为1.2～3。
进一步的，所述制备方法中的反应温度为10～60℃，更优选为20～40℃；
本发明还提供了另一种结构如式II所示的化合物：
式II所示化合物的化学名称为：5-氯-6-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮。
此外，本发明还提供了式II化合物：5-氯-6-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的制备方法。
所述方法包括：将替吡嘧啶或其盐：5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其盐水解，得到式II化合物：
所述制备方法中反应溶剂选自水或甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种与水的混合溶剂；更优选水；
所述制备方法的反应温度为60～100℃，更优选为90～100℃；
最终的式I化合物和式II化合物用HPLC分析其纯度，并采用核磁共振谱和质谱确证其结构。
另一方面，本发明还提供了化合物I和化合物II可以作为杂质对照品，在盐酸替吡嘧啶原料和其制剂的质量研究得到应用。
具体实施方式
本发明将于下文通过实施例更加详细的描述，这些实施例示例性地用于进一步说明，且不应当视为对本发明的限制。
式I化合物的制备：
实施例1：
化合物III(10g，0.05mol)、DBU(8.6g，0.06mol)和乙醇(50ml)，加热至55～60℃，搅拌12h后，降温至室温，过滤，乙醇洗涤滤饼，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺(30ml)室温打浆30min，过滤，乙醇洗涤滤饼，滤饼干燥，得到3.2g化合物I，HPLC纯度：95％，收率：18％。(MS：m/z＝312[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.76(s,1H)，4.54(s,2H)，3.68(m,2H)，3.53(t,2H)，3.43(t,2H)，2.73(m,2H)，2.02(m,2H)，1.63(m,6H)；13C-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:167.8，162.0，158.7，158.3，97.9，55.4，54.5，49.0，48.7，28.4，28.1，26.0，22.7，19.9。)具体色谱条件为：色谱柱为碳十八烷基硅烷键合硅胶柱；流动相为A：0.005mol/L庚烷磺酸钠；B：乙腈；梯度洗脱。
实施例2：
化合物III(15g，0.08mol)、DBU(35g，0.23mol)和二甲基亚砜(75ml)，于10～15℃搅拌15h后，加入乙醇(35ml)，搅拌30min，过滤，乙醇洗涤滤饼，滤饼干燥，得到9g化合物I，纯度：96％，收率34％。
实施例3：
化合物III(2g，0.01mol)、DBU(1.3g，0.02mol)和N,N-二甲基甲酰胺(10ml)，于20～25℃搅拌24h后，过滤，乙腈洗涤滤饼，滤饼用乙腈(5ml)室温打浆30min，过滤，滤饼干燥，得到0.35g化合物I，纯度：99％，收率：14％。
实施例4：
化合物III(4g，0.02mol)、DBU(7.6g，0.05mol)和N,N-二甲基甲酰胺(20ml)，于35～40℃搅拌12h后，过滤，乙醇洗涤滤饼，滤饼用乙醇(15ml)室温打浆30min，过滤，滤饼干燥，得到3.5g化合物I，纯度：98％，收率：49％。
式II化合物的制备：
实施例5：
盐酸替吡嘧啶(1.5g)、水(15ml)，加热至95～100℃，搅拌24h后，降温至室温，过滤，滤饼干燥，得到0.64g化合物II，纯度：97％，收率：48％。(MS：m/z＝244[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.60(s,1H)，11.15(s,1H)，4.27(s,2H)，3.32(t,2H)，2.5(t,2H)，1.95(quintet,2H)；13C-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:175.3，162.0，150.4，148.0，105.5，47.0，42.2，30.2，17.8。)具体色谱条件为：色谱柱为碳十八烷基硅烷键合硅胶柱；流动相为A：0.005mol/L庚烷磺酸钠；B：乙腈；梯度洗脱。
实施例6：
盐酸替吡嘧啶(5g)、水(20ml)，乙醇(60ml)，加热至70～80℃，搅拌48h，降温至室温，过滤，得到滤饼用乙醇(10ml)洗涤，滤饼干燥，得到3.5g化合物II，纯度：95％，收率：70％。
实施例7：
盐酸替吡嘧啶(10g)，水(30ml)，异丙醇(100ml)，加热至60～65℃，搅拌96h，降温在室温，过滤，得到滤饼用异丙醇(20ml)洗涤，滤饼干燥，得到2.5g化合物II，纯度：93％，收率：25％。
实施例8：
盐酸替吡嘧啶(10g)、水(40ml)，异丙醇(80ml)，加热至90～95℃，搅拌12h，降温至室温，过滤，得到滤饼用异丙醇(20ml)洗涤，滤饼干燥，得到7.2g化合物II，纯度：98％，收率72％。