作为杀虫剂的多杀菌素衍生物的制作方法

本文描述的是用作农业化学品的多杀菌素(spinosyn)衍生物。

发明背景

多杀菌素是指由糖多孢菌属土壤放线菌种发酵产生的一大类化合物。随后将来自发酵液的各组分给予通用名称多杀菌素以将这些化合物与它们的生产微生物刺糖多孢菌(Saccharopolyspora spinosa)联系起来。多杀菌素家族的成员共享核心结构，其具有附加有两种糖类的聚酮化合物衍生的四环大环内酯。有许多天然存在的变体，这些变体对许多对农作物和其他植物造成广泛损害的商业重要物种展现出强效杀虫活性。这些变体中的一些还显示针对家畜、伴侣动物和人类的重要体外寄生虫的活性。

刺糖多孢菌(S.spinosa)的发酵产生了含有作为主要组分的多杀菌素A和作为次要组分的多杀菌素D的天然混合物，并命名为多杀菌素。多杀菌素A的结构通过NMR、MS和X射线分析来确定，并且包含四环聚酮化合物糖苷配基，其在C-9羟基上连接有中性糖取代基(2,3,4-三-O-甲基-α-L-鼠李糖)，且在C-17羟基上连接有氨基糖部分(β-D-福洛氨糖基(forosaminyl))。这种由与12-元内酯稠合的顺式-抗-反式-5,6,5-三环部分组成的多杀菌素四环环体系是独特的环系统。

第二最丰富的发酵成分是多杀菌素D，它是6-甲基多杀菌素A。在聚酮化合物装配过程中，多杀菌素D可能是在适当的阶段由并入丙酸盐代替乙酸盐而形成的。

现在已经分离并鉴定了来自各种多杀菌素发酵的许多结构上相关的化合物。它们的结构分为多杀菌素A的糖苷配基或糖类的几个一般类型的单一型变化。

多杀菌素具有独特的作用机制(MOA)，涉及烟碱乙酰胆碱受体的破坏。与其他许多杀虫剂相比，多杀菌素通常对目标昆虫显示更大的选择性，且对许多有益的捕食者显示较低的活性。结构-活性关系(SARs)已被广泛研究，结果开发出了半合成的第二代衍生物，乙基多杀菌素(spinetoram)(Kirst(2010)J.Antibiotics 63:101-111)。

迄今为止的研究已经得出结论，多杀菌素发挥其杀虫作用的机制与任何其他已知药物的机制不同，因此多杀菌素与其它药物之间的交叉抗性最初不存在或较低。然而，如其他杀虫剂所众所周知的，继续使用可能会对昆虫施加选择性压力并最终引发抗性。

多杀菌素的独特和高度复杂的核心结构为合成提供了极具挑战性的机会。此外，随着昆虫抗性的增加，需要新的多杀菌素化合物及其合成方法。

发明概述

提供了多杀菌素化合物和制备和使用多杀菌素化合物的方法。本文所述的多杀菌素化合物对昆虫、蛛形纲动物和线虫表现出活性和/或可用于农业和动物健康市场。本文所述的多杀菌素化合物表现出与多杀菌素类的天然产物相当或更高的活性，通常相对于天然产物具有改善的抗性谱。

如本文所述的多杀菌素化合物包括下式的化合物：

或其盐，其中是单键或双键；A是氢或选自取代的或未被取代的羰基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的杂环烷基、取代的或未被取代的芳基和取代的或未被取代的杂芳基；B选自取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的杂环烷基、取代的或未被取代的芳基和取代的或未被取代的杂芳基；C是O或NH；R¹是取代的或未被取代的烷基或取代的或未被取代的芳基；X¹、X²和X³各自独立地选自O、S、N、NR、CR和CR₂，其中R各自独立地选自氢、羟基、取代的或未被取代的氨基、取代的或未被取代的硫基、取代的或未被取代的烷氧基、取代的或未被取代的芳基氧基、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的杂环烷基、取代的或未被取代的芳基和取代的或未被取代的杂芳基，其中当X¹是O时，X³不是N。任选地，R¹是C₁-C₆烷基或C₁-C₆芳基。任选地，R¹是乙基。

任选地，当X¹和X²选自NR、CR和CR₂时，X¹和X²的R基团可以结合形成取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的环烯基、取代的或未被取代的杂环烷基、取代的或未被取代的杂环烯基、取代的或未被取代的芳基和取代的或未被取代的杂芳基。任选地，当X²和X³选自NR、CR和CR₂时，X²和X³的R基团可以结合形成取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的环烯基、取代的或未被取代的杂环烷基、取代的或未被取代的杂环烯基、取代的或未被取代的芳基和取代的或未被取代的杂芳基。

任选地，A包括氢、福洛氨糖或福洛氨糖衍生物、诸如[(2R,5S,6R)-6-甲基-5-(甲基氨基)噁烷-2-基]氧基基团。任选地，B包含鼠李糖或鼠李糖衍生物，如[(2R,5S)-3,4,5-二甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基(3,4,5-三甲氧基鼠李糖)或[(2R,5S)-4-乙氧基-3,5-二甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基(4-乙氧基-3,5-二甲氧基鼠李糖)。

在一些实例中，A是福洛氨糖；B是3,4,5-三甲氧基鼠李糖或4-乙氧基-3,5-二甲氧基鼠李糖；C是O；R¹是乙基；X¹是N、S或NH；X²是CR；X³是S、NH、N(CH₃)或N；且R选自：氢、取代和未取代的烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基或卤代烷基)、取代和未取代的氨基(例如苯基氨基、烷基苯基氨基、烷氧基苯基氨基、卤代苯基氨基、(苄氧基)苯基氨基、苄基氨基或苯甲酰基氨基)、取代和未取代的环烷基(例如环丙基)、取代和未取代的环烯基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的杂环烯基、取代和未取代的芳基(例如苯基、卤代苯基、羟基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基或卤代烷基苯基)、取代和未取代的杂芳基(例如噻吩基或吡啶基)和取代和未取代的硫醇基(例如烷基硫醇基)。

在一些实例中，A是福洛氨糖衍生物；B是(2R,5S)-3,4,5-二甲氧基-6-甲基氧基-；C是O；R¹是乙基；X¹是N；X²是CR；X³是S；和R选自取代和未取代的烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基或卤代烷基)和取代和未取代的芳基(例如苯基、卤代苯基、羟基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基或卤代烷基苯基)。在一些实例中，福洛氨糖衍生物的氮上的甲基之一被选自以下的基团取代：氢、甲苯磺酰基、苄基、丙基、5-甲基呋喃-2-基、氯氟苄基、乙基、环丙基、辛酰基、(2-甲基)丙酰基、苯甲酰基、丙烯酰基或-S(CH₃)O₂基。

在一些实例中，A是氢；B是(2R,5S)-3,4,5-二甲氧基-6-甲基氧基-；C是O；R¹是乙基；X¹是N；X²是CR；X³是S；R选自取代和未取代的烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基或卤代烷基)和取代和未取代的芳基(例如苯基、卤代苯基、羟基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基或卤代烷基苯基)。

在一些实例中，A是福洛氨糖；B是(2R,5S)-3,4,5-二甲氧基-6-甲基氧基-；C是O；R¹是乙基；X¹是N；X²是CR；X³是NR；并且X²和X³的R基团结合形成取代或未取代的杂芳基环(例如取代或未取代的吡啶基环)。

在一些实例中，A是福洛氨糖，B是3,4,5-三甲氧基鼠李糖，C是O，X¹是N，X²是C(CH₃)，X³是S。任选地，多杀菌素化合物是(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐5,17‐二甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0²,¹³.0³,⁷.0⁸,¹²]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮。

在一些实例中，A是福洛氨糖，B是3,4,5-三甲氧基鼠李糖，C是O，X¹是N，X²是C(NH₂)，X³是S。任选地，多杀菌素化合物是(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐5‐氨基‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0²,¹³.0³,⁷.0⁸,¹²]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮。

在一些实例中，A是福洛氨糖，B是3,4,5-三甲氧基鼠李糖，C是O，R¹是乙基，X¹是N，X²是(CCH₃)，并且X³是S。任选地，多杀菌素化合物是(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐4‐乙氧基‐3,5‐二甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐5,17‐二甲基‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.02,13.03,7.08,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮。

在一些实例中，A是福洛氨糖，B是4-乙氧基-3,5-三甲氧基鼠李糖，C是O，R¹是乙基，X¹是N，X²是CR，X³是S，且R是环丙基。任选地，多杀菌素化合物是(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐5‐环丙基‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐4‐乙氧基‐3,5‐二甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.02,13.03,7.08,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮。

本文还描述了制剂。如本文所述的制剂包含至少一种如本文所述的多杀菌素化合物和可接受的载体。任选地，该制剂可以进一步包含至少一种另外的活性成分和/或至少一种植物或植物产品处理化合物。所述至少一种另外的活性成分可以包含例如杀虫剂或杀螨剂(例如接触起效的杀虫剂或接触起效的杀螨剂)。

本文还描述了用于控制害虫的方法。如本文所述的用于控制害虫的方法包括使害虫与有效量的多杀菌素化合物或如本文所述的制剂接触。任选地，害虫是昆虫、蛛形纲动物或线虫。

本文还描述了制备多杀菌素化合物的方法。制备多杀菌素化合物的方法包括使多杀菌素A的C-5,6双键反应以形成如本文所述的多杀菌素化合物，其中所述多杀菌素化合物经由α-卤代酮中间体形成。

在下面的附图和描述中阐述了一个或多个实施方案的详述。其他特征、目的和优点将从说明书和附图以及权利要求中显而易见。

发明详述

本文提供了多杀菌素化合物。该组合物可用于农业和动物健康市场，其具有针对害虫如昆虫、蛛形纲动物、线虫等的活性。还提供了制备这些化合物的方法。

I.化合物

本文所述的一类多杀菌素化合物由式I表示：

及其盐。

在式I中，是单键或双键。

此外，在式I中，A是氢或选自取代的或未被取代的羰基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的杂环烷基、取代的或未被取代的芳基和取代的或未被取代的杂芳基。任选地，A可以是取代的或未被取代的糖。例如，A可以是福洛氨糖或福洛氨糖衍生物，诸如[(2R,5S,6R)‐6‐甲基‐5‐(甲氨基)噁烷-2-基]氧基-。

另外，在式I中，B选自取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的杂环烷基、取代的或未被取代的芳基和取代的或未被取代的杂芳基。任选地，B可以是取代的或未被取代的糖。例如，B可以是鼠李糖或鼠李糖衍生物，如3,4,5-三甲氧基鼠李糖或4-乙氧基-3,5-二甲氧基鼠李糖。

此外，在式I中，C是O或NH。

此外，在式I中，R¹是取代的或未被取代的烷基或取代的或未被取代的芳基。任选地，R¹是C₁-C₆烷基或C₁-C₆芳基。任选地，R¹是乙基。

此外，在式I中，X¹、X²和X³各自独立地选自O、S、N、NR、CR和CR₂，其中R各自独立地选自氢、羟基、取代的或未被取代的氨基、取代的或未被取代的硫基、取代的或未被取代的烷氧基、取代的或未被取代的芳基氧基、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的杂环烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的杂芳基。

在式I中，当X¹是O时，X³不是N。

任选地，当X¹和X²选自NR、CR和CR₂时，X¹和X²的R基团可以可以结合形成取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的环烯基、取代的或未被取代的杂环烷基、取代的或未被取代的杂环烯基、取代的或未被取代的芳基和取代的或未被取代的杂芳基。任选地，当X²和X³选自NR、CR和CR₂时，X²和X³的R基团可以结合形成取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的环烯基、取代的或未被取代的杂环烷基、取代的或未被取代的杂环烯基、取代的或未被取代的芳基和取代的或未被取代的杂芳基。

另外，式I的化合物的C14-C15键是双键。在这些实例中，式I可以由结构I-A表示：

在结构I-A中，A、B、C、R¹、X¹、X²和X³如上文对式I所定义。

任选地，X¹是N，X²是CR，X³是S，且式I的化合物的X¹和X²之间的键(1)、C3和C7之间的键(2)、C14和C15之间的键(3)是双键。在这些实例中，式I可以由结构I-B表示:

在结构I-B中，A、B、C、R¹和R如上文对式I所定义。

任选地，X¹是N，X²是CR，X³是NH，且式I的化合物的X¹和X²之间的键(1)、C3和C7之间的键(2)、C14和C15之间的键(3)是双键。在这些实例中，式I可以由结构I-C表示:

在结构I-C中，A、B、C、R¹和R如上文对式I所定义。

任选地，X¹是N，X²是CR，X³是NR，且式I的化合物的X¹和X²之间的键(1)、C3和C7之间的键(2)、C14和C15之间的键(3)是双键。在这些实例中，式I可以由结构I-D表示:

在结构I-D中，A、B、C、R¹和R如上文对式I所定义。

任选地，X¹是S，X²是CR，X³是NH，且式I的化合物的X¹和X²之间的键(1)、C3和C7之间的键(2)、C14和C15之间的键(3)是双键在这些实例中，式I可以由结构I-E表示：

在结构I-E中，A、B、C、R¹和R如上文对式I所定义。

任选地，A是氢，且式I的化合物的X¹和X²之间的键(1)、C3和C7之间的键(2)、C14和C15之间的键(3)是双键。在这些实例中，式I可以由结构I-F表示：

在结构I-F中，B、C、R¹、X¹、X²、X³和R如上文对式I所定义。

任选地，X¹是N，X²是CR，X³是NR，X²和X³的R基团结合形成环状结构，且式I的化合物的X¹和X²之间的键(1)、C3和C7之间的键(2)、C14和C15之间的键(3)是双键。在这些实例中，式I可以由结构I-G表示：

在结构式I-G中，A、B、C、R¹和R如上文对式G所定义。

任选地，A是福洛氨糖，B是3,4,5-三甲氧基鼠李糖，C是O，R¹是乙基，X¹是N，X²是C(CH₃)，并且X³是S。多杀菌素化合物可以是，例如(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐5,17‐二甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0²,¹³.0³,⁷.0⁸,¹²]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮。

任选地，A是福洛氨糖，B是3,4,5-三甲氧基鼠李糖，C是O，R¹是乙基，X¹是N，X²是C(NH₂)，并且X³是S。杀菌素化合物可以是，例如(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐5‐氨基‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0²,¹³.0³,⁷.0⁸,¹²]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮。

任选地，A是福洛氨糖，B是4-乙基-3,5-二甲氧基鼠李糖，C是O，R¹是乙基，X¹是N，X²是CR，R是烷基，X³是S。多杀菌素化合物可以是，例如(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐4‐乙氧基‐3,5‐二甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐5,17‐二甲基‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.02,13.03,7.08,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮。

任选地，A是福洛氨糖，B是4-乙基-3,5-二甲氧基鼠李糖，C是O，R¹是乙基，X¹是N，X²是CR，R是环烷基，X³是S。多杀菌素化合物可以是，例如(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐5‐环丙基‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐4‐乙氧基‐3,5‐二甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.02,13.03,7.08,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮。

式I的实例包括表1所示的化合物。在表1中，化合物编号显示于对应结构的左侧。

表1

在取代基以它们常规的化学式表示(从左至右书写)的情况下，它们任选地还包含从右至左书写的结构所得的化学上相同的取代基，例如-CH₂O-还意欲任选地描述–OCH₂-。

除非另有说明，否则术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分指的是直链或支链或环状烃基或其组合，其可以是完全饱和的，单或多不饱和的，并且可以包括二-、三-和多价基团，其具有指定的碳原子数(即，C₁-C₁₀意指1至10个碳)。饱和烃基的实例包括但不限于基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的基团。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基以及更高级的同系物和异构体。除非另有说明，否则术语“烷基”还意指任选包括下文更详细定义的那些烷基衍生物，例如“杂烷基”。限于烃基的烷基被称为“同型烷基(homoalkyl)”。示例性的烷基包括单不饱和的C_9-10油酰基链或二不饱和的C_9-10、_12-13亚麻酰基(linoeyl)链。

术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)以其常规含义使用，并且指分别通过氧原子、氨基或硫原子与分子其余部分连接的那些烷基。

术语“芳基氧基”和“杂芳基氧基”以其常规含义使用，并且指通过氧原子与分子的其余部分连接的那些芳基或杂芳基。

除非另有说明，否则术语“芳基”是指可以是单环或稠合在一起或共价连接的多环(优选1至3个环)的多不饱和芳族取代基。术语“杂芳基”是指含有1至4个选自N、O、S、Si和B的杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。杂芳基可以通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述各芳基和杂芳基环系统的取代基选自下面描述的可接受的取代基。

为简洁起见，当与其它术语(例如芳基氧基、芳基硫氧基(arylthioxy)、芳基烷基)组合使用时，术语“芳基”包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳基烷基”意在包括其中芳基连接至烷基的那些基团(例如，苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(例如亚甲基)被例如氧原子替代的那些烷基基团(例如苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘基氧基)丙基等)。

每个上述术语(例如“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)意在任选地包括指定基团的取代和未取代形式。

符号“R”是表示选自H、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的杂烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的杂芳基和取代的或未被取代的杂环烷基的取代基的通用缩写。

II.制备化合物的方法

本文所述的化合物可以以各种方式制备。这些化合物可以使用各种合成方法来合成。这些方法中的至少一些在合成有机化学领域中是已知的。本文所述的化合物可以由容易获得的原料制备。最佳反应条件可以随所用的特定反应物或溶剂而变化，但是这些条件可以由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。

式I的变化包括如对每种化合物描述的各种结构成分的加入、减少或移动。类似地，当分子中存在一个或多个手性中心时，包括所有可能的手性变体。此外，化合物合成可以涉及各种化学基团的保护和脱保护。本领域技术人员可以确定保护和脱保护的使用以及合适的保护基团的选择。保护基团的化学可以在例如Wuts,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,第5版,Wiley&Sons,2014中找到，其全部内容通过引用并入本文。

生成本文所述化合物的反应可以在溶剂中进行，所述溶剂可以由有机合成领域的技术人员选择。在进行反应的条件、即温度和压力下，溶剂可与原料(反应物)、中间体或产物基本上不反应。反应可以在一种溶剂或多种溶剂的混合物中进行。可以根据本领域已知的任何合适的方法来监测产物或中间体的形成。例如，可以通过光谱手段如核磁共振光谱(例如，¹H或¹³C)、红外光谱、分光光度法(例如UV-可见光)或质谱法(MS)或通过色谱如高效液相色谱(HPLC)或薄层色谱来监测产物形成。

本文所述的化合物可使用多杀菌素前体、多杀菌素或多杀菌素类似物起始物质制备，如美国专利号5,362,634中提出的那些。如本文所用，合成方法中使用的多杀菌素前体、多杀菌素或多杀菌素类似物起始材料包括任何包含附加有两个糖的聚酮化合物(polyketide)衍生的四环大环内酯的四环多杀菌素分子。

制备本文所述化合物的方法可包括对多杀菌素进行的一至五个化学步骤，通常不需要纯化如此形成的中间体。

由式I描述的化合物及其药学上可接受的盐可以使用方案1中所示的方法制备，所述方法描述了式I化合物的合成，其中X¹是N，X²是CR，且X³是S。

方案1：

在以上方案1中所示的合成方法中，在碱或酸性条件下，在水存在下，使用诸如溴(Br₂)或N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)的试剂可以使多杀菌素A溴化。溴化中间体可以使用戴斯-马丁氧化剂或Swern条件氧化，然后用硫代酰胺或硫脲处理中间体。

或者，本文所述的化合物可由本领域技术人员使用已知将C,C双键转化为杂环衍生物的合成化学转化直接或以多个化学步骤制备。参见例如Rakesh K.Prashar的Chemistry of Heterocyclic Compounds，CRC Press，2014，ISBN-13 978-1466517和John A.Joule和Keith Mills，Heterocyclic Chemistry，Wiley，2010，ISBN-13 978-1405133005。

可以对式I化合物进行额外的修饰，同时保持所需化合物的活性。例如，在式I化合物中任选地以A和B存在的糖基(例如福洛氨糖和鼠李糖)可以通过本领域中的方法修饰并保留杀虫活性。福洛氨糖可被某些含氮糖和非糖取代基替代，并保留一定程度的活性。参见Gaisser等人(2002)Chem.Comm.6:618-619；和Gaisser等人(2009)Org.Biomol.Chem.7:1705-1708，在此引入作为参考。同样，可以产生鼠李糖替代类似物。参见Creemer等人(2000)J.Antibiotics,53:171-178；Sparks等人(2001)Pest Manag.Sci.,57:896-905，在此引入作为参考。在鼠李糖的结构改变后，尤其是在三-O-甲基鼠李糖部分的C-2’和C-3’上的某些修饰后，可以保持多杀菌素衍生物的活性。

可以进行糖修饰的其他方法并且是本领域公知的。参见Kirst等人(2002)Curr.Top.Med.Chem.2:675-699。在一些实施方案中，一个或多个糖部分被另一种天然或合成糖取代。合成糖包括修饰的糖。如本文所用，“修饰的糖”与“修饰基团”共价官能化。有用的修饰基团包括但不限于水溶性聚合物、治疗性部分、诊断部分、生物分子等。存在于前体或底物上的任何糖部分的添加或除去通过化学或酶促完成。

在一些实施方案中，可通过将本文所述的多杀菌素化合物暴露于化合物三氟甲磺酸或等效化合物来使用化学去糖基化。该处理导致除连接糖(N-乙酰葡糖胺或N-乙酰半乳糖胺)外的大部分或全部糖裂解，同时使分子的其余部分保持完整。参见Hakimuddin等人(1987)Arch.Biochem.Biophys.259:52和Edge等人(1981)Anal.Biochem.118:131。肽变体上碳水化合物部分的酶促切割可以通过使用多种内切糖苷酶和外切糖苷酶来实现，如Thotakura等人(1987)Meth.Enzymol.138:350。糖基部分的化学添加通过任何本领域公认的方法进行。参见例如美国专利号5,876,980、6,030,815、5,728,554、5,922,577和WO 2004/99231。

下面在实施例中描述本发明化合物的合成。一般而言，所述方法通常包括对多杀菌素或多杀菌素前体进行1至5个化学步骤(半合成)，通常不需要纯化中间体。如本文所述，用于该方法中的术语“多杀菌素前体”或“多杀菌素”包括任何包含附加有两种糖的聚酮化合物衍生的四环大环内酯的四环多杀菌素分子。

III.制剂

本文所述的化合物或其盐可以以制剂或组合物提供。本发明的多杀菌素衍生物可以制备成为控制害虫的制剂或组合物。该制剂可以包含其他活性成分和/或植物或植物产品处理化合物。任选地，该制剂可以包含接触起效的杀虫剂和/或杀螨剂。示例性的接触起效的杀虫剂和/或杀螨剂包括衍生自脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸糖酯和脂肪酸盐、除虫菊提取物、植物油及其盐、蔬菜植物油及其盐、精油、矿物油、除虫菊提取物及其组合。接触起效的杀虫剂和/或杀螨剂也可以包括阿弗菌素。本领域技术人员将会理解，本文公开的所得到的含有多杀菌素的组合物和制剂不仅杀虫有效，而且对人类使用也是环境无害和安全的。此外，一些组合物和制剂可能有残留，因为它们在雨中不会从饵料中浸出或轻易洗掉，因此可以在雨天和雨后期间防止昆虫和螨害虫。任选地，组合物和制剂可以表现出协同作用，并且导致比单独的多杀菌素或杀虫剂或杀螨剂处理更好的结果。

任选地，本发明化合物可有效地与杀外寄生虫剂(控制通常在外部(“ecto”)表面上攻击其宿主的节肢动物害虫的药剂)组合。多杀菌素化合物以本领域技术人员已知的方式配制成而用作杀外寄生物药。代表性的杀外寄生物药包括以下：阿巴克丁、顺式氯氰菊酯、阿米曲士、阿弗菌素、库马磷、乙氰菊酯、氟氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、氯氰菊酯、环丙马秦、溴氰菊酯、敌匹硫磷、氟脲杀、敌噁磷、多拉克丁、氨磺磷、倍硫磷、氰戊菊酯、氟氰戊菊酯、氟氯苯菊酯、氟铃脲、伊维菌素、林丹、氯芬奴隆、马拉硫磷、甲氧普烯、美曲膦酯、莫昔克丁、氯菊酯、Phosme、嘧啶磷、烯虫磷、残杀威、鱼藤酮、替美磷、司替罗磷、敌百虫、Zetacypermethrin、B.t.Biotoxins和硼酸。

任选地，本发明化合物可有效地与其他杀外寄生虫剂或抗蠕虫剂联合使用，后者也被称为杀内寄生虫剂(“endo”＝内部，控制内寄生虫，典型地是扁形动物(platyhelminthes)和线形动物(nemathelminthes))。代表性的此类杀内寄生虫药包括以下：阿巴克丁、阿苯达唑、阿弗菌素、丁萘脒、库马磷、敌敌畏、多拉克丁、依西太尔、非班太尔、芬苯达唑、氟苯达唑、伊维菌素、左旋咪唑、甲苯达唑、米尔倍霉素、莫仑太尔、莫昔克丁、奈托比胺、氯硝柳胺、硝硫氰酯、奥芬达唑、奥苯达唑、哌嗪、吡喹酮、噻嘧啶、Ricombendazole、四咪唑、噻苯唑、氯舒隆、氯生太尔、地芬尼泰、硝碘酚腈、羟氯扎胺、雷复尼特、三氯苯达唑。

本文所述的制剂还可以包含与多杀菌素组分组合的一种或多种具有针对待控制的特定体外寄生虫或体内寄生虫的活性的其它化合物、例如合成的拟除虫菊酯、天然的除虫菊酯、有机磷酸酯、有机氯、氨基甲酸酯、formamidines、阿弗菌素、米尔倍霉素、昆虫生长调节剂(包括壳多糖合成抑制剂、保幼激素类似物和保幼激素)、硝基亚甲基、吡啶和吡唑。在一个示例性实施方案中，组合物可以包含额外的接触起效的杀虫剂和/或杀螨剂。取决于使用者的需要，组合物可以用作液体浓缩物、即用型(RTU)液体喷雾剂、粉剂或固体。在使用中，可以将组合物施用于害虫本身、害虫附近和/或需要保护的植物和植物产品附近。

通常，制剂将包括如本文所述的化合物和一种或多种生理上可接受的佐剂。制剂包括浓缩形式，其中本发明活性剂以0.001至98.0％的浓度存在，其余的内容物为生理上可接受的载体。此类制剂，特别是含有少于50％本发明化合物的制剂有时可直接使用，但这些制剂也可用其他生理学可接受的载体稀释以形成更稀的处理制剂。后者的制剂可以包含0.001-0.1％的较低浓度的活性剂。

根据农业或害虫控制领域中常规的程序和配方制备组合物。该组合物可以浓缩并分散在水中，或者可以以粉剂、饵剂或颗粒剂的形式使用。分散液通常是由化合物的浓缩制剂制备的含水混悬剂或乳剂。水溶性或水混悬或可乳化制剂是固体、可湿性粉剂或液体，称为可乳化浓缩物或水混悬液。可湿性粉剂可以附聚或压实以形成水分散性颗粒。这些颗粒包含化合物、惰性载体和表面活性剂的混合物。化合物的浓度通常为约0.1重量％至约90重量％。惰性载体通常为凹凸棒粘土、蒙脱土和硅藻土或纯化的硅酸盐。

表面活性剂通常包含约0.5％至约10％的可湿性粉剂。表面活性剂包括磺化木质素、缩合萘磺酸盐、萘磺酸盐、烷基苯磺酸盐、烷基磺酸盐或非离子表面活性剂、如烷基酚的环氧乙烷加合物或其混合物。本发明衍生物的可乳化浓缩物范围通常为约50至约500克多杀菌素衍生物/升液体，相当于约10％至约50％，其溶解于惰性载体中，该惰性载体是与水不混溶的溶剂和乳化剂的混合物。有机溶剂包括有机物如二甲苯类、以及石油馏分如石油的高沸点萘和烯部分，其包括重石脑油和芳族石脑油。其他有机物也可以使用，如萜烯类溶剂-树脂衍生物、脂肪族酮类如环己酮和复合醇。用于可乳化浓缩物的乳化剂通常是混合的离子和/或非离子表面活性剂，例如本文提及的那些或其等效物。

可以制备含有水不溶性多杀菌素衍生物的水混悬液，其中化合物以通常约5重量％至约50重量％的范围内的浓度分散在水性介质中。通过精细研磨化合物并将其充分混合至水、表面活性剂和分散剂的介质中来制备混悬液。根据需要惰性成分例如无机盐和合成或天然树胶也可用于增加水性介质的密度和/或粘度。

沉淀的可流动剂(flowables)可以通过将本发明的至少一种多杀菌素衍生物溶解在可与水混溶的溶剂和表面活性剂或表面活性聚合物中来制备。当这些制剂与水混合时，活性多杀菌素衍生物与表面活性剂一起沉淀，控制所得微晶体沉淀物的尺寸。可以通过选择特定的聚合物和表面活性剂混合物来控制晶体的尺寸。

多杀菌素衍生物也可以作为施用于土壤的颗粒组合物施用。颗粒组合物通常含有约0.5重量％至约10重量％的衍生物。多杀菌素衍生物分散在通常为粘土或等效物质的惰性载体中。通常，通过将本发明的化合物溶解在合适的溶剂中并且将其施加到已经预先形成所需粒度的颗粒载体上来制备颗粒组合物。粒度通常为约0.5mm至3mm。颗粒组合物还可以通过形成载体和化合物的团块(dough)或糊剂、干燥合并的混合物、并将所述团块或糊剂破碎至所需粒度来制备。

多杀菌素衍生物也可以与适当的有机溶剂组合。有机溶剂通常是在农业工业中广泛使用的温和的石油油料。这些组合通常用作喷雾剂。更典型地，将多杀菌素化合物作为在液体载体中的分散液施用，其中所述液体载体为水。化合物也可以以气雾剂组合物的形式施用。将化合物溶于惰性载体中，所述惰性载体是产生压力抛射剂混合物。将气雾剂组合物包装在容器中，其中将混合物通过雾化阀分散。抛射剂混合物含有低沸点卤化碳，其可与用惰性气体或气态烃加压的有机溶剂混合或水混悬液混合。

这些化合物可以施用于昆虫或螨所居住的任何场所。这种场所通常是棉花、大豆和蔬菜作物、水果和坚果树、葡萄藤、房屋和观赏植物。本领域技术人员可以确定施用于昆虫和螨的场所的多杀菌素衍生物的量。通常，约10ppm至约5,000ppm的浓度提供所需的控制。对于大豆和棉花等农作物而言，施用比率为约0.01至约1kg/ha，其中多杀菌素衍生物以5至50gal/A喷雾制剂施用。

该组合物可以配制成液体浓缩物，即用型(RTU)液体喷雾剂、粉剂或固体形式。选择的配方将取决于产品的用途。

根据本发明，下列一般处理方法优选适合于进行种子处理或植物繁殖材料处理：干处理(优选添加粘合促进剂，例如液体石蜡或滑石粉)，以及如果适当着色剂，浆体处理(优选添加润湿剂、分散剂、乳化剂、粘合剂、惰性填料和着色剂)，水性液体处理剂(优选添加乳化剂、分散剂、增稠剂、防冻剂、聚合物、粘合剂和着色剂)，基于溶剂的液体处理(添加溶剂和着色剂)，乳液处理(添加乳化剂、溶剂和着色剂)。

处理制剂中的总活性多杀菌素衍生物的量优选为0.01重量％至80重量％。例如，总活性多杀菌素化合物的量可以为0.01重量％、0.05重量％、0.1重量％、0.5重量％、1重量％、5重量％、10重量％、20重量％、30重量％、40重量％、50重量％、60重量％、70重量％或80重量％。通常，以处理形式向每100kg种子或植物繁殖材料施用约1至约300g的多杀菌素衍生物。

本领域技术人员将理解，对任何特定受试者的具体剂量水平和剂量频率可以变化，并且将取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、受试者的物种、年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、施用方式和时间、排泄速度、药物组合、以及特定病症的严重程度。配方中使用的确切剂量还将取决于施用途径和感染的严重程度，且应根据医师的判断和每个受试者的情况来决定。

IV.使用方法

本文所述的多杀菌素化合物对害虫(包括昆虫、蛛形纲动物和线虫)具有除虫和杀虫活性。因此，本文所述的化合物和制剂可以用于控制、抑制和/或灭活相关的害虫。本文所述的多杀菌素化合物和制剂提供了具有抗作物害虫物种活性的农业化学品的主要来源。在一些情况下，化合物和制剂可用于动物健康。本文所述的多杀菌素化合物和制剂可以以有效量提供于农业和/或药物组合物中，以控制或抑制所治疗的害虫或病症。与天然多杀菌素相比，本文所述的多杀菌素化合物和制剂可具有一种或多种以下特征：增加的效力；减少非目标物种的风险；降低环境破坏的可能性；对其他杀虫剂的最小交叉抗性；并可能克服现有的多杀菌素产品的已有的害虫抗性。

本文所述的化合物和制剂可用于控制或包含害虫种群。这些化合物和制剂表现出针对许多商业上重要的昆虫害虫的有效的和广谱的活性。目标昆虫的范围包括许多鳞翅目和双翅目昆虫，以及一些其他昆虫目的一些成员，包括飞虱、叶蝉、叶螨(spider mites)和蟑螂。该化合物和制剂对许多有问题的鳞翅目幼虫物种具有有效和广泛的活性。在通过多种递送方法(包括接触和口服饲养试验)施用多杀菌素后通常观察到杀虫活性。

本领域技术人员将会理解，本文公开的化合物、制剂和方法可以用于处理各种家庭和园艺昆虫和螨虫害虫，如作为非限制性实例，鳞翅目昆虫成员，其包括亚热带粘虫(Southern armyworm)、苹果蠹蛾、切根虫、衣蛾、印度谷螟、卷叶蛾、玉米穗蛾、棉铃虫(也称柿铃虫)、欧洲玉米螟、菜粉蝶、粉纹夜蛾、棉红铃虫、美国棉铃虫(American bolloworm)、番茄天蛾、结草虫、东方天幕毛虫、草地螟、小菜蛾、番茄蠹蛾、葡萄小卷叶蛾、棉树叶虫、甜菜夜蛾和秋夜蛾；同翅目昆虫的成员、其包括棉蚜叶蝉、飞虱、梨木虱、介壳虫、粉虱和吹沫虫；和双翅目昆虫的成员，其包括家蝇、厩螫蝇、丽蝇和蚊；螨；和蚂蚁。本文所述的化合物和制剂也可用于处理缨翅目的成员，包括瓜蓟马和西花蓟马；鞘翅目的成员，包括科罗拉多马铃薯甲虫；直翅目的成员；以及鳞翅目(飞蛾和蝴蝶)、膜翅目(叶采锯蝇)、鞘翅目(甲虫)和双翅目(真蝇)的潜叶虫。所述化合物和制剂可用于控制和/或处理蚂蚁、桃蚜、成年家蝇、西部帐篷毛虫幼虫和棉叶螨。通常，本文所述的多杀菌素化合物和制剂可以通过各种途径对许多动物体内的许多体外寄生虫具有活性。本发明化合物和制剂可用于控制多种的节肢动物害虫。

可通过本发明化合物和制剂控制的代表性害虫还包括：蛛形纲动物、美洲钝眼蜱(Amblyomma americanum)(美洲花蜱)、斑点钝眼蜱(Amblyomma maculatum)(海湾蜱)、波斯锐缘蜱(Argas persicus)(家禽蜱)、微小牛蜱(Boophilus microplus)(牛蜱)、皮螨属(Chorioptes spp.)(兽疥螨)、牛蠕螨(Demodex bovis)(cattle follicle mite)、犬脂螨(Demodex canis)(狗毛囊螨)、安氏落矶山壁虱(Dermacentor andersoni)(洛矶山斑疹热蜱)、变异革蜱(Dermacentor variabilis)(美洲犬蜱)、鸡皮刺螨(Dermanyssus gallinae)(鸡螨)、蓖子硬蜱(lxodes ricinus)(常见的羊蜱蝇)、鸡疥螨(Knemidokoptes gallinae)(depluming mite)、鳞足螨(Knemidokoptes mutans)(鳞痂腿螨)、有刺耳朵壁虱(Otobius megnini)(耳残喙蜱)、马痒螨(Psoroptes equi)(痒螨)、羊痒螨(Psoroptes ovis)(痒螨)、血红扇头蜱(Rhipicephalus sanguineus)(褐色犬蜱)、疥螨(Sarcoptes scabiei)(兽疥螨)、昆虫-伊蚊属(Insects Aedes)(蚊子)、按蚊属(Anopheles)(蚊子)、库蚊属(Culex)(蚊子)、脉毛蚊属(Culiseta)(蚊子)、Bovicola bovis(牛虱)、雄旋皮蝇(Callitroga homnivorax)(丽蝇)、斑虻属(Chrysops spp.)(斑虻)、温带臭虫(Cimex lectularius)(臭虫)、锥蝇属(Cochliomyia spp.)(旋丽蝇幼虫)、犬栉头蚤(Ctenocephalides canis)(犬蚤)、猫栉头蚤(Ctenocephalides felis)(猫蚤)、库蠓属(Culicoides spp.)(蚋、白蛉、蠓或no-see-ums)、绵羊体虱(Damalinia ovis)(绵羊啮毛虱)、皮蝇属(Dermatobia spp.)(皮蝇)、赤尾胃蝇(Gasterophilus haemorrhoidalis)(赤尾胃蝇)、肠胃蝇(Gasterophilus intestinalis)(常见的马胃蝇)、鼻胃蝇(Gasterophilus nasalis)(chin fly)、舌蝇属(Glossina spp.)(采采蝇)、扰血蝇(Haematobia irritans)(角蝇、水牛蝇)、驴血虱(Haematopinus asini)(马吸吮虱)、牛血虱(Haematopinus eurysternus)(短鼻牛虱)、Haematopinus ovillus(体虱)、猪血虱(Haematopinus suis)(猪虱)、Hydrotaea irritans(头蝇)、牛皮蝇(Hypoderma bovis)(牛蝇)、纹皮蝇(Hypoderma lineatum)(皮下蝇)、绵羊颚虱(Linognathus ovillus)(体虱)、足颚虱(Linognathus pedalis)(足虱)、狐颚虱(Linognathus vituli)(长鼻牛虱)、绿蝇属(Lucilia spp.)(蛆蝇)、羊蜱(Melophagus ovinus)(绵羊蜱蝇)、家蝇属(Musca spp.)(家蝇、面蝇)、羊狂蝇(Oestrus ovis)(赤尾胃蝇)、虱属(Pediculus spp.)(虱)、白蛉属(Phlebotomus spp.)(白蛉)、黑花蝇(Phormia regina)(丽蝇)、鳞蚊属(Psorophora spp.)(蚊子)、阴虱属(Pthirus spp.)(虱)、猎蝽属(Reduvius spp.)(猎蝽)、蚋属(Simulium spp.)(黑蝇)、水牛盲虱(Solenopotes capillatus)(小蓝牛虱)、厩螫蝇(Stomoxys calcitrans)(厩螫蝇)、虻属(Tabanus spp.)(马蝇)、拟步行虫属(Tenebrio spp.)(拟步行虫)、锥猎蝽属(Triatoma spp.)(猎蝽)。同样地，多杀菌素衍生物可用于抗害虫、其包括:等足目(Isopoda)，例如，栉水虱(Oniscus asellus)、鼠妇(Armadillidium vulgare)、球鼠妇(Porcellio scaber)；倍足纲(Diplopoda)，例如，Blaniulus guttulatus；唇足亚纲(Chilopoda)，例如，Geophilus carpophagus、蚰蜒属(Scutigera spp.)；综合纲(Symphyla)，例如，白松虫(Scutigerella immaculata)；缨尾目(Thysanura)，例如，衣鱼(Lepisma saccharina)；弹尾目(Collembola)，例如，武装棘跳虫(Onychiurus armatus)；直翅目(Orthoptera)，例如，东方蜚蠊(Blatta orientalis)、美洲大蠊(Periplaneta americana)、马德拉蜚蠊(Leucophaea maderae)、德国小蠊(Blattella germanica)、家蟋(Acheta domesticus)、蝼蛄属(Gryllotalpa spp.)、非洲飞蝗(Locusta migratoria migratorioides)、异黑蝗(Melanoplus differentialis)、沙漠蝗(Schistocerca gregaria)；革翅目(Dermaptera)，例如，欧洲球螋(Forficula auricularia)；等翅目(Isoptera)，例如，散白蚁属(Reticulitermes spp.)；虱目(Anoplura)，例如，葡萄根瘤蚜(Phylloxera vastatrix)、天疱疮物种(Pemphigus spp.)、体虱(Pediculus humanus corporis)、血虱属(Haematopinus spp.)、毛虱属(Linognathus spp.)；食毛目(Mallophaga)，例如，嚼虱属(Trichodectes spp.)、牛羽虱属(Damalinea spp.)；缨翅目(Thysanoptera)，例如，西花蓟马(Frankliniella occidentalis)、温室条篱蓟马(Hercinothrips femoralis)、棕榈蓟马(Thrips palmi)、棉蓟马(Thrips tabaci)；异翅亚目(Heteroptera)，例如，扁盾蝽属(Eurygaster spp.)、Dysdercus intermedius、方背皮蝽(Piesma quadrata)、温带臭虫(Cimex lectularius)、长红猎蝽(Rhodnius prolixus)、锥猎蝽属(Triatoma spp.)；同翅目(Homoptera)，例如，粉虱(Aleurodes brassicae)、烟粉虱(Bemisia tabaci)、温室粉虱(Trialeurodes vaporariorum)、棉蚜(Aphis gossypii)、甘蓝蚜(Brevicoryne brassicae)、隐瘤蚜(Cryptomyzus ribis)、黑豆蚜(Aphis fabae)、Doralis pomi、苹果绵蚜(Eriosoma lanigerum)、梅大尾蚜(Hyalopterus arundinis)、麦长管蚜(Macrosiphum avenae)、蚜科(Myzus spp.)、忽布疣蚜(Phorodon humuli)、禾谷缢管蚜(Rhopalosiphum padi)、小绿叶蝉属(Empoasca spp.)、Euscelis bilobatus、黑尾叶蝉(Nephotettix cincticeps)、Lecanium corni、橄榄盔蚧(Saissetia oleae)、灰飞虱(Laodelphax striatellus)、褐飞虱(Nilaparvata lugens)、红圆蚧(Aonidiella aurantii)、常春藤圆盾蚧(Aspidiotus hederae)、粉蚧属(Pseudococcus spp.)、木虱属(Psylla spp.)；鳞翅目(Lepidoptera)，例如，红铃麦蛾(Pectinophora gossypiella)、松尺蠖(Bupalus piniarius)、冬尺蛾(Cheimatobia brumata)、苹细蛾(Lithocolletis blancardella)、苹果巢蛾(Hyponomeuta padella)、小菜蛾(Plutella maculipennis)、黄褐天幕毛虫(Malacosoma neustria)、黄毒蛾(Euproctis chrysorrhoea)、毒蛾属(Lymantria spp.)、棉潜蛾(Bucculatrix thurberiella)、桔潜蛾(Phyllocnistis citrella)、地老虎属(Agrotis spp.)、切根虫属(Euxoa spp.)、脏切夜蛾属(Feltia spp.)、埃及金刚钻(Earias insulana)、实夜蛾属(Heliothis spp.)、甜菜夜蛾(Spodoptera exigua)、甘蓝夜蛾(Mamestra brassicae)、小眼夜蛾(Panolis flammea)、斜纹夜蛾(Prodenia litura)、灰翅夜蛾属(Spodoptera spp.)、粉纹夜蛾(Trichoplusia ni)、苹果小卷蛾(Carpocapsa pomonella)、菜粉蝶属(Pieris spp.)、禾草螟属(Chilo spp.)、玉米螟(Pyrausta nubilalis)、地中海粉斑螟(Ephestia kuehniella)、大蜡螟(Galleria mellonella)、幕谷蛾(Tineola bisselliella)、袋谷蛾(Tinea pellionella)、褐织蛾(Hofmannophila pseudospretella)、亚麻黄卷蛾(Cacoecia podana)、烟卷蛾(Capua reticulana)、枞色卷蛾(Choristoneura fumiferana)、葡萄果蠹蛾(Clysia ambiguella)、茶长卷蛾(Homona magnanima)、栎绿卷蛾(Tortrix viridana)、Cnaphalocerus spp.；鞘翅目(Coleoptera)，例如，家具窃蠹(Anobium punctatum)、谷蠹(Rhizopertha dominica)、大豆象(Acanthoscelides obtectus)、大豆象(Acanthoscelides obtectus)、北美家天牛(Hylotrupes bajulus)、杨树萤叶甲(Agelastica alni)、马铃薯甲虫(Leptinotarsa decemlineata)、辣根猿叶甲(Phaedon cochleariae)、叶甲属(Diabrotica spp.)、油菜金头跳甲(Psylliodes chrysocephala)、墨西哥豆瓢虫(Epilachna varivestis)、Atomaria spp.、锯谷盗(Oryzaephilus surinamensis)、花象属(Antho nomus spp.)、谷象属(Sitophilus spp.)、黑葡萄耳象(Otiorrhynchus sulcatus)、香蕉根茎象(Cosmopolites sordidus)、甘蓝荚象甲(Ceuthorrhynchus assimilis)、紫苜蓿叶象(Hypera postica)、皮蠹属(Dermestes spp.)、斑皮蠹属(Trogoderma spp.)、圆皮蠹属(Anthrenus spp.)、毛皮蠹属(Attagenus spp.)、粉蠹属(Lyctus spp.)、油菜花露尾甲(Meligethes aeneus)、蛛甲属(Ptinus spp.)、黄蛛甲(Niptus hololeucus)、裸蛛甲(Gibbium psylloides)、拟谷盗属(Tribolium spp.)、黄粉虫(Tenebrio molitor)、叩甲属(Agriotes spp.)、宽胸叩头虫属(Conoderus spp.)、西方五月鳃角金龟(Melolontha melolontha)、马铃薯鳃角金龟(Amphimallon solstitialis)、褐新西兰肋翅鳃角金龟(Costelytra zealandica)、稻负泥虫(Oulema oryzae)、稻根象(Lissorhoptrus oryzophilus)；膜翅目(Hymenoptera)，例如，松叶蜂属(Diprion spp.)、实叶蜂属(Hoplocampa spp.)、毛蚁属(Lasius spp.)、小家蚁(Monomorium pharaonis)、胡蜂属(Vespa spp.)；双翅目(Diptera)，例如，伊蚊属(Aedes spp.)、按蚊属(Anopheles spp.)、库蚊属(Culex spp.)、黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)、家蝇属(Musca spp.)、厕蝇属(Fannia spp.)、红头丽蝇(Calliphora erythrocephala)、绿蝇属(Lucilia spp.)、金蝇属(Chrysomyia spp.)、黄蝇属(Cuterebra spp.)、胃蝇属(Gastrophilus spp.)、Hyppobosca spp.、斑潜蝇属(Liriomyza spp.)、螫蝇属(Stomoxys spp.)、狂蝇属(Oestrus spp.)、皮蝇属(Hypoderma spp.)、虻属(Tabanus spp.)、Tannia spp.、花园毛蚊(Bibio hortulanus)、瑞典麦秆蝇(Oscinella frit)、草种蝇属(Phorbia spp.)、藜泉蝇(Pegomyia hyoscyami)、地中海蜡实蝇(Ceratitis capitata)、橄榄大实蝇(Dacus oleae)、欧洲大蚊(Tipula paludosa)；蚤目(Siphonaptera)，例如，印鼠客蚤(Xenopsylla cheopis)、角叶蚤属(Ceratophyllus spp.)；蛛形纲(Arachnida)，例如，中东金蝎(Scorpio maurus)、黑寡妇蜘蛛(Latrodectus mactans)；螨目(Acarina)，例如，粗脚粉螨(Acarus siro)、锐缘蜱属(Argas spp.)、钝缘蜱属(Ornithodoros spp.)、鸡皮刺螨(Dermanyssus gallinae)、茶藨瘿螨(Eriophyes ribis)、桔芸锈螨(Phyllocoptruta oleivora)、牛蜱属(Boophilus spp.)、扇头蜱属(Rhipicephalus spp.)、花蜱属(Amblyomma spp.)、璃眼蜱属(Hyalomma spp.)、硬蜱属(Ixodes spp.)、痒螨属(Psoroptes spp.)、皮螨属(Chorioptes spp.)、疥螨属(Sarcoptes spp.)、跗线螨属(Tarsonemus spp.)、苜蓿苔螨(Bryobia praetiosa)、全爪螨属(Panonychus spp.)、叶螨属(Tetranychus spp.)。

可以借助本文所述的化合物和制剂控制的昆虫包括以下目的昆虫：土栖昆虫：双翅目(Diptera)(例如眼蝇、麦种蝇)、鞘翅目(Coleoptera)(例如叶甲属(Diabrotica)(线虫)、鳞翅目(Lepidoptera)(例如鸣夜蛾)、Blattophtheroidea、多足纲(Myriopoda)。叶虫：Aphidina、鞘翅目(Coleoptera)、短角亚目(Brachycera)、鳞翅目(Lepidotera)、同翅目(Homoptera)、Tysanoptera、Aleurodina、Cicadina、Acasi、Cossina、异翅亚目(Heteroptera)。

本文所述的控制昆虫和螨害虫的方法可以包括提供制剂，其具有有效量的如本文所述的至少一种多杀菌素化合物、至少一种的另外的杀虫剂和杀螨剂中、以及至少一种的溶剂或可接受的载体，并且施用有效量的制剂以控制害虫。当制剂为液体时，该方法可以还包括施用有效量的制剂，使得有效量的制剂接触害虫、植物和植物产品、害虫附近和/或植物和植物产品附近。当制剂为粉剂或固体时，施用有效量的制剂可以包括将有效量的组合物置于害虫附近和/或将有效量的组合物置于待保护的植物和植物产品附近。

如本文所述的有效量的多杀菌素化合物或制剂为控制或杀死目标害虫的量。使用率差异很大，且受到目标害虫、目标害虫大小和数量、寄主作物和作物年龄、气候和经济阈值或可接受的损害高度影响。一般来说，典型的使用率设定在约1ppm(1mg a.i./kg谷类)。为了在作物上使用，每公顷使用约25至约200克(0.023和0.184磅/英亩)的活性成分。草坪使用率为88-450克a.i./ha(0.078-0.4磅ai/英亩)。观赏植物使用率为0.046-0.17磅ai/100加仑或55-204ppm。通常存在正温度相关性，导致更高温度下更好的活性。通过添加标称速率的渗透性表面活性剂如作物油，对于一些害虫如潜叶虫和牧草虫的行为表现产生积极影响。

所有的动物都受到这种害虫的侵袭，尽管在脊椎动物宿主中问题最为严重。因此，本文所述的多杀菌素化合物和制剂可以用于人、家畜(牛、绵羊、猪、山羊、野牛、水牛、鹿、兔、鸡、火鸡、鸭、鹅、鸵鸟等)、马和其他宠物、水貂和为它们皮毛而培养的动物，大鼠，小鼠、其它用于实验室和研究场所的动物、伴侣动物(如狗和猫)、鱼、甲壳动物和其他水生动物。简言之，本文所述的多杀菌素化合物和制剂可用于处理整个动物范围。

通过使害虫与有效量的如本文所述的多杀菌素化合物接触，在宿主动物上抑制或杀死节肢动物害虫。

用于递送本文所述的化合物和制剂的技术是本领域技术人员公知的。通常，将包含至少一种多杀菌素化合物的本制剂施用于动物的外表面，由此其接触已经存在于宿主上的害虫以及在功效期内到达宿主身体的害虫。通常，将多杀菌素化合物配制成喷雾到动物表面或倾倒至动物表面上的液体制剂。另一种常规处理是“浸渍”，由此基本上将牛浸入含有多杀菌素化合物的稀释溶液中处理牛。对于一些宿主和害虫来说，制剂可以是洒在宿主身上的粉剂，也可以是用于沐浴动物的洗发水或霜剂。猫和狗的颈圈也可以用作将衍生物直接递送到动物表面的方式。

本文所述的化合物和制剂也可以应用于动物经常出现的位置，从而即使直接施用于宿主，害虫也可以由此被化合物接触。可以应用于宠物床品，也可用于地毯。对于牛，可以使用除尘袋。它们位于门口，牛不可避免地与袋子摩擦，使害虫与本化合物接触。

任选地，本发明化合物和制剂可用于控制为牛和其他动物粪便中的害虫的昆虫和蛛形纲动物。化合物和制剂可以口服施用，化合物通过肠道并出现在粪便中。控制粪便中的害虫以间接保护动物不受害虫的侵害。

本文所述的化合物和制剂可以施用于害虫可能食用的植物的叶子上。另外，这些化合物可以口服或局部使用以控制动物上的害虫。

口服可以使用片剂和动物饲料进行。对于某些动物，如某些猫，最好通过使用直接施用或添加到其食物配给中的可接受的液体制剂来完成施用。口服施用多杀菌素衍生物的特别有用的方法是将其在咀嚼片或零食和动物饲料中施用。

本文所述的多杀菌素化合物和制剂还可用于处理动物以控制节肢动物，即作为动物害虫的昆虫和蛛形纲动物。这些节肢动物害虫通常在外(“ecto”)表面上攻击它们的宿主；控制这种害虫的药剂被称为“杀外寄生物药”。

多杀菌素化合物和制剂可用于处理土壤、处理种子或植物繁殖材料、以及浸润和灌溉植物。可以处理以下示例性类型的种子和植物繁殖材料：玉米、谷物(例如小麦、大麦、燕麦、黑麦)、稻、种用马铃薯、棉花、油菜、向日葵、甜菜(例如糖萝卜)、蔬菜种子(例如洋葱、卷心菜、番茄)、(饲料)豆类、花生、大豆、高粱等。

将包含本文所述的活性化合物的颗粒施用到土壤中或土壤上是有利的。合适的应用的例子包括撒播、带、沟和栽植穴应用。

将多杀菌素或其盐在水中乳化或溶解并将其用于灌溉植物是特别有利的。合适应用的例子是喷洒到土壤上、浸湿、即用含有活性化合物的溶液灌溉植物、以及滴灌、并且还用于水培系统、特别是用于蔬菜和观赏植物的生产中。

种子处理适用于控制动物害虫、优选节肢动物和线虫、特别是在农业和森林中发现的昆虫和蛛形纲动物。它们对正常敏感性和抗性物种以及所有或个别发育阶段都有效。

在一些实施方案中，本文所述的多杀菌素化合物和制剂可用于促进或加速哺乳动物的伤口愈合，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用至少一种多杀菌素化合物或其生理学上可接受的衍生物或盐。以这种方式，多杀菌素化合物和制剂可用于制造用于促进或加速包括人在内的动物的伤口愈合(参见例如美国专利号8,536,142)或用于治疗人的头虱的药物。

如本文所用的术语处理是指减少疾病、感染或病症的一种或多种症状的方法。这样的方法包括控制、抑制和/或灭活害虫。因此，在所公开的方法中，处理可以指作物或动物中发现的害虫和/或与此类害虫有关的疾病、感染或病症的一种或多种症状的严重程度减少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。例如，如果与对照相比，作物或受试者中的一种或多种害虫减少10％，则控制害虫的方法被认为是处理。同样的，如果与对照相比受试者感染的一种或多种症状或体征减少10％，则认为处理感染的方法是一种处理。如本文所用，对照指未处理的病症。因此，与天然或对照水平相比，减少可以是10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％，或10％至100％之间的任何百分比减少。应该理解的是，处理不一定是指完全除去害虫或治愈或完全消除疾病、感染、病症或疾病、感染或病症的症状。

如本文所用，受试者是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括，例如，人类；非人灵长类动物，例如猿和猴；牛；马；羊；大鼠；小鼠；猪；和山羊。非哺乳动物包括例如鱼和鸟。

非限制性的实施方式包括：

1.下式的多杀菌素化合物或其盐:

其中:

是单键或双键；

A是氢或选自取代的或未被取代的羰基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的杂环烷基、取代的或未被取代的芳基和取代的或未被取代的杂芳基；

B选自取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的杂环烷基、取代的或未被取代的芳基和取代的或未被取代的杂芳基；

C是O或NH；

R¹是C₁-C₆烷基或C₁-C₆芳基；

X¹、X²和X³各自独立地选自O、S、N、NR、CR和CR₂，其中R各自独立地选自氢、羟基、取代的或未被取代的氨基、取代的或未被取代的硫基、取代的或未被取代的烷氧基、取代的或未被取代的芳基氧基、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的杂环烷基、取代的或未被取代的芳基和取代的或未被取代的杂芳基；

其中当X¹是O时，X³不是N。

2.段1的实施方式，其中当X¹和X²选自NR、CR和CR₂时，X¹和X²的R基团可以结合形成取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的环烯基、取代的或未被取代的杂环烷基、取代的或未被取代的杂环烯基、取代的或未被取代的芳基和取代的或未被取代的杂芳基。

3.段1的实施方式，其中当X²和X³选自NR、CR和CR₂时，X²和X³的R基团可以结合形成取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的环烯基、取代的或未被取代的杂环烷基、取代的或未被取代的杂环烯基、取代的或未被取代的芳基和取代的或未被取代的杂芳基。

4.段1-3中任一项的实施方式，其中A包括福洛氨糖或福洛氨糖衍生物。

5.段1-4中任一项的实施方式，其中B包含[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基或[(2R,5S)-4-乙氧基-3,5-二甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基。

6.段1-5中任一项的实施方式，其中A是福洛氨糖，B是[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基或[(2R,5S)-4-乙氧基-3,5-二甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基，C是O，R¹是乙基，X¹是N，X²是CR，R是烷基，和X³是S。

7.段1-6中任一项的实施方式，其中多杀菌素化合物是(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐5,17‐二甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0²,¹³.0³,⁷.0⁸,¹²]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮。

8.段1-5中任一项的实施方式，其中A是福洛氨糖，B是(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基或[(2R,5S)-4-乙氧基-3,5-二甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基，C是O，R¹是乙基，X¹是N，X²是CR，R是氨基，和X³是S。

9.段1-5或8中任一项的实施方式，其中多杀菌素化合物是(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐5‐氨基‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0²,¹³.0³,⁷.0⁸,¹²]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮。

10.段1-5中任一项的实施方式，其中A是福洛氨糖，B是[(2R,5S)-4-乙氧基-3,5-二甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基，C是O，R¹是乙基，X¹是N，X²是CR，R是烷基，和X³是S。

11.段1-5或10中任一项的实施方式，其中多杀菌素化合物是(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐4‐乙氧基‐3,5‐二甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐5,17‐二甲基‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.02,13.03,7.08,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮。

12.段1-5中任一项的实施方式，其中A是福洛氨糖，B是[(2R,5S)-4-乙氧基-3,5-二甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基，C是O，R¹是乙基，X¹是N，X²是CR，R是环丙基，和X³是S。

13.段1-5或12中任一项的实施方式，其中多杀菌素化合物是(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐5‐环丙基‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐4‐乙氧基‐3,5‐二甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.02,13.03,7.08,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮。

14.段1或3-13中任一项的实施方式，其中式I的化合物的C14-C15键是双键。

15.段1、3-13或14中任一项的实施方式，具有由结构I-A表示的式：

16.段1或3-13中任一项的实施方式，其中X¹是N，X²是CR，X³是S，且式I的化合物的X¹和X²之间的键(1)、C3和C7之间的键(2)、C14和C15之间的键(3)是双键。

17.段1、3-13或16中任一项的实施方式，具有由结构I-B表示的式：

18.段1或3-5中任一项的实施方式，其中X¹是N，X²是CR，X³是NH，且式I的化合物的X¹和X²之间的键(1)、C3和C7之间的键(2)、C14和C15之间的键(3)是双键。

19.段1、3-5或18中任一项的实施方式，具有由结构I-C表示的式：

20.段1或3-5中任一项的实施方式，其中X¹是N，X²是CR，X³是NR，且式I的化合物的X¹和X²之间的键(1)、C3和C7之间的键(2)、C14和C15之间的键(3)是双键。

21.段1、3-5或20中任一项的实施方式，具有由结构I-D表示的式：

22.段1或3-5中任一项的实施方式，其中X¹是S，X²是CR，X³是NH，且式I的化合物的X¹和X²之间的键(1)、C3和C7之间的键(2)、C14和C15之间的键(3)是双键。

23.段1、3-5或22中任一项的实施方式，具有由结构I-E表示的式：

24.段1、3或5中任一项的实施方式，其中A是氢，且式I的化合物的X¹和X²之间的键(1)、C3和C7之间的键(2)、C14和C15之间的键(3)是双键。

25.段1、3、5或24中任一项的实施方式，具有由结构I-F表示的式：

26.段1或3-5中任一项的实施方式，其中X¹是N，X²是CR，X³是NR，X²和X³的R基团结合形成环状结构，且式I的化合物的X¹和X²之间的键(1)、C3和C7之间的键(2)、C14和C15之间的键(3)是双键。

27.段1、3-5或26中任一项的实施方式，具有由结构I-G表示的式：

28.制剂，其包含段1-27中任一项的至少一种多杀菌素化合物和可接受的载体。

29.段28的实施方式，其还包含至少一种另外的活性成分。

30.段28或29的实施方式，其还包含至少一种植物或植物产品处理化合物。

31.段29的实施方式，其中所述至少一种另外的活性成分包含杀虫剂或杀螨剂。

32.段31的实施方式，其中所述杀虫剂是接触起效的杀虫剂。

33.段31的实施方式，其中所述杀螨剂是接触起效的杀螨剂。

34.一种控制害虫的方法，其包括使害虫与有效量的段1-27中任一项的多杀菌素化合物或段28-33中任一项的制剂接触。

35.段34的实施方式，其中所述害虫是昆虫。

36.段34的实施方式，其中所述害虫是蛛形纲动物。

37.段34的实施方式，其中所述害虫是线虫。

38.制备多杀菌素化合物的方法，包括使多杀菌素A的C-5,6双键反应以形成段1所述的多杀菌素化合物，其中所述多杀菌素化合物经由α-卤代酮中间体形成。

以下路线说明了合成式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐的一般方法。本领域技术人员将认识到，可以通过改变本文描述的方法和/或通过改变本领域已知的方法，通过不同于本文具体描述的方法来制备本文所述的化合物。例如，本文所述的化合物可以通过使用其他多杀菌素衍生物(例如，spinetoram、多杀菌素J、多杀菌素L或其他)作为起始材料来制备。通常，本文提供的化合物可以如下所示在多步合成中制备。显示的所有数量都是近似值，仅供参考。

下面的实施例旨在进一步说明本文所述的方法和化合物的某些方面，并且不旨在限制权利要求的范围。

实施例

中间体1：(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)‐4‐溴-13‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐9‐乙基‐14‐甲基‐2‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,-11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH‐不对称‐引达省并[3,2‐d]氧杂环十二烷‐5,7,15‐三酮

向多杀菌素A(5.0g，6.8mmol)的二甲基亚砜(DMSO，50mL)溶液中滴加10mL水和浓硫酸(670mg，6.8mmol)。然后将混合物冷却至0℃并加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS；1.2g，6.8mmol)。在0℃搅拌30分钟后，加入乙酸乙酯(200mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到中间体5，白色固体(5.5g，97.1％)，其未经进一步纯化用于下一步化学步骤。

在0℃向该白色固体(5.5g，6.6mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(DMP)(3.1g，7.3mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用饱和碳酸氢钠(30mL)、饱和Na₂SO₃(20mL)和盐水洗涤。将机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到油状物，将其通过硅胶柱色谱法(使用梯度为50/1至15/1的氯甲烷(二氯甲烷)至甲醇(甲醇))纯化，得到呈白色固体的标题化合物(2.1g，38.6％)。

中间体2：(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)‐5‐溴-13‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐9‐乙基‐14‐甲基‐2‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH‐不对称‐引达省并[3,2‐d]氧杂环十二烷‐4,7,15‐三酮

在0℃向中间体5(600mg，0.72mmol)的DCM(20mL)溶液中加入DMP(368mg，0.87mmol)。在室温下搅拌该混合物持续2小时。加入水(30mL)，并将混合物用二氯甲烷(20mL×2)萃取。将有机层分离，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。通过硅胶色谱(二氯甲烷：甲醇100:1～20:1)纯化残余物，得到中间体2(150mg，产率25％)，为白色固体。

实施例1：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐5‐氨基‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4-氮杂五环[13.10.0.0²,¹³.0³,⁷.0⁸,¹²]-二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体1(400mg，0.48mmol)的二甲基甲酰胺(DMF；3mL)溶液中加入硫脲(73mg，0.96mmol)。然后在微波下将混合物加热至80℃12分钟。冷却至室温后，通过快速柱色谱纯化混合物，得到标题化合物(162mg，27.5％)，为白色固体。部分¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ7.10(s,1H),6.73(brs,2H),4.81(s,1H),4.61-4.61(m,1H),4.45-4.44(m,1H),4.32-4.30(m,1H),3.80(t,J＝8.4Hz,1H),3.02-2.92(m,5H),0.74(t,J＝6.8Hz,1H).LCMS:m/z 803.9[M+H]⁺.

实施例2：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐5,17‐二甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0²,¹³.0³,⁷.0⁸,¹²]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体1(400mg，0.48mmol)的DMF(3mL)溶液中加入硫代乙酰胺(72mg，0.96mmol)。然后将混合物在微波下加热至120℃1小时。冷却至室温后，将混合物通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(46mg，11.8％)，为白色固体。部分¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ7.15(s,1H),4.83(s,1H),4.63-4.59(m,1H),4.44-4.40(m,1H),4.34-4.33(m,1H),4.05-4.01(m,1H),3.53(s,1H),3.10-2.93(m,5H),2.79-2.72(m,1H),2.60(s,3H),0.76(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS:m/z 802.9[M+H]⁺.

实施例3：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5-(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐5,22‐二乙基‐17‐甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐4,6‐二氮杂五环[13.10.0.0²,¹³.0³,⁷.0⁸,¹²]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体1(500mg，0.60mmol)和丙脒盐酸盐(131mg，1.21mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入碳酸钾(250mg，1.81mmol)。然后将混合物加热至85℃6小时。减压蒸发混合物，得到油状物，将其通过使用梯度为50/1至15/1的二氯甲烷/甲醇的硅胶色谱纯化，得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC进一步纯化，得到标题化合物(53mg，产率10.9％)，为白色固体。部分¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ7.14(s,1H),4.83(s,1H),4.65-4.61(m,1H),4.44(d,J＝9.2Hz,1H),3.92(t,J＝8.4Hz,1H),2.98-2.93(m,5H),2.68(q,J＝7.2Hz,2H),0.77(t,J＝7.2Hz,1H).LCMS:m/z 799.9[M+H]⁺.

实施例4：(1R,15R,17S,19S,20R,24R,25S,29S,33S)‐25‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐29‐乙基‐24‐甲基‐17‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐30‐氧杂‐3,13‐二氮杂七环[18.13.0.0^2,14.0^4,13.0^5,10.0^15,19.0^22,33]三十三‐2(14),3,5(10),6,8,11,21‐七烯‐23,31‐二酮

将中间体1(250mg，0.3mmol)和喹啉-2-基胺(87mg，0.6mmol)在t-BuOH(2mL)中的混合物在85℃、微波加热3小时。通过制备型HPLC纯化混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(15mg，产率5.7％)。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.52(dt,J＝6.0,1.2Hz,1H),6.99(d,J＝6.8Hz,1H),6.85(s,1H),4.96(s,1H),4.86-4.77(m,1H),4.54-4.48(m,1H),4.45-4.36(m,2H),3.44-3.38(m,2H),3.36-3.26(m,2H),3.21-3.12(m,2H),3.10-3.01(m,1H),2.56-2.49(m,1H),2.41-2.32(m,1H),2.25(s,7H),0.88(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS:m/z 871.9[M+H]⁺.

实施例5：(1S,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐5‐(苯基氨基)‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体1(825mg，1.0mol)的乙醇(20mL)溶液中加入苯基硫脲(170mg，1.1mmol)，并将所得混合物回流搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(150mg，17.0％产率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(t,J＝8.0Hz,2H),6.99(s,1H),6.81(t,J＝7.2Hz,2H),4.75(d,J＝1.6Hz,1H),4.63-4.58(m,1H),4.36-4.30(m,2H),4.04(m,1H),3.07-3.05(m,2H),3.01-2.96(m,1H),2.90(t,J＝9.2Hz,1H),2.69-2.62(m,2H),2.36-2.27(m,1H),2.08(s,6H),2.06-1.97(m,2H),1.09-1.06(m,7H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H),0.72(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:m/z 881.1[M+H]⁺.

实施例6：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐5,22‐二乙基‐6,17‐二甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐4,6‐二氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

在0℃向搅拌的实施例3的DMF(5mL)溶液中加入氢化钠(60％，在矿物油中，38mg，0.93mmol)。搅拌5分钟后，加入碘甲烷(89mg，0.62mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和氯化铵水溶液(30mL)、水(20mL)和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(39mg，7.6％产率)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ6.74(s,1H),4.85(d,J＝1.2Hz,1H),4.73-4.69(m,1H),4.43-4.38(m,2H),4.12-4.08(m,1H),3.27-3.22(m,3H),3.13-3.09(m,2H),3.00-2.96(m,1H),2.85-2.83(m,2H),2.72-2.64(m,1H),2.39(s,6H),2.29-2.24(m,2H),0.80(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS:m/z 813.9[M+H]⁺.

实施例7：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐5‐苯基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体1(500mg，0.48mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入硫代苯甲酰胺(124mg，0.90mmol)。将混合物回流过夜，然后在微波炉中于120℃加热10分钟。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(130mg，24.8％)，为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ7.91-7.89(m,2H),7.50-7.43(m,3H),7.17(s,1H),4.86(s,1H),4.68-4.62(m,1H),4.43-4.34(m,2H),4.16(t,J＝8.8Hz,1H),3.59-3.31(m,17H),3.20-3.05(m,4H),2.97(t,J＝9.2Hz,1H),2.91-2.84(m,1H),2.40-2.34(m,1H),2.26-2.21(m,1H),2.15(s,6H),2.14-1.13(m,20H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H),0.79(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS:m/z 865.8[M+H]⁺.

实施例8：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐5‐苯基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐4,6‐二氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体1(1.0g，1.21mmol)和苯甲脒盐酸盐(379mg，2.42mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入碳酸钾(501mg，3.63mmol)。然后将混合物加热至85℃保持2小时。将混合物减压浓缩，得到油状物，将其通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝50/1至15/1)纯化，得到粗产物。通过制备型HPLC进一步纯化粗产物，得到标题化合物(260mg，产率25％)，为白色固体。部分¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ12.15-11.99(m,1H),7.96-7.89(m，2H),7.42-7.39(m,2H),7.30-7.28(m,1H),7.19-7.14(m,1H),4.86(d,J＝13.2Hz,1H),4.71-4.65(m,1H),4.44-4.35(m,2H),4.11-3.89(m,1H),3.55-3.29(m，29H),3.05-2.93(m,5H),2.72-2.68(m,1H),2.33-1.07(m,24H),0.80-0.77(m,1H).LCMS:m/z 848.4[M+H]⁺.

实施例9：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐6,22‐二乙基‐17‐甲基‐5‐苯基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐4,6‐二氮杂五环[13.10.0.0²,¹³.0³,⁷.0⁸,¹²]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

在冰水浴下，向搅拌的实施例8(1.0g，1.18mmol)的DMF(15mL)溶液中加入氢化钠(60％，在矿物油中，34mg，1.42mmol)。搅拌10分钟后，加入碘乙烷(276mg，1.77mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和氯化铵(30mL)、水(20mL)和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(50mg，4.8％产率)，为白色固体。部分¹H NMR ¹H NMR(CDCl3,400MHz):7.56-7.54(m,2H),7.45-7.36(m,3H),6.81(s,1H),4.90(s,1H),4.78-4.72(m,1H),4.47-4.41(m,2H),4.17-4.03(m,2H),3.95-3.88(m,1H),3.70-3.45(m,15H),3.33-3.26(m,2H),3.20-2.12(m,3H),3.05-2.99(m,1H),2.86-2.78(m,1H),2.34-2.18(m,9H),2.01-1.69(m,8H),0.82(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS:m/z 876.4[M+H]⁺.

实施例10：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐5‐(4‐溴苯基)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体1(900mg，1.0mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入4-溴-硫代苯甲酰胺(470mg，2.1mmol)。将混合物回流过夜，然后在微波炉中于120℃加热1小时。浓缩后，将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，并用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝30/1至15/1)纯化残余物，得到粗制产物，将其通过制备型HPLC进一步纯化，得到标题化合物(130mg，12.6％产率)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,300MHz):δ7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.7Hz,2H),6.79(s,1H),4.89(d,J＝0.6Hz,1H),4.78-4.73(m,1H),4.48-4.32(m,3H),2.93-2.84(m,1H),2.40-2.34(m,1H),0.85(t,J＝7.5Hz,3H).LCMS:m/z943.9,945.9[M+H]⁺.

实施例11：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐5‐(4‐羟基苯基)‐17‐甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体1(900mg，1.0mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入4-羟基-硫代苯甲酰胺(333mg，2.1mmol)。将混合物回流过夜，并冷却至室温。将混合物浓缩，并通过快速柱纯化，得到标题化合物(370mg，38.6％)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,300MHz):δ7.76(d,J＝8.7Hz,2H),6.84(d,J＝8.7Hz,2H),6.80(d,J＝0.9Hz,1H),4.89(s,1H),4.78-4.72(m,1H),4.47-4.41(m,2H),4.29(t,J＝8.1Hz,1H),3.66-3.08(m,20H),2.91-2.81(m,1H),2.41-2.17(m,9H),0.84(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS:m/z 881.1[M+H]⁺.

实施例12和32：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐5‐(4‐羟基苯基)‐17‐甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮(12),和

(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐5‐(丙硫基)‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮(13)

向中间体1(1.6g，1.9mmol)的乙醇(12mL)溶液中加入二硫代氨基甲酸铵(418mg，3.8mmol)。用油浴将混合物加热至75℃1小时，然后在微波下加热至100℃30分钟。将混合物真空浓缩，得到实施例12(2.0g，粗品)，为黄色固体，将其不经进一步纯化而用于下一步。

向实施例12(500mg，粗品，0.60mmol)和n-PrBr(225mg，1.82mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入碳酸钾(420mg，3.0mmol)。将混合物加热至80℃2小时。减压蒸发混合物，将残余物用乙酸乙酯(60mL)稀释，用水(50mL)洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到实施例13(39mg，7.4％产率)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,300MHz):δ6.76(s,1H),4.87(d,J＝0.6Hz,1H),4.77-4.70(m,1H),4.44-4.40(m,2H),4.28-4.22(m,1H),3.34-3.26(m,2H),3.17-3.08(m,5H),2.83-2.74(m,1H),2.38-2.30(m,1H),2.23(s,6H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H),0.82(t,J＝7.5Hz,3H).LC-MS:m/z 863.8[M+H]⁺.

实施例14：(1R,11R,13S,15S,16R,20R,21S,25S,29S)‐6‐氯‐21‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐25‐乙基‐20‐甲基‐13‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐26‐氧杂‐3,9‐二氮杂六环[14.13.0.0^2,10.0^4,9.0^11,15.0^18,29]二十九‐2(10),3,5,7,17‐五烯‐19,27‐二酮

将中间体1(2.0g，2.42mmol)和4-氯-吡啶-2-基胺(629.2mg，4.84mmol)在t-BuOH(3mL)中的混合物在85℃微波加热3小时。向反应溶液中加入水(150mL)，并将混合物用二氯甲烷(30mL×3)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1/1，然后二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化残余物，得到粗产物，将其通过手性制备型HPLC进一步纯化，得到标题化合物(150mg，产率7.2％)。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.91(d,J＝7.2Hz,1H),7.58(s,1H),6.82(s,1H),6.73(dd,J＝7.2Hz,2.0Hz,1H),4.94(s,1H),4.82-4.73(m,1H),4.55-4.34(m,3H),2.53-2.44(m,1H),2.42-2.31(m,1H),2.24(s,7H),2.01-1.95(m,1H),0.84(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS:m/z856.1[M+H]⁺.

实施例15：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐5‐(2‐氯苯基)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐4‐硫杂‐6‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),5,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体2(800mg，0.97mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入2-氯硫代苯甲酰胺(2-chlorobenzothioamide)(332mg，1.93mmol)。将混合物在85℃搅拌过夜，然后在120℃微波加热1小时。将混合物浓缩至干燥，并通过制备型-HPLC和手性-制备型-HPLC纯化残余物，得到标题化合物(35mg，产率4.0％)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.14-8.12(m,1H),7.48-7.46(m,1H),7.36-7.29(m,2H),6.85(s,1H),4.96(s,1H),4.74-4.72(m,1H),4.48-4.40(m,3H),2.69-2.66(m,1H),2.24-2.20(m,7H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS:m/z 901.1[M+H]⁺.

实施例16：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐5‐(3‐甲氧基苯基)‐17‐甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体1(800mg，0.96mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入3-甲氧基-硫代苯甲酰胺(325mg，1.93mmol)。将混合物在85℃搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥，并通过制备型HPLC纯化残余物，得到白色固体状的标题化合物(80mg，产率9.3％)。部分¹H NMR(CDCl₃,300MHz):δ7.50-7.49(m,2H),7.32(t,J＝10.8Hz,1H),6.95-6.92(m,1H),6.81(s,1H),4.91(s,1H),4.83-4.75(m,1H),4.47-4.35(m,3H),3.88(s,3H),2.98-2.86(m,1H),2.44-2.35(m,1H),2.26-2.20(m,7H),0.87(t,J＝7.5Hz,3H).LCMS:m/z 895.8[M+H]⁺.

实施例17：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐5‐叔丁基‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体1(900mg，1.0mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入2,2-二甲基-硫代丙酰胺(235mg，2.1mmol)。将混合物回流过夜，然后在微波炉中于120℃加热10分钟。浓缩混合物，然后溶于乙酸乙酯(60mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(260mg，28.2％产率)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ6.77(s,1H),4.87(s,1H),4.77-4.71(m,1H),4.44-4.38(m,2H),4.25-4.20(m,1H),3.32-3.22(m,3H),3.16-3.06(m,3H),2.83-2.76(m,1H),2.18-2.13(m,2H),2.03-1.83(m,4H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS:m/z 844.8[M+H]⁺.

实施例18：(1S,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐22‐乙基‐5,17‐二甲基‐18‐{[(2R,5S,6R)‐6‐甲基‐5‐(甲氨基)噁烷‐2‐基]氧基}‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

在N₂下将实施例2(300mg，0.37mmol)和乙酸钠(152mg，1.85mmol)在80％甲醇-H₂O(6mL)中的混合物加热至47℃。然后一次加入碘(141mg，0.56mmol)，通过加入1N NaOH将pH值调节到8-9。2.5小时后，通过LCMS监测反应完成。将反应物冷却至室温，用饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(100mg，34.3％产率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.11(s,1H),4.87(d,J＝10.0Hz,1H),4.72-4.67(m,1H),4.48-4.41(m,1H),4.24(t,J＝8.8Hz,1H),3.12(t,J＝7.6Hz,1H),2.60(s,3H),2.33(s,3H),0.82(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 789.8[M+H]⁺.

实施例19：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐5‐(丙‐2‐基)‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体1(1.0g，1.21mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入2-甲基硫代丙酰胺(2-methylpropanethioamide)(187mg，1.82mmol)。将该混合物加热回流过夜，然后冷却至室温。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(230mg，23％)，为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ7.14(s,1H),4.84(s,1H),4.66-4.60(m,1H),4.42(d,J＝8.8Hz,2H),4.35(q,J＝6.4Hz,1H),4.04(t,J＝7.6Hz,1H),3.56-3.23(m,29H),3.21-3.20(m,1H),3.10-2.94(m,5H),2.81-2.74(m,1H),2.36-2.33(m,1H),2.19-2.04(m,7H),1.89(d,J＝10.8Hz,1H),1.60-1.40(m,13H),1.31-1.29(m,6H),1.21-1.06(m,10H),1.08(d,J＝7.6Hz,3H),0.77(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS:m/z 831.4[M+H]⁺.

实施例20：(1S,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐22‐乙基‐17‐甲基‐18‐{[(2R,5S,6R)‐6‐甲基‐5‐(甲氨基)噁烷‐2‐基]氧基}‐5‐(丙‐2‐基)‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

在N₂下将在80％甲醇-H₂O(4mL)中的实施例19(100mg，0.12mmol)和乙酸钠(49mg，0.60mmol)加热至47℃。然后一次加入I₂(46mg，0.18mmol)，并通过加入1N NaOH将pH调节至8-9。2.5小时后，通过LCMS监测反应完成。将反应物冷却至室温，用饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(20mg，20.1％产率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.00(s,1H),4.77(d,J＝1.6Hz,1H),4.62-4.57(m,1H),4.37-4.30(m,2H),4.12(td,J₁＝8.8Hz,J₂＝1.6Hz,1H),2.90(t,J＝9.2Hz,1H),2.73-2.66(m,2H),3.37-3.31(m,1H),2.23(s,3H),2.15-2.10(m,1H),2.01-1.95(m,1H),1.90-1.85(m,1H),1.77-1.64(m,2H),1.00(d,J＝6.8Hz,3H),0.70(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 818.0[M+H]⁺.

实施例21和22：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐5‐(2‐氯苯基)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮(21),和(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐5‐(2‐氯苯基)‐22‐乙基‐18‐羟基‐17‐甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮(22)

向中间体1(1.0g，1.2mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入2-氯-硫代苯甲酰胺(415mg，2.4mmol)。将混合物回流过夜，然后在微波炉中于120℃加热1小时。浓缩混合物，然后溶于乙酸乙酯(100mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝2/1，然后二氯甲烷/甲醇＝30/1至15/1)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC进一步纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物21(175mg，16.0％产率)和呈白色固体的化合物22(39mg，14.1％产率)。

化合物21：部分¹H NMR(CDCl₃,300MHz):δ8.26(dd,J＝7.8Hz,1.8Hz,1H),7.46(dd,J＝7.5Hz,1.5Hz,1H),7.35-7.29(m,2H),6.81(s,1H),4.90(s,1H),4.79-4.72(m,1H),4.47-4.36(m,3H),2.98-2.88(m,1H),0.84(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS:m/z 899.7[M+H]⁺.

化合物22：部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.24(dd,J＝7.6Hz,1.6Hz,1H),7.46(dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),7.35-7.29(m,2H),6.83(s,1H),4.91(d,J＝1.2Hz,1H),4.83-4.77(m,1H),4.49-4.44(m,1H),4.36(td,J＝8.4Hz,1.2Hz,1H),2.97-2.90(m,1H),2.45-2.38(m,1H),2.30-2.25(m,1H),0.85(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS:m/z 757.8[M+H]⁺.

实施例23和24：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐5‐(3‐氯苯基)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮(22),和(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐5‐(3‐氯苯基)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0²,¹³.0³,⁷.0⁸,¹²]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体1(300mg，0.36mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入3-氯-硫代苯甲酰胺(124mg，0.72mmol)。将混合物回流过夜，然后在135℃微波下加热1小时。浓缩混合物，然后溶于乙酸乙酯(60mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的化合物实施例23(43mg，15.6％产率)和呈白色固体的实施例24(160mg，14.7％产率)。

实施例23：部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.90(s,1H),7.78-7.76(m,1H),7.34-7.33(m,2H),6.81(s,1H),4.90(d,J＝0.8Hz,1H),4.83-4.78(m,1H),4.48-4.43(m,1H),4.34-4.32(m,1H),2.44-2.36(m,1H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS:m/z 757.8[M+H]⁺.

实施例24：部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.91(s,1H),7.78-7.76(m,1H),7.35-7.32(m,2H),6.79(s,1H),4.90(d,J＝1.6Hz,1H),4.79-4.74(m,1H),4.48-4.41(m,2H),4.39-4.34(m,1H),3.67-3.62(m,1H),3.29-3.11(m,5H),2.94-2.86(m,1H),2.42-2.35(m,1H),0.86(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS:m/z 898.8[M+H]⁺.

实施例25：N‐[(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐16,24‐二氧代‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐5‐基]苯甲酰胺

在0℃向化合物实施例1(200mg，0.25mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入TEA(76mg，0.75mmol)和苯甲酰氯(52mg，0.37mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜。将混合物浓缩至干燥。将残余物通过制备型HPLC和手性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(22mg，产率10％)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,300MHz):δ9.46-9.37(m,1H),7.94(d,J＝7.5Hz,2H),7.61-7.50(m,3H),6.80(s,1H),4.90(s,1H),4.77-4.73(m,1H),4.49-4.42(m,2H),4.21-4.15(m,1H),2.39-2.30(m,1H),2.25(m,7H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS:m/z 908.8[M+H]⁺.

实施例26：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐5‐(3‐甲基苯基)‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐4‐硫杂‐6‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),5,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体2(800mg，0.96mmol)的乙醇(8mL)溶液中加入3-甲基硫代苯甲酰胺(290mg，1.94mmol)。将混合物在85℃搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥，通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20/1)然后制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(120mg，产率14％)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,300MHz):δ7.75(s,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.34-7.31(m,1H),7.22-7.20(m,1H),6.86(s,1H),4.98(s,1H),4.75-4.71(m,1H),4.49-4.43(m,2H),4.36(t,J＝8.1Hz,1H)2.85-2.83(m,1H),2.41(s,3H),2.25-2.20(m,7H),0.86(t,J＝7.5Hz,3H).LCMS:m/z879.8[M+H]⁺.

实施例27和28：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐5‐[4‐(三氟甲基)苯基]‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮(27),和

(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐22‐乙基‐18‐羟基‐17‐甲基‐5‐[4‐(三氟甲基)苯基]‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮(28)

向中间体1(900mg，1.0mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入4-三氟甲基硫代苯甲酰胺(446mg，2.1mmol)。将混合物回流过夜，然后在微波炉中加热至105℃保持1小时。浓缩混合物，然后溶于乙酸乙酯(60mL)中，用饱和碳酸氢钠(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速柱纯化残余物，得到呈白色固体的实施例27(60mg，5.9％产率)，和呈白色固体的化合物实施例28(30mg，31.5％产率)。

实施例27：部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),6.80(s,1H),4.90(d,J＝1.2Hz,1H),4.79-4.74(m,1H),4.48-4.35(m,3H),2.95-2.88(m,1H),2.43-2.36(m,1H),0.85(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS:m/z 932.8[M+H]⁺.

实施例28：部分¹H NMR(CDCl₃,300MHz):δ8.01(d,J＝8.1Hz,2H),7.65(d,J＝8.1Hz,2H),6.81(s,1H),4.90(s 1H),2.28-2.22(m,1H),0.86(t,J＝7.5Hz,3H).LCMS:m/z 792.3[M+H]⁺.

实施例29：[(2S,3S,4R,5R,6R)‐6‐{[(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐16,24‐二氧代‐5‐(噻吩‐2‐基)‐23‐氧杂‐4‐硫杂‐6‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),5,14‐三烯‐10‐基]氧基}‐4,5‐二甲氧基‐2‐甲基噁烷‐3‐基]氧自由基(oxidanyl)

向中间体2(1.0g，1.21mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中加入2-噻吩硫代甲酰胺(346mg，2.42mmol)。将混合物在85℃搅拌过夜。然后将混合物在100℃微波下搅拌1小时。将混合物浓缩至干燥，通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20/1)和制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(100mg，产率9.5％)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.44(dd,J₁＝1.2Hz,J₂＝3.6Hz,1H),7.34(dd,J₁＝0.8Hz,J₂＝4.8Hz,1H),7.07-7.04(m,1H),6.83(s,1H),4.95(s,1H),4.73-4.70(m,1H),4.48-4.42(m,2H),4.32(t,J＝8.0Hz,1H),3.66-3.60(m,1H),2.80-2.79(m,1H),2.25-2.21(m,7H),0.85(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS:m/z870.8[M+H]⁺.

实施例30：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐5‐(4‐甲氧基苯基)‐17‐甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐4‐硫杂‐6‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),5,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体2(450mg，0.54mmol)的乙醇(3mL)溶液中加入4-甲氧基-硫代苯甲酰胺(182mg，1.08mmol)。在85℃搅拌过夜后，将混合物在微波下加热至120℃保持1小时。将混合物浓缩至干燥，并将残余物通过硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化，然后通过制备型HPLC和手性制备型HPLC进一步纯化，得到标题化合物(12mg，产率2.4％)，为黄色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.84(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(s,1H),4.94(s,1H),4.73-4.70(m,1H),4.55-4.53(d,J＝8.4Hz,1H),4.48-4.43(m,1H),4.33(t,J＝8.0Hz,1H),3.85(s,3H),3.69-3.62(m,2H),0.85(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS:m/z 895.8[M+H]⁺.

实施例31：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐5‐(4‐甲氧基苯基)‐17‐甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体1(1.0g，1.2mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入4-甲氧基硫代苯甲酰胺(405mg，2.4mmol)。将混合物在85℃搅拌过夜。将混合物浓缩至干，并将残余物通过硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，然后通过制备型HPLC进一步纯化，得到标题化合物(60mg，产率5.6％)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.86-7.83(m,2H),6.94-6.90(m,2H),6.79(s,1H),4.89(d,J＝1.6Hz,1H),4.78-4.75(m,1H),4.45-4.41(m,2H),4.34(td,J₁＝8.4Hz,J₂＝1.6Hz,1H),3.84(s,3H),3.66-3.62(m,1H),3.42-3.40(m,1H),3.35-3.29(m,2H),3.24-3.19(m,1H),3.17-3.11(m,2H),2.89-2.87(m,1H),2.41-2.34(m,1H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS:m/z 895.8[M+H]⁺.

实施例32和33：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐5‐(4‐氯苯基)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮(32),和

(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐5‐(4‐氯苯基)‐22‐乙基‐18‐羟基‐17‐甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮(33)

向中间体1(2.0g，2.4mmol)的乙醇(25mL)溶液中加入4-氯硫代苯甲酰胺(830mg，4.8mmol)。将混合物回流过夜，然后在微波下加热至105℃20分钟。浓缩混合物，然后溶于乙酸乙酯(120mL)中，用饱和碳酸氢钠(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，然后二氯甲烷/甲醇＝30/1至15/1)纯化残余物，得到呈白色固体的实施例32(380mg，17.4％产率)和呈白色固体的实施例33(32mg，产率28.3％)。

实施例32：部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H),6.79(s,1H),4.89(d,J＝1.2Hz,1H),4.79-4.74(m,1H),4.47-4.40(m,2H),4.37-4.33(m,1H),2.92-2.84(m,1H),2.41-2.34(m,1H),2.25-2.21(m,8H),0.85(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS:m/z 899.8[M+H]⁺.

实施例33：部分¹H NMR(CDCl₃,300MHz):δ7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),6.81(s,1H),4.90(d,J＝1.2Hz,1H),4.84-4.77(m,1H),4.49-4.42(m,1H),4.33(t,J＝8.1Hz,1H),3.74-3.67(m,1H),2.95-2.85(m,1H),0.86(t,J＝7.5Hz,3H).LCMS:m/z 757.8[M+H]⁺.

实施例34：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐5‐环丙基‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体1(900mg，1.0mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入环丙烷硫代甲酰胺(220mg，2.1mmol)。将混合物回流过夜，然后在120℃微波加热5分钟。浓缩混合物，然后溶于乙酸乙酯(60mL)中，用饱和碳酸氢钠(30mL)洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1，然后二氯甲烷/甲醇＝30/1至10/1)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC进一步纯化粗产物，得到标题化合物(360mg，36.9％产率)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ6.76(s,1H),4.86(s,1H),4.76-4.71(m,1H),4.41-4.38(m,2H),4.22-4.18(m,1H),3.32-3.12(m,6H),2.81-2.73(m,1H),2.36-2.29(m,1H),2.16-2.11(m,1H),1.98-1.95(m,1H),1.05-0.94(m,4H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS:m/z 829.8[M+H]⁺.

实施例35：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐5‐(噻吩‐2‐基)‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体1(900mg，1.0mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入噻吩-2-硫代甲酰胺(311mg，2.1mmol)。将混合物回流过夜，然后在120℃微波加热5分钟。浓缩混合物，然后溶于乙酸乙酯(60mL)中，用饱和碳酸氢钠(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(360mg，38.0％产率)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.42(dd,J＝3.6Hz,1.2Hz,1H),7.31(dd,J＝5.2Hz,0.8Hz,1H),7.03(dd,J＝4.8Hz,4.0Hz,1H),6.77(s,1H),4.88(d,J＝1.2Hz,1H),4.78-4.73(m,1H),4.46-4.40(m,2H),4.35-4.30(m,1H),3.30-3.11(m,5H),2.91-2.84(m,1H),2.40-2.34(m,1H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS:m/z 870.8[M+H]⁺.

实施例36：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐5‐(4‐甲基苯基)‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体1(500mg，0.61mmol)的乙醇(6mL)溶液中加入4-甲基硫代苯甲酰胺(185mg，1.21mmol)。将混合物在85℃搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥，并通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1～20/1)纯化残余物，然后通过制备型HPLC进一步纯化，得到标题化合物(100mg，产率18.7％)，为白色固体。部分¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ7.79(d,J＝8.0Hz,2H),δ7.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.17(s,1H),4.86(s,1H),4.65-4.63(m,1H),4.44-4.42(m,1H),4.39-4.34(m,1H),4.14(t,J＝8.0Hz,1H),3.55-3.54(m,2H),3.18-2.84(m,6H),0.79(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS:m/z 879.8[M+H]⁺.

实施例37：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐5‐(4‐甲基苯基)‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐4‐硫杂‐6‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),5,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体2(400mg，0.48mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入4-甲基硫代苯甲酰胺(146mg，0.96mmol)。在85℃搅拌过夜后，将混合物在120℃通过微波加热2小时。将混合物浓缩至干燥，通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(30mg，产率7.1％)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),6.79(s,1H),4.90(s,1H),4.78-4.75(m,1H),4.47-4.41(m,2H),4.35(t,J＝8.4Hz,1H),3.66-3.62(m,1H),2.90-2.88(m,1H),2.37(m,4H),2.25-2.20(m,8H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS:m/z 879.8[M+H]⁺.

实施例38：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐5‐(3‐甲基苯基)‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体1(800mg，0.96mmol)的乙醇(6mL)溶液中加入3-甲基硫代苯甲酰胺(290mg，1.94mmol)。将混合物在85℃搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥，并通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1～20/1)纯化残余物，然后通过制备型HPLC进一步纯化，得到标题化合物(600mg，产率71.2％)，为黄色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.73-7.69(m,2H),7.30-7.26(m,1H),7.19-7.17(d,J＝7.2Hz,1H),6.79(s,1H),4.90(d,J＝1.2Hz,1H),4.78-4.76(m,1H),4.46-4.41(m,2H),4.36-4.34(m,1H),3.66-3.64(m,1H),2.90-2.89(m,1H),2.40-2.36(m,4H),2.26-2.14(m,8H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS:m/z 878.8[M+H]⁺.

在0℃向多杀菌素A(2.5g，3.42mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入m-CPBA(1.76g，10.26mmol)。在室温下搅拌该混合物持续3小时。向混合物中加入50mL Na₂SO₃水溶液。将混合物在室温下搅拌2h，然后用二氯甲烷(50mL×2)萃取。将有机层分离，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱(二氯甲烷：甲醇100：1～10：1)纯化残余物，得到呈黄色固体的中间体4环氧化物(2.0g，产率78％)。

中间体5：(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)‐5‐溴-13‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐9‐乙基‐4‐羟基‐14‐甲基‐2‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH‐不对称‐引达省并[3,2‐d]氧杂环十二烷‐7,15‐二酮

在0℃向中间体4(1.0g，1.33mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入三苯基膦-HBr(913mg，2.66mmol)。在室温下搅拌该混合物持续3小时，然后浓缩至干燥。将残余物通过硅胶色谱法(二氯甲烷：甲醇100:1～20:1)纯化，得到标题化合物(1.0g，产率90％)，为白色固体。

实施例39：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐5,22‐二乙基‐17‐甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体1(500mg，0.60mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入硫代丙酰胺(81mg，0.90mmol)。将混合物搅拌6小时，然后在微波炉中加热至120℃10分钟。冷却至室温后，通过快速色谱法纯化混合物，得到白色固体的标题化合物(46mg，11.8％)。部分¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ7.14(s,1H),4.83(s,1H),4.63-4.59(m,1H),4.43-4.41(m,1H),4.36-4.31(m,1H),4.04(t,J＝8.8Hz,1H),3.53-3.28(m,22H),3.10-2.93(m,7H),2.80-2.74(m,1H),2.38-2.30(m,1H),2.20-2.03(m,8H),1.91-1.03(m,28H),0.76(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS:m/z 816.9[M+H]⁺.

实施例40：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐5,17‐二甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐4,6‐二氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体1(1.0g，1.2mmol)和乙脒盐酸盐(229mg，2.4mmol)的乙腈(15mL)溶液中加入碳酸钾(500mg，3.6mmol)。将混合物在85℃加热4小时。将混合物浓缩并通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇＝50/1至20/1)纯化，得到粗产物。通过制备型HPLC进一步纯化粗产物，得到标题化合物(210mg，22.1％产率)，为白色固体。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz):δ11.45(brs,1H),7.11(s,1H),4.82(s,1H),4.65-4.59(m,1H),4.41(d,J＝8.4Hz,1H),4.33-4.28(m,1H),3.88-3.79(m,1H),3.53-3.30(m,18H),3.03-2.59(m,5H),2.29-1.05(m,34H),0.77(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS:m/z 785.9[M+H]⁺.

实施例41：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐5‐(三氟甲基)‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐4,6‐二氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体1(1.0g，1.2mmol)和三氟乙脒(271mg，2.4mmol)的乙腈(15mL)溶液中加入碳酸钾(500mg，3.6mmol)。将混合物在85℃加热3小时。将混合物浓缩并通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇＝50/1至20/1)纯化，得到粗产物。通过制备型HPLC进一步纯化粗产物，得到标题化合物(120mg，11.8％产率)，为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ13.23(brs,1H),7.14(s,1H),4.83(s,1H),4.67-4.59(m,1H),4.42(d,J＝8.8Hz,1H),4.37-4.30(m,1H),4.08-3.87(m,1H),3.55-3.32(m,22H),3.04-2.61(m,6H),2.33-2.25(m,1H),2.14(s,6H),2.11-1.06(m,19H),0.77(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS:m/z 839.9[M+H]⁺.

实施例42：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐22‐乙基‐18‐羟基‐17‐甲基‐5‐(丙‐2‐基)‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体1(2.0g，2.42mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入2-甲基硫代丙酰胺(2-methylthiopropionamide)(374mg，3.63mmol)。将混合物加热回流过夜。冷却至室温后，通过制备型HPLC纯化混合物，得到标题化合物(60mg，3％)，为白色固体。部分¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ7.07(s,1H),4.83(s,1H),4.72(m,1H)4.66-4.60(m,1H),4.43-4.31(m,2H),4.04(t,J＝9.0Hz,1H),3.46-3.30(m,24H),3.10-2.94(m,6H),2.39-2.32(m,1H),2.16(s,7H),1.61-1.43(m,9H),1.31-1.29(m,6H),1.17-1.16(s,4H),1.07-1.06(s,3H),0.77(t,J＝14.4Hz,3H).LCMS:m/z 689.9[M-H]⁺.

实施例43：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐5‐硫代(sulfanylidene)‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐4,6‐二氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),14‐二烯‐16,24‐二酮

将(450mg，0.6mmol)溶于正丁醇(5mL)中，加入硫氰酸铵(180mg，2.3mmol)。将混合物回流30分钟，然后冷却至室温。将混合物在乙酸乙酯和水(60mL/50mL)之间分配。将有机层用盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(82mg，17.3％产率)，为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ11.96(s,1H),7.11(s,1H),4.78(s,1H),4.65-4.62(m,1H),4.41(d,J＝8.8Hz,1H),4.33-4.26(m,1H),3.87(t,J＝7.6Hz,1H),3.56-3.53(m,2H),3.43-3.29(m,24H),3.15-3.12(m,1H),3.00-2.93(m,3H),2.89-2.85(m,1H),2.46-2.44(m,1H),2.27-2.05(m,10H),1.98-1.05(m,27H),0.76(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS:m/z 803.8[M+H]⁺.

实施例44：(1R,11R,13S,15S,16R,20R,21S,25S,29S)‐21‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐25‐乙基‐20‐甲基‐13‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐26‐氧杂‐3,9‐二氮杂六环[14.13.0.0^2,10.0^4,9.0^11,15.0^18,29]二十九‐2(10),3,5,7,17‐五烯‐19,27‐二酮

将中间体1(2.00g，2.42mmol)和2-氨基吡啶盐酸盐(455mg，4.84mmol)在t-BuOH(10mL)中的混合物在85℃加热过夜。将混合物减压浓缩，得到油状物，将其通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝50/1至15/1)纯化，得到粗产物。通过制备型HPLC进一步纯化粗产物，得到标题化合物(160mg，产率8％)，为白色固体。部分¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.34(d,J＝6.4Hz,1H),7.48(d,J＝9.2Hz,1H),7.18-7.12(m,2H),6.83(t,J＝6.8Hz,1H),4.94(s,1H),4.68-4.62(m,1H),4.44-4.38(m,2H),4.12(t,J＝8.8Hz,1H),3.58-3.29(m,22H),3.17-2.91(m,7H),2.73(q,J＝6.8Hz,1H),2.38-2.31(m,1H),2.15(s,6H),2.08-1.08(m,31H),0.78(t,J＝7.4Hz,3H).LCMS:m/z 822.3[M+H]⁺.

实施例45：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

将甲酰胺(653mg，14.5mmol)和P₂S₅(537mg，2.4mmol)在10mL二噁烷中的混合物回流2小时。向该溶液中加入中间体1(1.0g，1.2mmol)的5mL二噁烷溶液。将混合物回流3小时，然后减压浓缩，然后用饱和碳酸氢钠水溶液中和。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用二氯甲烷：甲醇(50:1至15:1)洗脱，得到黄色固体，然后通过制备型HPLC进一步纯化，得到标题化合物(220mg，23.0％产率)，为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.90(s,1H),7.16(s,1H),4.85(s,1H),4.66-4.60(m,1H),4.48-4.45(m,1H),4.38-4.33(m,1H),4.13(t,J＝8.0Hz,1H),3.50-3.32(m,18H),3.15-3.10(m,2H),3.04-3.03(m,2H),2.96(t,J＝9.2Hz,1H),2.86-2.79(m,1H),2.39-2.36(m,2H),2.30-1.07(m,30H),0.77(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS:m/z 789.8[M+H]⁺.

中间体3和实施例46：(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)‐13‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐9‐乙基‐14‐甲基‐4‐(甲基氨基)‐2‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH‐不对称‐引达省并[3,2‐d]氧杂环十二烷‐5,7,15‐三酮(中间体3)，和

(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐6,17‐二甲基‐5‐硫代(sulfanylidene)‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐4,6‐二氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),14‐二烯‐16,24‐二酮(46)

向中间体1(900mg，1.0mmol)和甲胺盐酸盐(147mg，2.1mmol)的乙腈(15mL)溶液中加入碳酸钾(600mg，4.3mmol)。然后将混合物在85℃加热1小时。浓缩混合物，将残余物溶于乙酸乙酯(60mL)中，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到中间体3(800mg)，为黄色固体，将其用于下一步骤无需进一步纯化。

将中间体3溶于正丁醇(10mL)中，加入硫氰酸铵(313mg，4.1mmol)。将混合物回流30分钟。将混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠(60mL/50mL)之间分配。将有机层用盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到实施例46(40mg，4.7％产率)，为白色固体。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ10.49(s,1H),6.74(s,1H),4.86(s,1H),4.71-4.67(m,1H),4.46-4.40(m,3H),3.91(t,J＝8.8Hz,1H),3.57-3.42(m,17H),3.27-3.20(m,3H),3.12(t,J＝9.2Hz,1H),2.97-2.92(m,1H),2.66-2.63(m,2H),2.52-2.38(m,8H),2.29-2.25(m,3H),2.02-2.00(m,3H),1.76-1.17(m,24H),0.83(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS:m/z 818.9[M+H]⁺.

实施例47：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐5‐氨基‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐4‐硫杂‐6‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),5,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体2(50mg，0.06mmol)的DMF(2mL)溶液中加入硫脲(9.2mg，0.12mmol)。将混合物在80℃微波下搅拌2小时。通过制备型HPLC直接纯化混合物，得到标题化合物(8.5mg，产率17％)，为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ7.15(s,1H),6.77(s,2H),4.82(s,1H),4.58-4.56(m,1H),4.42(d,J＝8.8Hz,1H),4.29-4.27(m,1H),3.82(t,J＝8.8Hz,1H),3.67-3.27(m,17H),3.07-2.93(m,3H),2.41-2.23(m,2H),2.14(s,6H),2.12-2.03(m,2H),1.91-1.88(m,2H),1.76-1.71(m,2H),1.56-1.11(m,21H),0.76(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS:m/z 804.3[M+H]⁺.

实施例48：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐5,17‐二甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐4‐硫杂‐6‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),5,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体2(250mg，0.3mmol)的乙醇(3mL)溶液中加入硫代乙酰胺(45mg，0.6mmol)。将混合物回流搅拌过夜，然后将混合物在120℃微波下搅拌2小时。将混合物浓缩至干燥，并通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(30mg，产率12％)，为白色固体。部分¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ7.18(s,1H),4.86(s,1H),4.61-4.59(m,1H),4.43(d,J＝8.8Hz,1H),4.33-4.31(m,1H),4.04(t,J＝8.0Hz,1H),3.53-3.31(m,16H),3.29-2.94(m,4H),2.71-2.60(m,4H),2.33-1.10(m,38H),0.83(t,J＝7.8Hz,3H).LCMS:m/z 803.3[M+H]⁺.

实施例49：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐5‐(吡啶‐2‐基)‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐4,6‐二氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体1(1.0g，1.21mmol)和吡啶-2-甲脒盐酸盐(381mg，2.42mmol)的乙腈(15mL)溶液中加入碳酸钾(501mg，3.63mmol)。然后将混合物加热至85℃过夜。将混合物减压浓缩得到油状物，将其通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝30/1至15/1)纯化，得到粗产物。通过制备型-HPLC进一步纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(28mg，产率2.7％)。部分¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.48-8.45(m,1H),8.16-8.10(m,1H),7.74-7.70(m,1H),7.21-7.16(m,1H),6.85(s,1H),4.95(s,1H),4.77-4.70(m,1H),4.48-4.42(m,2H),4.18-4.09(m,1H),3.41-3.36(m,1H),3.32-3.22(m,3H),3.16-3.05(m,2H),2.82-2.74(m,1H),2.23(s,6H).LCMS:m/z 849.1[M+H]⁺.

实施例50：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐5‐(4‐甲基苯基)‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐4,6‐二氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体1(800mg，0.96mmol)和4-甲基-苯甲脒盐酸盐(330mg，1.9mmol)的乙腈(15mL)溶液中加入碳酸钾(400mg，2.9mmol)。然后将混合物加热至85℃过夜。将混合物减压浓缩，得到油状物，将其通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇＝50/1至15/1)纯化，得到粗产物。通过制备型HPLC进一步纯化粗产物，得到标题化合物(105mg，产率12.6％)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),6.71(s,1H),4.91(s,1H),4.80-4.74(m,1H),4.43-4.39(m,2H),3.98-3.92(m,1H),3.65-3.61(m,1H),3.37-3.33(m,1H),3.26-3.22(m,2H),3.13-3.09(m,1H),2.75-2.62(m,3H),2.01-1.85(m,5H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS:m/z 862.1[M+H]⁺.

实施例51：(1R,11R,13S,15S,16R,20R,21S,25S,29S)‐21‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐25‐乙基‐20‐甲基‐7‐苯基‐13‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐26‐氧杂‐3,9‐二氮杂六环[14.13.0.0^2,10.0^4,9.0^11,15.0^18,29]二十九‐2(10),3,5,7,17‐五烯‐19,27‐二酮

向中间体1(400mg，0.48mmol)在t-BuOH(10mL)中的溶液中加入5-苯基-吡啶-2-基胺(165mg，0.96mmol)。然后将混合物加热至90℃过夜并冷却。减压蒸发混合物，将残余物用乙酸乙酯(60mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠(30mL)、水(30mL)和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇＝30:1至15:1)纯化残余物，得到黄色固体，将其通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(52mg，产率9.5％)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.12(s,1H),7.64(d,J＝9.2Hz,1H),7.56-7.54(m,2H),7.50-7.46(m,2H),7.42-7.38(m,1H),7.34(d,J＝9.2Hz,1H),6.84(s,1H),4.94(s,1H),4.79-4.76(m,1H),4.50-4.48(m,1H),4.43-4.38(m,2H),3.33-3.27(m,3H),3.18-3.13(m,2H),3.08-3.02(m,1H),2.57-2.52(m,1H),2.40-2.34(m,1H),0.84(t,J＝6.8Hz,3H)；LCMS:m/z 898.4[M+H]⁺.

实施例52：(1R,11R,13S,15S,16R,20R,21S,25S,29S)‐5‐(苄氧基)‐21‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐25‐乙基‐20‐甲基‐13‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐26‐氧杂‐3,9‐二氮杂六环[14.13.0.0^2,10.0^4,9.0^11,15.0^18,29]二十九‐2(10),3,5,7,17‐五烯‐19,27‐二酮

向中间体1(400mg，0.48mmol)的t-BuOH(10mL)溶液中加入3-苄氧基-吡啶-2-基胺(192mg，0.96mmol)。然后将混合物加热至90℃过夜。减压蒸发混合物，将残余物用乙酸乙酯(60mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠(30mL)、水(30mL)和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝2：1至二氯甲烷：甲醇＝15：1)纯化残余物，得到黄色固体，其通过制备型-HPLC进一步纯化，得到标题化合物(35mg，产率6.2％)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.63(d,J＝6.4Hz,1H),7.51-7.49(m,,2H),7.38-7.35(m,2H),7.32-7.30(m,1H),6.82(s,1H),6.58-6.55(m,1H),6.40(d,J＝7.2Hz,1H),5.35(s,2H),4.93(s,1H),4.79-4.78(m,1H),4.49-4.47(m,1H),4.42-4.38(m,2H),3.36-3.13(m,6H),3.03-2.96(m,1H),2.50-2.45(m,1H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS:m/z 928.1[M+H]⁺.

实施例53：(1R,11R,13S,15S,16R,20R,21S,25S,29S)‐21‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐25‐乙基‐5‐甲氧基‐20‐甲基‐13‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐26‐氧杂‐3,9‐二氮杂六环[14.13.0.0^2,10.0^4,9.0^11,15.0^18,29]二十九‐2(10),3,5,7,17‐五烯‐19,27‐二酮

向中间体1(500mg，0.60mmol)在t-BuOH(5mL)中的溶液中加入3-甲氧基-吡啶-2-基胺(150mg，1.2mmol)。然后将混合物加热至90℃过夜。减压蒸发混合物，将残余物用乙酸乙酯(60mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠(30mL)、水(30mL)和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝2：1至二氯甲烷：甲醇＝15：1)纯化残余物，得到粗产物，将其通过制备型-HPLC进一步纯化，得到标题化合物(39mg，产率7.5％)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.64(d,J＝6.4Hz,1H),6.81(s,1H),6.64(t,J＝7.6Hz,1H),6.39(d,J＝7.6Hz,1H),4.93(s,1H),4.80-4.77(m,1H),4.51-4.47(m,1H),4.44-4.40(m,2H),4.00(s,3H),3.35-3.21(m,3H),3.17-3.13(m,2H),3.04-2.96(m,1H),2.51-2.46(m,1H),2.38-2.31(1m,1H),2.23(s,6H),2.02-1.95(m,2H),1.86-1.84(m,2H).LCMS:m/z 852.1[M+H]⁺.

实施例54：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐5‐(吡啶‐3‐基)‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐4,6‐二氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体1(500mg，0.60mmol)和吡啶-3-甲脒盐酸盐(191mg，1.2mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入碳酸钾(250mg，1.8mmol)。然后将混合物加热至85℃过夜。将混合物减压浓缩得到油状物，将其通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝30/1至15/1)纯化，得到粗产物。通过制备型HPLC进一步纯化粗产物，得到标题化合物(39mg，产率7.6％)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.39(s br,1H),9.04(s,1H),8.54(d,J＝3.2Hz,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(dd,J＝8.0Hz,4.8Hz,1H),6.81(s,1H),4.92(s,1H),4.74-4.70(m,1H),4.47-4.42(m,2H),4.01-3.97(m,1H),3.15-3.10(m,1H),2.99-2.92(m,1H),2.78-2.70(m,1H),0.82(t,J＝6.8Hz,3H)..LCMS:m/z 849.1[M+H]⁺.

实施例55：(1R,15R,17S,19S,20R,24R,25S,29S,33S)‐25‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐29‐乙基‐24‐甲基‐17‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐30‐氧杂‐3,13‐二氮杂七环[18.13.0.0^2,14.0^4,13.0^5,10.0^15,19.0^22,33]三十三‐2(14),3,5(10),6,8,11,21‐七烯‐23,31‐二酮

将中间体1(250mg，0.3mmol)和喹啉-2-基胺(87mg，0.6mmol)在t-BuOH(2mL)中的混合物在85℃微波加热3小时。通过制备型HPLC纯化混合物，得到标题化合物(15mg，产率5.7％)，为黄色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.52(dt,J＝6.0,1.2Hz,1H),6.99(d,J＝6.8Hz,1H),6.85(s,1H),4.96(s,1H),4.86-4.77(m,1H),4.54-4.48(m,1H),4.45-4.36(m,2H),3.44-3.38(m,2H),3.36-3.26(m,2H),3.21-3.12(m,2H),3.10-3.01(m,1H),2.56-2.49(m,1H),2.41-2.32(m,1H),2.25(s,7H),0.88(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS:m/z 871.9[M+H]⁺.

实施例56：(1S,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐5‐(苯基氨基)‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体1(825mg，1.0mol)的乙醇(20mL)溶液中加入苯基硫脲(170mg，1.1mmol)，并将所得混合物回流搅拌过夜。将反应混合物浓缩，将残留物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(150mg，17.0％产率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(t,J＝8.0Hz,2H),6.99(s,1H),6.81(t,J＝7.2Hz,2H),4.75(d,J＝1.6Hz,1H),4.63-4.58(m,1H),4.36-4.30(m,2H),4.04(m,1H),3.07-3.05(m,2H),3.01-2.96(m,1H),2.90(t,J＝9.2Hz,1H),2.69-2.62(m,2H),2.36-2.27(m,1H),2.08(s,6H),2.06-1.97(m,2H),1.09-1.06(m,7H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H),0.72(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:m/z 881.1[M+H]⁺.

实施例57：N‐[(2R,3S,6R)‐6‐{[(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐22‐乙基‐5,17‐二甲基‐16,24‐二氧代‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐18‐基]氧基}‐2‐甲基噁烷‐3‐基]‐N,4‐二甲基苯‐1‐磺酰胺

向实施例18(250mg，0.31mmol)和DIPEA(80mg，0.62mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入4-甲基-苯磺酰氯(89.3mg，0.47mmol)。然后将混合物在N₂下在0℃搅拌1小时。将反应混合物用水(20mL)和饱和碳酸氢钠(20mL)稀释，然后用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，接着通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(10.5mg，3.6％产率)，为黄色固体。部分¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(d,J＝7.6Hz,2H),6.77(s,1H),4.87(s,1H),4.78-4.71(m,1H),4.46-4.36(m,2H),4.27-4.21(m,1H),3.36-3.24(m,2H),3.18-3.06(m,4H),2.85-2.76(m,1H),2.81(s,3H),2.71(s,3H),2.43(s,3H),2.37-2.30(m,1H),2.19-2.13(m,1H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:m/z 943.0[M+H]⁺.

实施例58：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐[苄基(甲基)氨基]‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐5,17‐二甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向实施例18(200mg，0.25mmol)和DIPEA(64.5mg，0.5mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入苄基溴(63.7mg，0.37mmol)。然后将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用二氯甲烷(3×30mL)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(30mg，12.0％产率)，为黄色固体。部分¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.33-7.28(m,4H),7.25-7.20(m,1H),4.86(s,1H),4.78-4.69(m,1H),4.46-4.38(m,2H),4.28-4.22(m,1H),3.36-3.25(m,2H),3.19-3.06(m,4H),2.85-2.75(m,1H),2.81(s,3H),2.38-2.29(m,2H),2.19-2.12(m,4H),2.01-1.89(m,2H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:m/z 880.1[M+H]⁺.

实施例59：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐22‐乙基‐5,17‐二甲基‐18‐{[(2R,5S,6R)‐6‐甲基‐5‐[甲基(丙基)氨基]噁烷‐2‐基]氧基}‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向丙醛(43.5mg，0.75mmol)和一滴HOAc的甲醇溶液中加入实施例18(200mg，0.25mmol)。在室温下搅拌该混合物持续1小时。然后加入氰基硼氢化钠(47.1mg，0.75mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。将混合物用水(30mL)稀释，并用二氯甲烷(3×30mL)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(17.3mg，8.3％产率)，为黄色固体。部分¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.78(s,1H),4.88(s,1H),4.78-4.71(m,1H),4.45-4.38(m,2H),4.28-4.22(m,1H),3.36-3.26(m,2H),3.21-3.06(m,4H),2.84-2.76(m,1H),2.65(s,3H)；LCMS:m/z 831.1[M+H]⁺.

实施例60：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐22‐乙基‐5,17‐二甲基‐18‐{[(2R,5S,6R)‐6‐甲基‐5‐{甲基[(5‐甲基呋喃‐2‐基)甲基]氨基}噁烷‐2‐基]氧基}‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向丙醛(82.6mg，0.75mmol)和一滴HOAc的甲醇溶液中加入实施例18(200mg，0.25mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。此时加入氰基硼氢化钠(47.1mg，0.75mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，并用水(30mL)稀释，并用二氯甲烷(3×30mL)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(30.0mg，13.6％产率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.76(s,1H),6.02(d,J＝3.2Hz,1H),5.87-5.85(m,1H),4.88(d,J＝1.6Hz,1H),4.78-4.71(m,1H),4.46-4.38(m,1H),4.28-4.21(m,1H),3.36-3.25(m,2H),3.21-3.06(m,4H),2.84-2.76(m,1H),2.65(s,3H),2.39-2.30(m,2H),2.27-2.24(m,6H),2.19-2.13(m,1H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:m/z 831.1[M+H]⁺.

实施例61：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐{[(2‐氯‐4‐氟苯基)甲基](甲基)氨基}‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐5,17‐二甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向2-氯-4-氟-苯甲醛(71.6mg，1.14mmol)和一滴HOAc的甲醇溶液中加入实施例18(300mg，0.38mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。此时加入氰基硼氢化钠(71.6mg，1.14mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。用水(30mL)稀释反应物，并用二氯甲烷(3×30mL)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(10.8mg，3.0％产率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.44-7.40(m,1H),7.10-7.07(m,1H),6.98-6.91(m,1H),6.78(s,1H),4.88-4.71(m,2H),4.47-4.39(m,2H),4.28-4.22(m,1H),3.37-3.25(m,2H),3.20-3.06(m,4H),2.85-2.76(m,1H),2.65(s,3H),2.39-2.28(m,1H),2.03-1.92(m,2H),0.83(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 931.1[M+H]⁺.

实施例62：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐22‐乙基‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐[乙基(甲基)氨基]‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐5,17‐二甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向乙醛(50mg，1.14mmol)和两滴HOAc的甲醇溶液中加入实施例18(300mg，0.38mmol)。将混合物在室温下搅拌7小时。此时加入氰基硼氢化钠(71.6mg，1.14mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(30mL)稀释，并用二氯甲烷(3×30mL)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(16.4mg，5.2％产率)，为黄色固体。部分¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.78(s,1H),4.88(s,1H),4.78-4.70(m,1H),4.51-4.39(m,2H),4.27-4.20(m,1H),3.37-3.31(m,2H),3.21-3.06(m,4H),2.85-2.76(m,1H),2.65(s,3H),2.39-2.30(m,1H),2.20-2.13(m,1H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:m/z 817.1[M+H]⁺.

实施例63：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐[环丙基(甲基)氨基]‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐5,17‐二甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向实施例18(150mg，0.19mmol)和两滴HOAc的甲醇溶液中加入(1-乙氧基-环丙氧基)-三甲基-硅烷(66.5mg，0.38mmol)和氰基硼氢化钠(24mg，0.38mmol)。将混合物回流加热过夜。然后浓缩混合物，通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(35mg，22.2％产率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.78(s,1H),4.88(s,1H),4.78-4.70(m,1H),4.48-4.37(m,2H),4.29-4.22(m,1H),3.38-3.25(m,2H),3.21-3.05(m,4H),2.85-2.76(m,1H),2.65(s,3H),2.45-2.29(m,2H),2.24(s,3H),2.19-2.12(m,1H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H),0.46-0.24(m,4H)；LCMS:m/z 829.1[M+H]⁺.

实施例64：N‐[(2R,3S,6R)‐6‐{[(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐22‐乙基‐5,17‐二甲基‐16,24‐二氧代‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐18‐基]氧基}‐2‐甲基噁烷‐3‐基]‐N‐甲基辛酰胺

向实施例18(250mg，0.31mol)和DIPEA(75.6mg，0.46mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入辛酰氯(80.0mg，0.62mmol)。然后将混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(20mg，7.0％产率)，为黄色固体。部分¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.72(s,1H),4.81(s,1H),4.72-4.59(m,1H),4.45-4.33(m,2H),4.19(t,J＝8.0Hz,2H),3.64-3.55(m,2H),3.30-3.20(m,2H),3.13-3.00(m,4H),2.68(s,2H),2.58(s,3H)；LCMS:m/z 915.1[M+H]⁺.

实施例65：N‐[(2R,3S,6R)‐6‐{[(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐22‐乙基‐5,17‐二甲基‐16,24‐二氧代‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐18‐基]氧基}‐2‐甲基噁烷‐3‐基]‐N,2‐二甲基丙酰胺

向实施例18(250mg，0.31mol)和DIPEA(80.0mg，0.46mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入异丁酰氯(49.0mg，0.46mmol)。然后将混合物在0℃搅拌20分钟。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(15mg，5.6％产率)，为黄色固体。部分¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.72(s,1H),4.81(s,1H),4.72-4.64(m,1H),4.45-4.32(m,2H),4.19(t,J＝8.8Hz,1H),3.63-3.55(m,2H),3.31-3.21(m,2H),3.13-3.00(m,4H),2.82-2.69(m,5H),2.58(s,3H),2.32-2.23(m,1H),2.13-2.07(m,1H),0.79-0.72(m,3H)；LCMS:m/z 859.1[M+H]⁺.

实施例66：N‐[(2R,3S,6R)‐6‐{[(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐22‐乙基‐5,17‐二甲基‐16,24‐二氧代‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐18‐基]氧基}‐2‐甲基噁烷‐3‐基]‐N‐甲基苯甲酰胺

向实施例18(250mg，0.31mol)和DIPEA(80.0mg，0.46mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入苯甲酰氯(66.9mg，0.47mmol)。然后将混合物在0℃下搅拌1小时。用水(30mL)和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释反应混合物，然后用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(20.5mg，7.4％产率)，为黄色固体。部分¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.41-7.26(m,5H),4.88(s,1H),4.80-4.67(m,1H),4.46-4.38(m,2H),4.30-4.21(m,1H),2.94(s,2H),2.85-2.73(m,2H),2.20-2.12(m,1H),0.87-0.76(m,3H)；LCMS:m/z 893.1[M+H]⁺.

实施例67：N‐[(2R,3S,6R)‐6‐{[(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐22‐乙基‐5,17‐二甲基‐16,24‐二氧代‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐18‐基]氧基}‐2‐甲基噁烷‐3‐基]‐N‐甲基甲磺酰胺

向实施例18(250mg，0.31mol)和DIPEA(80.0mg，0.46mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入甲磺酰氯(53.8mg，0.47mmol)。然后将混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(30mL)和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(15mg，5.6％产率)，为黄色固体。部分¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.78(s,1H),4.88(s,1H),4.79-4.72(m,1H),4.48-4.40(m,2H),4.28-4.22(m,1H),2.20-2.13(m,1H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:m/z 867.0[M+H]⁺.

实施例68：N‐[(2R,3S,6R)‐6‐{[(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐22‐乙基‐5,17‐二甲基‐16,24‐二氧代‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐18‐基]氧基}‐2‐甲基噁烷‐3‐基]‐N‐甲基丙‐2‐烯酰胺

向实施例18(50mg，0.06mmol)和DIPEA(15.5mg，0.12mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入丙烯酰氯(8.5mg，0.09mmol)。然后将混合物在N₂下在0℃搅拌30分钟。将反应混合物用水(20mL)和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，然后用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱和制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(30mg，60％产率)，为黄色固体。部分¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.79(s,1H),6.63-6.51(m,1H),6.38-6.24(m,1H),5.76-5.64(m,1H),4.88(s,1H),4.80-4.70(m,1H),4.54-4.38(m,2H),4.26(t,J＝8.0Hz,1H),2.92(s,1H),2.65(s,3H),2.39-2.30(m,1H),2.20-2.13(m,1H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:m/z843.1[M+H]⁺.

实施例69：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐5‐[1‐(4‐氟苯基)环丙基]‐17‐甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体1(500mg，0.60mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入1-(4-氟苯基)-环丙烷硫代甲酰胺(236mg，1.2mmol)。将混合物回流过夜，然后浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(66mg，11.8％产率)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.45-7.42(m,2H),7.03(t,J＝8.8Hz,2H),6.76(s,1H),4.80(s,1H),4.77-4.71(m,1H),4.42-4.39(m,1H),4.37-4.34(m,1H),4.22-4.17(m,1H),3.66-3.61(m,1H),3.31-3.27(m,2H),3.16-3.15(m,.2H),2.12-2.03(m,2H),2.75-2.68(m,1H),2.34-2.29(m,1H),2.23(s,6H),0.84(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS:m/z 923.1[M+H]⁺.

实施例70：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐5‐(4‐丙氧基苯基)‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向实施例11(150mg，0.17mmol)和1-溴-丙烷(63mg，0.51mmol)的DMF(3mL)溶液中加入碳酸钾(70mg，0.51mmol)。然后将混合物回流搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释，用水(30mL×2)和盐水洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(39mg，24.8％产率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.82(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),6.79(s,1H),4.89(s,1H),4.78-4.73(m,1H),4.46-4.41(m,2H),4.34-4.30(m,1H),3.95(t,J＝6.4Hz,2H),3.66-3.64(m,1H),3.20-3.13(m,2H),2.91-2.83(m,1H),2.40-2.33(m,1H),2.27(s,6H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H),0.85(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS:m/z 923.1[M+H]⁺.

实施例71：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐5‐(4‐溴苯基)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体1(900mg，1.0mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入4-溴-硫代苯甲酰胺(470mg，2.1mmol)。将混合物回流过夜，然后在微波炉中于120℃加热1小时。浓缩后，将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，并用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇＝30/1至15/1)纯化残余物，得到粗产物，其通过制备型-HPLC进一步纯化，得到标题化合物(130mg，12.6％产率)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,300MHz):δ7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.7Hz,2H),6.79(s,1H),4.89(d,J＝0.6Hz,1H),4.78-4.73(m,1H),4.48-4.32(m,3H),2.93-2.84(m,1H),2.40-2.34(m,1H),0.85(t,J＝7.5Hz,3H).LCMS:m/z943.9,945.9[M+H]⁺.

实施例72：(1S,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐22‐乙基‐17‐甲基‐18‐{[(2R,5S,6R)‐6‐甲基‐5‐(甲氨基)噁烷‐2‐基]氧基}‐5‐(3‐甲基苯基)‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

将实施例38(100mg，0.11mmol)和乙酸钠(82mg，0.23mmol)在甲醇/H₂O(10mL/5mL)中的混合物加热至50℃。此时一次性加入碘(86mg，0.34mmol)，并用1N NaOH将pH保持在8-9。2.5小时后，通过LCMS监测反应完成。将反应物冷却至室温，用饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(30mg，30.6％产率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,CDCl₃):7.73-7.69(m,2H),7.29(d,J＝7.2Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),6.80(s,1H),4.90(s,1H),4.80-4.67(m,1H),4.51-4.47(m,2H),4.35(t,J＝7.2Hz,1H),2.93-2.86(m,1H),2.43-2.36(m,8H),2.26-2.11(m,5H),0.86(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 789.8[M+H]⁺.

实施例73：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐5‐叔丁基‐22‐乙基‐17‐甲基‐18‐{[(2R,5S,6R)‐6‐甲基‐5‐(甲氨基)噁烷‐2‐基]氧基}‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

在N₂下，将实施例17(150mg，0.17mmol)和乙酸钠(73mg，0.88mmol)在甲醇/H₂O(5mL/1mL)中的混合物加热至50℃。此时，一次加入碘(68mg，0.26mmol)，并加入1N NaOH将pH调节到8-9。2.5小时后，通过LC-MS监测反应完成。将反应物冷却至室温，用饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(60mg，40.8％产率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.77(s,1H),4.88(s,1H),4.77-4.72(m,1H),4.53(d,J＝9.6Hz,1H),4.44-4.39(m,1H),4.26-4.21(m,1H),3.33-3.24(m,3H),3.16-3.10(m,3H),2.84-2.76(m,1H),2.61(s,3H),2.37-2.14(m,4H),2.01-1.98(m,2H),0.84(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 831.1[M+H]⁺.

实施例74：(1S,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐5‐(苄基氨基)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体1(825mg，1.0mol)的乙醇(20mL)溶液中加入苄基硫脲(183mg，1.1mmol)，并将所得混合物回流搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(200mg，22.4％产率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ7.43(d,J＝7.2Hz,2H),7.32(t,J＝7.2Hz,2H),7.25(t,J＝7.2Hz,2H),7.08(s,1H),6.97(t,J＝5.6Hz,1H),4.86(d,J＝1.6Hz,1H),4.74-4.70(m,1H),4.53-4.51(m,2H),4.48-4.45(m,1H),4.44-4.39(m,1H),4.07-4.02(m,1H),2.44-2.37(m,1H),2.21(s,6H),0.83(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z894.1[M+H]⁺.

实施例75：(1S,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐5‐[(2‐甲氧基苯基)氨基]‐17‐甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体1(825mg，1.0mol)的乙醇(20mL)溶液中加入(2-甲氧基-苯基)-硫脲(200mg，1.1mmol)，并将所得混合物回流搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(210mg，23.1％产率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ8.55(s,1H),8.39-8.37(m,1H),7.12(s,1H),7.00-6.98(m,1H),6.94-6.92(m,2H),4.89(d,J＝1.2Hz,1H),4.77-4.71(m,1H),4.49-4.43(m,2H),4.18(td,J＝8.8,1.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.04(t,J＝9.2Hz,1H),2.49-2.42(m,1H),2.21(s,6H),1.22-1.19(m,6H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H),0.85(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 910.1[M+H]⁺.

实施例76：(1S,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐5‐[(3‐氯苯基)氨基]‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体1(825mg，1.0mol)的乙醇(20mL)溶液中加入(3-氯-苯基)-硫脲(205mg，1.1mmol)，并将所得混合物回流搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(220mg，24.1％产率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ9.36(s,1H),8.18(t,J＝2.0Hz,1H),7.39(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.28(t,J＝8.0Hz,1H),7.13(s,1H),6.95(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),4.89(d,J＝1.2Hz,1H),4.78-4.74(m,1H),4.49-4.43(m,2H),4.22(td,J＝8.8,1.6Hz,1H),3.04(t,J＝9.2Hz,1H),2.49-2.42(m,1H),2.22(s,6H),1.22-1.19(m,6H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H),0.85(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 914.0[M+H]⁺.

实施例77：(1S,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐5‐[(3‐甲基苯基)氨基]‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体1(825mg，1.0mol)的乙醇(20mL)溶液中加入间甲苯基-硫脲(183mg，1.1mmol)，并将所得混合物回流搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(200mg，22.4％产率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ9.05(s,1H),7.68(s,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(s,1H),6.78(d,J＝7.2Hz,1H),4.89(d,J＝1.6Hz,1H),4.78-4.72(m,1H),4.49-4.43(m,2H),4.18(td,J＝8.8,1.6Hz,1H),3.04(t,J＝9.2Hz,1H),2.48-2.42(m,1H),2.30(s,3H),2.21(s,6H),1.22-1.19(m,6H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H),0.85(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 895.1[M+H]⁺.

实施例78：(1S,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐5‐[(2‐氯苯基)氨基]‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体1(825mg，1.0mol)的乙醇(20mL)溶液中加入(2-氯-苯基)-硫脲(205mg，1.1mmol)，并将所得混合物回流搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(220mg，24.1％产率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ8.66(s,1H),8.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.33(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.13(s,1H),6.95(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),4.89(d,J＝1.6Hz,1H),4.76-4.69(m,1H),4.49-4.43(m,2H),4.22(td,J＝8.8,1.6Hz,1H),3.04(t,J＝9.2Hz,1H),2.50-2.43(m,1H),2.21(s,6H),1.22-1.19(m,6H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H),0.84(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 916.0[M+H]⁺.

实施例79：(1S,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐5‐[(3‐氟苯基)氨基]‐17‐甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体1(825mg，1.0mol)的乙醇(20mL)溶液中加入(3-氟-苯基)-硫脲(187mg，1.1mmol)，并将所得混合物回流搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(190mg，21.2％产率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ9.36(s,1H),7.80(d,J＝12.0Hz,1H),7.33-7.27(m,2H),7.13(s,1H),6.72-6.65(m,1H),4.88(d,J＝1.2Hz,1H),4.78-4.72(m,1H),4.49-4.43(m,2H),4.20(td,J＝8.8,1.6Hz,1H),3.04(t,J＝9.2Hz,1H),2.49-2.43(m,1H),2.21(s,6H),1.22-1.19(m,6H),1.14(d,J＝6.4Hz,3H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:m/z 898.1[M+H]⁺.

实施例80：(1S,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐5‐[(4‐氯苯基)氨基]‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体1(825mg，1.0mol)的乙醇(20mL)溶液中加入(4-氯-苯基)-硫脲(205mg，1.1mmol)，并将所得混合物回流搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(220mg，24.1％产率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ9.24(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(s,1H),6.95(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),4.88(s,1H),4.77-4.70(m,1H),4.49-4.43(m,2H),4.18(t,J＝8.8Hz,1H),3.04(t,J＝9.2Hz,1H),2.49-2.43(m,1H),2.22(s,6H),1.22-1.19(m,6H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H),0.85(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 914.0[M+H]⁺.

实施例81：(1S,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐5‐{[2‐(苄氧基)苯基]氨基}‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体1(825mg，1.0mol)的乙醇(20mL)溶液中加入(2-苄氧基-苯基)-硫脲(284mg，1.1mmol)，并将所得混合物回流搅拌过夜。将反应混合物浓缩，将残留物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(250mg，25.4％产率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ8.60(s,1H),8.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝7.2Hz,1H),7.39(t,J＝7.2Hz,2H),7.35-7.31(m,1H),7.12(s,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.97-6.88(m,2H),5.22(s,2H),4.88(s,1H),4.74-4.71(m,1H),4.49-4.44(m,2H),4.20-4.15(m,1H),3.03(t,J＝9.2Hz,1H),2.49-2.42(m,1H),2.21(s,6H),1.22-1.19(m,6H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H),0.84(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 988.1[M+H]⁺.

实施例82：(1S,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐5‐{[3‐(苄氧基)苯基]氨基}‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐3,4,5‐三甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体1(825mg，1.0mol)的乙醇(20mL)溶液中加入(3-苄氧基-苯基)-硫脲(284mg，1.1mmol)，并将所得混合物回流搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(240mg，24.3％产率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ9.13(s,1H),7.76(s,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,2H),7.40(t,J＝7.2Hz,2H),7.34-7.30(m,1H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),7.13(s,1H),6.98(d,J＝16.4Hz,1H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),5.11(s,2H),4.88(s,1H),4.74-4.71(m,1H),4.49-4.44(m,2H),4.20-4.15(m,1H),3.04(t,J＝9.2Hz,1H),2.49-2.42(m,1H),2.21(s,6H),1.22-1.19(m,6H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H),0.74(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 988.0[M+H]⁺.

中间体6：(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)‐13‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐2‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐4‐乙氧基‐3,5‐二甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐9‐乙基‐14‐甲基

‐1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH‐不对称‐引达省并[3,2‐d]氧杂环十二烷‐7,15‐二酮

向多杀菌素J(850mg，0.85mmol)的乙基溴(15mL)溶液中加入粉末化的(powered)氢氧化钾/四正丁基碘化铵(10:1,1.0g/0.1g)的混合物。将混合物在室温下搅拌2小时，然后减压蒸发。将残余物用水(60mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到油状物，将其通过硅胶色谱(二氯甲烷：甲醇＝50:1至20:1)纯化，得到标题化合物(690mg，78.1％)，为白色固体。LCMS:m/z 746.0[M+H]⁺.

中间体7：(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)‐4‐溴-13‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐2‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐4‐乙氧基‐3,5‐二甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐9‐乙基‐5‐羟基‐14‐甲基‐1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH‐不对称‐引达省并[3,2‐d]氧杂环十二烷‐7,15‐二酮

向中间体6(640mg，0.85mmol)的DMSO(6mL)溶液中滴加浓硫酸(84mg，0.85mmol)的水(2mL)溶液。然后将混合物冷却至0℃，加入NBS(181mg，1.0mmol)。在0℃搅拌30分钟后，加入乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到白色固体的标题化合物(750mg，96.2％)，其不经进一步纯化即用于下一步。LCMS:m/z 842.0,844.0[M+H]⁺.

中间体8：(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)‐4‐溴-13‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐2‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐4‐乙氧基‐3,5‐二甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐9‐乙基‐14‐甲基‐1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH‐不对称‐引达省并[3,2‐d]氧杂环十二烷‐5,7,15‐三酮

在0℃将戴斯-马丁氧化剂(377mg，0.89mmol)分批加入到中间体7(750mg，0.89mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。在室温下搅拌该混合物过夜。用二氯甲烷(80mL)稀释混合物，然后用饱和碳酸氢钠(30mL)、饱和Na₂SO₃(20mL)和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到油状物，将其通过硅胶柱色谱法(DCM/甲醇＝50/1至15/1)纯化，得到标题化合物(705mg，94.2％)，为白色固体。LCMS:m/z 840.1,842.1[M+H]⁺.

实施例83：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐4‐乙氧基‐3,5‐二甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐5,17‐二甲基‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体8(300mg，0.35mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入硫代乙酰胺(53mg，0.71mmol)。将混合物回流过夜。减压蒸发混合物，并将残余物用乙酸乙酯(60mL)稀释。用饱和碳酸氢钠(20mL)、水(20mL)和盐水洗涤混合物。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(从石油醚：乙酸乙酯＝3：1至二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化残余物，得到黄色固体，其通过制备型-HPLC进一步纯化，得到标题化合物(66mg，产率22.6％)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ6.77(s,1H),4.84(s,1H),4.77-4.71(m,1H),4.42-4.38(m,2H),4.26-4.21(m,1H),3.76-3.68(m,1H),3.65-3.60(m,2H),3.35-3.27(m,2H),3.19-3.18(m,2H),3.14-3.06(m,2H),2.83-2.75(m,1H),2.64(s,3H),2.37-2.30(m,1H),2.17-2.12(m,1H),1.97-1.95(m,1H),1.86-1.84(m,1H),1.77-1.73(m,1H),0.82(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS:m/z 817.1[M+H]⁺.

实施例84：(1S,2R,8R,10S,12S,13R,17R,18S,22S)‐5‐环丙基‐18‐{[(2R,5S,6R)‐5‐(二甲基氨基)‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐10‐{[(2R,3R,4R,5S,6S)‐4‐乙氧基‐3,5‐二甲氧基‐6‐甲基噁烷‐2‐基]氧基}‐22‐乙基‐17‐甲基‐23‐氧杂‐6‐硫杂‐4‐氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五‐3(7),4,14‐三烯‐16,24‐二酮

向中间体8(300mg，0.35mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入环丙烷硫代甲酰胺(Ccyclopropanecarbothioic acid amide)(72mg，0.71mmol)。将混合物回流过夜。浓缩混合物，然后用乙酸乙酯(60mL)稀释残余物。用饱和碳酸氢钠(20mL)、水(20mL)和盐水洗涤混合物。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(从石油醚：乙酸乙酯＝3：1至二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化残余物，得到黄色固体，其通过制备型-HPLC进一步纯化，得到标题化合物(102mg，产率34.0％)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ6.76(s,1H),4.84(d,J＝1.6Hz,1H),4.77-4.71(m,1H),4.42-4.38(m,2H),4.23-4.18(m,1H),3.76-3.70(m,1H),3.65-3.62(m,2H),3.32-3.27(m,2H),3.17-3.05(m,4H),2.82-2.74(m,1H),2.36-2.28(m,1H),2.16-2.11(m,1H),1.06-0.94(m,4H),0.83(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS:m/z 843.1[M+H]⁺.

实施例85：测试化合物的杀虫剂、杀螨剂和杀线虫剂用途

测试由上述方法产生的化合物对多种昆虫、螨和线虫的活性。在有效的昆虫-、螨-或线虫-灭活量的化合物应用于害虫场所后，成功的化合物可用于减少昆虫、螨和/或线虫的种群，且用于抑制昆虫、螨和/或线虫种群的方法中。

对夜蛾属(Spodoptera)物种的活性：

将棉花叶盘置于24孔微量滴定板中的琼脂上，并用从DMSO储备溶液制备的含水测试溶液的系列稀释液喷洒，最高剂量为200ppm。干燥后，将叶盘用L1幼虫侵染，并在4至8天后评估样品的死亡率。

对菜蛾属(Plutella)物种的活性：

将针对鳞翅目(Lepidopteran)物种优化的人工食物等分至24孔微量滴定板中，并且通过移液使用由DMSO储备溶液制备的含水测试溶液进行处理，最高剂量为200ppm。干燥后，用L2幼虫侵染板，并在4至8天后评估死亡率。

对叶甲属(Diabrotica)物种的活性：

将针对鞘翅目物种优化的人工食物等分到24孔微量滴定板中，并通过移液使用由DMSO储备溶液制备的含水测试溶液进行处理，最高剂量为200ppm。干燥后，用L2幼虫侵染板，并在4至8天后评估死亡率。

对蚜科(Myzus)物种的活性：

将向日葵叶盘置于24孔微量滴定板中的琼脂上，并用由DMSO储备溶液制备的含水测试溶液的系列稀释液喷洒，最高剂量为200ppm。干燥后，将叶盘用混合年龄蚜虫种群侵染，并在4至8天后评估样品的死亡率。

对蓟马属(Thrips)物种的活性：

将向日葵叶盘置于24孔微量滴定板中的琼脂上，并用由DMSO储备溶液制备的含水测试溶液的系列稀释液喷洒，最高剂量为200ppm。干燥后，将叶盘用混合年龄蓟马属种群侵染，并在4至8天后评估样品的死亡率。

对美洲蝽属(Euschistus)物种的活性：

将向日葵叶盘置于24孔微量滴定板中的琼脂上，并用由DMSO储备溶液制备的含水测试溶液的系列稀释液喷洒，最高剂量为200ppm。干燥后，将叶盘用N2若虫侵染，并在4至8天后评估样品的死亡率。

对叶螨属(Tetranychus)物种的活性：

将豆叶盘置于24孔微量滴定板中的琼脂上，并用由DMSO储备溶液制备的含水测试溶液的系列稀释液喷洒，最高剂量为200ppm。干燥后，将叶盘用混合的流动种群侵染，并在4至8天后评估样品的死亡率。

针对根结线虫(Meloidogyne)物种的活性：

将未处理的黄瓜种子放入透明杯子的底部，向其中加入干净的白色沙子。在杯座上旋转的同时，用含水测试溶液喷洒杯子，使测试溶液沉积在沙子上。向每个杯子分配含有线虫的水。10至14天后，评估线虫种群的死亡率。

对小蠊属(Blattella)物种的活性：

将绿色昆虫饮食材料分配到喷洒有水性测试溶液的饮食杯中。将经过处理的杯子风干，并用三龄晚期或四龄早期的蟑螂侵染。10至14天后，评估蟑螂种群的死亡率。

针对伊蚊属(Aedes)物种的活性：

将营养混合物中的L2伊蚊幼虫置于96孔微量滴定板中。将含水测试溶液移液至孔中。在1至3天后，评估蚊子种群的死亡率。

以上所有实施例在200ppm或更低的测试溶液浓度对至少一种上述测试生物体有效。

应该理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施例的目的，并且术语不旨在是限制性的。本发明的范围将仅由所附权利要求来限制。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。在提供一定范围的值的情况下，应该理解的是除非上下文另有明确规定，否则该范围的上限和下限之间的每个中间值至下限单位的十分之一，以及该规定范围内任何其他规定值或中间值包含在本发明内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在较小的范围内，并且也包含在本发明内，受到在规定范围内的任何特别排除的限制。在所述范围包括一个或两个限制的情况下，排除那些所包括的限制中的任一个或两个的范围也包括在本发明中。本文给出了某些范围，数值前面加有术语“约”。术语“约”在本文中用于为其之前的确切数字以及接近或近似于该术语之前的数字提供文字支持。在确定数字是否接近或近似具体列举的数字时，所述接近或近似未列举的数字可以是数字，其在其呈现的上下文中提供具体列举的数字的实质等同物。

本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请并入本文作为参考，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被明确地和单独地指定并入作为参考。此外，每篇引用的出版物、专利或专利申请并入本文作为参考以公开和描述与所引用的出版物相关的主题。任何出版物的引用是为了在提交日期之前公开，并且不应该被解释为承认本文描述的发明由于先前的发明而无权先于这种出版物。此外，提供的出版日期可能与实际出版日期不同，可能需要独立确认。

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