本发明涉及新颖式(i)羟烷基哌嗪衍生物，及其作为药剂的用途。本发明亦涉及相关方面，包括用于制备化合物、含有一或多种式(i)化合物的医药组合物的方法，及尤其地其作为cxcr3受体调节剂的用途。
背景技术：
：趋化细胞素受体为一组以高亲和力结合肽趋化细胞素配体的g-蛋白质偶联受体(gpcr)。趋化细胞素受体的主要功能为在静息条件下以及在发炎期间引导白血球运至淋巴器官及组织，但某些趋化细胞素受体对非造血细胞及其祖细胞的作用亦已经鉴别。趋化细胞素受体cxcr3为的g-蛋白质偶联受体，其结合至发炎趋化细胞素cxcl9(最初称为mig，藉由干扰素-γ[inf-γ]诱导的单核球激素)、cxcl10(ip-10，inf-γ-诱导性蛋白质10)及cxcl11(i-tac，inf-γ-诱导性t细胞α化学引诱剂)。cxcr3主要在活化t辅助1型(th1)淋巴细胞上表达，但亦存在于自然杀伤细胞、巨噬细胞、树突状细胞及一小类b淋巴细胞上。三种cxcr3配体主要在发炎病状下表达，健康组织中的表达极低。可例如在曝露于发炎性细胞激素(诸如干扰素-γ或tnf-α)后表达cxcr3配体的细胞包括不同的基质细胞，诸如内皮细胞、纤维母细胞、上皮细胞、角质细胞但亦包括造血细胞，诸如巨噬细胞及单核细胞。cxcr3与其配体(此后称为cxcr3轴)的相互作用涉及将携带受体的细胞引导至体内特定位置，特定言之引导至发炎、免疫损伤及免疫功能障碍的部位，且亦与组织损害、细胞凋亡、细胞生长，及血管停滞的诱导相关。cxcr3及其配体在不同的病理情形中上调且高度表达，该等不同病理性情形包括自体免疫病症、发炎、感染、移植排斥、纤维化、神经退化及癌症。cxcr3轴在自体免疫病症中的作用藉由若干临床前及临床观测结果证实。患者的发炎病灶或血清水平的组织学分析揭示cxcr3配体水平较高或cxcr3阳性细胞数目增加的自体免疫病症包括类风湿性关节炎(ra)、全身性红斑性狼疮症(sle)、狼疮肾炎、多发性硬化(ms)、发炎性肠道疾病(ibd；包含克罗恩氏病(crohn'sdisease)及溃疡性结肠炎)及i型糖尿病(groom,j.r.及luster,a.d.immunolcellbiol2011,89,207；groom,j.r.及luster,a.d.expcellres2011,317,620；lacotte,s.,brun,s.,muller,s.及dumortier,h.annnyacadsci2009,1173,310)。因为cxcr3配体在健康组织中的表达极低，因此上文所引用的相关迹象强有力地表明cxcr3在人类自体免疫疾病中的作用。使用cxcr3缺陷型小鼠(该小鼠缺乏一种cxcr3配体)或使用阻断cxcr3或一种其配体的功能的抗体进行的临床前疾病模型进一步证实cxcr3轴在免疫病变中的作用。举例而言，已展示缺乏cxcr3或cxcr3配体cxcl9的小鼠在用于狼疮肾炎的模型中展示减少的病变(menke,j.等人jamsocnephrol2008,19,1177)。在用于另一形式肾部发炎-间质性膀胱炎-的动物模型中，投与阻断cxcl10功能的抗体展示减少环磷酰胺诱导的膀胱炎的病变(sakthivel,s.k.等人jimmunebasedthervaccines2008,6,6)。类似地，用抗体阻断cxcl10减少了类风湿性关节炎的大鼠模型中的病变(mohan,k.及issekutz,t.b.jimmunol2007,179,8463)。类似地，在发炎性肠道疾病的鼠模型中，针对cxcl10的阻断抗体可预防治疗情况中的病变(singh,u.p.等人jinterferoncytokineres2008,28,31)。此外，使用来自cxcr3缺陷型小鼠的组织进行的实验表明cxcr3在乳糜泻-另一自体免疫型病症-中的作用(lammers,k.m.等人gastroenterology2008,135,194)。与cxcr3轴的较高表达相关的发炎疾病包括慢性阻塞性肺部病症(copd)、哮喘、类肉瘤病、动脉粥样硬化及心肌炎(groom,j.r.及luster,a.d.immunolcellbiol2011,89,207；groom,j.r.及luster,a.d.expcellres2011,317,620)。一个研究已展示与健康个体相比，在具有copd的吸烟者的肺中cxcr3阳性细胞增加，且在具有copd的吸烟者的支气管上皮细胞中存在针对cxcr3-配体cxcl10的免疫反应性，但在吸烟及未吸烟对照个体的支气管上皮细胞中不存在(saetta,m.等人amjrespircritcaremed2002,165,1404)。此等结果表明cxcr3轴可能涉及发生于具有copd的吸烟者的外周气管中的免疫细胞募集。与此等观测结果一致，copd的临床前研究揭示cxcr3缺陷型小鼠中藉由烟雾诱导的急性肺炎的减弱(nie,l.等人respirres2008,9,82)。在一个动脉粥样硬化研究中，在人类动脉粥样硬化病灶内的t细胞上发现cxcr3表达。在动脉粥样化形成期间在血管壁病灶内观测，在与彼等病灶相关的内皮及平滑肌细胞中均发现cxcr3配体cxcl9、cxcl10及cxcl11，表明其涉及cxcr3阳性细胞、特定言之活化t淋巴细胞的募集及滞留(mach,f.等人jclininvest1999,104,1041)。临床前研究进一步支持cxcr3在动脉粥样硬化发展中的作用。不具有apoe的小鼠中的cxcr3基因缺失导致腹主动脉内的显著降低的动脉粥样硬化病灶发展(veillard,n.r.等人circulation2005,112,870)。cxcr3轴的关键作用亦已在器官移植及骨髓移植相关毒性后的排斥反应中表明(groom,j.r.及luster,a.d.expcellres2011,317,620)。临床前，cxcr3缺陷型小鼠展示对同种异体移植排斥反应的显著抗性(hancock,w.w.等人jexpmed2000,192,1515)。cxcr3配体血浆浓度亦与人类中的包括肝硬化及纤维化的不同肝脏病变正相关(tacke,f.,等人liverint2011,31,840)。在肿瘤学领域中，已提出阻断cxcr3轴有助于限制癌细胞的转移扩散。举例而言，投与小分子cxcr3受体拮抗剂amg487可限制肿瘤细胞癌转移至肺(pradelli,e.等人intjcancer2009,125,2586)。cxcr3在调节b细胞慢性淋巴球性白血病(cll)中的作用的功能迹象由trentin及同事报导(trentin,l.等人jclininvest1999,104,115)。在中枢神经系统中，阻断cxcr3轴可具有有益作用且预防神经退化。已在局部缺血、阿兹海默氏病(alzheimer'sdisease)、多发性硬化(ms)及人类免疫缺陷病毒(hiv)-脑炎中显示cxcl10在cns中的增加表达。举例而言，活体外实验展示当与源自野生型小鼠的组织相比时，源自cxcr3或cxcl10缺陷型小鼠的组织在神经毒性nmda处理后神经元细胞死亡减少(vanweering,h.r.等人hippocampus2011,21,220)。在谋求识别在用于亨廷顿氏病(huntington'sdisease)的模型中提供针对htt碎片诱导的神经退化的神经保护的药物类分子的研究中，两种cxcr3受体拮抗剂经识别(reinhart,p.h.等人neurobioldis2011,43,248.)。已在wo2007/064553及wo2007/070433中揭示作为cxcr3受体调节剂的4-噻唑基-哌啶衍生物。已于wo2007/100610、wo2010/126811、wo2013/114332、wo2015/011099、wo2015/145322中及公告展示上揭示作为cxcr3受体调节剂的不同1-(哌嗪-1-基)-2-杂芳基-乙酮衍生物(a.prokopowicz等人,optimizationofabiarylseriesofcxcr3antagonists,第244届美国化学会年会(244thacsnationalmeeting),philadelphia,us,2012年8月19-23日)。技术实现要素：现已发现式(i)的羟烷基哌嗪衍生物为强效cxcr3调节剂，其可适用于治疗经由cxcr3轴介导或持续的疾病，包括自体免疫病症(例如，类风湿性关节炎、多发性硬化、发炎性肠道疾病、全身性红斑性狼疮症、狼疮肾炎、间质性膀胱炎、乳糜泻)、发炎病症(例如，哮喘、copd、动脉粥样硬化、心肌炎、类肉瘤病)、移植排斥反应、纤维化(例如肝硬化)、神经退化及涉及神经元死亡的病状(例如，阿兹海默氏病、亨廷顿氏病)及癌症。1)在第一实施例中，本发明涉及式(i)化合物其中n表示整数1或2；x表示n或ch；r1表示杂芳基，其中杂芳基为含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫(优选氮)的杂原子的5至10元单环或双环芳族环，且其中杂芳基独立地未经取代或经单取代或二取代，其中取代基独立地选自由以下组成的群：(c1-4)烷基；(c3-6)环烷基；(c1-4)烷氧基；(c1-2)烷氧基-(c1-2)烷基；(c1-2)烷基-羰基；羟基-(c1-4)烷基；卤素；(c1-2)氟烷基；苯基；及杂芳基，其中该杂芳基为含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫(优选氧及氮)的杂原子的5或6元单环芳族环，且其中该杂芳基独立地未经取代或经(c1-4)烷基单取代；且r2表示(c3-6)环烷基、(c1-4)烷氧基或(c1-2)氟烷基；及关于该等化合物的盐(详言之医药学上可接受的盐)。除非另外明确陈述的定义提供较宽或较窄定义，否则在说明书及权利要求书中，本文中所提供的定义意欲一致地适用于如实施例1)至24)中任一项中所定义的式(i)、(ita)、(ist1)及(ist2)的化合物，且细节上作必要修改。咸理解，术语的定义或优选定义与如本文所定义的任何或所有其他术语的任何定义或优选定义分别独立定义(及与其组合)且可置换各别术语。如实施例1)至24)中任一项中所定义的式(i)化合物可能含有一或多个立体中心或不对称中心，诸如一或多个不对称碳原子。式(i)化合物可能因此呈立体异构体的混合物形式或呈立体异构性富集形式，优选呈纯立体异构体形式存在。可依本领域普通技术人员已知的方式分离立体异构体混合物。术语“富集”(例如当用于对映异构体的上下文中时)在本发明的上下文中理解为尤其意谓各别对映异构体相对于各别其他对映异构体以至少70:30的比率(细节上作必要修改：纯度)，且尤其以至少90:10(细节上作必要修改：70％/90％的纯度)存在。优选地，该术语系指基本上纯的各别对映异构体。术语“基本上”(例如当用于诸如“基本上纯的”的术语中时)在本发明的上下文中理解为尤其意谓各别立体异构体/组合物/化合物等等以按各别纯立体异构体/组合物/化合物等等的重量计至少90％，尤其至少95％且尤其至少99％的量存在。术语“卤素”意谓氟、氯、溴或碘。倘若“卤素”为以“r1”表示的“杂芳基”的取代基，则术语“卤素”优选意谓氟或氯，且更优选为氟。单独或组合使用的术语“烷基”系指含有一至四个碳原子的直链或分支链饱和烃链。术语“(cx-y)烷基”(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷基。举例而言，(c1-4)烷基含有一至四个碳原子。(c1-4)烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。(c1-3)烷基的实例为甲基、乙基、正丙基及异丙基。(c1-2)烷基的实例为甲基及乙基。倘若“(cx-y)烷基”为以“r1”表示的“杂芳基”的取代基，则术语“(cx-y)烷基”意谓甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基且优选为甲基、乙基、异丙基及叔丁基。倘若“(cx-y)烷基”为自以“r1”表示的“杂芳基”的取代基本身的“杂芳基”的取代基(或倘若“(cx-y)烷基”为以“r1a”表示的“杂芳基”的取代基)，则术语“(cx-y)烷基”意谓甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基，且优选为甲基。倘若r1a表示“(cx-y)烷基”，则术语意谓甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基；优选甲基、乙基、异丙基及叔丁基；且更优选为甲基、乙基及异丙基。倘若r1b表示“(cx-y)烷基”，则术语意谓甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基；优选为甲基及乙基；且更优选为甲基。单独或组合使用的术语“烷氧基”系指烷基如先前所定义的烷基-o-基团。术语“(cx-y)烷氧基”(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷氧基。举例而言，(c1-4)烷氧基意谓式(c1-4)烷基-o-的基团，其中术语“(c1-4)烷基”具有先前给出的意义。(c1-4)烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。(c1-2)烷氧基的实例为甲氧基及乙氧基。倘若“(cx-y)烷氧基”为表示“r1”的“杂芳基”的取代基，则术语“(cx-y)烷氧基”意谓甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基，且优选为甲氧基。倘若r2表示“(cx-y)烷氧基”，则术语意谓甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基，且优选为乙氧基。单独或组合使用的术语“羟基-(c1-4)烷基”系指含有一至四个碳原子的如先前所定义的烷基，其中一个氢原子已经羟基置换。该等基团的实例为羟基-甲基、1-羟基-乙基、2-羟基-乙基、1-羟基-丙-1-基、2-羟基-丙-1-基、3-羟基-丙-1-基、1-羟基-丙-2-基、2-羟基-丙-2-基、1-羟基-丁-1-基、2-羟基-丁-1-基、3-羟基-丁-1-基、4-羟基-丁-1-基、1-羟基-丁-2-基、2-羟基-丁-2-基、3-羟基-丁-2-基、4-羟基-丁-2-基、1-羟基-2-甲基-丙-1-基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-2-甲基-丙-1-基及2-羟基-1,1-二甲基-乙-1-基。倘若“羟基-(c1-4)烷基”为表示“r1”的“杂芳基”的取代基(或倘若“r1a”表示“羟基-(c1-4)烷基”)，则术语“羟基-(c1-4)烷基”意谓羟基-甲基、1-羟基-乙基、2-羟基-乙基、1-羟基-丙-1-基、2-羟基-丙-1-基、3-羟基-丙-1-基、1-羟基-丙-2-基、2-羟基-丙-2-基、1-羟基-丁-1-基、2-羟基-丁-1-基、3-羟基-丁-1-基、4-羟基-丁-1-基、1-羟基-丁-2-基、2-羟基-丁-2-基、3-羟基-丁-2-基、4-羟基-丁-2-基、1-羟基-2-甲基-丙-1-基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-2-甲基-丙-1-基及2-羟基-1,1-二甲基-乙-1-基。优选为羟基-甲基及1-羟基-乙基且更优选为1-羟基-乙基。术语“(cxa-ya)烷氧基-(cx-y)烷基”(x、xa、y及ya各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷基，其中一个氢原子已经含有xa至ya个碳原子的如先前所定义的(cxa-ya)烷氧基置换。举例而言，“(c1-2)烷氧基-(c1-2)烷基”系指含有一或两个碳原子的如先前所定义的(c1-2)烷基，其中一个氢原子已经含有一或两个碳原子的如先前所定义的(c1-2)烷氧基置换。(c1-2)烷氧基-(c1-2)烷基的实例为甲氧基-甲基、1-甲氧基-乙基、2-甲氧基-乙基、乙氧基-甲基、1-乙氧基-乙基及2-乙氧基-乙基。倘若“(c1-2)烷氧基-(c1-2)烷基”为表示“r1”的“杂芳基”的取代基(或倘若“r1a”表示“(c1-2)烷氧基-(c1-2)烷基”)，则术语“(c1-2)烷氧基-(c1-2)烷基”意谓甲氧基-甲基、1-甲氧基-乙基、2-甲氧基-乙基、乙氧基-甲基、1-乙氧基-乙基及2-乙氧基-乙基，且优选为甲氧基-甲基。术语“氟烷基”系指含有一或两个碳原子的如先前所定义的烷基，其中一或多个(且可能所有)氢原子已经氟置换。术语“(cx-y)氟烷基”(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的氟烷基。举例而言，(c1-2)氟烷基含有一或两个碳原子，其中一至五个氢原子已经氟置换。(c1-2)氟烷基的代表性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。倘若“(cx-y)氟烷基”为表示“r1”的“杂芳基”的取代基(或倘若“r1a”表示“(cx-y)氟烷基)”，则术语“(cx-y)氟烷基”优选意谓氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基，且更优选为二氟甲基及三氟甲基。倘若r2表示“(cx-y)氟烷基”，则术语优选意谓氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基，且更优选为三氟甲基。术语“(cx-y)烷基-羰基”(x及y各自为整数)系指经由羰基连接至分子的其余部分的含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷基。举例而言，(c1-2)烷基-羰基在烷基部分中含有一或两个碳原子且经由羰基连接至分子的其余部分。“(c1-2)烷基-羰基”的实例为甲基-羰基及乙基-羰基。倘若“(c1-2)烷基-羰基”为表示“r1”的“杂芳基”的取代基(或倘若“r1a”表示“(c1-2)烷基-羰基”)，则术语“(c1-2)烷基-羰基”意谓甲基-羰基及乙基-羰基，且优选为甲基-羰基(乙酰基)。单独或组合使用的术语“环烷基”系指含有三至六个碳原子的饱和碳环。术语“(cx-y)环烷基”(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的环烷基。举例而言，(c3-6)环烷基含有三至六个碳原子。(c3-6)环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基及环己基。倘若“(c3-6)环烷基”为表示“r1”的“杂芳基”的取代基(或倘若“r1a”表示“(c3-6)环烷基”)，则术语“(c3-6)环烷基”意谓环丙基、环丁基、环戊基及环己基，优选环丙基及环丁基且更优选环丙基。倘若“r2”表示“(c3-6)环烷基”，则术语意谓环丙基、环丁基、环戊基及环己基且优选为环丙基。单独或组合使用的术语“杂芳基”系指基团可如所特定定义未经取代或经取代的如所特定定义的杂芳基。“杂芳基，其中杂芳基为含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5至10元元单环或双环芳族环”的实例为呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基及咪唑并吡啶基。在杂芳基具有更受限的定义的情况下，实例的列表可藉由考虑各别限制自前述清单解释。举例而言，“杂芳基，其中杂芳基为含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5或6元单环芳族环”的实例为呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基及三嗪基。表示“r1”的“杂芳基”的优选实例为吡唑基(尤其吡唑-1-基)、三唑基(尤其[1,2,4]三唑-1-基)、吲哚基(尤其吲哚-1-基)、苯并咪唑基(尤其苯并咪唑-1-基)及咪唑并[4,5-b]吡啶基(尤其咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)，且最优选为[1,2,4]三唑-1-基；杂芳基可如所特定定义未经取代或经取代；表示“r1”的“未经取代或经取代的杂芳基”的优选实例为3-甲基-吡唑-1-基、3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基、3-乙基-[1,2,4]三唑-1-基、3-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基、3-叔丁基-[1,2,4]三唑-1-基、3-环丙基-[1,2,4]三唑-1-基、3-环丁基-[1,2,4]三唑-1-基、3-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基、3-乙酰基-[1,2,4]三唑-1-基、3-(1-羟基-乙基)-[1,2,4]三唑-1-基、3-二氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基、3-三氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基、3-苯基-[1,2,4]三唑-1-基、3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-[1,2,4]三唑-1-基、3-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑-1-基、5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基、5-乙基-[1,2,4]三唑-1-基、3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基、3-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基、5-乙基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基、5-甲氧基-吲哚-1-基、5-氟-吲哚-1-基、苯并咪唑-1-基及咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基。其他实例为3-乙基-吡唑-1-基及3-环丙基-吡唑-1-基。为表示“r1”的杂芳基的取代基的“杂芳基”(或表示“r1a”的“杂芳基”)的优选实例为噁二唑基(尤其[1,2,4]噁二唑-3-基)及吡啶基(尤其吡啶-2-基)；杂芳基可如所特定定义未经取代或经取代；为表示“r1”的杂芳基的取代基的“未经取代或经取代的杂芳基”(或表示“r1a”的“未经取代或经取代的杂芳基”)的优选实例为5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基及吡啶-2-基。2)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的式(i)化合物，其中n表示整数1或2；x表示n；r1表示杂芳基，其中杂芳基为含有1、2或3个氮原子的5至10元单环或双环芳族环，且其中杂芳基独立地未经取代或经单取代或二取代，其中取代基独立地选自由以下组成的群：(c1-4)烷基；(c3-6)环烷基；(c1-4)烷氧基；(c1-2)烷氧基-(c1-2)烷基；(c1-2)烷基-羰基；羟基-(c1-4)烷基；卤素；及(c1-2)氟烷基；且r2表示(c3-6)环烷基、(c1-4)烷氧基或(c1-2)氟烷基；及关于该等化合物的盐(详言之医药学上可接受的盐)。3)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的式(i)化合物，其中n表示整数1或2；x表示n；r1表示独立地经单取代或二取代的含有2或3个氮原子的5元单环杂芳基，其中取代基独立地选自由以下组成的群：(c1-4)烷基、(c3-6)环烷基、(c1-2)烷氧基-(c1-2)烷基、羟基-(c1-4)烷基及(c1-2)氟烷基；或未经取代或经(c1-4)烷氧基或卤素单取代的含有1、2或3个氮原子的9元双环芳族环；且r2表示(c3-6)环烷基、(c1-4)烷氧基或三氟甲基；及关于该等化合物的盐(详言之医药学上可接受的盐)。4)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至3)中任一项的式(i)化合物，其中n表示整数1；及关于该等化合物的盐(详言之医药学上可接受的盐)。5)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至3)中任一项的式(i)化合物，其中n表示整数2；及关于该等化合物的盐(详言之医药学上可接受的盐)。6)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至5)中任一项的式(i)化合物，其中r1表示独立地经单取代或二取代的含有2或3个氮原子的5元单环杂芳基，其中取代基独立地选自由以下组成的群：(c1-4)烷基、(c3-6)环烷基及(c1-2)氟烷基；及关于该等化合物的盐(详言之医药学上可接受的盐)。7)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至6)中任一项的式(i)化合物，其中r2表示三氟甲基；及关于该等化合物的盐(详言之医药学上可接受的盐)。8)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的式(i)化合物，其亦为式(ita)化合物其中n表示整数1或2；r1a表示氢、(c1-4)烷基、(c3-6)环烷基、(c1-2)烷氧基-(c1-2)烷基、(c1-2)烷基-羰基、羟基-(c1-4)烷基、(c1-2)氟烷基、苯基或杂芳基，其中杂芳基为含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫(优选氧及氮)的杂原子的5或6元单环芳族环，且其中杂芳基独立地未经取代或经(c1-4)烷基单取代；r1b表示氢或(c1-4)烷基；且r2表示(c3-6)环烷基、(c1-4)烷氧基或(c1-2)氟烷基；及关于该等化合物的盐(详言之医药学上可接受的盐)。9)本发明的另一实施例涉及如实施例8)的式(ita)化合物，其中n表示整数1或2；r1a表示(c1-4)烷基、(c3-6)环烷基、(c1-2)烷氧基-(c1-2)烷基、(c1-2)烷基-羰基、羟基-(c1-4)烷基或(c1-2)氟烷基；且r1b表示氢或(c1-4)烷基；或r1a表示氢且r1b表示(c1-4)烷基；且r2表示(c3-6)环烷基、(c1-4)烷氧基或(c1-2)氟烷基；及关于该等化合物的盐(详言之医药学上可接受的盐)。10)本发明的另一实施例涉及如实施例8)的式(ita)化合物，其中n表示整数1或2；r1a表示(c1-4)烷基或(c3-6)环烷基；r1b表示氢或(c1-4)烷基；且r2表示环丙基、乙氧基或三氟甲基；及关于该等化合物的盐(详言之医药学上可接受的盐)。11)本发明的另一实施例涉及如实施例8)至10)中任一项的式(ita)化合物，其中n表示整数1；及关于该等化合物的盐(详言之医药学上可接受的盐)。12)本发明的另一实施例涉及如实施例8)至10)中任一项的式(ita)化合物，其中n表示整数2；及关于该等化合物的盐(详言之医药学上可接受的盐)。13)本发明的另一实施例涉及如实施例8)、9)、11)或12)中任一项的式(ita)化合物，其中r1a表示(c1-4)烷基、(c3-6)环烷基、(c1-2)烷氧基-(c1-2)烷基、羟基-(c1-4)烷基或(c1-2)氟烷基；及关于该等化合物的盐(详言之医药学上可接受的盐)。14)本发明的另一实施例涉及如实施例8)、9)、11)或12)中任一项的式(ita)化合物，其中r1a表示(c1-4)烷基或(c3-6)环烷基；及关于该等化合物的盐(详言之医药学上可接受的盐)。15)本发明的另一实施例涉及如实施例8)至12)中任一项的式(ita)化合物，其中r1a表示甲基、乙基、异丙基或环丙基；及关于该等化合物的盐(详言之医药学上可接受的盐)。16)本发明的另一实施例涉及如实施例8)至15)中任一项的式(ita)化合物，其中r1b表示氢；及关于该等化合物的盐(详言之医药学上可接受的盐)。17)本发明的另一实施例涉及如实施例8)至15)中任一项的式(ita)化合物，其中r1b表示甲基；及关于该等化合物的盐(详言之医药学上可接受的盐)。18)本发明的另一实施例涉及如实施例8)、9)或11)至17)中任一项的式(ita)化合物，其中r2表示(c1-4)烷氧基或(c1-2)氟烷基；及关于该等化合物的盐(详言之医药学上可接受的盐)。19)本发明的另一实施例涉及如实施例8)至17)中任一项的式(ita)化合物，其中r2表示三氟甲基；及关于该等化合物的盐(详言之医药学上可接受的盐)。20)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至19)中任一项的化合物，其中立体对称中心的绝对构型如式(ist1)中所描绘及关于该等化合物的盐(详言之医药学上可接受的盐)。22)如实施例1)中所定义的式(i)化合物的实例系选自由以下组成的群：2-(3-叔丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(s)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(s)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3-环丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(s)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(s)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(s)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-三氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(s)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-羟甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-三氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(s)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-羟甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(s)-4-[4-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-羟甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(s)-4-[4-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-羟甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-三氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-苯并咪唑-1-基-1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(5-氟-吲哚-1-基)-1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(5-甲氧基-吲哚-1-基)-乙酮；1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-[1,2,4]三唑-1-基]-乙酮；1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-苯基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3-乙酰基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-[3-(1-羟基-乙基)-[1,2,4]三唑-1-基]-1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酮；1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-吡啶-2-基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(5-乙基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(r)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-三氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3-环丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3-叔丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3-环丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(5-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(r)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(r)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(r)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(r)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；及2-(3-二氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；或该等化合物的盐(详言之医药学上可接受的盐)。23)如实施例1)中所定义的式(i)化合物的其他实例选自由以下组成的群：1-{(r)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酮；2-(3-乙基-吡唑-1-基)-1-{(r)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3-环丙基-吡唑-1-基)-1-{(r)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(s)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酮；2-(3-乙基-吡唑-1-基)-1-{(s)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；及2-(3-环丙基-吡唑-1-基)-1-{(s)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；或该等化合物的盐(详言之医药学上可接受的盐)。24)本发明因此涉及如实施例1)中所定义的式(i)化合物、如实施例8)中所定义的式(ita)化合物、如实施例20)中所定义的式(ist1)化合物、如实施例21)中所定义的式(ist2)化合物及关于进一步藉由实施例2)至7)、9)至19)、22)及23)中任一项的特性限制的该等化合物，所有化合物考虑其各别相依性；关于其医药学上可接受的盐；及关于该等化合物作为药剂尤其在治疗与cxcr3受体功能障碍或经由cxcr3信号传导的配体功能障碍相关的病症中的用途，该等病症尤其诸如自体免疫病症、发炎疾病、感染性疾病、移植排斥反应、纤维化、神经退化病症及癌症。尤其地与式(i)、(ita)、(ist1)及(ist2)的化合物相关的以下实施例因此为可能且预期的，且特此以个别化形式具体揭示：1、2+1、3+1、4+1、4+2+1、4+3+1、5+1、5+2+1、5+3+1、6+1、6+2+1、6+3+1、6+4+1、6+4+2+1、6+4+3+1、6+5+1、6+5+2+1、6+5+3+1、7+1、7+2+1、7+3+1、7+4+1、7+4+2+1、7+4+3+1、7+5+1、7+5+2+1、7+5+3+1、7+6+1、7+6+2+1、7+6+3+1、7+6+4+1、7+6+4+2+1、7+6+4+3+1、7+6+5+1、7+6+5+2+1、7+6+5+3+1、8+1、9+8+1、10+8+1、11+8+1、11+9+8+1、11+10+8+1、12+8+1、12+9+8+1、12+10+8+1、13+8+1、13+9+8+1、13+11+8+1、13+11+9+8+1、13+11+10+8+1、13+12+8+1、13+12+9+8+1、13+12+10+8+1、14+8+1、14+9+8+1、14+11+8+1、14+11+9+8+1、14+11+10+8+1、14+12+8+1、14+12+9+8+1、14+12+10+8+1、15+8+1、15+9+8+1、15+10+8+1、15+11+8+1、15+11+9+8+1、15+11+10+8+1、15+12+8+1、15+12+9+8+1、15+12+10+8+1、16+8+1、16+9+8+1、16+10+8+1、16+11+8+1、16+11+9+8+1、16+11+10+8+1、16+12+8+1、16+12+9+8+1、16+12+10+8+1、16+13+8+1、16+13+9+8+1、16+13+11+8+1、16+13+11+9+8+1、16+13+11+10+8+1、16+13+12+8+1、16+13+12+9+8+1、16+13+12+10+8+1、16+14+8+1、16+14+9+8+1、16+14+11+8+1、16+14+11+9+8+1、16+14+11+10+8+1、16+14+12+8+1、16+14+12+9+8+1、16+14+12+10+8+1、16+15+8+1、16+15+9+8+1、16+15+10+8+1、16+15+11+8+1、16+15+11+9+8+1、16+15+11+10+8+1、16+15+12+8+1、16+15+12+9+8+1、16+15+12+10+8+1、17+8+1、17+9+8+1、17+10+8+1、17+11+8+1、17+11+9+8+1、17+11+10+8+1、17+12+8+1、17+12+9+8+1、17+12+10+8+1、17+13+8+1、17+13+9+8+1、17+13+11+8+1、17+13+11+9+8+1、17+13+11+10+8+1、17+13+12+8+1、17+13+12+9+8+1、17+13+12+10+8+1、17+14+8+1、17+14+9+8+1、17+14+11+8+1、17+14+11+9+8+1、17+14+11+10+8+1、17+14+12+8+1、17+14+12+9+8+1、17+14+12+10+8+1、17+15+8+1、17+15+9+8+1、17+15+10+8+1、17+15+11+8+1、17+15+11+9+8+1、17+15+11+10+8+1、17+15+12+8+1、17+15+12+9+8+1、17+15+12+10+8+1、18+8+1、18+9+8+1、18+11+8+1、18+11+9+8+1、18+11+10+8+1、18+12+8+1、18+12+9+8+1、18+12+10+8+1、18+13+8+1、18+13+9+8+1、18+13+11+8+1、18+13+11+9+8+1、18+13+11+10+8+1、18+13+12+8+1、18+13+12+9+8+1、18+13+12+10+8+1、18+14+8+1、18+14+9+8+1、18+14+11+8+1、18+14+11+9+8+1、18+14+11+10+8+1、18+14+12+8+1、18+14+12+9+8+1、18+14+12+10+8+1、18+15+8+1、18+15+9+8+1、18+15+10+8+1、18+15+11+8+1、18+15+11+9+8+1、18+15+11+10+8+1、18+15+12+8+1、18+15+12+9+8+1、18+15+12+10+8+1、18+16+8+1、18+16+9+8+1、18+16+10+8+1、18+16+11+8+1、18+16+11+9+8+1、18+16+11+10+8+1、18+16+12+8+1、18+16+12+9+8+1、18+16+12+10+8+1、18+16+13+8+1、18+16+13+9+8+1、18+16+13+11+8+1、18+16+13+11+9+8+1、18+16+13+11+10+8+1、18+16+13+12+8+1、18+16+13+12+9+8+1、18+16+13+12+10+8+1、18+16+14+8+1、18+16+14+9+8+1、18+16+14+11+8+1、18+16+14+11+9+8+1、18+16+14+11+10+8+1、18+16+14+12+8+1、18+16+14+12+9+8+1、18+16+14+12+10+8+1、18+16+15+8+1、18+16+15+9+8+1、18+16+15+10+8+1、18+16+15+11+8+1、18+16+15+11+9+8+1、18+16+15+11+10+8+1、18+16+15+12+8+1、18+16+15+12+9+8+1、18+16+15+12+10+8+1、18+17+8+1、18+17+9+8+1、18+17+10+8+1、18+17+11+8+1、18+17+11+9+8+1、18+17+11+10+8+1、18+17+12+8+1、18+17+12+9+8+1、18+17+12+10+8+1、18+17+13+8+1、18+17+13+9+8+1、18+17+13+11+8+1、18+17+13+11+9+8+1、18+17+13+11+10+8+1、18+17+13+12+8+1、18+17+13+12+9+8+1、18+17+13+12+10+8+1、18+17+14+8+1、18+17+14+9+8+1、18+17+14+11+8+1、18+17+14+11+9+8+1、18+17+14+11+10+8+1、18+17+14+12+8+1、18+17+14+12+9+8+1、18+17+14+12+10+8+1、18+17+15+8+1、18+17+15+9+8+1、18+17+15+10+8+1、18+17+15+11+8+1、18+17+15+11+9+8+1、18+17+15+11+10+8+1、18+17+15+12+8+1、18+17+15+12+9+8+1、18+17+15+12+10+8+1、19+8+1、19+9+8+1、19+10+8+1、19+11+8+1、19+11+9+8+1、19+11+10+8+1、19+12+8+1、19+12+9+8+1、19+12+10+8+1、19+13+8+1、19+13+9+8+1、19+13+11+8+1、19+13+11+9+8+1、19+13+11+10+8+1、19+13+12+8+1、19+13+12+9+8+1、19+13+12+10+8+1、19+14+8+1、19+14+9+8+1、19+14+11+8+1、19+14+11+9+8+1、19+14+11+10+8+1、19+14+12+8+1、19+14+12+9+8+1、19+14+12+10+8+1、19+15+8+1、19+15+9+8+1、19+15+10+8+1、19+15+11+8+1、19+15+11+9+8+1、19+15+11+10+8+1、19+15+12+8+1、19+15+12+9+8+1、19+15+12+10+8+1、19+16+8+1、19+16+9+8+1、19+16+10+8+1、19+16+11+8+1、19+16+11+9+8+1、19+16+11+10+8+1、19+16+12+8+1、19+16+12+9+8+1、19+16+12+10+8+1、19+16+13+8+1、19+16+13+9+8+1、19+16+13+11+8+1、19+16+13+11+9+8+1、19+16+13+11+10+8+1、19+16+13+12+8+1、19+16+13+12+9+8+1、19+16+13+12+10+8+1、19+16+14+8+1、19+16+14+9+8+1、19+16+14+11+8+1、19+16+14+11+9+8+1、19+16+14+11+10+8+1、19+16+14+12+8+1、19+16+14+12+9+8+1、19+16+14+12+10+8+1、19+16+15+8+1、19+16+15+9+8+1、19+16+15+10+8+1、19+16+15+11+8+1、19+16+15+11+9+8+1、19+16+15+11+10+8+1、19+16+15+12+8+1、19+16+15+12+9+8+1、19+16+15+12+10+8+1、19+17+8+1、19+17+9+8+1、19+17+10+8+1、19+17+11+8+1、19+17+11+9+8+1、19+17+11+10+8+1、19+17+12+8+1、19+17+12+9+8+1、19+17+12+10+8+1、19+17+13+8+1、19+17+13+9+8+1、19+17+13+11+8+1、19+17+13+11+9+8+1、19+17+13+11+10+8+1、19+17+13+12+8+1、19+17+13+12+9+8+1、19+17+13+12+10+8+1、19+17+14+8+1、19+17+14+9+8+1、19+17+14+11+8+1、19+17+14+11+9+8+1、19+17+14+11+10+8+1、19+17+14+12+8+1、19+17+14+12+9+8+1、19+17+14+12+10+8+1、19+17+15+8+1、19+17+15+9+8+1、19+17+15+10+8+1、19+17+15+11+8+1、19+17+15+11+9+8+1、19+17+15+11+10+8+1、19+17+15+12+8+1、19+17+15+12+9+8+1、19+17+15+12+10+8+1、20+1、20+2+1、20+3+1、20+4+1、20+4+2+1、20+4+3+1、20+5+1、20+5+2+1、20+5+3+1、20+6+1、20+6+2+1、20+6+3+1、20+6+4+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16+14+11+9+8+1、21+19+16+14+11+10+8+1、21+19+16+14+12+8+1、21+19+16+14+12+9+8+1、21+19+16+14+12+10+8+1、21+19+16+15+8+1、21+19+16+15+9+8+1、21+19+16+15+10+8+1、21+19+16+15+11+8+1、21+19+16+15+11+9+8+1、21+19+16+15+11+10+8+1、21+19+16+15+12+8+1、21+19+16+15+12+9+8+1、21+19+16+15+12+10+8+1、21+19+17+8+1、21+19+17+9+8+1、21+19+17+10+8+1、21+19+17+11+8+1、21+19+17+11+9+8+1、21+19+17+11+10+8+1、21+19+17+12+8+1、21+19+17+12+9+8+1、21+19+17+12+10+8+1、21+19+17+13+8+1、21+19+17+13+9+8+1、21+19+17+13+11+8+1、21+19+17+13+11+9+8+1、21+19+17+13+11+10+8+1、21+19+17+13+12+8+1、21+19+17+13+12+9+8+1、21+19+17+13+12+10+8+1、21+19+17+14+8+1、21+19+17+14+9+8+1、21+19+17+14+11+8+1、21+19+17+14+11+9+8+1、21+19+17+14+11+10+8+1、21+19+17+14+12+8+1、21+19+17+14+12+9+8+1、21+19+17+14+12+10+8+1、21+19+17+15+8+1、21+19+17+15+9+8+1、21+19+17+15+10+8+1、21+19+17+15+11+8+1、21+19+17+15+11+9+8+1、21+19+17+15+11+10+8+1、21+19+17+15+12+8+1、21+19+17+15+12+9+8+1、21+19+17+15+12+10+8+1、22+1及23+1；在以上列表中，数字系指根据上文所提供实施例编号而定的实施例，而“+”指示与另一实施例的相依性。不同个别化实施例藉由顿号分离。换言之，举例而言，“4+2+1”系指实施例4)依附于实施例2)、依附于实施例1)，亦即实施例“4+2+1”对应于进一步由实施例2)及4)的特征限制的实施例1)的化合物。当复数形式用于化合物、盐、医药组合物、疾病或其类似物时，此亦欲意谓单一化合物、盐、医药组合物、疾病或其类似物。适当且有利时，对如实施例1)至24)中任一项所定义的式(i)化合物的任何提及应理解为亦提及该等化合物的盐(且尤其医药学上可接受的盐)。术语“医药学上可接受的盐”系指保持本发明化合物的所需生物活性且呈现最小非所需毒理学作用的盐。视本发明化合物中碱性及/或酸性基团的存在而定，该等盐包括无机或有机酸及/或碱加成盐。关于参考文献，参看例如『handbookofpharmaceuticalsalts.properties,selectionanduse.』,p.heinrichstahl,camilleg.wermuth(编),wiley-vch,2008及『pharmaceuticalsaltsandco-crystals』,johanwouters及lucquéré(编),rscpublishing,2012。本发明亦包括同位素标记、尤其2h(氘)标记的式(i)化合物，该等化合物除了一或多个原子已各经具有相同原子序数但原子质量与自然界中通常所见的原子质量不同的原子置换之外，与式(i)化合物相同。经同位素标记、尤其经2h(氘)标记的式(i)化合物及其盐在本发明范畴之内。用较重同位素2h(氘)取代氢可产生较大代谢稳定性，从而例如延长活体内半衰期或降低剂量需求，或可导致对细胞色素p450酶的抑制降低，从而例如改良安全概况。在本发明的一个实施例中，式(i)化合物未经同位素标记或其仅用一或多个氘原子标记。在一子实施例中，式(i)化合物完全未经同位素标记。同位素标记的式(i)化合物可以类似于下文所描述的方法，但使用适合试剂或起始物质的适当同位素变体来制备。每当使用字语“之间”来描述数值范围时，应理解所指示范围的端点明确地包括在范围内。举例而言：若温度范围描述为在40℃与80℃之间，则此意谓在该范围内包括端点40℃及80℃；或若定义变量为1与4之间的一整数，则此意谓该变数为整数1、2、3或4。除非关于温度使用，否则置放在数值“x”之前的术语“约”(或者“大约”)在本申请案中系指一自x减10％x延伸至x加10％x的区间，且优选指一自x减5％x延伸至x加5％x的区间。在温度的特殊情况中，置放在温度“y”之前的术语“约”(或者“大约”)在本申请案中系指一自温度y减10℃延伸至y加10℃的区间，且优选指一自y减5℃延伸至y加5℃的区间。此外，如本文所使用的术语“室温”系指约25℃的温度。如实施例1)至24)中任一项所定义的式(i)化合物及其医药学上可接受的盐可例如以医药组合物形式用作药剂，以用于经肠(该尤其口服)或非经肠(包括局部施用或吸入)投药。可以任何本领域普通技术人员所熟悉的方式(参见例如remington,thescienceandpracticeofpharmacy,第21版(2005),第5部分,“pharmaceuticalmanufacturing”[由lippincottwilliams&wilkins出版])，藉由将所描述式(i)化合物或其医药学上可接受的盐(视情况与其他有治疗价值的物质组合)与适合的无毒惰性治疗兼容的固体或液体载剂材料及(必要时)常用医药佐剂一起制成盖伦投药剂型(galenicaladministrationform)来实现医药组合物的制备。本发明亦关于一种预防或治疗本文中提及的疾病或病症的方法，其包含向个体投与医药活性量的如实施例1)至24)中任一项所定义的式(i)化合物。在本发明的一优选实施例中，包含每天1mg与1000mg之间，特定言之每天5mg与500mg之间，更特定言之每天25mg与400mg之间，尤其为每天50mg与200mg之间的投与量。为避免任何疑虑，若化合物描述为适用于预防或治疗某些疾病，则该等化合物同样适用于制备用于预防或治疗该等疾病的药剂。本发明的另一方面涉及一种预防或治疗患者中的如下文所提及的疾病或病症的方法，其包含向该患者投与医药活性量的如实施例1)至24)中任一项所定义的式(i)化合物或其医药学上可接受的盐。如实施例1)至24)中任一项所定义的根据式(i)的化合物或其医药学上可接受的盐适用于预防或治疗与cxcr3受体功能障碍或经由cxcr3信号传导的配体功能障碍相关的病症。与cxcr3受体或其配体功能障碍相关的该等病症为需要人类cxcr3受体调节剂的疾病或病症。上文所提及的病症可详言之定义为包含自体免疫病症、发炎疾病、感染性疾病、移植排斥反应、纤维化、神经退化病症及癌症。自体免疫病症可定义为包含类风湿性关节炎(ra)；多发性硬化(ms)；发炎性肠道疾病(ibd；包含克罗恩氏病及溃疡性结肠炎)；全身性红斑性狼疮症(sle)；牛皮癣；牛皮癣性关节炎；狼疮肾炎；间质性膀胱炎；乳糜泻；抗磷脂症候群；诸如桥本氏病甲状腺炎(hashimoto'sthyroiditis)的甲状腺炎；淋巴球性甲状腺炎；重症肌无力；i型糖尿病；葡萄膜炎；上巩膜炎；巩膜炎；川崎氏病(kawasaki'sdisease)；葡萄膜-视网膜炎；后葡萄膜炎；与白塞氏病(behcet'sdisease)相关的葡萄膜炎；眼色素膜脑膜炎症候群；过敏性脑脊髓炎；异位性疾病，诸如鼻炎、结膜炎、皮肤炎；及后感染性自体免疫疾病，包括风湿热及后感染性丝球体肾炎。发炎疾病可定义为包含哮喘；copd；动脉粥样硬化；心肌炎；干眼症候群(包含休格连氏干眼症候群(dryeyesyndrome))；肌病(包含发炎肌病)；类肉瘤病；肺部动脉高血压，其尤其与类肉瘤病相关；及肥胖。感染性疾病可定义为包含由各种感染性剂介导的疾病及由此所致的并发症；诸如疟疾、脑疟疾、麻风、肺结核、流感、刚地弓形虫(toxoplasmagondii)、登革热(dengue)、b型及c型肝炎、单纯疱疹、利什曼原虫(leishmania)、沙眼披衣菌(chlamydiatrachomatis)、莱姆病(lymedisease)、西尼罗河病毒(westnilevirus)。移植排斥反应可定义为包含移植器官(诸如肾脏、肝脏、心脏、肺、胰脏、角膜及皮肤)的排斥反应；移植物抗宿主疾病；及慢性同种异体移植血管病变。纤维化可定义为包含肝硬化(包含原发性胆汁性肝硬化(pbc)及自体免疫肝炎)、特发性肺部纤维化、肾纤维化、心内膜心肌纤维化、全身性硬化症及关节纤维化。神经退化病症可定义为包含神经退化及涉及神经元死亡的病状，诸如多发性硬化(包括复发缓解型多发性硬化及渐进多发性硬化)、阿兹海默氏病、帕金森氏病(parkinson'sdisease)、亨廷顿氏舞蹈症、hiv相关的痴呆、朊病毒介导的神经退化、癫痫、中风、脑缺血、脑麻痹、视神经脊髓炎、临床单一症候群、阿尔珀氏病(alpers'disease)、肌萎缩性侧索硬化(als)、老年痴呆、路易体痴呆(dementiawithlewybodies)、瑞特氏症候群(rettsyndrome)、脊髓创伤、创伤性脑损伤、三叉神经痛、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、格-巴二氏症候群(guillain-barrésyndrome)、发作性睡病、舌咽神经痛、轻度认知下降、认知下降、脊髓性肌萎缩及脑疟疾。癌症可定义为包含所有类型的癌症，诸如大肠癌、直肠癌、乳癌、肺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、肝癌、胆管癌、脾癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、甲状腺癌、胰脏癌、大脑肿瘤、血液肿瘤、嗜碱性血球腺瘤、促乳素瘤、高促乳素血症、腺瘤、子宫内膜癌、结肠癌；慢性淋巴球性白血病(cll)；及尤其彼等癌症的转移性扩散。如实施例1)至24)中任一项的式(i)化合物或其医药学上可接受的盐尤其适用于预防或治疗选自以下疾病及病症的群中的一种、若干种或所有的疾病：1)选自类风湿性关节炎(ra)；多发性硬化(ms)；发炎性肠道疾病(ibd；包含克罗恩氏病及溃疡性结肠炎)；全身性红斑性狼疮症(sle)；牛皮癣；狼疮肾炎；及i型糖尿病的自体免疫病症；2)选自copd；干眼症候群(包含休格连氏干眼症候群)；肌病(包含发炎肌病)及类肉瘤病的发炎疾病；3)选自移植物抗宿主疾病的移植排斥反应；4)选自肝硬化(包含原发性胆汁性肝硬化(pbc)及自体免疫肝炎)的纤维化；及5)选自格-巴二氏症候群的神经退化病症。如实施例1)至24)中任一项的式(i)化合物或其医药学上可接受的盐最优选适用于治疗选自以下各者的疾病：类风湿性关节炎、多发性硬化、视神经脊髓炎、发炎性肠道疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、全身性红斑性狼疮症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、狼疮肾炎、间质性膀胱炎、乳糜泻、重症肌无力、i型糖尿病、葡萄膜炎、哮喘、慢性阻塞性肺部病症、动脉粥样硬化、心肌炎、发炎肌病、干眼病、类肉瘤病、流感、脑疟疾、移植排斥反应、肝硬化、全身性硬化症、肺部动脉高血压、神经退化、阿兹海默氏病、hiv相关的痴呆、亨廷顿氏舞蹈症、格-巴二氏症候群、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、大脑肿瘤、结肠癌、乳癌或癌症的转移性扩散。制备式(i)化合物本发明的另一方面为一种用于制备式(i)化合物的方法。可根据实验部分中所描述的方法藉由类似方法或根据下文所概述的反应物(其中n、x、r1及r2如对于式(i)所定义)的一般顺序由市售或熟知起始物质来制备根据本发明的式(i)的化合物。本文中所使用的其他缩写经明确定义或如实验部分中所定义。在一些情况下，通用基团r1及r2可能与下文流程中所说明的组合不兼容且因此将需要使用保护基团(pg)。使用保护基团为在此项技术中熟知的(参见例如“protectivegroupsinorganicsynthesis”,t.w.greene,p.g.m.wuts,wiley-interscience,1999)。出于此论述的目的，将假定该等保护基团视需要存在于适当位置上。所获得的化合物亦可以本身已知的方式转化成盐，尤其其医药学上可接受的盐。一般制备途径：流程1可以标准条件(例如meoh中的naoh水溶液)下皂化的中间物(1)为起始物质制备式(i)化合物，以得到结构(2)的化合物(流程1)。使用thf中的(二(乙酰氧)碘基)苯及libr在室温下将结构(2)的化合物中的羧酸基团转化成相应溴(3)。可使用结构(4)(其中r表示氢或(c1-4)烷基))的偶合搭配物使用铃木反应(suzukireaction)的标准条件，如使用适合碱(诸如na2co3水溶液)、适合钯催化剂(诸如pd(pph3)2cl2)及适合溶剂(诸如mecn)，优选在大约80℃温度下进行铃木偶合。随后可在酸性条件下优选使用适合溶剂(诸如二氧六环)中的hcl且在约rt温度下裂解所获得中间物(5)的boc保护基团，得到结构(6)的化合物。可在最终步骤中藉由与羧酸衍生物(7)偶合的酰胺使用标准肽偶合方法(诸如hatu)、在适合碱(诸如dipea或net3)存在下且在适合溶剂(诸如dcm或dmf)中、优选在约室温温度下获得式(i)化合物。流程2可遵循流程2中所概述的反应顺序合成结构(1)的化合物。使用thf中的正丁基锂及溴在大约-78℃温度下处理市售2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸。可使用meoh中的浓硫酸且在大约70℃温度下加热来使所得溴化化合物酯化。使用市售哌嗪衍生物(8)在适合碱(诸如dipea)存在下在适合溶剂(诸如mecn)中且在大约80℃温度下的亲核芳族取代提供结构(1)的化合物。式(7)化合物可自市售商品取得或可遵循流程3中所示的途径合成。流程3可使用式x-ch2-coo(pg)(其中x为离去基团，诸如溴，且pg为适用于酸官能的保护基团(例如苯甲基))的乙酸衍生物，在碱(诸如cs2co3或nah)存在下在适合溶剂(诸如mecn或thf)中，且分别在大约室温或0℃温度下使结构(9)的化合物烷基化。在h2下使用pd/c作为催化剂及etoh作为溶剂在大约室温温度下脱除中间物(10)的保护基(诸如脱除苯甲基保护基)，产生结构(7)的化合物。或者，可藉由在大约室温温度下用含二氧六环的hcl处理来移除作为中间物(10)中的保护基团pg的叔丁基。其他适合酸官能保护基团及保护及脱除保护基方法为本领域普通技术人员所熟知(尤其参见“protectivegroupsinorganicsynthesis”,greenet.w.及wutsp.g.m.,wiley-interscience,1999)。若无法取得市售商品，则可藉由缩合酰亚胺酯(例如乙酰亚胺酸乙酯)与羧酸酰肼(例如丙酸肼)制备结构(9)的化合物(其中r1表示二取代1h-1,2,4-三唑衍生物，诸如例如3-乙基-5-甲基-1h-[1,2,4]三唑)。结构(4)的化合物可自市售商品取得或可类似于本领域普通技术人员已知的方法制备，该等方法诸如：由5-溴-嘧啶或3-溴-吡啶衍生物分别与硼酸三异丙酯及n-buli，在thf及甲苯中，于大约-78℃温度下反应。每当以对映异构体的混合物形式获得式(i)化合物，可使用本领域普通技术人员已知的方法分离对映异构体：例如藉由形成且分离非对映异构盐或藉由手性固定相(诸如daicelchiralpakic(5μm)管柱)进行的hplc。手性hplc的典型条件为洗脱剂a(etoh或iproh，存在或不存在诸如net3或dea的胺)与洗脱剂b(己烷或mecn)的等度(isocratic)溶剂混合物，流动速率0.8至16ml/min。实验部分：缩写(如本文及上文说明书中所使用)：aq.水溶液boc叔丁氧基羰基bsa牛血清白蛋白bu丁基cc硅胶管柱层析cho中国仓鼠卵巢cv管柱体积d天dcm二氯甲烷dea二乙胺dipean-乙基二异丙胺dmf二甲基甲酰胺dmso二甲亚砜ea乙酸乙酯edta乙二胺四乙酸egta乙二醇四乙酸et乙基fbs胎牛血清flipr荧光成像读板仪fluo-4-am2-{[2-(2-{5-[双(羧甲基)氨基]-2-甲基苯氧基}乙氧基)-4-(2,7-二氟-6-羟基-3-氧代-3h-呫吨基-9-基)苯基](羧甲基)氨基}乙酸g418(2r,3s,4r,5r,6s)-5-氨基-6-[(1r,2s,3s,4r,6s)-4,6-二氨基-3-[(2r,3r,4r,5r)-3,5-二羟基-5-甲基-4-甲基氨基氧杂环己基-2-基]氧基-2-羟基环己基]氧基-2-(1-羟乙基)氧杂环己基-3,4-二醇h小时hatu2-(7-氮杂-1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲hep庚烷hepes4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-乙磺酸hv高真空hplc高效液相层析ipr异丙基lc液相层析m多重峰m摩尔浓度[moll-1]me甲基ms质谱分析min分钟nmr核磁共振波谱法org.有机pbs磷酸盐缓冲盐水pd/c钯/碳pg保护基团ph苯基prep制备型rpm转/分钟rt室温s单峰sat.饱和sec秒tfa三氟乙酸thf四氢呋喃tlc薄层层析tr停留时间uplc超高效液相层析i.化学以下实例说明本发明的生物活性化合物的制备，但并不限制其范畴。综述：所有温度以摄氏度(℃)陈述。除非另有指示，否则反应物在室温下在氩气氛围下发生，且在配备有磁性搅拌棒的火焰干燥圆底烧瓶中进行。所使用的表征方法：已使用以下洗脱条件获得lc-ms停留时间：i)lc-ms(a)：zorbaxsb-aq，3.5μm，4.6×50mm管柱，其在40℃下恒温调节。两种洗脱溶剂如下：溶剂a＝水+0.04％tfa；溶剂b＝mecn。洗脱剂流动速率为4.5ml/min，且洗脱混合物比例随着自洗脱开始的时间t变化的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：t(min)01.01.451.55溶剂a(％)955595溶剂b(％)595955ii)lc-ms(b)：使用在acquityuplc管柱管理器(60℃)中恒温调节的来自waters的acquityuplchsst3c181.8μm2.1×50mmid管柱。两种洗脱溶剂如下：溶剂a＝水+0.05％甲酸；溶剂b＝mecn+0.045％甲酸。洗脱剂流动速率为1ml/min，且洗脱混合物比例随着自洗脱开始的时间t变化的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：t(min)01.41.81.92.0溶剂a(％)9852298溶剂b(％)29598982iii)lc-ms(c)：使用在acquityuplc管柱管理器(60℃)中恒温调节的来自waters的acquityuplccshc181.7μm2.1×50mmid管柱。两种洗脱溶剂如下：溶剂a＝水+0.05％甲酸；溶剂b＝mecn+0.045％甲酸。洗脱剂流动速率为1ml/min，且洗脱混合物比例随着自洗脱开始的时间t变化的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：t(min)01.41.81.92.0溶剂a(％)9852298溶剂b(％)29598982藉由nmr光谱分析(配备有5mmdch低温探针的brukeravanceii400mhzultrashieldtm或brukerascendtm500)，1h(400mhz或500mhz)，19f(376mhz)进一步确认化合物纯度及一致性。相对于四甲基硅烷(tms)或三氯氟甲烷以百万分之一(ppm)报导化学位移，且以s(单峰)或m(多重峰)的形式给出多峰性。所使用的制备型lc-ms方法：使用下文所描述的条件进行藉由制备型lc-ms的纯化。i)制备型lc-ms(i)：使用x-bridge管柱(watersc18，10μmobd，30×75mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂a＝水+0.5％nh4oh(25％)；溶剂b＝mecn。洗脱剂流动速率为75ml/min，且洗脱混合物比例随着自洗脱开始的时间t变化的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：t(min)00.014.06.06.26.6溶剂a(％)8080558080溶剂b(％)202095952020ii)制备型lc-ms(ii)：使用x-bridge管柱(watersc18，10μmobd，30×75mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂a＝水+0.5％nh4oh(25％)；溶剂b＝mecn。洗脱剂流动速率为75ml/min，且洗脱混合物比例随着自洗脱开始的时间t变化的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：t(min)00.014.06.06.26.6溶剂a(％)9090559090溶剂b(％)101095951010iii)制备型lc-ms(iii)：使用atlantis管柱(waterst3，10μmobd，30×75mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂a＝水+0.5％甲酸；溶剂b＝mecn。洗脱剂流动速率为75ml/min，且洗脱混合物比例随着自洗脱开始的时间t变化的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：t(min)00.013.56.06.26.6溶剂a(％)7070557070溶剂b(％)303095953030iv)制备型lc-ms(iv)：使用atlantis管柱(waterst3，10μmobd，30×75mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂a＝水+0.5％甲酸；溶剂b＝mecn。洗脱剂流动速率为75ml/min，且洗脱混合物比例随着自洗脱开始的时间t变化的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：t(min)00.014.06.06.26.6溶剂a(％)8080558080溶剂b(％)202095952020v)制备型lc-ms(v)：使用x-bridge管柱(watersc18，10μmobd，30×75mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂a＝水+0.5％nh4oh(25％)；溶剂b＝mecn。洗脱剂流动速率为75ml/min，且洗脱混合物比例随着自洗脱开始的时间t变化的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：t(min)00.013.56.06.26.6溶剂a(％)7070557070溶剂b(％)303095953030vi)制备型lc-ms(vi)：使用atlantis管柱(waterst3，10μmobd，30×75mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂a＝水+0.5％甲酸；溶剂b＝mecn。洗脱剂流动速率为75ml/min，且洗脱混合物比例随着自洗脱开始的时间t变化的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：t(min)00.0134.06.06.26.6溶剂a(％)959550559595溶剂b(％)5550959555所使用的制备型手性hplc方法：使用下文所描述的条件进行藉由制备型手性hplc的纯化。i)制备型手性hplc(i)：使用chiralpakib管柱(5μm，30×250mm)。洗脱溶剂为hep/etoh/dea50/50/0.1，持续10分钟且以16ml/min的流动速率运行。ii)制备型手性hplc(ii)：使用chiralpakif管柱(5μm，20×250mm)。洗脱溶剂为hep/etoh50/50，持续8.7分钟且以19ml/min的流动速率运行。iii)制备型手性hplc(iii)：使用(r,r)whelk-01管柱(10μm，50×250mm)。洗脱溶剂为hep/etoh70/30，持续16.3分钟且以100ml/min的流动速率运行。iv)制备型手性hplc(iv)：使用chiralpakib管柱(5μm，30×250mm)。洗脱溶剂为hep/etoh70/30，持续11.8分钟且以34ml/min的流动速率运行。v)制备型手性hplc(v)：使用chiralpakib管柱(5μm，30×250mm)。洗脱溶剂为hep/etoh50/50，持续7.6分钟且以34ml/min的流动速率运行。vi)制备型手性hplc(vi)：使用chiralpakib管柱(5μm，30×250mm)。洗脱溶剂为hep/etoh60/40，持续9分钟且以40ml/min的流动速率运行。vii)制备型手性hplc(vii)：使用chiralpakic管柱(5μm，30×250mm)。洗脱溶剂为hep/etoh70/30，持续12分钟且以34ml/min的流动速率运行。具体实施方式实例1：2-(3-叔丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(s)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮1.1.5-溴-2-三氟甲基-噻唑-4-甲酸在氩气下历经15分钟向冷却至-78℃的2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸(3.2g)于无水thf(60ml)中的溶液中逐滴添加n-buli(1.6m于己烷中，21.3ml)，以使得内部温度不上升高于-60℃。随后逐滴添加br2(0.92ml)于环己烷(8ml)中的溶液以保持内部温度低于-60℃。在-78℃下将所得混合物搅拌2小时且谨慎地藉由添加水(50ml)淬灭。添加柠檬酸(10％)直至ph＝2且用ea萃取混合物。有机层用盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤出且蒸发至干燥，获得4.15g棕色固体，其不经进一步纯化即可使用。lc-ms(a)：tr＝0.67min。f-nmr(cd3od)：-63.57ppm(s)。1.2.5-溴-2-三氟甲基-噻唑-4-甲酸甲酯向中间物1.1(12g)，meoh(130ml)的溶液中添加h2so4(96％,6.5ml)，且在70℃下搅拌混合物3小时。冷却后，用饱和na2co3水溶液淬灭反应混合物且部分地蒸发溶剂。残余物用dcm稀释且用饱和na2co3(1×)水溶液、水(1×)及盐水(1×)洗涤，且用dcm(2×)萃取水相。经合并的有机层经mgso4干燥，过滤出，蒸发且在高真空下干燥，获得12g棕色树脂。lc-ms(a)：tr＝0.83min。f-nmr(cd3od)：-63.59ppm(s)。1.3.(s)-2-羟甲基-4-(4-甲氧羰基-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在室温下向中间物1.2(4g)于mecn(100ml)中的溶液中添加(s)-1-boc-2-羟甲基哌嗪(3.07g)及dipea(3.54ml)。在80℃下搅拌反应混合物28小时。冷却后，反应混合物用ea稀释且用水(2×)及盐水洗涤。用ea萃取水层。经合并的有机层经mgso4干燥，过滤出且蒸发至干燥。藉由cc(biotage，snap340g，溶剂a：hep；溶剂b：ea；以％b计的梯度：历经3cv30，历经5cv30至50，历经3cv50)纯化粗产物，获得4g黄色泡沫。lc-ms(a)：tr＝0.87min；[m+h]+：426.0。1.4.(s)-4-(4-羧基-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-2-羟甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在室温下向中间物1.3(3.96g)于etoh(20ml)中的溶液中添加1mnaoh(20ml)，且搅拌反应混合物1小时10分钟。蒸发出溶剂且藉由添加柠檬酸水溶液(10％)将残余物酸化至ph2-3。用dcm(3×)萃取水层，且经合并的有机层经mgso4干燥且浓缩至干燥，获得2.89g呈米色固体状的物质。lc-ms(a)：tr＝0.79min；[m+h]+：412.1。1.5.(s)-4-(4-溴-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-2-羟甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在室温下向中间物1.4(2.88g)于thf(55ml)中的溶液中添加libr(614mg)及(二(乙酰氧)碘基)苯(2.3g)。在室温下将所得悬浮液搅拌隔夜。蒸发出反应混合物且残余物用h2o/dcm溶解且用dcm(3×)萃取。经合并的有机层经mgso4干燥，过滤出且蒸发至干燥。藉由cc(biotage，snap100g筒，溶剂a：hep；溶剂b：ea；以％b计的梯度：10持续5cv，历经5cv10至30，40持续3cv)纯化粗产物，获得2.5g呈白色固体状的物质。lc-ms(a)：tr＝0.93min；[m+h]+：445.9。1.6.(s)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在80℃下在氩气下剧烈搅拌中间物1.5(2.3g)、2-(三氟甲基)嘧啶-5-硼酸(1.65g)、pd(pph3)2cl2(202mg)、1mna2co3(15ml)于mecn(15ml)中的混合物20小时。使反应混合物冷却至室温，用h2o稀释且用dcm(3×)萃取。将经合并的有机层经mgso4干燥，过滤出且蒸发至干燥。藉由cc(biotage，snap340g筒，溶剂a：hep；溶剂b：ea；以％b计的梯度：10持续5cv，历经6cv10至30，30持续3cv)纯化粗产物，获得2.22g呈黄色泡沫状的物质。lc-ms(a)：tr＝0.98min；[m+h]+：513.9。1.7.{(s)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-2-基}-甲醇；呈盐酸盐形式在室温下将中间物1.6(2.25g)于hcl(22ml，4m于二氧六环中)中的混合物搅拌1小时。将反应混合物蒸发且在高真空下干燥，得到2.18g呈棕色泡沫状的物质。lc-ms(a)：tr＝0.67min；[m+h++ch3cn]+：413.2。1.8.(3-叔丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯向3-叔丁基-1h-1,2,4-三唑(225mg)于mecn(12ml)中的溶液中添加cs2co3(586mg)，随后添加溴乙酸苯甲酯(0.29ml)，且在室温下将混合物搅拌1小时45分钟。反应混合物用ea稀释且用水(2×)及盐水洗涤。用ea(2×)萃取水层，且经合并的有机层经mgso4干燥，过滤出且蒸发至干燥。藉由cc(biotage，snap25g筒，溶剂a：dcm；溶剂b：dcm/meoh8:2；以％b计的梯度：15持续8cv)纯化残余物，获得216mg呈淡黄色固体状的物质(单一位置异构体(regioisomer))。lc-ms(a)：tr＝0.73min；[m+h]+：274.1。1.9.(3-叔丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸将含有etoh(2ml)中的中间物1.8(202mg)、pd/c(39mg)的烧瓶抽空且用氩气(3×)回填，然后抽空且用h2(3×)回填，且在室温下将反应混合物搅拌2小时。在硅藻土塞(celiteplug)上过滤反应混合物，且将滤液蒸发至干燥，获得130mg呈白色固体状的物质。lc-ms(a)：tr＝0.36min；[m+h]+：184.3。1.10.2-(3-叔丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(s)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮在室温下将中间物1.7(30mg)、中间物1.9(11mg)、hatu(26mg)及net3(26μl)于dcm(1.5μl)中的混合物搅拌隔夜。将反应混合物蒸发至干燥，且藉由制备型lc-ms(iv)纯化粗产物，获得6mg呈白色固体状的物质。lc-ms(c)：tr＝1.12min；[m+h]+：579.2。实例2：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(s)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮在室温下向中间物1.7(2.15g)于dcm(66ml)中的溶液中添加(3,5-二甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基)乙酸(743mg)、dipea(2.05ml)及hatu(2.37g)，且在室温下将混合物搅拌3小时。将反应混合物用dcm稀释，且用1mnahso4、饱和nahco3水溶液及盐水洗涤。再用2×dcm萃取水层，且将经合并的有机层经mgso4干燥，过滤出且蒸发至干燥。藉由cc(biotage，snap100g筒，溶剂a：dcm；溶剂b：dcm/meoh8:2+0.1％et3n；以％b计的梯度：15持续5cv，历经3cv15至25，25持续5cv)纯化。藉由在dcm/h2o中萃取来移除产物中的残余dipea，得到778mg呈白色固体状的物质。lc-ms(c)：tr＝0.97min；[m+h]+：551.1。实例3：2-(3-环丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(s)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮3.1.(3-环丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯在0℃下向3-环丙基-1h-1,2,4-三唑(500mg)于thf(10ml)中的溶液中添加nah(60％于油中，174mg)，且将混合物搅拌5分钟。随后添加溴乙酸苯甲酯(0.719ml)且在0℃下将反应混合物搅拌45分钟。用饱和nh4cl水溶液淬灭混合物且用ea(3×)萃取水层。经合并的有机层经mgso4干燥，过滤出且蒸发至干燥。藉由cc(biotage，snap25g筒，溶剂a：dcm；溶剂b：meoh；以％b计的梯度：1持续4cv，历经10cv1至10，10持续2cv)的纯化得到831mg呈位置异构体混合物的物质。藉由制备型手性hplc(ii)的分离得到两种位置异构体：第一洗脱部分：(5-环丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯。lc-ms(a)：tr＝0.75min；[m+h]+：258.1。在5.04ppm的ch2co2与1.74ppm的ch(环丙基)之间可见roesy信号。第二洗脱部分：(3-环丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯。lc-ms(a)：tr＝0.75min；[m+h]+；258.1。在4.94ppm的ch2co2与8.08ppm的ch(三唑)之间可见roesy信号。3.2.(3-环丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸使用类似于实例1、步骤1.9的方法，用中间物3.1((3-环丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯)替换中间物1.8来制备此化合物。lc-ms(a)：tr＝0.33min；[m+h]+：168.47。3.3.2-(3-环丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(s)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮使用类似于实例1、步骤1.10的方法，用中间物3.2替换中间物1.9来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(iv)纯化粗产物。lc-ms(c)：tr＝1.05min；[m+h]+：563.1。实例4：1-{(s)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮4.1.(3-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯使用类似于实例1、步骤1.8的方法，用3-异丙基-1h-1,2,4-三唑替换3-叔丁基-1h-1,2,4-三唑来制备此化合物。藉由制备型手性hplc(iii)纯化位置异构体的混合物。第一洗脱部分：(3-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯。lc-ms(a)：tr＝0.76min；[m+h]+：260.2。在4.96ppm的ch2与8.08ppm的ch(三唑)之间可见roesy信号。第二洗脱部分：(5-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯。lc-ms(a)：tr＝0.76min；[m+h]+：260.2。在4.96ppm的ch2与2.97ppm的ch(异丙基)之间可见roesy信号。4.2.(3-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸使用类似于实例1、步骤1.9的方法，用来自步骤4.1的(3-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯替换中间物1.8来制备此化合物。lc-ms(a)：tr＝0.30min；[m+h]+：170.2。4.3.1-{(s)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮使用类似于实例1、步骤1.10的方法，用中间物4.2替换中间物1.9来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(iv)纯化粗产物。lc-ms(c)：tr＝1.07min；[m+h]+：564.9。实例5：1-{(s)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-三氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮5.1.(3-三氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯使用类似于实例1、步骤1.8的方法，用3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑替换3-叔丁基-1h-1,2,4-三唑来制备此化合物。cc后获得呈单一位置异构体形式的所需化合物。lc-ms(a)：tr＝0.85min；[m+h]+：286.1。5.2.(3-三氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸使用类似于实例1、步骤1.9的方法，用中间物5.1替换中间物1.8来制备此化合物。lc-ms(a)：tr＝0.42min；[m+h]+：196.1。5.3.1-{(s)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-三氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮使用类似于实例1、步骤1.10的方法，用中间物5.2替换中间物1.9来制备此化合物。添加额外的1.1eqhatu及1eq中间物5.2，且将反应混合物再搅拌24小时。藉由制备型lc-ms(iv)纯化粗产物。lc-ms(c)：tr＝1.15min；[m+h]+：591.1。实例6：1-{(s)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-羟甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-三氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮6.1.(s)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-羟甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯使用类似于实例1、步骤1.6的方法，用2-乙氧基嘧啶-5-硼酸替换2-(三氟甲基)嘧啶-5-硼酸来制备此化合物。lc-ms(a)：tr＝0.92min；[m+h]+：490.2。6.2.(s)-(4-(4-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)哌嗪-2-基)甲醇，呈盐酸盐形式使用类似于实例1、步骤1.7的方法，用中间物6.1替换中间物1.6来制备此化合物。lc-ms(a)：tr＝0.57min；[m+h]+：390.2。6.3.1-{(s)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-羟甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-三氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮使用类似于实例1、步骤1.10的方法，用中间物6.2替换中间物1.7、中间物5.2替换中间物1.9且用dmf替换dcm来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(i)纯化粗产物。lc-ms(c)：tr＝1.09min；[m+h]+：567.1。实例7：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(s)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-羟甲基-哌嗪-1-基}-乙酮使用类似于实例6、步骤6.3的方法，用3,5-二甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基)乙酸替换中间物5.2来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(i)纯化粗产物。lc-ms(b)：tr＝1.28min；[m+h]+：527.2。实例8：1-{(s)-4-[4-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-羟甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮8.1.(s)-4-[4-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-羟甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯使用类似于实例1、步骤1.6的方法，用2-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶替换2-(三氟甲基)嘧啶-5-硼酸来制备此化合物。lc-ms(a)：tr＝0.92min；[m+h]+：486.2。8.2.(s)-(4-(4-(2-环丙基嘧啶-5-基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)哌嗪-2-基)甲醇，呈盐酸盐形式使用类似于实例1、步骤1.7的方法，用中间物8.1替换中间物1.6来制备此化合物。lc-ms(a)：tr＝0.57min；[m+h]+：386.1。8.3.1-{(s)-4-[4-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-羟甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮使用类似于实例7的方法，用中间物8.2替换中间物6.2来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(i)纯化粗产物。lc-ms(c)：tr＝0.9min；[m+h]+：523.2。实例9：1-{(s)-4-[4-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-羟甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-三氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮使用类似于实例8、步骤8.3的方法，用中间物5.2替换(3,5-二甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基)乙酸来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(i)随后制备型tlc(dcm/meoh97:3)纯化粗产物。lc-ms(c)：tr＝1.1min；[m+h]+：563.1。实例10：1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮10.1.(r)-4-(4-溴-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-2-羟甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯使用类似于实例1的方法，遵循步骤1.1至步骤1.5，用(r)-1-boc-2-羟甲基哌嗪替换步骤1.3中的(s)-1-boc-2-羟甲基哌嗪来制备此化合物。lc-ms(a)：tr＝0.92min；[m+h]+：445.9。10.2.(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯使用类似于实例1、步骤1.6的方法，用2-(三氟甲基)吡啶-5-硼酸替换2-(三氟甲基)嘧啶-5-硼酸来制备此化合物。lc-ms(a)：tr＝0.99min；[m+h]+：512.9。10.3.(r)-(4-(2-(三氟甲基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-5-基)哌嗪-2-基)甲醇，呈盐酸盐形式使用类似于实例1、步骤1.7的方法，用中间物10.2替换中间物1.6来制备此化合物。lc-ms(a)：tr＝0.68min；[m+h]+：413.1。10.4.1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮使用类似于实例4、步骤4.3的方法，用中间物10.3替换中间物1.7且用dmf替换dcm来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(i)纯化粗产物。lc-ms(c)：tr＝1.1min；[m+h]+：564.2。实例11：1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮11.1.(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯使用类似于实例10、步骤10.2的方法，用2-(三氟甲基)嘧啶-5-硼酸替换2-(三氟甲基)吡啶-5-硼酸来制备此化合物。lc-ms(a)：tr＝0.98min；[m+h]+：513.9。11.2.(r)-(4-(2-(三氟甲基)-4-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)噻唑-5-基)哌嗪-2-基)甲醇，呈盐酸盐形式使用类似于实例10、步骤10.3的方法，用中间物11.1替换中间物10.2来制备此化合物。lc-ms(a)：tr＝0.67min；[m+h]+：414.0。11.3.1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮使用类似于实例10、步骤10.4的方法，用中间物11.2替换中间物10.3来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(i)纯化粗产物。lc-ms(c)：tr＝1.07min；[m+h]+：565.4。实例12：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮使用类似于实例11、步骤11.3的方法，用(3,5-二甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基)乙酸替换中间物4.2来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(ii)纯化粗产物。lc-ms(c)：tr＝0.97min；[m+h]+：551.1。实例13：2-苯并咪唑-1-基-1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮使用类似于实例11、步骤11.3的方法，用2-(1h-苯并咪唑-1-基)乙酸替换中间物4.2来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(i)纯化粗产物。lc-ms(c)：tr＝0.89min；[m+h]+：572.1。实例14：2-(5-氟-吲哚-1-基)-1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮使用类似于实例11、步骤11.3的方法，用(5-氟吲哚-1-基)乙酸替换中间物4.2来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(v)纯化粗产物。lc-ms(c)：tr＝1.25min；[m+h]+：589.1。实例15：1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(5-甲氧基-吲哚-1-基)-乙酮使用类似于实例11、步骤11.3的方法，用(5-甲氧基-1h-吲哚-1-基)乙酸替换中间物4.2来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(i)纯化粗产物。lc-ms(c)：tr＝1.22min；[m+h]+：601.1。实例16：1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮16.1.(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯使用类似于实例1、步骤1.8的方法，用3-甲基-1h-1,2,4-三唑替换3-叔丁基-1h-1,2,4-三唑来制备此化合物。藉由制备型手性hplc(iv)纯化位置异构体的混合物。第一洗脱部分：(5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯。lc-ms(a)：tr＝0.68min；[m+h]+：232.16。1h-nmr(cdcl3):7.83(s,1h)；7.40-7.33(m,5h)；5.23(s,2h)；4.93(s,2h)；2.43(s,3h)。在4.93ppm的ch2与2.43ppm的ch3之间可见roesy信号。第二洗脱部分：(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯。lc-ms(a)：tr＝0.67min；[m+h]+：232.16。1h-nmr(cdcl3):8.05(s,1h)；7.40-7.30(m,5h)；5.23(s,0.95h,ch2)；4.93-4.88(3s,2h)；2.42(s,3h)。在8.05ppm的ch(三唑)与4.93-4.88ppm的ch2之间可见roesy信号。16.2.(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸使用类似于实例1、步骤1.9的方法，用来自步骤16.1的(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯替换中间物1.8来制备此化合物。lc-ms(a)：tr＝0.18min；[m+h]+：142.22。16.3.1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮使用类似于实例11、步骤11.3的方法，用中间物16.2替换中间物4.2来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(ii)纯化粗产物。lc-ms(b)：tr＝1.35min；[m+h]+：537.1。实例17：1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮17.1.(3-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯使用类似于实例1、步骤1.8的方法，用3-(甲氧基甲基)-1h-1,2,4-三唑替换3-叔丁基-1h-1,2,4-三唑来制备此化合物。藉由两种cc(1.biotage，snap10g筒，溶剂a：dcm；溶剂b：dcm/meoh8:2；以％b计的梯度：5持续7cv，历经3cv5至15，15持续3cv。2.biotage，snap10g筒，溶剂a：dcm；溶剂b：dcm/meoh8:2；以％b计的梯度：5持续5cv，历经3cv5至10，10持续3cv，10至15持续3cv)纯化粗产物，产生两种位置异构体：第一洗脱部分：(5-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯：无色油状物。lc-ms(a)：tr＝0.71min；[m+h]+：262.2。第二洗脱部分：(3-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯：无色油状物。lc-ms(a)：tr＝0.67min；[m+h]+：262.1。在8.17ppm的ch(三唑)与5.01ppm的nch2co2之间可见roesy信号。17.2.(3-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸使用类似于实例1、步骤1.9的方法，用来自步骤17.1的(3-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯替换中间物1.8来制备此化合物。lc-ms(a)：tr＝0.24min；[m+h]+：172.0。17.3.1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮使用类似于实例11、步骤11.3的方法，用中间物17.2替换中间物4.2来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(ii)纯化粗产物。lc-ms(b)：tr＝1.36min；[m+h]+：567.1。实例18：1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-[1,2,4]三唑-1-基]-乙酮18.1.5-甲基-3-(1h-[1,2,4]三唑-3-基)-[1,2,4]噁二唑在室温下向n-羟基-乙脒(803mg)于thf(25ml)中的悬浮液中添加nah(60％于油中，434mg)。在70℃下在氩气下将发泡悬浮液搅拌30分钟，随后添加1h-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(725mg)且在70℃下将混合物搅拌2小时40分钟。使反应混合物冷却至室温，用饱和nh4cl淬灭，过滤出，且用thf及meoh洗涤沉淀。将滤液蒸发且在高真空下干燥，得到1.85g呈米色固体状的物质。lc-ms(a)：tr＝0.4min；[m+h]+：152.2。18.2.[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-[1,2,4]三唑-1-基]-乙酸苯甲酯在室温下向中间物18.1(1.84g)于mecn(85ml)及dmf(5ml)中的悬浮液中添加cs2co3(3.97g)及溴乙酸苯甲酯(4ml)，且在室温下将反应混合物搅拌隔夜。将反应混合物蒸发至干燥，用ea稀释且用水(2×)及盐水(1×)洗涤。再用ea(2×)萃取水层。将经合并的有机层经mgso4干燥，过滤出，蒸发且在高真空下干燥。cc(biotage，snap100g筒，溶剂a：hep；溶剂b：ea；以％b计的梯度：30持续2cv，历经3cv30至50，50持续3cv，历经3cv50至70)，随后制备型lc-ms(i)，得到341mg呈白色粉末状的物质(含有22mol％中间物18.3)。lc-ms(a)：tr＝0.77min；[m+h]+：300.0。18.3.[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-[1,2,4]三唑-1-基]-乙酸酯，呈钠盐形式在室温下向中间物18.2(335mg)于etoh(3ml)中的悬浮液中添加1mnaoh(0.88ml)，且在室温下将所得溶液搅拌1小时。将反应混合物蒸发且在高真空下干燥，得到349mg呈米色固体状的物质。lc-ms(a)：tr＝0.39min；[m+h]+：210.1。18.4.1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-[1,2,4]三唑-1-基]-乙酮使用类似于实例11、步骤11.3的方法，用中间物18.3替换中间物4.2来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(i)纯化粗产物。lc-ms(b)：tr＝1.41min；[m+h]+：605.1。实例19：1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-苯基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮使用类似于实例11、步骤11.3的方法，用2-(3-苯基-1h-1,2,4-三唑-1-基)乙酸替换中间物4.2来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(i)纯化粗产物。lc-ms(c)：tr＝1.15min；[m+h]+：599.2。实例20：2-(3-乙酰基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮20.1.(3-乙酰基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯使用类似于实例1、步骤1.8的方法，用1-(1h-1,2,4-三唑-5-基)乙酮替换3-叔丁基-1h-1,2,4-三唑来制备此化合物。藉由cc(biotage，snap10g筒，溶剂a：hep；溶剂b：ea；以％b计的梯度：30持续4cv，历经4cv30至70，70持续2cv，历经2cv70至100，100持续2cv)纯化粗产物，得到所需三唑位置异构体作为第二洗脱份。在8.28ppm的ch(三唑)与5.1ppm的ch2之间可见roesy信号。lc-ms(a)：tr＝0.7min；[m+h]+：260.1。20.2.(3-乙酰基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸使用类似于实例1、步骤1.9的方法，用中间物20.1替换中间物1.8来制备此化合物。lc-ms(a)：tr＝0.25min；[m+h]+：170.0。20.3.2-(3-乙酰基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮使用类似于实例11、步骤11.3的方法，用中间物20.2替换中间物4.2且用dcm替换dmf来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(ii)随后制备型lc-ms(iv)纯化粗产物。lc-ms(b)：tr＝1.38min；[m+h]+：565.1。实例21：2-[3-(1-羟基-乙基)-[1,2,4]三唑-1-基]-1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮向实例20(40mg)于thf(0.75ml)及etoh(0.25ml)中的溶液中添加nabh4(1.3mg)，且在0℃下将混合物搅拌1小时10分钟。藉由添加h2o将反应混合物淬灭且用dcm(3×)萃取。将经合并的有机层蒸发且在高真空下干燥。藉由制备型lc-ms(iv)纯化粗产物，得到25mg呈白色粉末状的物质。lc-ms(b)：tr＝1.32min；[m+h]+：567.1。实例22：1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酮使用类似于实例11、步骤11.3的方法，用(3-甲基-1h-吡唑-1-基)乙酸替换中间物4.2且用dcm替换dmf来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(iv)纯化粗产物。lc-ms(c)：tr＝1.07min；[m+h]+：536.4。实例23：1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-吡啶-2-基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮23.1.(3-吡啶-2-基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸叔丁酯使用类似于实例1、步骤1.8的方法，用2-(1h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶替换3-叔丁基-1h-1,2,4-三唑且用溴乙酸叔丁酯替换溴乙酸苯甲酯来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(vi)进一步纯化化合物。lc-ms(a)：tr＝0.61min；[m+h]+：261.2。23.2.2-(3-(吡啶-2-基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)乙酸，呈盐酸盐形式向中间物23.1(263mg)于二氧六环(2ml)中的悬浮液中添加hcl(4m于二氧六环中；2ml)。在室温下1小时后，添加几滴h2o且搅拌反应混合物26小时。将反应混合物蒸发且在高真空下干燥，得到263mg呈淡黄色固体状的物质。lc-ms(a)：tr＝0.29min；[m+h]+：205.1。23.3.1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-吡啶-2-基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮使用类似于实例11、步骤11.3的方法，用中间物23.2替换中间物4.2且用dcm替换dmf来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(iv)随后制备型tlc(0.5mm，dcm/meoh95/5)纯化粗产物。lc-ms(c)：tr＝1.00min；[m+h]+：600.1。实例24及实例25：2-(3-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮及2-(5-乙基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮酸前体，实例24及25：步骤24.1.向mecn(6ml)中的乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐(500mg)中添加amberlysta21树脂(1.14g)，且在室温下将悬浮液搅拌15分钟。随后过滤混合物且用mecn(1ml)洗涤树脂。将丙酸肼(353mg)添加至滤液中，且在50℃下在氩气下将所得白色悬浮液搅拌4天且在80℃下隔夜。蒸发反应混合物。藉由cc(biotage，snap10g筒，溶剂a：dcm；溶剂b：meoh；以％b计的梯度：10持续6cv，历经3cv10至20，20持续6cv)随后第二cc(biotage，snap10g筒，溶剂a：dcm；溶剂b：dcm/meoh8:2；以％b计的梯度：25持续7cv，历经3cv25至50，50持续5cv)纯化，得到3-乙基-5-甲基-1h-[1,2,4]三唑(125mg呈黄色油状物的物质)。lc-ms(a)：tr＝0.21min；[m+h]+：112.4。步骤24.2：遵循类似于实例1、步骤1.8的方法，来自步骤24.1的3-乙基-5-甲基-1h-[1,2,4]三唑替换3-叔丁基-1h-1,2,4-三唑。获得位置异构体的混合物：(3-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯及(5-乙基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯。步骤24.3：遵循类似于实例1、步骤1.9的方法，来自步骤24.2的中间物替换中间物1.8。获得位置异构体的混合物(约1:1)：(3-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸及(5-乙基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸。使用类似于实例11、步骤11.3的方法，用来自步骤24.3的中间物替换中间物4.2且用dcm替换dmf来制备最终化合物。藉由制备型lc-ms(iv)随后制备型手性hplc(i)纯化粗产物。将两部分溶解于dcm中且用水(2×)洗涤，且用dcm(1×)萃取水层。经合并的有机层经mgso4干燥，过滤出，蒸发且在高真空下干燥。第一洗脱部分(实例24)：2-(3-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮。lc-ms(c)：tr＝1.00min；[m+h]+：565.1。第二洗脱部分(实例25)：2-(5-乙基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮。lc-ms(c)：tr＝1.00min；[m+h]+：565.5。实例26：1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮26.1.咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸苯甲酯向4-氮杂苯并咪唑(4.75g)于dmf(80ml)中的溶液中添加溴乙酸苯甲酯(6.58ml)，随后添加cs2co3(25.9g)。将所得悬浮液搅拌隔夜。将反应混合物用ea稀释且用水(2×)及饱和nh4cl水溶液洗涤。用ea(2×)萃取水层。经合并的有机层经mgso4干燥，过滤出且在减压中蒸发。藉由cc(biotage，snap100g筒，溶剂a：dcm；溶剂b：dcm/meoh8:2；以％b计的梯度：历经3cv0至5，5持续5cv，历经5cv5至15，15持续3cv)纯化粗产物，获得4.99g呈黄色固体状的所需化合物。lc-ms(b)：tr＝0.59min；[m+h]+：267.86。26.2.咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酸在氩气下向中间物26.1(4.99g)于meoh(30ml)及乙酸(0.3ml)中的黄色悬浮液中添加pd/c(10％，994mg)。将烧瓶抽空且用氩气回填三次，随后抽空且用氢气回填两次。在室温下在氢气下将反应混合物搅拌5小时，在硅藻土上过滤且用meoh洗涤硅藻土。将滤液蒸发至干燥，获得2.41g灰白色固体，其不经纯化即使用。lc-ms(b)：tr＝0.15min；[m+h]+：178.24。26.3.1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基-乙酮使用类似于实例11、步骤11.3的方法，用中间物26.2替换中间物4.2且用dcm替换dmf来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(iv)随后制备型tlc(0.5mm，dcm/meoh95/5)纯化粗产物。lc-ms(a)：tr＝0.8min；[m+h]+：573.0。实例27：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮27.1.(r)-2-(4-(2-(三氟甲基)-4-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)噻唑-5-基)哌嗪-2-基)乙-1-醇，呈盐酸盐形式使用类似于实例1的方法，遵循步骤1.1至步骤1.7，用(r)-1-叔丁氧基羰基-2-羟乙基哌嗪替换步骤1.3中的(s)-1-叔丁氧基羰基-2-羟甲基哌嗪来制备此化合物。lc-ms(a)：tr＝0.69min；[m+h]+：428.0。27.2.2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮使用类似于实例12的方法，用中间物27.1替换中间物11.2且用dcm替换dmf来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(i)随后制备型tlc(0.5mm，dcm/meoh97/3)纯化粗产物。lc-ms(c)：tr＝0.98min；[m+h]+：565.2。实例28：1-{(r)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-三氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮使用类似于实例27、步骤27.2的方法，用中间物5.2替换(3,5-二甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基)乙酸来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(v)纯化粗产物。lc-ms(c)：tr＝1.16min；[m+h]+：605.1。实例29：2-(3-环丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮29.1.(3-环丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯使用类似于实例1、步骤1.8的方法，用3-环丁基-1h-1,2,4-三唑替换3-叔丁基-1h-1,2,4-三唑来制备此化合物。进一步进行制备型lc-ms(iv)纯化，之后使位置异构混合物经受制备型手性hplc(v)供分离。第一洗脱部分：(5-环丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯。lc-ms(a)：tr＝0.68min；[m+h]+：272.2。第二洗脱部分：(3-环丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯。lc-ms(a)：tr＝0.7min；[m+h]+：272.2。29.2.(3-环丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸使用类似于实例1、步骤1.9的方法，用来自步骤29.1的(3-环丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯替换中间物1.8来制备此化合物。lc-ms(a)：tr＝0.32min；[m+h]+：182.3。在8.40ppm的ch(三唑)与5.02ppm的n-ch2-cooh之间可见roesy信号。29.3.2-(3-环丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮使用类似于实例27、步骤27.2的方法，用中间物29.2替换(3,5-二甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基)乙酸来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(iv)纯化粗产物。lc-ms(c)：tr＝1.11min；[m+h]+：591.2。实例30：2-(3-叔丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮使用类似于实例27、步骤27.2的方法，用中间物1.9替换(3,5-二甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基)乙酸来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(i)纯化粗产物。lc-ms(c)：tr＝1.13min；[m+h]+：593.2。实例31：2-(3-环丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮使用类似于实例27、步骤27.2的方法，用中间物3.2替换(3,5-二甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基)乙酸来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(i)纯化粗产物。lc-ms(c)：tr＝1.06min；[m+h]+：577.4。实例32：2-(3-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮32.1.(3-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯使用类似于实例1、步骤1.8的方法，用3-乙基-1h-1,2,4-三唑替换3-叔丁基-1h-1,2,4-三唑来制备此化合物。藉由制备型手性hplc(vi)纯化位置异构体的混合物。第一洗脱部分：(5-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯：lc-ms(a)：tr＝0.72min；[m+h]+：246.2。在2.72ppm的ch2ch3与4.93ppm的ch2co2之间可见roesy信号。第二洗脱部分：(3-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯：lc-ms(a)：tr＝0.71min；[m+h]+：246.2。在8.08ppm的ch与4.96ppm的ch2co2之间可见roesy信号。32.2.(3-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸使用类似于实例1、步骤1.9的方法，用来自步骤32.1的(3-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯替换中间物1.8来制备此化合物。lc-ms(a)：tr＝0.25min；[m+h]+：156.2。32.3.2-(3-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮使用类似于实例27、步骤27.2的方法，用中间物32.2替换(3,5-二甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基)乙酸来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(iv)纯化粗产物。lc-ms(c)：tr＝1.04min；[m+h]+：564.9。实例33：2-(5-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮33.1.(5-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸使用类似于实例1、步骤1.9的方法，用来自步骤32.1的(5-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯替换中间物1.8来制备此化合物。lc-ms(a)：tr＝0.22min；[m+h]+：156.1。33.2.2-(5-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮使用类似于实例27、步骤27.2的方法，用中间物33.1替换(3,5-二甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基)乙酸来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(i)纯化粗产物。lc-ms(c)：tr＝1.03min；[m+h]+：565.2。实例34：1-{(r)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮使用类似于实例27、步骤27.2的方法，用中间物4.2替换(3,5-二甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基)乙酸来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(iv)纯化粗产物。lc-ms(c)：tr＝1.08min；[m+h]+：579.2。实例35：1-{(r)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮使用类似于实例27、步骤27.2的方法，用中间物16.2替换(3,5-二甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基)乙酸来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(ii)随后制备型lc-ms(iv)纯化粗产物。lc-ms(c)：tr＝1.00min；[m+h]+：551.2。实例36：1-{(r)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮36.1.(5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸使用类似于实例1、步骤1.9的方法，用来自步骤16.1的(5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯替换中间物1.8来制备此化合物。lc-ms(a)：tr＝0.19min；[m+h]+：142.2。36.2.1-{(r)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮使用类似于实例27、步骤27.2的方法，用中间物36.1替换(3,5-二甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基)乙酸来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(iv)纯化粗产物。lc-ms(c)：tr＝1.00min；[m+h]+：551.1。实例37：1-{(r)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮使用类似于实例27、步骤27.2的方法，用中间物17.2替换(3,5-二甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基)乙酸来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(iv)纯化粗产物。lc-ms(b)：tr＝1.37min；[m+h]+：581.1。实例38：2-(3-二氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮38.1.(3-二氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯使用类似于实例1、步骤1.8的方法，用3-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑替换3-叔丁基-1h-1,2,4-三唑来制备此化合物。藉由cc(biotage，snap50g筒，溶剂a：hep；溶剂b：ea；以％b计的梯度：30持续5cv，历经5cv30至70，70持续3cv，历经2cv70至100，100持续1cv)纯化粗产物，产生两种位置异构体：第一洗脱部分：(5-二氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯：黄色油状物。lc-ms(a)：tr＝0.78min；[m+h]+：268.2。第二洗脱部分：(3-二氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯：灰白色固体。lc-ms(a)：tr＝0.77min；[m+h]+：268.1。38.2.(3-二氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸使用类似于实例1、步骤1.9的方法，用来自步骤38.1的(3-二氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苯甲酯替换中间物1.8来制备此化合物。lc-ms(a)：tr＝0.26min；[m+h]+：178.2。38.3.2-(3-二氟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮使用类似于实例27、步骤27.2的方法，用中间物38.2替换(3,5-二甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基)乙酸来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(iv)纯化粗产物。lc-ms(a)：tr＝0.86min；[m+h]+：573.0。实例39：1-{(r)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酮使用类似于实例27、步骤27.2的方法，用(3-甲基-1h-吡唑-1-基)乙酸替换(3,5-二甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基)乙酸来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(iv)纯化粗产物。lc-ms(c)：tr＝1.08min；[m+h]+：550.0。实例40：2-(3-乙基-吡唑-1-基)-1-{(r)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮40.1(3-乙基-吡唑-1-基)-乙酸苯甲酯使用类似于实例1、步骤1.8的方法，用3-乙基-1h-吡唑替换3-叔丁基-1h-1,2,4-三唑来制备此化合物。藉由制备型手性hplc(vii)纯化位置异构体的混合物。第一洗脱部分：(3-乙基-吡唑-1-基)-乙酸苯甲酯：lc-ms(a)：tr＝0.82min；[m+h]+：245.1。在7.37ppm的吡唑-ch与4.91ppm的ch2co2之间可见roesy信号。40.2(3-乙基-吡唑-1-基)-乙酸使用类似于实例1、步骤1.9的方法，用来自步骤40.1的(3-乙基-吡唑-1-基)-乙酸苯甲酯替换中间物1.8来制备此化合物。lc-ms(a)：tr＝0.43min；[m+h]+：155.4。40.3.2-(3-乙基-吡唑-1-基)-1-{(r)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮使用类似于实例27、步骤27.2的方法，用中间物40.2替换(3,5-二甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基)乙酸来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(i)纯化粗产物。lc-ms(c)：tr＝1.14min；[m+h]+：564.0。实例41：2-(3-环丙基-吡唑-1-基)-1-{(r)-2-(2-羟基-乙基)-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮使用类似于实例27、步骤27.2的方法，用(3-环丙基-1h-吡唑-1-基)乙酸替换(3,5-二甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基)乙酸来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(iv)纯化粗产物。lc-ms(c)：tr＝1.15min；[m+h]+：576.2。实例42：1-{(s)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酮使用类似于实例1、步骤1.10的方法，用(3-甲基-1h-吡唑-1-基)乙酸替换中间物1.9来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(i)纯化粗产物。lc-ms(c)：tr＝1.07min；[m+h]+：536.2。实例43：2-(3-乙基-吡唑-1-基)-1-{(s)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮使用类似于实例1、步骤1.10的方法，用中间物40.2替换中间物1.9来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(i)纯化粗产物。lc-ms(c)：tr＝1.12min；[m+h]+：550.0。实例44：2-(3-环丙基-吡唑-1-基)-1-{(s)-2-羟甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮使用类似于实例1、步骤1.10的方法，用(3-环丙基-1h-吡唑-1-基)乙酸替换中间物1.9来制备此化合物。藉由制备型lc-ms(i)纯化粗产物。lc-ms(c)：tr＝1.13min；[m+h]+：562.2。ii.生物分析a)flipr分析：在荧光成像读板仪(flipr：分子装置)中使用表达偶合至g蛋白(galpha(16))的人类cxcr3a(基因库(genbank)：ay242128)的经改造cho-k1细胞来测试化合物的生物活性。在生物测定之前的那天将细胞涂于补充有10％fbs及g418及湿霉素抗生素的f12培养基中，以维持重组性选择。在生物测定时，洗涤细胞且在hanks平衡盐溶液(invitrogen)中用fluo-4-am(invitrogen)染料负载一小时，该hanks平衡盐溶液用ph7.4下的20mmhepes及含有5mm丙磺舒的碳酸氢钠(0.038％)缓冲。但不具有染料且含有2.5mm浓度的丙磺舒的此缓冲液亦用于洗涤步骤(洗涤缓冲液)；或不具有染料及丙磺舒两者但补充有0.1％bsa的缓冲液用于化合物稀释步骤(稀释缓冲液)。将细胞洗涤不含过量染料，且添加60微升洗涤缓冲液。以于dmso中10mm的浓度制成测试化合物的储备溶液，且在稀释缓冲液中连续稀释，达至抑制剂量反应曲线所需的浓度。37℃下10分钟培育期后，根据制造商的说明书将10微升各化合物稀释液自化合物培养盘转移至flipr仪器中含有重组性细胞的培养盘。基线读数后，再次使用flipr仪器，添加10微升20nm浓度的cxcl10激动剂(来自peprotech)。监测添加测试化合物前后的荧光变化。在扣除基线之后输出添加cxcl10之后基准面上方的发射峰值。所计算的ic50值可视日常分析效能而变动。此类波动为本领域普通技术人员已知。在已测定相同化合物的ic50值若干次的情况下，给出平均值。数据展示于表1中。表1实例编号flipr：ic50(nm)实例编号flipr：ic50(nm)16.7233526.0247.633.0253.641.8263.554.0275.264.6281.173.1295.5810304.491.3314.4101.1322.6113.43327126.9344.5131.2352.9140.7368.0152.3375.7163.9388.6175.9391.018510401.61942410.45206.4421.0214.3431.2221.6440.38b)：受体内化分析：以于dmso中10mm的浓度制成测试化合物的储备溶液，且在含有0.5％bsa的pbs中连续稀释，达至抑制剂量反应曲线所需的浓度。随后使经稀释化合物与在pbs中稀释的相等体积的cxcl10(peprotech)混合。将抗凝静脉人类全血添加至混合物中，随后使其在37℃下的co2恒温箱中培育，以允许配体介导的受体内化(最终cxcl10浓度为9nm)。30分钟后，使血液与荧光标记的cxcr3及cd4特异性抗体(bectondickinson)混合且在冰上培育10分钟。随后使样品与bdfacs裂解溶液(bectondickinson)混合，以便消除红血球。用含有0.5％bsa的pbs洗涤细胞后，随后在流式细胞仪(facscantoii，bectondickinson)中分析样品。对于数据分析，使用facsdiva软件(bectondickinson)，关于cd4阳性细胞测定对应于cxcr3细胞表面表达的平均荧光。使用程序格拉夫帕德(graphpad)prism或类似软件来将数据拟合成单一位点剂量反应曲线且计算ic50值。所计算的ic50值可视日常分析效能而变动。此类波动为本领域普通技术人员已知。在已测定相同化合物的ic50值若干次的情况下，给出平均值。数据展示于表2中。表2实例编号内化ic50(nm)实例编号内化ic50(nm)141523273024632435531912566442832674.253282723567782821472270291578320030170915203173.8109613293.31133933652123243484.81310503510214199364511516603739316542382581712903946.31865004032.71933104130.22023804259.7217374340.3221054476.0c)hergq-patch分析：对于hergk通道的阻断，使用稳定表达人类erg基因(登录号(accessionnumber)u04270,bsys,witterswil,switzerland)的cho细胞及qpatch自动平台(sophion,ballerup,denmark)以单细胞模式在室温下评估化合物。细胞在37℃下含5％co2的培养烧瓶中，在补充有9％(v/v)胎牛血清、0.9％青霉素/链霉素(10,000u/ml，invitrogen15140148)、100μg/ml湿霉素b(invitrogen10687010)的培养基(ham'sf-12营养混合物，invitrogen21765-029)中生长。当细胞～80％汇合(每2-3天)时，使其分裂以用于进一步培养或用于电生理学。对于进一步培养，用0.25％胰蛋白酶edta溶液(invitrogen25200-056)分离细胞，且将一部分细胞(10-30％)再接种于培养基中。对于电生理学，在实验日，用0.25％胰蛋白酶edta溶液分离细胞，且将所有细胞悬浮于补充有20mmhepes及0.04mg/ml胰蛋白酶抑制剂的悬浮液培养基(293sfmii，invitrogen11686-029)中。在qpatch自动机中在32-35℃下将细胞保持于悬浮液培养基中直至使用，此时将等分试样转移至含有0.3％v/vdmso的胞外溶液(以mm为单位：nacl150；kcl4；cacl21.2；mgcl21；hepes10；用naoh调节至ph7.4)，且施用至测试板。用膜片-电压-箝制技术在全细胞组态中使用内部溶液(以mm为单位：kcl，140；nacl，10；mgcl2，1；hepes；10；egta；5；koh下ph＝7.2)量测k+流。使用qpatch自动机的内部贝塞尔(bessel)过滤器在2khz截止频率下低通过滤流且使其在10khz下数字化。由-80mv的吸持电压藉由500-ms去极化至+20mv，随后500-ms复极化至-40mv产生k+尾流；在复极化至-40mv结束时量测尾流振幅。实验期间每10秒重复脉冲图案，在胞外溶液中3分钟后量测基线k+流，随后施用含有化合物的测试溶液，且施用至细胞3分钟后量测化合物存在下的k+流。藉由以下制备各别测试溶液：(1)将测试化合物溶解于纯dmso中，(2)在胞外溶液中稀释此dmso溶液，及(3)进一步添加dmso，使得最终测试溶液具有300nm或3000nm的浓度的测试化合物且含有0.3％v/vdmso。藉由化合物存在下的流除以基线流以阻断％来定量化合物作用，针对各化合物进行两次或三次实验，且最终值表示各实验的结果平均值。数据展示于表3中。表3当前第1页12