本发明属于化学制药技术领域，涉及一种5-羟基色胺2C（5HT2c）受体激动剂，控制食欲用于减肥适应症的氯卡色林中间体的制备方法。
背景技术：
氯卡色林(Lorcaserin)，是2012年6月27日FDA批准的减肥药（weight loss Drug）。由 Arena Pharmaceuti 开发的一种选择性 5 HT2c 受体激动剂（5 HT2c receptor Agonist)，激活下丘脑的5HT2c 受体可以食欲的满足感，从而控制食欲，达到减肥的目的。其商品名为Belviq。肥胖症会引发各种各样的疾病，如脑栓塞、冠心病、高血压、脂肪肝、心肺功能衰竭、内分泌及代谢性疾病等。因此对其中间体的进一步研究和开发有非常重要的经济价值和现实意义。
对氯苯乙胺的合成研究国内外专利文献进行报道，专利文献CN1037090434A报道合成路线一如下：
此制备方法的不足点：（1）氯化物为三氯化铝、氯化铁和氯化锌等金属氯化物，会产生的大量的含有金属元素的废水或废液，不易回收处理，对环境不友好，不适合工业化生产。
专利文献CN1810766报道合成路线二如下：
此制备方法的不足点：（1）硼氢化钾价格高会提高生产成本，雷尼镍为一种高毒性易燃催化剂，其保存和回收条件苛刻，不适合工业化生产。（2）反应后处理需使用柱层析才能得到对氯苯乙胺，操作繁琐，不适合工业化生产。
专利文献CN103965057报道合成路线三如下：
此制备方法的不足点：（1）硼氢化钾价格高会提高生产成本，氯化铜不易回收，产生的大量的含有铜元素的废水或废液。（2）反应后处理需使用柱层析才能得到对氯苯乙胺，操作繁琐，不适合工业化生产。
氯卡色林中间体I （1-(4-氯苯乙基)氨基)丙烷-2-醇），其结构式 如下所示，分子量为213.70。
国内外专利文献对本中间体的制备工艺路线进行报道，专利文献CN105693610A公开报道了合成路线四如下：
此制备方法的不足点：（1）对氯苯乙酸和1-氨基-2-丙醇进行酰胺化反应所用到缩合剂2,5,6-三氟苯硼酸价格昂贵，生产成本高，不适合工业化生产。（2）氯卡色林中间体I的还原过程用到硼烷，对环境不友好，不适合工业化生产。
专利W02009111004Al报道了路线五如下：
此条路线以起始原料对氯苯乙醇为起始物料进行氯化反应，再和1-氨基-2-丙醇缩合制备得到氯卡色林中间体I。此制备方法的不足点：（1）起始原料对氯苯乙醇原料价格高会提高生产成本。（2）用到的氯化亚砜会产生大量的废气和废液对环境不友好。
专利W02009111004Al也报道了路线六如下：
此条路线以起始原料对氯苯乙醇为起始物料进行溴化反应，再和1-氨基-2-丙醇缩合制备得到氯卡色林中间体I。此制备方法的不足点：（1）起始原料对氯苯乙醇价格高会提高生产成本。（2）溴化反应用到的HBr毒性太大，不适合工业化生产。
专利CN103601645 A报道了路线七如下：
此条路线以起始原料对氯苯乙胺和环氧丙烷为起始物料进行缩合反应制备得到氯卡色林中间体I。此制备方法的不足点：（1）起始原料对氯苯乙胺原材料不易，原料价格高，会提高生产成本。（2）环氧氯丙烷沸点34℃左右，易挥发，增加原料储存和使用的风险，不适合工业化生产。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的缺点和不足，提供设计新颖、原材料易得、工艺操作简单可行、环境友好，满足大规模工业化生产工艺路线。
为实现上述目的，本发明公开了如下的技术方案：
一种氯卡色林中间体I的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行：
（1）对氯苯乙胺的制备：在溶剂四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中，将起始原料对氯苯乙腈与还原剂硼氢化钠和三氟化硼乙醚进行反应，在控制起始原料对氯苯乙腈与还原剂硼氢化钠四氢呋喃溶液温度为0~5℃条件下滴加三氟化硼乙醚，滴加三氟化硼乙醚后还原反应的温度为25~55℃，制得对氯苯乙胺；其中对氯苯乙腈：硼氢化钠：三氟化硼乙醚的摩尔比为1：1.0~5.0：1.0~5.0；优选1：1.0~3.0：1.0~3.0 ，更加优选的为1：1.5~2.0：1.5~2.0。
（2）氯卡色林中间体I的制备：在碱性条件下，在有机溶剂乙腈中，将对氯苯乙胺和1-氯-2-丙醇进行缩合，反应温度为55~60℃，纯化处理后得到氯卡色林中间体I；其中对氯苯乙胺：1-氯-2-丙醇：碱的摩尔比为1：1：1.0~5.0；优选为1：1：1.0~3.0。更加优选为1：1：1.5~2.0。
本发明所述纯化处理的溶剂为乙酸乙酯、正庚烷或混合溶媒。其中乙酸乙酯与正庚烷混合的体积比为1：5~10。
本发明以对氯苯乙腈为起始原料通过还原、缩合等反应步骤制备的氯卡色林中间体I的路线如下：
本发明公开的氯卡色林中间体I制备方法与现有技术相比，其优点在于：
（1）各步反应操作简单，产品收率高，杂质少，节约生产成本，适合工业化生产。
（2）起始原料对氯苯乙腈和1-氯-2-丙醇易得，价格相对便宜，易于储存和使用。
（3）避免使用氯化亚砜、氢溴酸、硼烷等有毒、污染严重的原料，避免产生大量工业废水，有利于环境的环保。
具体实施方式
下面通过具体的实施方案叙述本发明。除非特别说明，本发明中所用的技术手段均为本领域技术人员所公知的方法。另外，实施方案应理解为说明性的，而非限制本发明的范围，本发明的实质和范围仅由权利要求书所限定。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明实质和范围的前提下，对这些实施方案中的物料成分和用量进行的各种改变或改动也属于本发明的保护范围。本发明所用到原料：对氯苯乙腈、1-氯-2-丙醇 、三氟化硼乙醚、硼氢化钠、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯和正庚烷等原料和溶剂均有市售。
实施例1：对氯苯乙胺的合成
将50.0g对氯苯乙腈、22.0g硼氢化钠和500ml四氢呋喃加入1000ml四口瓶中，搅拌下氮气保护，冰盐浴降温，当体系温度为0~5℃，将88.4g三氟化硼乙醚通恒压滴液漏斗加入到1000mL的四口瓶中，滴加过程控制反应体系温度为0~10℃，开始滴加的过程有大量气体产生，滴加完毕，反应体系有大量白色固体生成，升温至25~35℃搅拌1小时后，升温至45~55℃搅拌4~6小时，HPLC 跟踪反应至原料对氯苯乙腈含量小于1.0%，停止加热，降温至0~5℃，通过恒压滴液漏斗滴加20ml的水，控制体系温度小于30℃淬灭反应，减压蒸馏除去四氢呋喃溶剂后，加入200ml的盐酸水溶液调PH至1~2，升温至50-55℃搅拌1~2小时，降温至20~25℃，加入100ml的NaOH水溶液调PH至12~13，加入500ml乙酸乙酯萃取，减压蒸馏乙酸乙酯得到微黄色透明油状物42.0g，收率81.2%。
实施例2：对氯苯乙胺的合成
将50.0g对氯苯乙腈、20.0g硼氢化钠和500ml 2-甲基四氢呋喃加入1000ml四口瓶中，搅拌下氮气保护，冰盐浴降温，当体系温度为0~5℃，将75.0g三氟化硼乙醚通恒压滴液漏斗加入到1000ml的四口瓶中，滴加过程控制反应体系温度为0~10℃，开始滴加的过程有大量气体产生，滴加完毕，反应体系有大量白色固体生成，升温至25~35℃搅拌1小时后，升温至45~55℃搅拌4~6小时，HPLC 跟踪反应至原料对氯苯乙腈含量小于1.0%，停止加热，降温至0~5℃，通过恒压滴液漏斗滴加20ml的水，控制体系温度小于30℃淬灭反应，减压蒸馏除去四氢呋喃溶剂后，加入200ml的盐酸水溶液调PH至1~2，升温至50-55℃搅拌1~2小时，降温至20~25℃，加入100ml的NaOH水溶液调PH至12~13，加入500ml乙酸乙酯萃取，减压蒸馏乙酸乙酯得到微黄色透明油状物40.0g，收率77.9%。
实施例3： 氯卡色林中间体I的合成
将30.0g1-氯-2-丙醇、88.0g碳酸钾和500ml乙腈加入到1000ml四口瓶中，搅拌下氮气保护，控制体系温度为20~25℃，将50.0g对氯苯乙胺通恒压滴液漏斗加入到1000ml的四口瓶中，控制滴加速度，控制在30.0~40.0min滴加完毕，升温至55~60℃搅拌8~10小时，HPLC 跟踪反应至原料对氯苯乙胺含量小于1.0%，减压蒸馏除去乙腈，加入300ml水和500ml乙酸乙酯萃取、分层、减压蒸馏除去乙酸乙酯得到淡黄色固体，固体用乙酸乙酯和正庚烷烷重结晶（乙酸乙酯和正庚烷烷的体积比1：8），得到类白色固体35~40℃真空干燥8~10小时，得55.0 g类白色固体，收率80.1%。
实施例4： 氯卡色林中间体I的合成
将30.0g1-氯-2-丙醇、66.0g碳酸钠和500ml乙腈加入到1000ml四口瓶中，搅拌下氮气保护，在体系温度为20~25℃，将50.0g对氯苯乙胺通恒压滴液漏斗加入到1000ml的四口瓶中，控制滴加速度，控在30.0~40.0min滴加完毕，升温至55~60℃搅拌8~10小时，HPLC 跟踪反应至原料对氯苯乙胺含量小于1.0%，减压蒸馏除去乙腈，加入300ml水和500ml乙酸乙酯萃取、分层、减压蒸馏除去乙酸乙酯得到黄色固体，固体用乙酸乙酯和正庚烷重结晶（乙酸乙酯和正庚烷烷的体积比1：8），得到类白色固体35~40℃真空干燥8~10小时，得54.0g类白色固体，收率78.6%。
实施例5： 氯卡色林中间体I的合成
将30.0g1-氯-2-丙醇、65.0g三乙胺和500ml乙腈加入到1000ml四口瓶中，搅拌下氮气保护，控制体系温度为20~25℃，将50.0g对氯苯乙胺通恒压滴液漏斗加入到1000ml的四口瓶中，控制滴加速度，控制在30.0~40.0min滴加完毕，升温至55~60℃搅拌8~10小时，HPLC 跟踪反应至原料对氯苯乙胺含量小于1.0%，减压蒸馏除去乙腈，加入300ml水和500ml乙酸乙酯萃取、分层、减压蒸馏除去乙酸乙酯得到黄色固体，固体用乙酸乙酯和正庚烷重结晶（乙酸乙酯和正庚烷烷的体积比1：8），得到类白色固体35~40℃真空干燥8~10小时，得50.0g类白色固体，收率72.8%。
1H NMR (d6 DMSO,400Hz) δ(ppm) 8.44(br,1H),7.39～7. 30 (d, 2H), 5. 33 (d, l H), 3. 92 (m, lH) 3. 09～3.13 (t, 2H), 2. 93～2.97(m,3H),2. 73～2. 79 (m, l H), 1.11～1.12 (d, 3H)。
实施例6：氯卡色林中间体II的合成
45.0g氯卡色林中间体I、5.5gN,N-二甲基乙酰胺和300ml甲苯加入到1000ml四口瓶中，升温至45~50℃。在50~55℃滴加20.0 ml氯化亚砜，20~30min内滴加完毕，升温至55~60℃搅拌3~4小时，HPLC 跟踪反应至氯卡色林中间体I含量小于1.0%。降温至25~30℃，加入50ml异丙醇，在25~30℃搅拌30min，减压抽滤，收集滤饼，滤饼用50ml 异丙醇洗涤，真空50~55℃干燥6~8小时，得到46.0g白色固体化合物，产率为81.3%。
实施例7：氯卡色林中间体III的合成
50.0g氯卡色林中间体II和37.0g无水氧化铝和150ml邻二氯苯加入到1000ml四口瓶中，换氮气，升温至130~140℃搅拌8~10小时，HPLC跟踪反应至氯卡色林中间体II含量小于1.0%。降温至25~30℃，滴加到80ml水和8.0g硅胶形成的混悬液中，保持温度25~30℃。搅拌15min后抽滤，分液，收集水层。150.0ml水萃取邻二氯苯层两次。合并水层，20ml环己烷加入水层搅拌30.0min，静止分液，丢弃环己烷层。水层用30%NaOH水溶液调节 pH为12~13，200ml环己烷萃取三次。合并有机层，用100ml水洗涤、150ml饱和食盐水洗涤和Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得到油状液体35.0g氯卡色林中间体III，收率为96. 1%，直接用作下一步反应。
实施例8：氯卡色林中间体IV的合成
35.0g氯卡色林中间体IV和150ml丙酮加入到500ml四口瓶中，升温至50~55℃。将5.5g L-酒石酸溶于10 ml水中，在50~55℃滴加到氯卡色林中间体IV中，控制在50~55℃搅拌2~3小时有少量白色固体生成。 降温至0~5℃下搅拌 2~3 小时。抽滤，收集滤饼，得到白色固体19.0g白色固体，固体用丙酮和水重结晶两次（丙酮和水的体积比4：1）得到12.0g白色固体（ee =99.5%）收率24.1%。
实施例9：氯卡色林中间VI的合成
12.0g氯卡色林中间VI、9.9g碳酸钾、100ml水和100ml乙酸乙酯加入到500ml四口瓶中，在25~30℃搅拌30min后，分液，收集有机层。水层用100ml乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，有机层用100ml水洗涤，100ml饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得到粘稠液体溶于100ml乙酸乙酯和0.5ml水中，降温至0～5℃，滴加HCl气体乙酸乙酯饱和溶液调PH为1~2，滴加过程中有白色沉淀析出，滴加完毕，在0~5℃搅拌2~3小时，抽滤，收集滤饼，常压30~35℃干燥4~5小时，得到8.0g白色固体，收率78.0%。1 H NMR ( 400MHz, DMSO) δ (ppm) 9.64(s, 2H),7.23 (s, 3H),3.55~3.41(m, lH), 3.32~3.14 (m, 3H), 3.03 (dd, lH), 2.88 (dd, 2H) , 1.36 (d, 3H)。