本发明涉及具有组蛋白脱乙酰酶6(HDsAC6)抑制活性的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；其用于制备治疗药物的用途；使用其治疗疾病的方法；包含其的药物组合物；及其制备方法。
背景技术：
诸如乙酰化的翻译后修饰为细胞中核心生物过程的极为重要的调控模块且受多种酶紧密地调控。组蛋白为染色质的主要蛋白质组分且缠绕在DNA链周围起作用。此外，组蛋白乙酰化与脱乙酰化的平衡在调控基因表达方面具有至关重要的作用。
组蛋白脱乙酰酶(HDAC)为自染色质的组蛋白上的赖氨酸残基移除乙酰基的酶，且已知与基因沉默相关，且诱导细胞周期停滞、血管生成抑制、免疫调控、细胞死亡等(Hassig等人,Curr.Opin.Chem.Biol.1997,1,300-308)。另外，据报导，HDAC的酶功能的抑制通过降低癌细胞存活相关因子的活性以及活化癌细胞凋亡相关因子，在体内诱导癌细胞的凋亡(Warrell等人,J.Natl.Cancer Inst.1998,90,1621-1625)。
在人类中，已经鉴别出18种HDAC，且将其基于与酵母HDAC的同源性细分成四类。其中，11种HDAC使用锌作为辅因子且可分成三组：第I类(HDAC1、2、3及8)、第II类(IIa：HDAC4、5、7及9；IIb：HDAC6及10)、第IV类(HDAC 11)。另外，第III类的7种HDAC(SIRT 1-7)需要NAD+代替锌作为辅因子(Bolden等人,Nat.Rev.Drug Discov.2006,5(9),769-784)。
多种HDAC抑制剂正处于临床前或临床开发中，但迄今为止，仅非选择性HDAC抑制剂已经鉴别为抗癌剂，且仅伏林司他(SAHA)及罗米地新(FK228)经批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。然而，已知非选择性HDAC抑制剂一般在高剂量下引起副作用，诸如疲劳及恶心(Piekarz等人,Pharmaceuticals 2010,3,2751-2767)。据报导，此类副作用由于抑制第I类HDAC引起。由于此类副作用，非选择性HDAC抑制剂在除抗癌药物外的药物开发中的应用受到限制(Witt等人,Cancer Letters,2009,277,8-21)。
同时，据报导，选择性抑制第II类HDAC将不显示在抑制第I类HDAC时所显示的毒性。另外，当开发选择性HDAC抑制剂时，可解决由非选择性HDAC抑制引起的副作用，诸如毒性。因此，可能开发选择性HDAC抑制剂作为治疗剂以有效治疗多种疾病(Matthias等人,Mol.Cell.Biol.2008,28,1688-1701)。
已知作为第IIb类HDAC的成员的HDAC6主要存在于细胞质中且涉及包括微管蛋白在内的多种非组蛋白底物(HSP90、皮动蛋白等)的脱乙酰化(Yao等人,Mol.Cell 2005,18,601-607)。HDAC6具有两个催化结构域，且C末端锌指结构域可结合至泛素化蛋白。已知HDAC6具有多种非组蛋白的蛋白质作为底物，且因此在包括癌症、炎症疾病、自身免疫病、神经疾病及神经变性病症在内的多种疾病中起重要作用(Santo等人,Blood 2012 119:2579-258；Vishwakarma等人,International Immunopharmacology 2013,16,72-78；Hu等人,J.Neurol.Sci.2011,304,1-8)。
多种HDAC抑制剂的常见结构特征为由端基、连接基及锌结合基团(ZBG)组成的结构，其如以下伏林司他结构中所示。许多研究人员通过在结构上改变端基及连接基来对酶抑制活性及选择性进行研究。在这些基团中，已知锌结合基团在酶抑制活性及选择性中起到较为重要的作用(Wiest等人,J.Org.Chem.2013 78:5051-5065；Methot等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,973-978)。
锌结合基团一般为氧肟酸或苯甲酰胺衍生物化合物。在本文中，氧肟酸衍生物化合物表现出强效HDAC抑制作用，但存在低生物利用度及严重脱靶活性的问题。此外，苯甲酰胺衍生物化合物的问题在于，其可在体内产生有毒代谢物，因为其含有苯胺(Woster等人,Med.Chem.Commun.2015,在线出版)。
因此，需要开发用于治疗诸如癌症、炎症疾病、自身免疫病、神经疾病及神经变性病症的疾病的选择性HDAC 6抑制剂，其具有生物利用度改善的锌结合基团且同时不引起副作用，这不同于引起副作用的非选择性抑制剂。
技术实现要素：
技术问题
本发明的目的为提供具有选择性HDAC6抑制活性的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供药物组合物，其含有具有选择性HDAC6抑制活性的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本发明的又一目的是提供用于制备所述新颖化合物的方法。
本发明的又一目的是提供用于预防或治疗HDAC6活性相关疾病的药物组合物，所述疾病包括感染性疾病；新生物；内分泌、营养及代谢疾病；精神及行为病症；神经疾病；眼及附件的疾病；心血管疾病；呼吸性疾病；消化性疾病；皮肤及皮下组织的疾病；肌肉骨胳系统及结缔组织的疾病；或先天性畸形、变形及染色体异常，所述药物组合物含有上述化合物。
本发明的又一目的是提供所述化合物用于制备针对HDAC6活性相关疾病的治疗药物的用途。
本发明的又一目的是提供用于治疗HDAC6活性相关疾病的方法，其包括给药治疗有效量的含有所述化合物的药物组合物。
解决问题的方案
本发明人发现具有组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)抑制活性的1,3,4-噁二唑衍生物化合物，且发现这些化合物可以用于抑制或治疗组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)活性相关疾病，由此完成本发明。
1,3,4-噁二唑衍生物化合物
为了实现上述目的，本发明提供由以下式I表示的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
[式I]
其中L1、L2或L3各自独立地为-(C0-C2烷基)-；
R1为-CX2H或-CX3；
R2为-NRARB、-ORC、
其中中的至少一个H可被-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NRDRE、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-CN、-芳基、-杂芳基、-(C1-C4烷基)-芳基或-(C1-C4烷基)-杂芳基取代，其中所述-芳基、-杂芳基、-(C1-C4烷基)-芳基或-(C1-C4烷基)-杂芳基中的至少一个H可被-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；
R3为-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C3-C7环烷基)、-(C2-C6杂环烷基)、-芳基、-杂芳基、-金刚烷基、
其中所述-(C1-C4烷基)中的至少一个H可被-X或-OH取代，
所述-芳基或-杂芳基中的至少一个H可被-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCF3、-O-芳基、-NRDRE、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-C(＝O)-NRDRE、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)、-芳基、-杂芳基、取代，其中中的至少一个H可被-X、-(C1-C4烷基)、-CF3或-CF2H取代，且
所述-(C3-C7环烷基)、-(C2-C6杂环烷基)、-金刚烷基、中的至少一个H可被-X、-OH或-(C1-C4烷基)取代；
Y1、Y2及Y4各自独立地为-CH2-、-NRF-、-O-、-C(＝O)-或-S(＝O)2-；
Y3为-CH2-或-N-；
Z1至Z4各自独立地为N或CRZ，其中Z1至Z4中的至少三个不可同时为N，且RZ为-H、-X或-O(C1-C4烷基)；
Z5及Z6各自独立地为-CH2-或-O-；
Z7及Z8各自独立地为＝CH-或＝N-；
Z9为-NRG-或-S-；
RA及RB各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-NRDRE、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-杂芳基、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-(C3-C7环烷基)、-(C2-C6杂环烷基)或
其中所述-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH或-(C1-C4烷基)-NRDRE中的至少一个H可被-X取代，
所述-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-杂芳基、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-(C3-C7环烷基)或-(C2-C6杂环烷基)中的至少一个H可被-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H或-CN取代，且
中的至少一个H可被-X、-OH、-O(C1-C4)烷基、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-CN、-(C2-C6杂环烷基)、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基或-杂芳基取代；
RC为-(C1-C4烷基)、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-杂芳基或-(C1-C4烷基)-杂芳基，
其中所述-(C1-C4烷基)中的至少一个H可被-X或-OH取代，且
所述-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-杂芳基或-(C1-C4烷基)-杂芳基中的至少一个H可被-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；
RD及RE各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-芳基或-(C1-C4烷基)-芳基，
其中所述-(C1-C4烷基)中的至少一个H可被-X或-OH取代，且
所述-芳基或-(C1-C4烷基)-芳基中的至少一个H可被-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；
RF为-H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRDRE、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-杂芳基、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-C(＝O)-(C3-C7环烷基)、-(C2-C6杂环烷基)或-(C1-C4烷基)-C(＝O)-(C2-C6杂环烷基)，
其中所述-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRDRE或-S(＝O)2-(C1-C4烷基)中的至少一个H可被-X取代，且
其中所述-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-杂芳基、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-C(＝O)-(C3-C7环烷基)、-(C2-C6杂环烷基)或-(C1-C4烷基)-C(＝O)-(C2-C6杂环烷基)中的至少一个H可被-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；
RG为-H或-(C1-C4烷基)；
Q为-O-或不存在，
为单键或双键，条件是为双键，则Y1为＝CH-；
a至e各自独立地为0、1、2、3或4的整数，条件是a及b不可同时为0，且c及d不可同时为0；且
X为F、Cl、Br或I。
根据本发明的优选实施方案，
L1、L2或L3各自独立地为-(C0-C2烷基)-；
R1为-CX2H或-CX3；
R2为-NRARB、-ORC、
可被-X、-OH、-NRDRE、-(C1-C4烷基)或-芳基取代，其中所述-芳基中的至少一个H可被-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；
R3为-H、-(C1-C4烷基)、-(C3-C7环烷基)、-芳基、-杂芳基、-金刚烷基、
其中所述-(C1-C4烷基)中的至少一个H可被-X或-OH取代，
所述-芳基或-杂芳基中的至少一个H可被-X、-O(C1-C4烷基)、-OCF3、-O-芳基、-(C1-C4烷基)、-CF3、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)、-芳基、-杂芳基、取代，其中中的至少一个H可被-X或-(C1-C4烷基)取代，且
所述-(C3-C7环烷基)、-金刚烷基、中的至少一个H可被-X、-OH或-(C1-C4烷基)取代；
Y1、Y2及Y4各自独立地为-CH2-、-NRF-、-O-、-C(＝O)-或-S(＝O)2-；
Y3为-CH2-或-N-；
Z1至Z4各自独立地为N或CRZ，其中Z1至Z4中的至少三个不可同时为N，且RZ为-H、-X或-O(C1-C4烷基)；
Z5及Z6各自独立地为-CH2-或-O-；
Z7及Z8各自独立地为＝CH-或＝N-；
Z9为-NRG-或-S-；
RA及RB各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-NRDRE、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C3-C7环烷基)或
其中所述-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH或-(C1-C4烷基)-NRDRE中的至少一个H可被-X取代，
所述-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基或-(C3-C7环烷基)中的至少一个H可被-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H或-CN取代，且
中的至少一个H可被-X、-(C1-C4烷基)、-CF3、-(C2-C6杂环烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基或-杂芳基取代；
RC为-(C1-C4烷基)或-芳基，其中所述-(C1-C4烷基)中的至少一个H可被-X或-OH取代，且所述-芳基中的至少一个H可被-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；
RD及RE各自独立地为-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-芳基，其中所述-(C1-C4烷基)中的至少一个H可被-X或-OH取代，且所述-(C1-C4烷基)-芳基中的至少一个H可被-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；
RF为-H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRDRE、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-杂芳基、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-C(＝O)-(C3-C7环烷基)、-(C2-C6杂环烷基)或-(C1-C4烷基)-C(＝O)-(C2-C6杂环烷基)，
其中所述-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRDRE或-S(＝O)2-(C1-C4烷基)中的至少一个H可被-X取代，且
其中所述-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-杂芳基、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-C(＝O)-(C3-C7环烷基)、-(C2-C6杂环烷基)或-(C1-C4烷基)-C(＝O)-(C2-C6杂环烷基)中的至少一个H可被-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；
RG为-H或-(C1-C4烷基)；
Q为-O-或不存在，
为单键或双键，条件是为双键，则Y1为＝CH-；
a至e各自独立地为0、1、2、3或4的整数，条件是a及b不可同时为0，且c及d不可同时为0；且
X为F、Cl、Br或I。
根据本发明的更优选的实施方案，
L1或L3各自独立地为-(C0烷基)-；
L2为-(C1烷基)-；
R1为-CF2H或-CF3；
R2为-NRARB、
其中中的至少一个H可被-X、-NRDRE或-(C1-C4烷基)取代；
R3为-芳基、-杂芳基、
其中所述-芳基或-杂芳基中的至少一个H可被-X、-O(C1-C4烷基)、-OCF3、-(C1-C4烷基)、-杂芳基或取代，其中中的至少一个H可被-X或-(C1-C4烷基)取代，且
所述中的至少一个H可被-X、-OH或-(C1-C4烷基)取代；
Y1为-CH2-、-NRF-、-O-或-S(＝O)2-；
Y2为-NRF-或-O-；
Y3为-N-；
Y4为-NRF-、-O-或-S(＝O)2-；
Z1至Z4各自独立地为N或CRZ，其中Z1至Z4中的至少两个不可同时为N，且RZ为-H或-X；
Z5及Z6各自独立地为-CH2-或-O-；
Z7及Z8各自独立地为＝CH-或＝N-；
Z9为-NRG-；
RA及RB各自独立地为-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-NRDRE或
其中所述-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH或-(C1-C4烷基)-NRDRE中的至少一个H可被-X取代，且
中的至少一个H可被-X或-(C1-C4烷基)取代；
RD及RE各自独立地为-(C1-C4烷基)，其中所述-(C1-C4烷基)中的至少一个H可被-X或-OH取代；
RF为-H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)或-(C2-C6杂环烷基)，
其中所述-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-C(＝O)-(C1-C4烷基)或-S(＝O)2-(C1-C4烷基)中的至少一个H可被-X取代，且
其中所述-(C2-C6杂环烷基)中的至少一个H可被-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；
RG为-H或-(C1-C4烷基)；
Q为-O-或不存在，
为单键；
a至d各自独立地为1或2的整数；
e为0、1、2、3或4的整数；且
X为F、Cl或Br。
根据本发明的特别优选的实施方案，
L1或L3各自独立地为-(C0烷基)-；
L2为-(C1烷基)-；
R1为-CF2H；
R2为-NRARB、
可被-X或-NRDRE取代；
R3为-芳基、-杂芳基或
其中所述-芳基或-杂芳基中的至少一个H可被-X、-(C1-C4烷基)或-杂芳基取代，且
所述中的至少一个H可被-X、-OH或-(C1-C4烷基)取代；
Y1为-CH2-、-NRF-、-O-或-S(＝O)2-；
Y2为-NRF-或-O-；
Z1至Z4各自独立地为N或CRZ，其中Z1至Z4中的至少两个不可同时为N，且RZ为-H或-X；
Z7及Z8各自独立地为＝CH-或＝N-；
Z9为-NRG-；
RA及RB各自独立地为-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-OH，
其中所述-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-OH中的至少一个H可被-X取代；
RD及RE各自独立地为-(C1-C4烷基)，其中所述-(C1-C4烷基)中的至少一个H可被-X或-OH取代；
RF为-H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)或-(C2-C6杂环烷基)，
其中所述-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-C(＝O)-(C1-C4烷基)或-S(＝O)2-(C1-C4烷基)中的至少一个H可被-X取代，且
其中所述-(C2-C6杂环烷基)中的至少一个H可被-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；
RG为-H或-(C1-C4烷基)；
为单键；
a至d各自独立地为1或2的整数；且
X为F、Cl或Br。
下表1中显示由式I表示的具体化合物：
[表1]
优选地，由式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐可选自：21325、21337、21360、21370、21373、21378、21383、21386、21423、21432、21448、21455、21465、21467、21469、21470、21471、21472、21473、21478、21480、21482、21484、21490、21492、21495、21496、21497、21498、21499、21500、21501、21514、21516、21518、21522、21527、21529、21531、21532、21535、21536、21540、21544、21546、21565、21566、21578、21583、21584、21585、21586、21587、21591、21593、21597、21598、21599、21600、21602、21619、21620、21622、21623、21624、21625、21626、21629、21630、21632、21643、21646、21652、21653、21654、21655、21656、21657、21665、21667、21679、20707、21709、21710、21724、21735、21736、21759、21760、21806、21807、21808、21810、21824、21829、21830、21831、21839、21841、21843、21845、21847、21851、21855、21858、21877、21878、21879、21881、21882、21883、21884、21885、21886、21887、21888、21894、21905、21943、21944、21985及21986。更优选地，由式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐可选自：21337、21370、21373、21378、21423、21465、21484、21496、21498、21499、21500、21501、21518、21522、21527、21531、21536、21540、21546、21565、21566、21583、21584、21585、21586、21587、21591、21593、21599、21600、21602、21619、21620、21624、21625、21626、21629、21630、21643、21654、21655、21665、21709、21710、21724、21735、21759、21808、21810、21841、21843、21851、21879、21885及21888。
如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”意指常用于药学领域中的任何盐。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)与无机离子形成的盐，所述无机离子诸如钙、钾、钠或镁离子；与无机酸形成的盐，所述无机酸诸如盐酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、高氯酸或硫酸；与有机酸形成的盐，所述有机酸诸如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、顺丁烯二酸、丁二酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯二酸、苦杏仁酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸等；与磺酸形成的盐，所述磺酸诸如甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或萘磺酸；与氨基酸形成的盐，所述氨基酸诸如甘氨酸、精氨酸或赖氨酸；及与胺形成的盐，所述胺诸如三甲胺、三乙胺、氨、吡啶或甲基吡啶。
在本发明中，优选的盐包括与盐酸、磷酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸、溴酸、顺丁烯二酸、酒石酸等形成的盐，且这些化合物的优选的实例包括如本文所公开的化合物21378。
由式I表示的化合物可含有一或多个不对称碳原子，且因此可以外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物及单个非对映异构体的形式存在。式I化合物可通过本领域中已知的方法，例如柱色谱法或HPLC分离成这样的异构体。或者，可使用光学纯原料和/或具有已知构型的试剂，通过立体特异性合成来合成式I化合物的立体异构体。
用于制备1,3,4-噁二唑衍生物化合物的方法
本发明提供用于制备由式I呈现的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法。
用于制备由式I呈现的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的优选的方法如以下反应路线1至19中所示，且还包括对本领域技术人员显而易见的修改。
[反应路线1]
以上反应路线1展示用于制备具有脲结构的化合物的方法。如其中所示，使式4-1-1化合物与胺化合物发生取代反应，或使式4-1-2化合物与胺化合物发生还原胺化反应，由此制备式4-1-3化合物。使式4-1-3化合物与酰氯或胺化合物反应，得到具有脲结构的式4-1-8化合物。或者，式4-1-8化合物通过以下方式制备：使式4-1-3化合物与氯甲酸对硝基苯酯反应，得到式4-1-4化合物，随后与胺化合物反应。或者，具有脲结构的式4-1-8化合物还通过以下方式制备：使式4-1-5或式4-1-6的化合物与胺化合物反应，得到式4-1-7化合物，随后与式4-1-1化合物发生取代反应。式4-1-8化合物的酯部分被肼取代，然后与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反应，由此制备式4-1-11化合物。同时，使不具有噁二唑环的式4-1-10化合物与1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂)反应，由此制备式4-1-11化合物。
根据以上反应路线1制备的化合物为化合物21249、21285、21318、21319、21325、21327、21329、21333、21336、21337、21340、21341、21342、21343、21344、21345、21346、21347、21348、21349、21350、21351、21352、21353、21354、21355、21357、21358、21359、21360、21361、21368、21369、21370、21371、21372、21373、21374、21375、21376、21377、21378、21379、21380、21381、21382、21383、21389、21390、21391、21392、21393、21394、21395、21397、21398、21399、21400、21401、21402、21403、21405、21406、21407、21408、21409、21410、21411、21412、21413、21414、21415、21416、21422、21423、21424、21425、21426、21427、21428、21429、21433、21434、21440、21441、21442、21445、21446、21447、21448、21449、21450、21451、21452、21453、21454、21455、21456、21457、21458、21459、21460、21461、21462、21463、21464、21465、21466、21467、21468、21469、21470、21471、21472、21473、21474、21475、21476、21477、21478、21479、21480、21481、21482、21483、21484、21511、21512、21513、21514、21522、21527、21528、21529、21530、21531、21532、21543、21544、21545、21546、21552、21553、21554、21555、21556、21557、21564、21565、21566、21583、21584、21586、21587、21591、21592、21593、21594、21597、21598、21599、21600、21601、21602、21619、21620、21622、21623、21624、21625、21626、21629、21630、21631、21632、21633、21634、21643、21644、21645、21646、21650、21651、21652、21653、21654、21655、21656、21657、21658、21659、21660、21664、21665、21666、21667、21668、21669、21679、21707、21708、21709、21710、21724、21735、21736、21759、21760、21766、21767、21797、21798、21799、21806、21807、21808、21809、21810、21811、21812、21813、21829、21830、21831、21839、21840、21841、21842、21843、21844、21845、21846、21847、21848、21849、21850、21851、21852、21853、21854、21855、21856、21857、21858、21859、21860、21861、21862、21863、21864、21865、21866、21867、21868、21869、21870、21871、21872、21873、21874、21875、21876、21877、21878、21879、21880、21881、21882、21883、21884、21885、21886、21887、21888、21889、21890、21891、21892、21893、21894、21910、21929、21930、21931、21932及21933。
[反应路线2]
以上反应路线2展示用于制备具有脲结构的化合物的另一方法。如其中所示，使根据反应路线1合成的式4-1-8化合物用氢氧化锂水解，得到式4-2-1化合物，然后使其与肼发生酰胺偶联反应，由此制备式4-2-2化合物。使式4-2-2化合物与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反应，得到式4-2-3化合物，然后使其与1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂)反应，由此制备式4-2-4化合物。
根据以上反应路线2制备的化合物为化合物21431及21432。
[反应路线3]
以上反应路线3展示用于制备具有联芳基结构的脲化合物的方法。如其中所示，使式4-3-1化合物与硼酸或硼酸酯发生Suzuki反应或与胺化合物发生Buckwald反应，由此制备式4-3-2化合物。接着，使所制备的式4-3-2化合物与肼反应，得到式4-3-3化合物，接着使其与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反应，由此制备式4-3-5化合物。或者，使不具有噁二唑环的式4-3-4化合物与1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂)反应，由此制备式4-3-5化合物。
根据以上反应路线3制备的化合物为化合物21435、21436、21437、21438、21439、21485、21486、21487、21488、21489、21490、21491、21492、21493、21494、21502、21517、21518、21519、21520、21521、21533、21534、21535、21536、21537、21540、21541、21542、21621、21627、21628、21823及21824。
[反应路线4]
以上反应路线4展示将取代基引入仲胺中的方法。如其中所示，将式4-4-1及式4-4-4的化合物脱保护，分别得到式4-4-2及式4-4-5的化合物。使式4-4-2及式4-4-5的化合物与酰氯或磺酰氯反应以在其中引入取代基，或发生还原胺化反应及取代反应，由此分别制备式4-4-3及式4-4-6的化合物。
根据以上反应路线4制备的化合物为化合物21362、21363、21364、21365、21366、21367、21384、21385、21386、21387、21388、21394、21404、21417、21418、21419、21420、21421、21495、21496、21497、21498、21499、21500及21501。
[反应路线5]
以上反应路线5展示用于合成具有氨基甲酸酯结构的化合物的方法。如其中所示，将保护基引入式4-5-1的胺中，得到式4-5-2化合物，接着其与式4-1-1化合物发生取代反应，得到式4-5-3化合物。接着，使式4-5-3化合物与肼反应，然后与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反应，由此制备式4-5-5化合物。接着，使式4-5-5化合物与1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂)反应，得到式4-5-6化合物，接着将其脱保护，由此制备式4-5-7化合物。接着，使式4-5-7化合物与氯甲酸酯化合物反应，得到式4-5-8化合物。
根据以上反应路线5制备的化合物为化合物21568、21569及21570。
[反应路线6]
以上反应路线6展示用于制备具有脲结构的化合物的方法。如其中所示，使根据反应路线5合成的式4-5-7化合物与胺及三光气反应或与异氰酸酯反应，由此制备式4-6-1化合物。
根据以上反应路线6制备的化合物为化合物21576、21577、21578及21585。
[反应路线7]
以上反应路线7展示用于制备其中引入杂环烷基结构的脲化合物的方法。如反应路线7中所示，使式4-7-1化合物与胺化合物反应，得到式4-7-2化合物，接着其与胺化合物发生取代反应，得到式4-7-3化合物。接着，将烷基在氢化钠存在下引入式4-7-3化合物中，得到式4-7-4化合物。接着，使式4-7-4化合物与肼反应，得到式4-7-5化合物，接着使其与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反应，得到式4-7-6化合物。使式4-7-6化合物与1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂)反应，由此制备式4-7-7化合物。
根据以上反应路线7制备的化合物为化合物21515及21516。
[反应路线8]
以上反应路线8展示用于制备其中引入烷基磺酰基取代基的化合物的方法。如反应路线8中所示，式4-8-1化合物发生氧化反应，得到式4-8-2化合物，接着使其与肼反应，得到式4-8-3化合物。接着，使所制备的式4-8-3化合物与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反应，得到式4-8-4化合物，然后使其与1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂)反应，由此制备式4-8-5化合物。
根据以上反应路线8制备的化合物为化合物21443及21444。
[反应路线9]
以上反应路线9展示用于制备其中引入杂环烷基结构的脲化合物的方法。如反应路线9中所示，根据反应路线7合成的式4-7-2化合物与胺化合物发生取代反应，得到式4-9-1化合物。接着，将烷基在氢化钠存在下引入式4-9-1化合物中，得到式4-9-2化合物。式4-9-2化合物在酸性条件下脱保护，得到式4-9-3化合物，其接着发生烷基化反应或还原胺化反应以在其中引入多种取代基，由此制备式4-9-4化合物。使式4-9-4化合物与肼反应，得到式4-9-5化合物，接着其与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反应，得到式4-9-7化合物。或者，使不具有噁二唑环的式4-9-6化合物与1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂)反应，得到式4-9-7化合物。
根据以上反应路线9制备的化合物为化合物21895、21896、21897、21898、21901、21902、21925、21926、21934及21935。
[反应路线10]
以上反应路线10展示用于制备其中引入氧杂环丁烷结构的脲化合物的方法。如反应路线10中所示，使式4-10-1化合物与氧杂环丁酮化合物反应，得到式4-10-2化合物，接着将其脱保护，得到式4-10-3化合物。使式4-10-3化合物与异氰酸酯(式4-1-5)反应，得到具有脲结构的式4-10-4化合物，其后，式4-10-4化合物与式4-1-1化合物发生取代反应，得到式4-10-5化合物。使式4-10-5化合物与肼反应，得到式4-10-6化合物，接着其与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反应，由此制备式4-10-7化合物。
根据以上反应路线10制备的化合物为化合物21905。
[反应路线11]
以上反应路线11展示用于制备其中引入杂环烷基结构的脲化合物的方法。如反应路线11中所示，根据反应路线7合成的式4-7-2化合物与胺化合物发生取代反应，得到式4-11-1化合物。式4-11-1化合物在氢化钠存在下发生烷基化反应，由此制备式4-11-3化合物。
另外，根据反应路线7合成的式4-7-3化合物在氢化钠存在下发生烷基化反应，得到式4-11-4化合物，然后使其与肼反应，得到式4-11-5化合物。使式4-11-5化合物与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反应，得到式4-11-6化合物。接着，使式4-11-6化合物与1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂)反应，由此制备式4-11-7化合物。
根据以上反应路线11制备的化合物为化合物21899、21900、21914、21915、21916、21917、21918及21919。
[反应路线12]
以上反应路线12展示用于制备其中引入杂环烷基结构的脲化合物的方法。如反应路线12中所示，式4-12-1化合物与烷氧基化合物发生Mitsunobu反应，得到式4-12-2化合物。使式4-12-2化合物氢化，得到式4-12-3化合物，其接着在氢化钠存在下发生烷基化反应，得到式4-12-4化合物。使所得化合物与胺化合物反应，得到具有脲结构的式4-12-5化合物。接着，式4-12-5化合物在酸性条件下脱保护，得到式4-12-6化合物。使式4-12-6化合物发生烷基化反应以在其中引入取代基，然后与肼反应，得到式4-12-8化合物。使式4-12-8化合物与二氟乙酸酐反应，得到式4-12-9化合物。
根据以上反应路线12制备的化合物为化合物21924。
[反应路线13]
以上反应路线13展示用于制备其中引入氨基烷基链结构的脲化合物的方法。如反应路线13中所示，使胺化合物(式4-5-1)在氢化钠存在下发生烷基化反应，得到式化合物4-13-1。使式4-13-1化合物与胺化合物及三光气反应，得到具有脲结构的式4-13-2化合物，其后，使式4-13-2化合物与胺化合物发生取代反应，由此制备式4-13-3化合物。
根据以上反应路线13制备的化合物为化合物21956、21957、21958、21982、21983、21984、21985、21986、21987、21988、21989、21990、21991、21992、21993、21994、21995、21996、21997、21998、21999、22000、22001、22002、22003、22004、22005、22006、22007、22008、22009、22010、22011、22012、22013、22014、22015、22016及22017。
[反应路线14]
以上反应路线14展示用于制备其中引入氧杂环丁烷结构的化合物的方法。如反应路线14中所示，使式4-1-5化合物与式4-14-1化合物反应，得到具有脲结构的式4-14-2化合物。使式4-14-2化合物与式4-1-1化合物发生取代反应，得到式4-14-3化合物。使式4-14-3化合物脱保护，得到式4-14-4化合物，接着其与氧杂环丁酮反应，得到式4-14-5化合物。使式4-14-5化合物与肼反应，得到式4-14-6化合物，接着其与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反应，由此制备式4-14-7化合物。
根据以上反应路线14制备的化合物为化合物21936、21937、21938、21939、21940、21941、21942、21943、21944、21945、21946、21947、21948、21949、21950、21951、21952、21953、21954及21955。
[反应路线15]
以上反应路线15展示用于制备其中引入杂环烷基结构的脲化合物的方法。如反应路线15中所示，式4-12-1化合物与二溴烷发生取代反应，得到式4-15-1化合物。接着，使式4-15-1化合物与乙基哌嗪发生取代反应，得到式4-15-2化合物，接着使其氢化，得到式4-15-3化合物。使式4-15-3化合物在氢化钠存在下发生烷基化反应，得到式4-15-4化合物，然后使其与三光气反应，得到式4-15-5化合物。使式4-15-5化合物与胺化合物发生取代反应，由此制备式4-15-6化合物。
根据以上反应路线15制备的化合物为化合物21971、21972及21973。
[反应路线16]
以上反应路线16展示用于制备具有脲结构的化合物的方法。如反应路线16中所示，使胺化合物(式4-5-1)在氢化钠存在下发生烷基化反应，得到式4-16-1化合物，然后使其与胺及三光气反应，得到式4-16-2化合物。接着，使式4-11-4化合物与式4-1-5化合物在氢化钠存在下发生烷基化反应，由此制备式4-16-3化合物。
根据以上反应路线16制备的化合物为化合物21979、21980、21981、22018、22019、22020及22021。
[反应路线17]
以上反应路线17展示用于制备其中引入杂环烷基结构的脲化合物的方法。如反应路线17中所示，使其中引入醛的式4-17-1化合物与式4-11-4化合物反应，得到式4-17-2化合物。使式4-17-2化合物与胺及三光气反应，得到具有脲结构的式4-17-3化合物，其后，使式4-17-3化合物与胺化合物发生还原胺化反应，由此制备式4-17-4化合物。
根据以上反应路线17制备的化合物为化合物22024。
[反应路线18]
以上反应路线18展示将取代基引入仲胺中的方法。如反应路线18中所示，使根据反应路线1合成的式4-1-3化合物与三光气反应，得到式4-18-1化合物。使式4-18-1化合物脱保护，得到式4-18-2化合物，然后使其与醛发生还原胺化反应，得到式4-18-3化合物。使式4-18-4化合物与肼反应，得到式4-18-4化合物，接着其与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反应，得到式4-18-5化合物。使式4-18-5化合物与1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂)反应，由此制备式4-18-6化合物。
根据以上反应路线18制备的化合物为化合物21765。
[反应路线19]
以上反应路线19展示用于合成具有杂环烷基结构的脲化合物的方法。如反应路线19中所示，使根据反应路线1合成的式4-1-7化合物在氢化钠存在下发生烷基化反应，得到式4-19-1化合物，然后使其与硼酸酯发生Suzuki反应，得到式4-19-2化合物。接着，使式4-19-2化合物在钯存在下发生还原反应，由此制备式4-19-3化合物。
根据以上反应路线18制备的化合物为化合物21970。
包含1,3,4-噁二唑衍生物化合物的组合物、其用途及疾病治疗方法
本发明提供用于预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)活性相关疾病的药物组合物，其含有由下式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分：
[式I]
其中式I如上文所定义。
根据本发明的药物组合物通过选择性抑制组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)而对组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)活性相关疾病的预防或治疗展现显著作用。
所述组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)活性相关疾病包括感染性疾病，诸如朊病毒疾病；新生物，诸如良性肿瘤(例如，骨髓增生异常综合征)或恶性肿瘤(例如，多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、肺癌、直肠癌、结肠癌、前列腺癌、尿路上皮癌、乳腺癌、黑素瘤、皮肤癌、肝癌、脑癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、头颈癌、口腔癌或神经胶质瘤)；内分泌、营养及代谢疾病，诸如肝豆状核变性、淀粉样变性或糖尿病；精神及行为病症，诸如抑郁症或雷特综合征等；神经疾病，诸如中枢神经系统萎缩(例如，亨廷顿病、脊髓性肌萎缩(SMA)、脊髓小脑共济失调(SCA))、神经变性疾病(例如，阿尔茨海默病)、运动障碍(例如，帕金森病)、神经病(例如，遗传性神经病(夏科-马里-图斯病)、偶发性神经病(sporadic neuropathy)、炎症性神经病、药物诱发的神经病)、运动神经元疾病(肌萎缩侧索硬化(ALS))或中枢神经系统的脱髓鞘疾病(例如，多发性硬化(MS))等；眼及附件的疾病，诸如葡萄膜炎；心血管疾病，诸如心房颤动或中风等；呼吸性疾病，诸如哮喘；消化性疾病，诸如酒精性肝病、炎性肠病、克罗恩氏病或溃疡性肠病等；皮肤及皮下组织的疾病，诸如牛皮癣；肌肉骨胳系统及结缔组织的疾病，诸如类风湿性关节炎、骨关节炎或系统性红斑性狼疮(SLE)等；或先天性畸形、变形及染色体异常，诸如常染色体显性多囊性肾病，以及与组蛋白脱乙酰酶功能异常有关的病症或疾病。
药学上可接受的盐为如上文关于根据本发明的由式I表示的化合物的药学上可接受的盐所描述。
对于给药，根据本发明的药物组合物除式I的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐外，还可含有至少一种药学上可接受的载体。本发明中所使用的药学上可接受的载体可为生理盐水、无菌水、林格氏溶液(Ringer solution)、缓冲盐水、右旋糖溶液、麦芽糊精溶液、甘油、乙醇中的至少一种，及其中两种或超过两种的混合物。必要时，所述组合物可含有其他常规添加剂，诸如抗氧化剂、缓冲剂或抑菌剂。此外，所述组合物可使用稀释剂、分散剂、表面活性剂、黏合剂及润滑剂配制成可注射制剂，诸如溶液剂、混悬剂、浑浊流体等；丸剂；胶囊剂；颗粒剂；或片剂。因此，本发明的组合物可呈贴片、液体、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、栓剂等形式。这些制剂可通过本领域中用于配制的常规方法或通过Remington's Pharmaceutical Science(最新版),Mack Publishing Company,Easton PA中所公开的方法制备。
视预定用途而定，本发明的药物组合物可经口或肠胃外(例如，静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药。药物组合物的剂量视患者的体重、年龄、性别、健康状况及饮食、给药时间、给药模式、排泄速率、疾病的严重程度等而变化。根据本发明的式I化合物的日剂量可为约1至500mg/kg，优选地为5至100mg/kg，且可一日一次至数次给药。
除由式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐外，本发明的药物组合物还可含有一或多种展现与其相同或类似的药物功效的活性成分。
本发明还提供用于预防或治疗组蛋白脱乙酰酶介导的疾病的方法，其包括给药治疗有效量的由式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
如本文所使用，术语“治疗有效量”指有效预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6活性相关疾病的由式I表示的化合物的量。
本发明还提供选择性抑制HDAC6的方法，其包括向包括人类在内的哺乳动物给药式I的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
根据本发明的预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6活性相关疾病的方法包括在症状发作之前，通过给药由式I表示的化合物来抑制或防止所述疾病以及处理所述疾病本身。在管理疾病时，特定活性成分的预防或治疗剂量的量值会随疾病或病况的性质及严重程度而变化，且亦可根据给药活性成分的途径而变化。剂量及剂量频率也会根据单个患者的年龄、体重及反应而变化。适合的给药方案可由本领域技术人员适当考虑此类因素而容易地选择。此外，根据本发明的预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6活性相关疾病的方法还可包括给药治疗有效量的有助于与由式I表示的化合物一起治疗所述疾病的额外活性剂，其中所述额外活性剂可与式I的化合物展现协同效应或展现辅助作用。
本发明还意欲提供由式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐用于制备治疗组蛋白脱乙酰酶6活性相关疾病的药物的用途。对于所述药物的制备，可将由式I表示的化合物与药学上可接受的辅剂、稀释剂、载体等混合，且与其他活性剂组合以使活性成分可具有协同效应。
除非相互矛盾，否则本发明的用途、组合物及治疗方法中提及的细节可适当地组合。
发明有益效果
由式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐可选择性抑制HDAC6，且因此对组蛋白脱乙酰酶6活性相关疾病的预防或治疗展现优良作用。
发明方式
下文中，会呈现优选的实施例以帮助理解本发明。然后，提供这些实施例仅为了更好地理解本发明且不意欲限制本发明的范围。
制备1,3,4-噁二唑衍生物化合物
制备式I化合物的具体方法如下。
实施例1.化合物21249：N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]4-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向N-苯基吗啉-4-甲酰胺(1.000g，4.848mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌的溶液中添加4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.222g，5.333mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在室温下用氢化钠(60.00％，0.291g，7.273mmol)处理，且再搅拌8小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水(饱和氯化钠水溶液)洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.400g，81.5％)。
[步骤2]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺
将步骤1中制备的4-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.000g，2.822mmol)及单水合肼(2.737mL，56.432mmol)于乙醇(5mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.700g，70.0％)。
[步骤3]N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤2中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.670g，1.890mmol)、三氟乙酸酐(0.236mL，1.701mmol)及三乙胺(0.427mL，2.836mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.650g，76.3％)。
[步骤4]化合物21249
将步骤3中制备的N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.440g，0.977mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.303g，1.270mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.280g，66.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04-8.02(m,2H),7.51-7.48(m,2H),7.35-7.30(m,2H),7.16-7.07(m,3H),4.96(s,2H),3.50(t,4H,J＝4.8Hz),3.26(t,4H,J＝4.8Hz)LRMS(ES)m/z 433.35(M++1)。
实施例2.化合物21285：4-甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.472g，1.957mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌的溶液中添加三光气(0.464g，1.565mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.704mL，9.783mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用1-甲基哌嗪(0.237g，2.348mmol)处理，且再搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状物的标题化合物4-((4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.496g，69.0％)。
[步骤2]N-(4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺
将步骤1中制备的4-((4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.496g，1.350mmol)及单水合肼(1.275mL，26.998mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状物的标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.323g，65.1％)。
[步骤3]4-甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将步骤2中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.323g，0.879mmol)、三乙胺(0.184mL，1.319mmol)及三氟乙酸酐(0.110mL，0.791mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.139g，34.1％)。
[步骤4]化合物21285
将步骤3中制备的4-甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.139g，0.300mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.107g，0.450mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈棕色油状物的标题化合物4-甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.100g，74.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05-5.03(m,2H),7.50(d,2H,J＝8.3Hz),7.34-7.30(m,2H),7.14(t,1H,J＝7.4Hz),7.08-7.05(m,2H),4.97(s,2H),3.42-3.39(m,4H),2.38-2.34(m,7H)；LRMS(ES)m/z 446.1(M++1)。
实施例3.化合物21318：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]3-氟-4-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.300g，1.455mmol)及氢化钠(60.00％，0.058g，1.455mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在室温下与4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.359g，1.455mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至30％)，得到呈黄色固体状的标题化合物3-氟-4-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.347g，64.1％)。
[步骤2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺
将步骤1中制备的3-氟-4-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.347g，0.932mmol)及单水合肼(0.880mL，18.636mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在100℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板(plastic frit)以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.353g，101.7％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺
将N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.353g，0.948mmol)及三乙胺(0.262mL，1.896mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.148mL，0.853mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.446g，100.4％)。
[步骤4]化合物21318
将步骤3中制备的N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.100g，0.213mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.076g，0.320mmol)于四氢呋喃(2mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝3％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.053g，54.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.77-7.66(m,2H),7.37-7.26(m,2H),7.18-7.07(m,3H),4.98(s,2H),3.52-3.44(m,4H),3.24(dd,4H,J＝5.5,4.0Hz)；LRMS(ES)m/z 451.33(M++1)。
实施例4.化合物21319：N-(3-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]2-氟-4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将苯胺(0.200g，2.148mmol)、2-氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(0.411g，2.255mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.683g，3.221mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至30％)，得到呈棕色固体状的标题化合物2-氟-4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.162g，29.1％)。
[步骤2]2-氟-4-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温下向步骤1中制备的2-氟-4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.362g，1.396mmol)于二氯甲烷(4mL)中的搅拌的溶液中添加三光气(0.207g，0.698mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.449mL，8.377mmol)，且在相同温度下搅拌2小时。将反应混合物用吗啉(0.134mL，1.536mmol)处理，且在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物2-氟-4-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.435g，83.7％)。
[步骤3]N-(3-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺
将步骤2中制备的2-氟-4-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.435g，1.169mmol)及单水合肼(1.104mL，23.373mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在100℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(3-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.301g，69.1％)。
[步骤4]N-(3-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺
将步骤3中制备的N-(3-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.301g，0.808mmol)及三乙胺(0.223mL，1.616mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.126mL，0.727mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(3-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.346g，91.5％)。
[步骤5]化合物21319
将步骤4中制备的N-(3-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.100g，0.213mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.076g，0.320mmol)于四氢呋喃(2mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝3％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(3-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.070g，72.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(dd,1H,J＝8.3,7.2Hz),7.37-7.28(m,3H),7.25(m,1H),7.14(m,1H),7.11-7.03(m,2H),4.92(s,2H),3.49(dd,4H,J＝5.7,3.8Hz),3.25(dd,4H,J＝5.5,4.1Hz)；LRMS(ES)m/z 451.4(M++1)。
实施例5.化合物21325：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺
将实施例1的步骤2中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.169g，0.477mmol)、二氟乙酸酐(0.056mL，0.429mmol)及三乙胺(0.099mL，0.715mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.140g，67.9％)。
[步骤2]化合物21325
将步骤1中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.140g，0.324mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.116g，0.486mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.110g，82.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,2H,J＝8.4Hz),7.49(d,2H,J＝8.5Hz),7.33(t,2H,J＝7.9Hz),7.14(t,1H,J＝7.5Hz),7.09(d,2H,J＝7.5Hz),7.05-7.67(m,1H),4.98(s,2H),3.51(t,4H,J＝4.6Hz),3.27(t,4H,J＝4.6Hz)；LRMS(ES)m/z 415.1(M++1)。
实施例6.化合物21327：N-苯基-N-(4-(2-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1](E)-3-(4-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯
将N-苯基吗啉-4-甲酰胺(1.000g，4.848mmol)及氢化钠(60.00％，0.291g，7.273mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液在0℃下搅拌20分钟，且与(E)-3-(4-(溴甲基)苯基)丙烯酸甲酯(1.299g，5.091mmol)混合。将反应混合物在室温下再搅拌3小时。接着，将1N碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的标题化合物(E)-3-(4-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(0.855g，46.4％)。
[步骤2]3-(4-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯基)丙酸甲酯
在室温下将步骤1中制备的(E)-3-(4-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(0.423g，1.112mmol)及Pd/C(0.043g)溶解于甲醇(5mL)，且在相同温度下在氢气氛围(H2气球)下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤以移除固体，且在减压下浓缩滤液以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的标题化合物3-(4-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯基)丙酸甲酯(0.365g，85.8％)。
[步骤3]N-(4-(3-肼基-3-氧代丙基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺
将步骤2中制备的3-(4-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯基)丙酸甲酯(0.365g，0.954mmol)及单水合肼(0.901mL，19.087mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将1N碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-(3-肼基-3-氧代丙基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.250g，68.5％)。
[步骤4]N-(4-(3-氧代-3-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基)丙基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺
将步骤3中制备的N-(4-(3-肼基-3-氧代丙基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.250g，0.654mmol)、三乙胺(0.136mL，0.980mmol)及三氟乙酸酐(0.082mL，0.588mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。接着，将1N碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(3-氧代-3-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基)丙基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.179g，57.2％)。
[步骤5]化合物21327
将步骤4中制备的N-(4-(3-氧代-3-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基)丙基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.167g，0.349mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.125g，0.524mmol)于四氢呋喃(3mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-苯基-N-(4-(2-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.136g，84.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.26(m,2H),7.22(d,2H,J＝8.0Hz,),7.12-7.03(m,5H),4.82(s,2H),3.47-3.45(m,4H),3.25-3.11(m,8H)；LRMS(ES)m/z 461.0(M++1)。
实施例7.化合物21329：N-苯基-N-(3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]3-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.500g，2.424mmol)及氢化钠(60.00％，0.107g，2.667mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液在0℃下与3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.666g，2.909mmol)混合，且在相同温度下搅拌30分钟。将反应混合物在相同温度下再搅拌2小时，在0℃下通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(5mL，10分钟搅拌)来淬灭，且在减压下浓缩以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至70％)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物3-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.794g，92.4％)。
[步骤2]N-(3-(肼羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺
将步骤1中制备的3-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.600g，1.693mmol)及单水合肼(1.646mL，33.859mmol)于乙醇(10mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物N-(3-(肼羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.389g，64.8％)。
[步骤3]N-苯基-N-(3-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤2中制备的N-(3-(肼羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.400g，1.129mmol)及三乙胺(0.235mL，1.693mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.141mL，1.016mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌5小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-苯基-N-(3-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.412g，81.0％)。
[步骤4]化合物21329
将步骤3中制备的N-苯基-N-(3-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.500g，1.110mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.397g，1.665mmol)于四氢呋喃(10mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-苯基-N-(3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.098g，20.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.99(d,1H,s＝8.1Hz),7.61(d,1H,J＝7.8Hz),7.50(t,1H,J＝7.7Hz),7.34(t,2H,J＝7.7Hz),7.15(t,1H,J＝7.4Hz),7.10(d,2H,J＝8.5Hz),4.97(s,2H),3.52(t,4H,J＝4.7Hz),3.28(t,4H,J＝4.7Hz)；LRMS(ESI)m/z 433.2(M++H)。
实施例8.化合物21333：N-苯基-N-((6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]N-苯基-N-((6-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺
将N-((6-(肼羰基)吡啶-3-基)甲基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.467g，1.314mmol)、三氟乙酸酐(0.164mL，1.183mmol)及三乙胺(0.273mL，1.971mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-苯基-N-((6-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.449g，75.7％)。
[步骤2]化合物21333
将步骤1中制备的N-苯基-N-((6-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.449g，0.995mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.308g，1.293mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至60％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-苯基-N-((6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.230g，53.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),8.25-8.22(m,1H),8.00-8.98(m,1H),7.37-7.28(m,2H),7.19-7.15(m,1H),7.09-7.06(m,2H),5.32(s,2H),3.50(t,4H,J＝4.6Hz),3.25(t,4H,J＝4.6Hz)LRMS(ES)m/z 434.05(M++1)。
实施例9.化合物21336：N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]6-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在0℃下向N-苯基吗啉-4-甲酰胺(1.000g，4.849mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.291g，7.273mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用6-(溴甲基)烟酸甲酯(1.450g，6.303mmol)处理，且再搅拌5小时。接着，将1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈棕色油状物的标题化合物6-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.600g，34.8％)。
[步骤2]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺
将步骤1中制备的6-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.420g，1.182mmol)及单水合肼(1.116mL，23.636mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.286g，68.1％)。
[步骤3]N-苯基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤2中制备的N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.286g，0.805mmol)、三氟乙酸酐(0.101mL，0.724mmol)及三乙胺(0.167mL，1.207mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-苯基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.224g，61.7％)。
[步骤4]化合物21336
将步骤3中制备的N-苯基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.224g，0.496mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.154g，0.645mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.150g，69.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(d,1H,J＝2.2Hz),8.40(dd,1H,J＝8.3,2.3Hz),7.71(d,1H,J＝8.4Hz),7.35(t,2H,J＝7.9Hz),7.21-7.20(m,2H),7.17-7.12(m,1H),5.17(s,2H),3.54(t,4H,J＝4.8Hz),3.29(t,4H,J＝4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 434.1(M++1)。
实施例10,化合物21337：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺
将实施例3的步骤2中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.205g，0.550mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.062mL，0.495mmol)及三乙胺(0.115mL，0.826mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.220g，88.7％)。
[步骤2]化合物21337
将步骤1中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.220g，0488mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.175g，0.733mmol)于四氢呋喃(5mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝30％至100％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.125g，59.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.76(dd,1H,J＝10.1,1.6Hz),7.71(t,1H,J＝7.6Hz),7.34(t,2H,J＝7.9Hz),7.18-7.12(m,3H),6.93(t,1H,J＝51.7Hz),5.00(s,2H),3.50(t,4H,J＝4.8Hz),3.26(t,4H,J＝4.8Hz)；LRMS(ESI)m/z 433.4(M++H)。
实施例11.化合物21340：3-环丁基-1-苯基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)脲
[步骤1]4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将苯胺(9.804mL，107.377mmol)及4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(25.827g，112.746mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液在0℃下与氢化钠(60.00％，5.154g，128.852mmol)混合，且在室温下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，120g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至5％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(17.530g，67.7％)。
[步骤2]4-((3-环丁基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯
将步骤1中制备的4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，2.072mmol)、三光气(0.676g，2.279mmol)及N,N-二异丙基乙胺(3.619mL，20.722mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在0℃下与环丁胺盐酸盐(0.245g，2.279mmol)混合，且在室温下搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；二氯甲烷/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的标题化合物4-((3-环丁基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.586g，83.6％)。
[步骤3]3-环丁基-1-(4-(肼羰基)苄基)-1-苯基脲
将步骤2中制备的4-((3-环丁基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.886mmol)及单水合肼(0.837mL，17.730mmol)于乙醇(5mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将饱和碳酸氢钠水溶液添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物3-环丁基-1-(4-(肼羰基)苄基)-1-苯基脲(0.159g，53.0％)。
[步骤4]化合物21340
将步骤3中制备的3-环丁基-1-(4-(肼羰基)苄基)-1-苯基脲(0.149g，0.440mmol)及三乙胺(0.092mL，0.660mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液在0℃下与三氟乙酸酐(0.055mL，0.396mmol)混合，且在室温下搅拌60小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物3-环丁基-1-苯基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)脲(0.053g，28.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,2H,J＝8.3Hz),7.43-7.28(m,5H),7.10-7.05(m,2H),4.92(s,2H),4.41-4.39(m,1H),4.32-4.28(m,1H),2.30-2.27(m,2H),1.66-1.56(m,4H)；LRMS(ES)m/z 416.9(M++1)。
实施例12.化合物21341：3-环戊基-1-苯基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)脲
[步骤1]4-((3-环戊基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯
将实施例11的步骤1中制备的4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，2.072mmol)、三光气(0.676g，2.279mmol)及N,N-二异丙基乙胺(3.619mL，20.722mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在0℃下与环戊胺(0.225mL，2.279mmol)混合，且在室温下搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的标题化合物4-((3-环戊基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.475g，65.0％)。
[步骤2]3-环戊基-1-(4-(肼羰基)苄基)-1-苯基脲
将步骤1中制备的4-((3-环戊基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.851mmol)及单水合肼(0.804mL，17.025mmol)于乙醇(5mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将饱和碳酸氢钠水溶液添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物3-环戊基-1-(4-(肼羰基)苄基)-1-苯基脲(0.213g，71.0％)。
[步骤3]化合物21341
将步骤2中制备的3-环戊基-1-(4-(肼羰基)苄基)-1-苯基脲(0.208g，0.590mmol)及三乙胺(0.123mL，0.885mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液在0℃下与三氟乙酸酐(0.074mL，0.531mmol)混合，且在室温下搅拌60小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物3-环戊基-1-苯基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)脲(0.142g，55.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,2H,J＝8.2Hz,),7.44(d,2H,J＝8.1Hz),7.35-7.28(m,3H),7.09-7.04(m,2H),4.94(s,2H),4.23-4.18(m,1H),4.14-4.10(m,1H),1.96-1.91(m,2H),1.53-1.51(m,4H),1.23-1.18(m,2H)；LRMS(ES)m/z 430.85(M++1)。
实施例13.化合物21342：3-环己基-1-苯基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)脲
[步骤1]4-((3-环己基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯
将实施例11的步骤1中制备的4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，2.072mmol)、三光气(0.676g，2.279mmol)及N,N-二异丙基乙胺(3.619mL，20.722mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在0℃下与环己胺(0.261mL，2.279mmol)混合，且在室温下搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的标题化合物4-((3-环己基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.474g，62.4％)。
[步骤2]3-环己基-1-(4-(肼羰基)苄基)-1-苯基脲
将步骤1中制备的4-((3-环己基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.819mmol)及单水合肼(0.773mL，16.373mmol)于乙醇(5mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将饱和碳酸氢钠水溶液添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物3-环己基-1-(4-(肼羰基)苄基)-1-苯基脲(0.206g，68.7％)。
[步骤3]化合物21342
将步骤2中制备的3-环己基-1-(4-(肼羰基)苄基)-1-苯基脲(0.197g，0.538mmol)及三乙胺(0.112mL，0.806mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液在0℃下与三氟乙酸酐(0.067mL，0.484mmol)混合，且在室温下搅拌60小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈亮黄色固体状的标题化合物3-环己基-1-苯基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)脲(0.117g，48.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,2H,J＝8.0Hz),7.43-7.27(m,5H),7.08-7.05(m,2H),4.92(s,2H),4.17-4.15(m,1H),3.68-3.64(m,1H),1.87-1.84(m,2H),1.59-1.51(m,3H),1.35-1.23(m,2H),1.06-0.93(m,3H)；LRMS(ES)m/z 445.1(M++1)。
实施例14.化合物21343：N-(2-甲氧基-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]3-甲氧基-4-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.500g，2.424mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌的溶液中添加4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.817g，3.152mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用氢化钠(60.00％，0.194g，4.849mmol)处理，且再搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈无色油状物的标题化合物3-甲氧基-4-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.690g，74.0％)。
[步骤2]N-(4-(肼羰基)-2-甲氧基苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺
将步骤1中制备的3-甲氧基-4-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.600g，1.561mmol)及单水合肼(0.737mL，15.608mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩，得到标题化合物N-(4-(肼羰基)-2-甲氧基苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.600g，100.0％，无色油状物)。
[步骤3]N-(2-甲氧基-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺
将步骤2中制备的N-(4-(肼羰基)-2-甲氧基苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.762g，1.982mmol)、三氟乙酸酐(0.248mL，1.784mmol)及三乙胺(0.412mL，2.973mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(2-甲氧基-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.600g，63.0％)。
[步骤4]化合物21343
将步骤3中制备的N-(2-甲氧基-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.364g，0.758mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.235g，0.985mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(2-甲氧基-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.250g，71.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,1H,J＝1.5Hz),7.64-7.54(m,2H),7.32-7.28(m,2H),7.13-7.08(m,3H),4.96(s,2H),3.88(s,3H),3.50(t,4H,J＝4.8Hz),3.26(t,4H,J＝4.8Hz)；LRMS(ES)m/z 463.2(M++1)。
实施例15.化合物21344：4-苄基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((4-苄基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(2.000g，8.290mmol)于二氯甲烷(30mL)中的搅拌的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(7.220mL，41.452mmol)及三光气(1.968g，6.632mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在室温下用1-苄基哌嗪(1.607g，9.120mmol)处理，且再搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色油状物的标题化合物4-((4-苄基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(3.600g，97.9％)。
[步骤2]4-苄基-N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺
将步骤1中制备的4-((4-苄基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(3.600g，8.116mmol)及单水合肼(3.833mL，81.163mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩，得到标题化合物4-苄基-N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(1.820g，50.6％，白色固体)。
[步骤3]4-苄基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将步骤2中制备的4-苄基-N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(1.820g，4.103mmol)、三氟乙酸酐(0.514mL，3.693mmol)及三乙胺(0.853mL，6.155mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-苄基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(1.400g，63.2％)。
[步骤4]化合物21344
将步骤3中制备的4-苄基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(1.000g，1.853mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.574g，2.409mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-苄基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.700g，72.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,2H,J＝8.4Hz),7.46(d,2H,J＝8.4Hz),7.27-7.23(m,7H),7.07(t,1H,J＝7.4Hz),7.00(d,2H,J＝7.6Hz),4.91(s,2H),3.42(s,2H),3.26(s,4H),2.25(s,4H)；LRMS(ES)m/z 522.3(M++1)。
实施例16.化合物21345：4-(2-甲氧基乙基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((4-(2-甲氧基乙基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，2.073mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(1.805mL，10.363mmol)及三光气(0.490g，1.658mmol)，且搅拌30分钟。将反应混合物用1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(0.339mL，2.280mmol)处理，在相同温度下搅拌30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状物的标题化合物4-((4-(2-甲氧基乙基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.700g，82.1％)。
[步骤2]N-(4-(肼羰基)苄基)-4-(2-甲氧基乙基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺
将步骤1中制备的4-((4-(2-甲氧基乙基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.800g，1.944mmol)及单水合肼(0.918mL，19.441mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩，得到标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-4-(2-甲氧基乙基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.800g，100.0％，黄色油状物)。
[步骤3]4-(2-甲氧基乙基)-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将步骤2中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-4-(2-甲氧基乙基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.744g，1.808mmol)、三氟乙酸酐(0.226mL，1.627mmol)及三乙胺(0.376mL，2.712mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-(2-甲氧基乙基)-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.368g，40.1％)。
[步骤4]化合物21345
将步骤3中制备的4-(2-甲氧基乙基)-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.060g，0.118mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.037g，0.154mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-(2-甲氧基乙基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.020g，34.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04-8.01(m,2H),7.50(d,2H,J＝8.3Hz),7.32-7.28(m,2H),7.13-7.04(m,3H),4.92(s,2H),3.46(t,2H,J＝5.4Hz),3.33-3.30(m,7H),2.52(t,2H,J＝5.4Hz),2.33(t,4H,J＝4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 490.2(M++1)。
实施例17.化合物21346：4-乙基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((4-乙基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.400g，1.658mmol)于二氯甲烷(20mL)中的搅拌的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(1.071g，8.290mmol)及三光气(0.394g，1.326mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用1-乙基哌嗪(0.232mL，1.824mmol)处理，且再搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色油状物的标题化合物4-((4-乙基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.569g，90.0％)。
[步骤2]4-乙基-N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺
将步骤1中制备的4-((4-乙基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.569g，1.492mmol)及单水合肼(0.704mL，14.916mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩，得到标题化合物4-乙基-N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.550g，96.7％，无色油状物)。
[步骤3]4-乙基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将步骤2中制备的4-乙基-N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.569g，1.492mmol)、三氟乙酸酐(0.187mL，1.342mmol)及三乙胺(0.310mL，2.237mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-乙基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.442g，62.1％)。
[步骤4]化合物21346
将步骤3中制备的4-乙基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.442g，0.988mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.306g，1.284mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-乙基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.380g，83.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,2H,J＝8.2Hz),7.49(d,2H,J＝8.2Hz),7.30-7.26(m,2H),7.09(t,1H,J＝7.4Hz),7.04(d,2H,J＝7.5Hz),4.94(s,2H),3.30-3.28(m,4H),2.34(q,2H,J＝7.2Hz),2.27-2.04(m,4H),1.02(t,3H,J＝7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 474.27(M++1)。
实施例18.化合物21347：4-异丙基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((4-异丙基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.400g，1.658mmol)于二氯甲烷(20mL)中的搅拌的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(1.071g，8.290mmol)及三光气(0.394g，1.326mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用1-异丙基哌嗪(0.260mL，1.824mmol)处理，且再搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色油状物的标题化合物4-((4-异丙基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.600g，91.5％)。
[步骤2]N-(4-(肼羰基)苄基)-4-异丙基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺
将步骤1中制备的4-((4-异丙基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.714g，1.805mmol)及单水合肼(0.853mL，18.053mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩，得到标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-4-异丙基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.695g，97.3％，无色油状物)。
[步骤3]4-异丙基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将步骤2中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-4-异丙基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.659g，1.666mmol)、三氟乙酸酐(0.209mL，1.500mmol)及三乙胺(0.346mL，2.499mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-异丙基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.507g，61.9％)。
[步骤4]化合物21347
将步骤3中制备的4-异丙基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.507g，1.031mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.320g，1.341mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-异丙基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.400g，81.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05-8.04(m,2H),7.52-7.50(m,2H),7.32-7.27(m,2H),7.13-7.09(m,1H),7.06-7.04(m,2H),4.96(s,2H),3.30(t,4H,J＝4.9Hz),2.64-2.59(m,1H),2.35(t,4H,J＝4.9Hz),0.99(d,6H,J＝6.5Hz)；LRMS(ES)m/z 460.40(M++1)。
实施例19.化合物21348：N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯乙基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]4-(2-(苯基氨基)乙基)苯甲酸甲酯
将苯胺(0.500g，5.369mmol)、4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯(1.305g，5.369mmol)及KI(碘化钾)(0.089g，0.537mmol)于乙腈(10mL)中的混合物在120℃下搅拌1分钟，接着在100℃下于微波下加热16小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至5％)，得到呈棕色油状物的标题化合物4-(2-(苯基氨基)乙基)苯甲酸甲酯(0.675g，49.2％)。
[步骤2]4-(2-(N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的4-(2-(苯基氨基)乙基)苯甲酸甲酯(0.675g，2.643mmol)及N,N-二异丙基乙胺(2.743mL，15.855mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌的溶液中添加三光气(0.392g，1.321mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用吗啉(0.254mL，2.907mmol)处理，且再搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-(2-(N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯(0.971g，99.8％)。
[步骤3]N-(4-(肼羰基)苯乙基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺
将步骤2中制备的4-(2-(N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯(0.971g，2.636mmol)及单水合肼(2.490mL，52.726mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在室温下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-(肼羰基)苯乙基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.746g，76.8％)。
[步骤4]N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苯乙基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤3中制备的N-(4-(肼羰基)苯乙基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.746g，2.024mmol)及三乙胺(0.560mL，4.048mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.316mL，1.822mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苯乙基)吗啉-4-甲酰胺(0.817g，86.9％)。
[步骤5]化合物21348
将步骤4中制备的N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苯乙基)吗啉-4-甲酰胺(0.200g，0.431mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.154g，0.646mmol)于四氢呋喃(2mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝3％)，得到呈黄色油状物的标题化合物N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯乙基)吗啉-4-甲酰胺(0.178g，92.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04-7.97(m,2H),7.40-7.34(m,2H),7.34-7.27(m,2H),7.18-7.08(m,1H),7.02-6.94(m,2H),3.89-3.81(m,2H),3.50-3.41(m,4H),3.19-3.11(m,4H),3.03-2.94(m,2H)；LRMS(ES)m/z 447.21(M++1)。
实施例20.化合物21349：N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
[步骤1]4-((N-苯基氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，2.072mmol)及N,N-二异丙基乙胺(2.151mL，12.433mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌的溶液中添加三光气(0.307g，1.036mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用氮杂环丁烷盐酸盐(0.213g，2.279mmol)处理，且再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至30％)，得到呈黄色油状物的标题化合物4-((N-苯基氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.242g，36.0％)。
[步骤2]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
将步骤1中制备的4-((N-苯基氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.242g，0.746mmol)及单水合肼(0.705mL，14.921mmol)于乙醇(10mL)中在室温下混合，然后在100℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将粗产物在室温下使用甲醇(5mL)结晶。将所得沉淀物过滤，利用甲醇洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(0.175g，72.5％)。
[步骤3]N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
将步骤2中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(0.175g，0.541mmol)及三乙胺(0.149mL，1.081mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.084mL，0.487mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(0.210g，92.4％)。
[步骤4]化合物21349
将步骤3中制备的N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(0.210g，0.500mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.179g，0.749mmol)于四氢呋喃(2mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝3％)，得到呈黄色油状物的标题化合物N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(0.140g，69.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03-7.96(m,2H),7.44(d,2H,J＝8.3Hz),7.33-7.24(m,2H),7.22-7.13(m,1H),7.12-7.04(m,2H),4.92(s,2H),3.59(t,4H,J＝7.6Hz),1.99(dq,2H,J＝8.5,7.6Hz)；LRMS(ES)m/z 403.23(M++1)。
实施例21.化合物21350：N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺
[步骤1]4-((N-苯基吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，2.072mmol)及N,N-二异丙基乙胺(2.151mL，12.433mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌的溶液中添加三光气(0.307g，1.036mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用吡咯烷(0.190mL，2.279mmol)处理，且再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至30％)，得到呈黄色固体状的标题化合物4-((N-苯基吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.713g，101.7％)。
[步骤2]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基吡咯烷-1-甲酰胺
将步骤1中制备的4-((N-苯基吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.713g，2.107mmol)及单水合肼(1.990mL，42.138mmol)于乙醇(10mL)中在室温下混合，然后在100℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基吡咯烷-1-甲酰胺(0.282g，39.6％)。
[步骤3]N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺
将步骤2中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基吡咯烷-1-甲酰胺(0.282g，0.834mmol)及三乙胺(0.230mL，1.667mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.130mL，0.750mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.335g，92.5％)。
[步骤4]化合物21350
将步骤3中制备的N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.335g，0.771mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.276g，1.157mmol)于四氢呋喃(2mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝3％)，得到呈黄色油状物的标题化合物N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.235g，73.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03-7.96(m,2H),7.49(d,2H,J＝8.3Hz),7.27(dd,2H,J＝8.4,7.4Hz),7.15-7.08(m,1H),7.08-6.99(m,2H),4.94(s,2H),3.15-3.04(m,4H),1.78-1.65(m,4H)；LRMS(ES)m/z 417.31(M++1)。
实施例22.化合物21351：N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌啶-1-甲酰胺
[步骤1]4-((N-苯基哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，2.072mmol)及N,N-二异丙基乙胺(2.151mL，12.433mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌的溶液中添加三光气(0.307g，1.036mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用哌啶(0.225mL，2.279mmol)处理，且再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至30％)，得到呈黄色固体状的标题化合物4-((N-苯基哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.739g，101.1％)。
[步骤2]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基哌啶-1-甲酰胺
将步骤1中制备的4-((N-苯基哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.739g，2.096mmol)及单水合肼(1.979mL，41.915mmol)于乙醇(10mL)中在室温下混合，然后在100℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基哌啶-1-甲酰胺(0.379g，51.3％)。
[步骤3]N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌啶-1-甲酰胺
将步骤2中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基哌啶-1-甲酰胺(0.379g，1.076mmol)及三乙胺(0.297mL，2.151mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.168mL，0.968mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌啶-1-甲酰胺(0.435g，90.2％)。
[步骤4]化合物21351
将步骤3中制备的N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌啶-1-甲酰胺(0.435g，0.970mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.347g，1.455mmol)于四氢呋喃(2mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝3％)，得到呈黄色油状物的标题化合物N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌啶-1-甲酰胺(0.324g，77.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,2H,J＝8.3Hz),7.50(d,2H,J＝8.3Hz),7.33-7.24(m,2H),7.13-7.00(m,3H),4.93(s,2H),3.26-3.18(m,4H),1.48(m,2H),1.36(m,4H)；LRMS(ES)m/z 431.04(M++1)。
实施例23.化合物21352：4-(苯基(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[步骤1]4-((4-(甲氧基羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(2.000g，8.289mmol)于二氯甲烷(100mL)中的搅拌的溶液中添加三光气(1.968g，6.631mmol)及N,N-二异丙基乙胺(7.238mL，41.444mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在相同温度下用哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.853g，9.947mmol)处理，再搅拌2小时，且在0℃下通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(150mL，10分钟搅拌)来淬灭。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至70％)，得到呈白色固体状的标题化合物4-((4-(甲氧基羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.700g，98.4％)。
[步骤2]4-((4-(肼羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将步骤1中制备的4-((4-(甲氧基羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.500g，5.512mmol)及单水合肼(5.358mL，110.244mmol)于乙醇(30mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热2小时，且冷却至室温以终止反应。接着，在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，40g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-((4-(肼羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.220g，48.8％)。
[步骤3]4-(苯基(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将步骤2中制备的4-((4-(肼羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.250g，4.961mmol)、三氟乙酸酐(0.555mL，4.465mmol)及三乙胺(1.032mL，7.441mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液在室温下搅拌17小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝50％至100％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-(苯基(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.440g，52.8％)。
[步骤4]化合物21352
将步骤3中制备的4-(苯基(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.100g，2.002mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.715g，3.002mmol)于四氢呋喃(15mL)中在室温下混合，然后在100℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至30％)，得到呈白色固体状的标题化合物4-(苯基(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.776g，72.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,2H,J＝8.3Hz),7.50(d,2H,J＝8.3Hz),7.33(t,2H,J＝7.9Hz),7.15(t,1H,J＝7.4Hz),7.08(d,2H,J＝8.6Hz),4.95(s,2H),3.24(s,8H),1.44(s,9H)；LRMS(ES)m/z 530.7(M-1)。
实施例24.化合物21353：3-乙基-1-苯基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)脲
[步骤1]4-((3-乙基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，2.072mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在0℃下与三光气(0.492g，1.658mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.339g，10.361mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物在室温下再搅拌17小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物4-((3-乙基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.413g，63.8％)。
[步骤2]3-乙基-1-苯基-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)脲
将步骤1中制备的4-((3-乙基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.413g，1.322mmol)及单水合肼(1.285mL，26.443mmol)于乙醇(10mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝60％至100％)，得到呈白色固体状的标题化合物3-乙基-1-苯基-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)脲(0.232g，56.2％)。
[步骤3]3-乙基-1-苯基-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)脲
将步骤2中制备的3-乙基-1-(4-(肼羰基)苄基)-1-苯基脲(0.232g，0.743mmol)及三乙胺(0.154mL，1.114mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.083mL，0.668mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物3-乙基-1-苯基-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)脲(0.119g，39.2％)。
[步骤4]化合物21353
将3-乙基-1-苯基-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)脲(0.119g，0.291mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.104g，0.437mmol)于四氢呋喃(4mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至30％)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物3-乙基-1-苯基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)脲(0.026g，22.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,2H,J＝8.3Hz),7.47(d,2H,J＝8.3Hz),7.41-7.37(m,2H),7.32-7.30(m,1H),7.13-7.11(m,2H),4.98(s,2H),4.31(brs,1H),3.28(q,2H,J＝7.1Hz),1.08(t,3H,J＝7.2Hz)。
实施例25.化合物21354：1-苯基-3-丙基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)脲
[步骤1]4-((1-苯基-3-丙基脲基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，2.072mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌的溶液中添加三光气(0.492g，1.658mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.339g，10.361mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在室温下用丙胺(0.204mL，2.487mmol)处理，且再搅拌17小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈白色固体状的标题化合物4-((1-苯基-3-丙基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.622g，92.0％)。
[步骤2]1-(4-(肼羰基)苄基)-1-苯基-3-丙基脲
将步骤1中制备的4-((1-苯基-3-丙基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.622g，1.906mmol)及单水合肼(1.852mL，38.113mmol)于乙醇(10mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝40％至100％)，得到呈白色固体状的标题化合物1-(4-(肼羰基)苄基)-1-苯基-3-丙基脲(0.570g，91.6％)。
[步骤3]1-苯基-3-丙基-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)脲
将步骤2中制备的1-(4-(肼羰基)苄基)-1-苯基-3-丙基脲(0.570g，1.746mmol)及三乙胺(0.363mL，2.619mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.195mL，1.572mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物1-苯基-3-丙基-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)脲(0.215g，29.1％)。
[步骤4]化合物21354
将步骤3中制备的1-苯基-3-丙基-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)脲(0.215g，0.509mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.182g，0.763mmol)于四氢呋喃(4mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物1-苯基-3-丙基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)脲(0.007g，3.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,2H,J＝8.3Hz),7.47(d,2H,J＝8.3Hz),7.41-7.36(m,2H),7.34-7.28(m,1H),7.13-7.11(m,2H),4.97(s,2H),4.35(brs,1H),3.20(q,2H,J＝6.5Hz),1.49-1.42(m,2H),0.86(t,3H,J＝7.4Hz)。
实施例26.化合物21355：N-苯基-N-(4-((5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]2-(4-((苯基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
将苯胺(1.471mL，16.107mmol)及氢化钠(60.00％，0.966g，24.160mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸甲酯(4.307g，17.717mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌17小时，且在室温下通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL，30分钟搅拌)来淬灭。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物2-(4-((苯基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯(1.710g，41.6％)。
[步骤2]2-(4-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯基)乙酸甲酯
将步骤1中制备的2-(4-((苯基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯(1.710g，6.697mmol)、吗啉-4-羰基氯(1.172mL，10.046mmol)、N,N-二异丙基乙胺(2.339mL，13.395mmol)及N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)(0.082g，0.670mmol)在室温下混合于甲苯(50mL)中，然后在100℃下搅拌48小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝30％至50％)，得到呈棕色油状物的标题化合物2-(4-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯基)乙酸甲酯(2.110g，85.5％)。
[步骤3]N-(4-(2-肼基-2-氧代乙基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺
将步骤2中制备的2-(4-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯基)乙酸甲酯(1.000g，2.714mmol)及单水合肼(2.638mL，54.284mmol)于乙醇(10mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝30％至100％)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物N-(4-(2-肼基-2-氧代乙基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.693g，69.3％)。
[步骤4]N-(4-(2-氧代-2-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基)乙基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺
将步骤3中制备的N-(4-(2-肼基-2-氧代乙基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.693g，1.881mmol)及三乙胺(0.391mL，2.821mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.210mL，1.693mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物N-(4-(2-氧代-2-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基)乙基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.404g，46.2％)。
[步骤5]化合物21355
将步骤4中制备的N-(4-(2-氧代-2-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基)乙基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.200g，0.431mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.154g，0.646mmol)于四氢呋喃(4mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至50％)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物N-苯基-N-(4-((5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.043g，22.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.28(m,4H),7.26-7.24(m,2H),7.13(t,1H,J＝7.4Hz),7.08(dd,2H,J＝8.5,1.0Hz),4.87(s,2H),4.27(s,2H),3.49(t,4H,J＝4.8Hz),3.25(t,4H,J＝4.8Hz)；LRMS(ES)m/z 447.5(M++1)。
实施例27.化合物21357：1-苯基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)脲
[步骤1]4-((1-苯基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)脲基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.244mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(1.101mL，6.218mmol)及三光气(0.295g，0.995mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(0.162mL，1.368mmol)处理，且再搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-((1-苯基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.447g，94.0％)。
[步骤2]1-(4-(肼羰基)苄基)-1-苯基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)脲
将步骤1中制备的4-((1-苯基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.447g，1.169mmol)及单水合肼(0.552mL，11.687mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩，得到标题化合物1-(4-(肼羰基)苄基)-1-苯基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)脲(0.440g，98.4％，无色油状物)。
[步骤3]1-苯基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)脲
将步骤2中制备的1-(4-(肼羰基)苄基)-1-苯基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)脲(0.436g，1.140mmol)、三氟乙酸酐(0.143mL，1.026mmol)及三乙胺(0.237mL，1.710mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物1-苯基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)脲(0.349g，64.0％)。
[步骤4]化合物21357
将步骤3中制备的1-苯基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)脲(0.349g，0.729mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.226g，0.948mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物1-苯基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)脲(0.200g，59.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06-8.03(m,2H),7.46(d,2H,J＝8.4Hz),7.42-7.32(m,3H),7.13-7.10(m,2H),4.97(s,2H),4.42(t,1H,J＝6.0Hz),3.97(dd,2H,J＝11.0,3.3Hz),3.40-3.33(m,2H),3.13(t,2H,J＝6.4Hz),1.76-1.70(m,1H),1.54-1.51(m,2H),1.29-1.18(m,2H),1.29-1.18(m,2H)；LRMS(ES)m/z 461.2(M++1)。
实施例28.化合物21358：N,4-二苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((N,4-二苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.244mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(1.101mL，6.218mmol)及三光气(0.295g，0.995mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用1-苯基哌嗪(0.215mL，1.368mmol)处理，且再搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-((N,4-二苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.450g，84.2％)。
[步骤2]N-(4-(肼羰基)苄基)-N,4-二苯基哌嗪-1-甲酰胺
将步骤1中制备的4-((N,4-二苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.450g，1.048mmol)及单水合肼(0.495mL，10.477mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩，得到标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-N,4-二苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.450g，100.0％，无色油状物)。
[步骤3]N,4-二苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将步骤2中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N,4-二苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.450g，1.048mmol)、三氟乙酸酐(0.131mL，0.943mmol)及三乙胺(0.218mL，1.572mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物N,4-二苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.195g，35.4％)。
[步骤4]化合物21358
将步骤3中制备的N,4-二苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.195g，0.371mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.115g，0.482mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物N,4-二苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.100g，53.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,2H,J＝8.4Hz),7.52(d,2H,J＝8.5Hz),7.35-7.23(m,4H),7.16-7.10(m,3H),6.91-6.85(m,3H),4.98(s,2H),3.45-3.34(m,4H),3.00(t,4H,J＝4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 508.2(M++1)。
实施例29.化合物21359：N,4-二苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
[步骤1]4-((N,4-二苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.244mmol)于二氯甲烷(20mL)中的搅拌的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(1.083mL，6.218mmol)及三光气(0.295g，0.995mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(0.268g，1.368mmol)处理，且再搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-((N,4-二苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.237g，44.7％)。
[步骤2]N-(4-(肼羰基)苄基)-N,4-二苯基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
将步骤1中制备的4-((N,4-二苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.237g，0.556mmol)及单水合肼(0.262mL，5.557mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩，得到标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-N,4-二苯基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺(0.230g，97.0％，无色油状物)。
[步骤3]N,4-二苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
将步骤2中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N,4-二苯基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺(0.230g，0.539mmol)、三氟乙酸酐(0.068mL，0.485mmol)及三乙胺(0.112mL，0.809mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物N,4-二苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺(0.222g，78.8％)。
[步骤4]化合物21359
将步骤3中制备的N,4-二苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺(0.222g，0.425mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.132g，0.552mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物N,4-二苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺(0.120g，56.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,2H,J＝8.2Hz),7.52(d,2H,J＝8.1Hz),7.35-7.23(m,7H),7.16-7.08(m,3H),5.96(s,1H),4.99(s,2H),3.86(d,2H,J＝2.7Hz),3.54(t,2H,J＝5.5Hz),2.33(s,2H)；LRMS(ES)m/z 505.2(M++1)。
实施例30.化合物21360：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将硫吗啉二氧化物(5.592g，41.370mmol)于乙醚(100mL)中的溶液在室温下与异氰酸苯酯(4.480g，37.609mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。将沉淀物通过过滤收集，利用己烷洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(9.200g，96.2％)。
[步骤2]4-((1,1-二氧化-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.000g，3.932mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.220g，5.505mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌20分钟，在室温下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.171g，5.112mmol)处理，且再搅拌12小时。接着，将饱和氯化铵水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的标题化合物4-((1,1-二氧化-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.830g，52.4％)。
[步骤3]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的4-((1,1-二氧化-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.830g，2.062mmol)及单水合肼(2.005mL，41.246mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，40g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至30％)，得到呈白色泡沫状固体的标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.693g，83.5％)。
[步骤4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤3中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.127g，0.316mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.037mL，0.284mmol)及三乙胺(0.066mL，0.473mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色泡沫状固体的标题化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.107g，70.6％)。
[步骤5]化合物21360
将步骤4中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.107g，0.223mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.069g，0.289mmol)于四氢呋喃(5mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.068g，66.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,2H,J＝8.3Hz),7.53(d,1H,J＝102.6Hz),7.54(d,2H,J＝8.7Hz),7.34(t,3H,J＝8.3Hz),7.27(m,2H),7.13(t,1H,J＝7.3Hz),4.94(s,2H),3.57(s,4H),2.93(s,4H)；LRMS(ES)m/z 463.0(M++H)。
实施例31.化合物21361：N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将实施例30的步骤3中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.690g，1.714mmol)及三乙胺(0.356mL，2.572mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在0℃下与三氟乙酸酐(0.215mL，1.543mmol)混合，且在室温下搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)，得到呈白色泡沫状固体的标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.783g，91.6％)。
[步骤2]化合物21361
将步骤1中制备的N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.440g，0.883mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.273g，1.147mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)，得到呈白色泡沫状固体的标题化合物N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.350g，82.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,2H,J＝8.4Hz),7.55(d,2H,J＝8.4Hz),7.33(t,3H,J＝8.4Hz),7.25(dd,2H,J＝8.6,1.2Hz),7.12(t,1H,J＝7.3Hz),4.95(s,2H),3.59(s,4H),2.93(s,4H)；LRMS(ES)m/z 481.2(M++1)。
实施例32.化合物21362：N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将实施例23中制备的4-(苯基(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.776g，1.460mmol)及TFA(2.234mL，29.198mmol)于二氯甲烷(8mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层，得到未经进一步纯化的标题化合物N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.600g，95.3％，浅黄色油状物)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,2H,J＝8.2Hz),7.51(d,2H,J＝8.2Hz),7.31(t,2H,J＝7.9Hz),7.12(t,1H,J＝7.4Hz),7.08-7.06(m,2H),4.95(s,2H),3.26(t,4H,J＝4.5Hz),2.69(t,4H,J＝5.0Hz),2.08(brs,1H)。
实施例33.化合物21363：4-(甲基磺酰基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将实施例32中制备的N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.100g，0.232mmol)及三乙胺(0.048mL，0.348mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下与甲磺酰氯(0.020mL，0.255mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝30％至80％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-(甲基磺酰基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.112g，94.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,2H,J＝8.2Hz),7.46(d,2H,J＝8.2Hz),7.32(t,2H,J＝7.8Hz),7.16(t,1H,J＝7.4Hz),7.05(d,2H,J＝7.6Hz),4.92(s,2H),3.35(t,4H,J＝4.9Hz),3.02(t,4H,J＝4.9Hz),2.72(s,3H)；LRMS(ESI)m/z 510.2(M++H)。
实施例34.化合物21364：4-乙酰基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将实施例32中制备的N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.050g，0.116mmol)及三乙胺(0.032mL，0.232mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液在室温下与乙酰氯(0.010mL，0.139mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝70％至100％)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物4-乙酰基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.043g，78.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,2H,J＝8.3Hz),7.47(d,,2H J＝8.3Hz),7.31(t,2H,J＝7.9Hz),7.14(t,1H,J＝7.4Hz),7.07-7.05(m,2H),4.93(s,2H),3.31-3.26(m,8H),2.04(s,3H)；LRMS(ESI)m/z 474.2(M++H)。
实施例35.化合物21365：4-异丁酰基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将实施例32中制备的N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.050g，0.116mmol)及三乙胺(0.032mL，0.232mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下与丙酰氯(0.014mL，0.139mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至50％)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物4-异丁酰基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.045g，77.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,2H,J＝8.4Hz),7.47(d,2H,J＝8.4Hz),7.31(t,2H,J＝7.9Hz),7.14(t,1H,J＝7.5Hz),7.08-7.05(m,2H),4.93(s,2H),3.38-3.36(m,4H),3.25(brs,4H),2.71-2.68(m,1H),1.07(d,6H,J＝6.8Hz)；LRMS(ESI)m/z 502.2(M++H)。
实施例36.化合物21366：N-苯基-4-丙酰基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将实施例32中制备的N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.050g，0.116mmol)及三乙胺(0.032mL，0.232mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下与异丁酰氯(0.013mL，0.139mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝40％至100％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-苯基-4-丙酰基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.044g，77.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,2H,J＝8.3Hz),7.47(d,2H,J＝8.2Hz),7.31(t,2H,J＝7.1Hz),7.14(t,1H,J＝7.5Hz),7.07-7.05(m,2H),4.93(s,2H),3.35(brs,4H),3.25(brs,4H),2.29(q,2H,J＝7.5Hz),1.10(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ESI)m/z 488.2(M++H)。
实施例37.化合物21367：N-苯基-4-(2,2,2-三氟乙酰基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将实施例32中制备的N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.050g，0.116mmol)及三乙胺(0.032mL，0.232mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.019mL，0.139mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-苯基-4-(2,2,2-三氟乙酰基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.049g，80.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,2H,J＝8.5Hz),7.46(d,2H,J＝8.5Hz),7.33(t,2H,J＝7.9Hz),7.17(t,1H,J＝7.4Hz),7.09-7.06(m,2H),4.93(s,2H),3.48-3.46(m,2H),3.41-3.40(m,2H),3.33-3.27(m,4H)；LRMS(ESI)m/z 528.2(M++H)。
实施例38.化合物21368：3-苄基-1-苯基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)脲
[步骤1]4-((3-苄基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，2.072mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌的溶液中添加三光气(0.492g，1.658mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.810mL，10.361mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在室温下用苯甲胺(0.266g，2.487mmol)处理，且再搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至50％)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物4-((3-苄基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.760g，97.9％)。
[步骤2]3-苄基-1-(4-(肼羰基)苄基)-1-苯基脲
将步骤1中制备的4-((3-苄基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.335mmol)及单水合肼(1.298mL，26.707mmol)于乙醇(10mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝70％至100％)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物3-苄基-1-(4-(肼羰基)苄基)-1-苯基脲(0.144g，28.8％)。
[步骤3]3-苄基-1-苯基-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)脲
将步骤2中制备的3-苄基-1-(4-(肼羰基)苄基)-1-苯基脲(0.144g，0.385mmol)及三乙胺(0.080mL，0.577mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.043mL，0.346mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌3小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至70％)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物3-苄基-1-苯基-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)脲(0.135g，74.6％)。
[步骤4]化合物21368
将步骤3中制备的3-苄基-1-苯基-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)脲(0.135g，0.287mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.103g，0.430mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在150℃下搅拌30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物3-苄基-1-苯基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)脲(0.059g，45.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,2H,J＝1.8Hz),7.46(d,2H,J＝8.2Hz),7.37-7.28(m,5H),7.25-7.21(m,3H),7.12-7.10(m,2H),4.99(s,2H),4.68(t,1H,J＝5.8Hz),4.43(d,2H,J＝5.7Hz)；LRMS(ESI)m/z 453.2(M++H)。
实施例39.化合物21369：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]4-((1,1-二氧化-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.000g，3.932mmol)及氢化钠(60.00％，0.189g，4.719mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液在0℃下与4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.020g，4.129mmol)混合，且在室温下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物4-((1,1-二氧化-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.240g，75.0％)。
[步骤2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤1中制备的4-((1,1-二氧化-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.240g，2.949mmol)及单水合肼(2.786mL，58.983mmol)于乙醇(15mL)中的溶液在120℃下搅拌1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将饱和碳酸氢钠水溶液添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将粗品标题化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物在未经进一步纯化下使用(1.240g，100.0％，白色固体)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.615g，1.463mmol)、三乙胺(0.304mL，2.194mmol)及三氟乙酸酐(0.183mL，1.316mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.606g，80.2％)。
[步骤4]化合物21369
将步骤3中制备的N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.606g，1.173mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.419g，1.760mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.462g，79.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87-7.85(m,1H),7.75-7.72(m,1H),7.70-7.66(m,1H),7.38-7.35(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.13-7.11(m,2H),4.92(s,1H),3.72-3.70(m,4H),2.77-2.75(m,4H)；LRMS(ES)m/z 499.1(M++1)。
实施例40.化合物21370：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将实施例39的步骤2中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.615g，1.463mmol)、三乙胺(0.304mL，2.194mmol)及二氟乙酸酐(0.164mL，1.316mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.462g，63.4％)。
[步骤2]化合物21370
将步骤1中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.462g，0.927mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.331g，1.390mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.337g，75.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87-7.85(m,1H),7.75-7.72(m,1H),7.67-7.64(m,1H),7.38-7.34(m,2H),7.25-7.20(m,1H),7.13-7.10(m,2H),7.03-6.77(m,1H),4.92(s,2H),3.71-3.67(m,4H),2.77-2.74(m,4H)；LRMS(ES)m/z 481.1(M++1)。
实施例41.化合物21371：N-环戊基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-环戊基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将异氰酸酯基环戊烷(2.028mL，17.995mmol)及硫吗啉1,1-二氧化物(2.554g，18.895mmol)于乙醚(50mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物N-环戊基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(2.500g，56.4％)。
[步骤2]4-((N-环戊基-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将步骤1中制备的N-环戊基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.300g，1.218mmol)及氢化钠(60.00％，0.058g，1.461mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在0℃下与4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.307g，1.340mmol)混合，且在室温下搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物4-((N-环戊基-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.154g，32.1％)。
[步骤3]N-环戊基-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的4-((N-环戊基-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.146g，0.370mmol)及单水合肼(0.350mL，7.402mmol)于乙醇(3mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将饱和碳酸氢钠水溶液添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将粗品标题化合物N-环戊基-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物在未经进一步纯化下使用(0.148g，101.4％，白色固体)。
[步骤4]N-环戊基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤3中制备的N-环戊基-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.148g，0.375mmol)、三乙胺(0.078mL，0.563mmol)及三氟乙酸酐(0.047mL，0.338mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水CaCl2)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-环戊基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.035g，19.0％)。
[步骤5]化合物21371
将步骤4中制备的N-环戊基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.033g，0.067mmol)及Burgess试剂(0.024g，0.101mmol)于四氢呋喃(0.5mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-环戊基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.027g，84.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,2H,J＝8.4Hz,),7.41(d,2H,J＝8.1Hz),4.33(s,2H),4.06-4.02(m,1H),3.79-3.75(m,4H),2.98-2.95(m,4H),1.95-1.92(m,2H),1.75-1.76(m,2H),1.61-1.57(m,4H)；LRMS(ES)m/z 473.2(M++1)。
实施例42.化合物21372：N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
在0℃下向苯胺(3.000g，32.213mmol)及N,N-二异丙基乙胺(33.439mL，193.278mmol)于二氯甲烷(100mL)中的搅拌的溶液中添加三光气(4.780g，16.107mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌，在室温下用硫吗啉1,1-二氧化物(4.790g，35.434mmol)处理，且再搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，40g筒；甲醇/二氯甲烷＝2％)，得到呈黄色固体状的标题化合物N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.325g，16.2％)。
[步骤2]6-((1,1-二氧化-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
将步骤1中制备的N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.000g，3.932mmol)及氢化钠(60.00％，0.157g，3.932mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在0℃下搅拌1小时，且与4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.905g，3.932mmol)混合。将反应混合物在室温下再搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将粗产物在室温下使用甲醇(20mL)结晶。将所得沉淀物过滤，利用甲醇洗涤，且干燥，得到呈棕色固体状的标题化合物6-((1,1-二氧化-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.816g，51.4％)。
[步骤3]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的6-((1,1-二氧化-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.816g，2.023mmol)及单水合肼(1.910mL，40.451mmol)于乙醇(10mL)中在室温下混合，然后在100℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将粗产物在室温下使用二氯甲烷(20mL)结晶。将所得沉淀物过滤，利用二氯甲烷洗涤，且干燥，得到呈淡棕色固体状的标题化合物N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.560g，68.6％)。
[步骤4]N-苯基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤3中制备的N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.260g，0.644mmol)及三乙胺(0.178mL，1.289mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.101mL，0.580mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状的标题化合物N-苯基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.268g，83.3％)。
[步骤5]化合物21372
将步骤4中制备的N-苯基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.268g，0.537mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.192g，0.805mmol)于四氢呋喃(2mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝3％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.028g，10.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(d,1H,J＝2.2Hz),8.38(dd,1H,J＝8.2,2.3Hz),7.56(d,1H,J＝8.2Hz),7.36(t,2H,J＝7.9Hz),7.29-7.16(m,3H),5.10(s,2H),3.72(t,4H,J＝5.2Hz),2.94(t,4H,J＝5.3Hz)；LRMS(ES)m/z 482.37(M++1)。
实施例43.化合物21373：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将实施例42的步骤3中制备的N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.260g，0.644mmol)及三乙胺(0.178mL，1.289mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下与二氟乙酸酐(0.087mL，0.580mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状的标题化合物N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.156g，50.3％)。
[步骤2]化合物21373
将步骤1中制备的N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.156g，0.324mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.116g，0.486mmol)于四氢呋喃(2mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝3％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.078g，51.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(d,1H,J＝2.2Hz),8.38(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.54(d,1H,J＝8.2Hz),7.41-7.31(m,2H),7.19(ddd,3H,J＝6.4,3.0,1.6Hz),6.94(m,1H),5.10(s,2H),3.72(dd,4H,J＝6.9,3.7Hz),2.97-2.90(m,4H)；LRMS(ES)m/z 464.2(M++1)。
实施例44.化合物21374：N-苄基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-苄基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将(异氰酸酯基甲基)苯(1.000g，7.510mmol)及硫吗啉1,1-二氧化物(1.015g，7.510mmol)于乙醚(10mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物N-苄基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.769g，87.8％)。
[步骤2]4-((N-苄基-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的N-苄基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.000g，3.727mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.149g，3.727mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.854g，3.727mmol)处理，且再搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；乙酸乙酯/己烷＝50％至70％)，得到呈白色固体状的标题化合物4-((N-苄基-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.595g，102.8％)。
[步骤3]N-苄基-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的4-((N-苄基-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.750g，1.801mmol)及单水合肼(1.701mL，36.015mmol)于乙醇(10mL)中在室温下混合，然后在100℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将粗品标题化合物N-苄基-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物在未经进一步纯化下使用(0.385g，51.3％，无色油状物)。
[步骤4]N-苄基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤3中制备的N-苄基-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.385g，0.924mmol)及三乙胺(0.256mL，1.849mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.144mL，0.832mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状的标题化合物N-苄基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.259g，54.6％)。
[步骤5]化合物21374
将步骤4中制备的N-苄基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.259g，0.505mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.180g，0.757mmol)于四氢呋喃(2mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝3％)，得到呈白色泡沫状的标题化合物N-苄基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.197g，79.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15-7.97(m,2H),7.43-7.29(m,5H),7.18-7.10(m,2H),4.43(s,2H),4.38(s,2H),3.82(t,4H,J＝5.4Hz),3.11(t,4H,J＝5.3Hz)；LRMS(ES)m/z 495.51(M++1)。
实施例45.化合物21375：N-乙基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-乙基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将异氰酸乙酯(0.690g，9.707mmol)于乙醚(20mL)中的溶液在室温下与硫吗啉1,1-二氧化物(1.575g，11.649mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将沉淀物通过过滤收集，利用己烷洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物N-乙基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.790g，89.4％)。
[步骤2]4-((N-乙基-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的N-乙基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.5g，2.42mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.0％，0.136g，3.39mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌20分钟，在室温下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.72g，3.15mmol)处理，且再搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/己烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-((N-乙基-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.527g，61.3％)。
[步骤3]N-乙基-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的4-((N-乙基-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.527g，1.487mmol)及水合肼(1.445mL，29.739mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在室温下于微波下加热1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至30％)，得到呈白色泡沫状的标题化合物N-乙基-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.219g，41.6％)。
[步骤4]N-乙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤3中制备的N-乙基-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.210g，0.593mmol)、三氟乙酸酐(0.074mL，0.533mmol)及三乙胺(0.123mL，0.889mmol)在0℃下混合于二氯甲烷(10mL)中，然后在室温下搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至30％)，得到呈白色泡沫状固体的标题化合物N-乙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4甲酰胺1,1-二氧化物(0.165g，61.8％)。
[步骤5]化合物21375
将步骤4中制备的N-乙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.165g，0.366mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.113g，0.476mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在室温下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-乙基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.097g，61.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,2H,J＝8.5Hz),7.55(d,2H,J＝8.5Hz),4.49(s,2H),3.58(m,4H),3.19-3.13(m,6H),1.09(t,3H,J＝7.0Hz)；LRMS(ES)m/z 433.1(M++1)。
实施例46.化合物21376：(3S,5R)-4-苄基-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-(((3S,5R)-4-苄基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(5.000g，20.722mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌的溶液中添加三光气(4.919g，16.578mmol)及N,N-二异丙基乙胺(18.095mL，103.610mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在室温下用(2S,6R)-1-苄基-2,6-二甲基哌嗪(5.081g，24.866mmol)处理，且再搅拌17小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝30％至80％)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物4-(((3S,5R)-4-苄基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(4.300g，44.0％)。
[步骤2](3S,5R)-4-苄基-N-(4-(肼羰基)苄基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺
将步骤1中制备的4-(((3S,5R)-4-苄基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(4.500g，9.542mmol)及单水合肼(9.275mL，190.840mmol)于乙醇(15mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。标题化合物(3S,5R)-4-苄基-N-(4-(肼羰基)苄基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺在未经进一步纯化下使用(4.230g，94.0％，白色固体)。
[步骤3](3S,5R)-4-苄基-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将步骤2中制备的(3S,5R)-4-苄基-N-(4-(肼羰基)苄基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(4.230g，8.969mmol)及三乙胺(1.865mL，13.454mmol)于二氯甲烷(200mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(1.004mL，8.072mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝40％至100％)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物(3S,5R)-4-苄基-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(1.830g，35.9％)。
[步骤4]化合物21376
将步骤3中制备的(3S,5R)-4-苄基-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(1.830g，3.224mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，1.152g，4.836mmol)于四氢呋喃(30mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；乙酸乙酯/己烷＝30％至50％)，得到呈黄色固体状的标题化合物(3S,5R)-4-苄基-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(1.180g，66.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,2H,J＝8.2Hz),7.49(d,2H,J＝8.1Hz),7.31-7.26(m,7H),7.12(t,1H,J＝7.3Hz),7.04(d,2H,J＝7.9Hz),4.93(s,2H),3.75(s,2H),3.65(d,2H,J＝11.2Hz),2.58-2.52(m,2H),2.41(brs,1H),0.91(s,6H)；LRMS(ESI)m/z 550.4(M++H)。
实施例47.化合物21377：4,4-二氟-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌啶-1-甲酰胺
[步骤1]4-((4,4-二氟-N-苯基哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.280g，1.160mmol)于二氯甲烷(5mL)中的搅拌的溶液中添加三光气(0.275g，0.928mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.013mL，5.802mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用4,4-二氟哌啶盐酸盐(0.219g，1.393mmol)处理，且再搅拌3小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物4-((4,4-二氟-N-苯基哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.443g，98.3％)。
[步骤2]4,4-二氟-N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基哌啶-1-甲酰胺
将步骤1中制备的4-((4,4-二氟-N-苯基哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.443g，1.141mmol)及单水合肼(1.109mL，22.811mmol)于乙醇(10mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热2小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。标题化合物4,4-二氟-N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基哌啶-1-甲酰胺在未经进一步纯化下使用(0.400g，90.3％，白色固体(泡沫))。
[步骤3]4,4-二氟-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌啶-1-甲酰胺
将步骤2中制备的4,4-二氟-N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基哌啶-1-甲酰胺(0.400g，1.030mmol)及三乙胺(0.214mL，1.545mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.115mL，0.927mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至100％)，得到呈白色固体状的标题化合物4,4-二氟-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌啶-1-甲酰胺(0.211g，42.3％)。
[步骤4]化合物21377
将步骤3中制备的4,4-二氟-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌啶-1-甲酰胺(0.211g，0.436mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.156g，0.653mmol)于四氢呋喃(10mL)中在室温下混合，然后在150℃在微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无色油状物的标题化合物4,4-二氟-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌啶-1-甲酰胺(0.144g，70.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,2H,J＝8.2Hz),7.47(d,2H,J＝8.2Hz),7.32(t,2H,J＝7.8Hz),7.15(t,1H,J＝7.4Hz),7.07(d,2H,J＝7.6Hz),4.92(s,2H),3.35(t,4H,J＝5.7Hz),1.81-1.62(m,4H)；LRMS(ESI)m/z 467.2(M++H)。
实施例48.化合物21378盐酸盐：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]3-氟-4-((4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向3-氟-4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(3.000g，11.571mmol)于二氯甲烷(100mL)中的搅拌的溶液中添加三光气(2.747g，9.256mmol)及N,N-二异丙基乙胺(10.104mL，57.853mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在室温下用1-甲基哌嗪(1.391g，13.885mmol)处理，且再搅拌5小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，40g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈棕色油状物的标题化合物3-氟-4-((4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(2.750g，61.7％)。
[步骤2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺
将步骤1中制备的3-氟-4-((4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(2.740g，7.109mmol)及单水合肼(6.910mL，142.175mmol)于乙醇(30mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。标题化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺在未经进一步纯化下使用(2.410g，88.0％，白色固体)。
[步骤3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺
将步骤2中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(1.400g，3.632mmol)及三乙胺(0.755mL，5.448mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.406mL，3.269mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，40g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.300g，17.8％)。
[步骤4]化合物21378
将步骤3中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.300g，0.647mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.231g，0.971mmol)于四氢呋喃(10mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.098g，34.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(dd,1H,J＝7.9,1.5Hz),7.73(dd,1H,J＝10.1,1.5Hz),7.31(t,2H,J＝7.9Hz),7.13(t,1H,J＝7.5Hz),7.10-7.08(m,2H),6.90(t,1H,J＝51.7Hz),4.96(s,2H),3.36(brs,4H),2.32(brs,7H)；LRMS(ESI)m/z 446.2(M++H)。
[步骤5]化合物21378盐酸盐：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐
在室温下向步骤4中制备的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.100g，0.224mmol)于乙酸乙酯(3mL)中的溶液中添加HCl(1.00M EtOAc溶液，0.236mL，0.236mmol)，且在相同温度下搅拌1小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙酸乙酯洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐(0.076g，70.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(brs,1H),7.86(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.78(dd,1H,J＝10.3,1.6Hz),7.72(t,1H,J＝7.8Hz),7.55(t,1H,J＝51.3Hz),7.38(t,2H,J＝7.9Hz),7.25(d,2H,J＝7.6Hz),7.16(t,1H,J＝7.3Hz),4.97(s,2H),3.76(d,2H,J＝13.8Hz),3.25(d,2H,J＝10.2Hz),3.01-3.00(m,2H),2.80(brs,2H)；LRMS(ES)m/z 446.50(M++1)。
实施例49.化合物21379：4-甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺
[步骤1]4-((4-甲基-N-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.244mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(1.083mL，6.218mmol)及三光气(0.295g，0.995mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.170mL，1.368mmol)处理，且再搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-((4-甲基-N-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.450g，94.9％)。
[步骤2]N-(4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺
将步骤1中制备的4-((4-甲基-N-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.420g，1.101mmol)及水合肼(1.040mL，22.020mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩，得到标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(0.420g，100.0％，无色油状物)。
[步骤3]4-甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺
将步骤2中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(0.444g，1.164mmol)、三氟乙酸酐(0.146mL，1.047mmol)及三乙胺(0.242mL，1.746mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(0.348g，62.6％)。
[步骤4]化合物21379
将步骤3中制备的4-甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(0.348g，0.729mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.261g，1.093mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(0.143g，42.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,2H,J＝8.5Hz),7.51(d,2H,J＝8.6Hz),7.12-7.07(m,1H),7.02-6.99(m,2H),4.91(s,2H),3.41-3.39(m,2H),2.55(t,2H,J＝4.7Hz),2.48(t,2H,J＝5.3Hz),2.31(s,3H),1.78-1.74(m,2H)；LRMS(ES)m/z 460.2(M++1)。
实施例50.化合物21380：(2S,6R)-2,6-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]4-(((2S,6R)-2,6-二甲基-N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.244mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(1.083mL，6.218mmol)及三光气(0.295g，0.995mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在室温下用2,6-二甲基吗啉(0.168mL，1.368mmol)处理，且再搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-(((2S,6R)-2,6-二甲基-N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.392g，82.4％)
[步骤2](2S,6R)-N-(4-(肼羰基)苄基)-2,6-二甲基-N-苯基吗啉-4-甲酰胺
将步骤1中制备的4-(((2S,6R)-2,6-二甲基-N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.392g，1.025mmol)及水合肼(0.968mL，20.499mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩，得到标题化合物(2S,6R)-N-(4-(肼羰基)苄基)-2,6-二甲基-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.380g，96.9％，无色油状物)。
[步骤3](2S,6R)-2,6-二甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤2中制备的(2S,6R)-N-(4-(肼羰基)苄基)-2,6-二甲基-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.337g，0.881mmol)、三氟乙酸酐(0.110mL，0.793mmol)及三乙胺(0.183mL，1.322mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至30％)，得到呈无色油状物的标题化合物(2S,6R)-2,6-二甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.316g，75.0％)。
[步骤4]化合物21380
将步骤3中制备的(2S,6R)-2,6-二甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.316g，0.660mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.236g，0.991mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物(2S,6R)-2,6-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.110g，36.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,2H,J＝8.4Hz),7.50(d,2H,J＝8.4Hz),7.32-7.28(m,2H),7.15-7.11(m,1H),7.07-7.05(m,2H),4.94(s,2H),3.67(d,2H,J＝12.9Hz),3.42-3.37(m,2H),2.39-2.33(m,2H),1.04(d,6H,J＝6.3Hz)；LRMS(ES)m/z 461.2(M++1)。
实施例51.化合物21381：4-(叔丁基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((4-(叔丁基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.244mmol)于二氯甲烷(20mL)中的搅拌的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(1.083mL，6.218mmol)及三光气(0.295g，0.995mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在室温下用1-(叔丁基)哌嗪(0.265g，1.865mmol)处理，且再搅拌8小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈红色油状物的标题化合物4-((4-(叔丁基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.440g，86.4％)。
[步骤2]4-(叔丁基)-N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺
将步骤1中制备的4-((4-(叔丁基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.733mmol)及单水合肼(0.692mL，14.651mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩，得到标题化合物4-(叔丁基)-N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.300g，100.0％，无色油状物)。
[步骤3]4-(叔丁基)-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将步骤2中制备的4-(叔丁基)-N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.400g，0.977mmol)、三氟乙酸酐(0.122mL，0.879mmol)及三乙胺(0.203mL，1.465mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-(叔丁基)-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.300g，60.8％)。
[步骤4]化合物21381
将步骤3中制备的4-(叔丁基)-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.300g，0.593mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.212g，0.890mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-(叔丁基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.120g，41.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(dd,2H,J＝6.6,1.8Hz),7.51(d,2H,J＝8.4Hz),7.32-7.28(m,2H),7.11(t,1H,J＝7.4Hz),7.05(dd,2H,J＝8.5,1.1Hz),4.96(s,2H),3.29(s,4H),2.20(s,4H),1.11(s,9H)；LRMS(ES)m/z 488.2(M++1)。
实施例52.化合物21382：4-(叔丁基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((4-(叔丁基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在0℃下向3-氟-4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.157mmol)于二氯甲烷(20mL)中的搅拌的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(1.010mL，5.785mmol)及三光气(0.275g，0.926mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在室温下用1-(叔丁基)哌嗪(0.247g，1.736mmol)处理，且再搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈红色油状物的标题化合物4-((4-(叔丁基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.450g，91.0％)。
[步骤2]4-(叔丁基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺
将步骤1中制备的4-((4-(叔丁基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.400g，0.936mmol)及水合肼(0.884mL，18.713mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩，得到标题化合物4-(叔丁基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.400g，100.0％，无色油状物)。
[步骤3]4-(叔丁基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺
将步骤2中制备的4-(叔丁基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.400g，0.936mmol)、三氟乙酸酐(0.117mL，0.842mmol)及三乙胺(0.195mL，1.403mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-(叔丁基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.330g，67.4％)。
[步骤4]化合物21382
将步骤3中制备的4-(叔丁基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.336g，0.642mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.229g，0.963mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-(叔丁基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.130g，40.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.77-7.71(m,2H),7.33-7.28(m,2H),7.14-7.08(m,3H),5.00(s,2H),3.28(s,4H),2.41(s,4H),0.90(s,9H)；LRMS(ES)m/z 506.2(M++1)。
实施例53.化合物21383：4-(叔丁基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-(叔丁基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺
将实施例52的步骤2中制备的4-(叔丁基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.472g，1.104mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.108mL，0.994mmol)及三乙胺(0.112mL，0.806mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-(叔丁基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.419g，75.1％)。
[步骤2]化合物21383
将步骤1中制备的4-(叔丁基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.419g，0.829mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.296g，1.243mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-(叔丁基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.210g，52.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz,),7.77-7.71(m,2H),7.33-7.28(m,2H),7.14-7.08(m,3H),7.05-6.80(m,1H),5.00(s,2H),3.28-3.27(m,4H),2.41-2.40(m,4H),1.01(s,9H)；LRMS(ES)m/z 488.2(M++1)。
实施例54.化合物21384：4-(2-羟基乙基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下将实施例32中制备的N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.100g，0.232mmol)、2-碘乙-1-醇(0.048g，0.278mmol)及碳酸铯(0.113g，0.348mmol)溶解于乙腈(4mL)中，然后将溶液在回流下加热17小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化(Waters，C18；0.1％-乙腈水溶液/0.1％-甲酸水溶液＝5％至75％)，且使含有产物的部分通过SPE筒(PL-HCO3MPresin)，得到粗产物，其随后通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物4-(2-羟基乙基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.014g，12.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,2H,J＝8.2Hz),7.50(d,2H,J＝8.2Hz),7.32(t,2H,J＝7.8Hz),7.14(t,1H,J＝7.4Hz),7.07(d,2H,J＝7.7Hz),4.95(s,2H),3.61(t,2H,J＝5.2Hz),3.33(t,4H,J＝4.7Hz),2.74(brs,1H),2.54(t,2H,J＝5.2Hz),2.40(t,4H,J＝4.6Hz)；LRMS(ES)m/z 476.3(M++1)。
实施例55.化合物21385：(3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
(3S,5R)-4-苄基-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(1.160g，2.111mmol)于乙醇(20mL)中的溶液在室温下用10％Pd/C(200mg)缓慢处理，且在相同温度下在氢气氛围(H2气球)下搅拌5小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤以移除固体，且在减压下浓缩以移除溶剂。获得未经进一步纯化的标题化合物(3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(1.000g，103.1％，黄色油状物)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,2H,J＝8.4Hz),7.48(d,2H),J＝8.4Hz,7.28(t,2H,J＝8.2Hz),7.10(t,1H,J＝7.4Hz),7.04-7.02(m,2H),4.91(s,2H),3.74-3.68(m,2H),2.66-2.61(m,2H),2.22(t,2H,J＝11.7Hz),0.92(d,6H,J＝6.3Hz)。
实施例56.化合物21386：(3R,5S)-3,4,5-三甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将实施例55中制备的(3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.200g，0.435mmol)、CH3I(0.041mL，0.653mmol)及碳酸铯(0.284g，0.871mmol)于乙腈(3mL)中的溶液在室温下搅拌17小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的标题化合物(3R,5S)-3,4,5-三甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.017g，8.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,2H,J＝8.3Hz),7.47(d,2H,J＝8.2Hz),7.30(t,2H,J＝7.8Hz),7.13(t,1H,J＝7.2Hz),7.05-7.02(m,2H),4.92(s,2H),3.66(d,2H,J＝12.8Hz),2.50(brs,2H),2.23(brs,3H),2.04(brs,2H),0.98(brs,6H)；LRMS(ESI)m/z 474.1(M++H)。
实施例57.化合物21387：(3R,5S)-4-乙酰基-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将实施例55中制备的(3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.200g，0.435mmol)及三乙胺(0.121mL，0.871mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在0℃下与乙酰氯(0.046mL，0.653mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝30％至80％)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物(3R,5S)-4-乙酰基-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.083g，38.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,2H,J＝8.0Hz),7.52(d,2H,J＝8.0Hz),7.35(t,2H,J＝7.7Hz),7.19(t,1H,J＝7.4Hz),7.07(d,2H,J＝8.3Hz),4.93(s,2H),3.67(brs,2H),2.83-2.81(m,2H),2.09(s,3H),1.75(s,2H),1.07(brs,6H)；MS(ESI)m/z 502.4(M++H)。
实施例58.化合物21388：(3R,5S)-3,5-二甲基-4-(甲基磺酰基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将实施例55中制备的(3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.100g，0.221mmol)及三乙胺(0.045g，0.441mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在0℃下与甲磺酰氯(0.030g，0.265mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝40％至100％)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物(3R,5S)-3,5-二甲基-4-(甲基磺酰基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.063g，53.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,2H,J＝8.4Hz),7.49(d,2H,J＝8.4Hz),7.33(t,2H,J＝7.9Hz),7.17(t,1H,J＝6.4Hz),7.04-7.02(m,2H),4.90(s,2H),3.96-3.93(m,2H),3.61(d,2H,J＝13.3Hz),2.84(dd,2H,J＝13.1,4.6Hz),2.80(s,3H),1.16(d,6H,J＝7.0Hz)；LRMS(ESI)m/z 538.0(M++H)。
实施例59.化合物21389：N-(4-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]4-(((4-氟苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-氟苯胺(0.500g，4.500mmol)及4-甲酰基苯甲酸甲酯(0.776g，4.725mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液在室温下与三乙酰氧基硼氢化钠(3.815g，17.999mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至30％)，得到呈橙色固体状的标题化合物4-(((4-氟苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(1.119g，95.9％)。
[步骤2]4-((N-(4-氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将步骤1中制备的4-(((4-氟苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.928mmol)、硫吗啉1,1-二氧化物(0.287g，2.121mmol)、三光气(0.286g，0.964mmol)及N,N-二异丙基乙胺(2.002mL，11.571mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将粗产物在室温下使用乙醚(20mL)结晶。将所得沉淀物过滤，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物4-((N-(4-氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.817g，100.8％)。
[步骤3]N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的4-((N-(4-氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.817g，1.943mmol)及单水合肼(1.835mL，38.862mmol)于乙醇(3mL)中在室温下混合，然后在100℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈粉红色固体状的标题化合物N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.417g，51.0％)。
[步骤4]N-(4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤3中制备的N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.417g，0.991mmol)及三乙胺(0.274mL，1.983mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.155mL，0.892mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.464g，90.7％)。
[步骤5]化合物21389
将步骤4中制备的N-(4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.464g，0.899mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.321g，1.348mmol)于四氢呋喃(2mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝3％)，得到呈白色泡沫状的标题化合物N-(4-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.326g，72.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06-7.98(m,2H),7.47-7.39(m,2H),7.10-6.98(m,4H),4.86(s,2H),3.79-3.67(m,4H),2.87-2.80(m,4H)；LRMS(ES)m/z 499.03(M++1)。
实施例60.化合物21390：N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将1-异氰酸酯基-4-甲氧基苯(0.500g，3.352mmol)及硫吗啉1,1-二氧化物(0.449g，3.319mmol)于乙醚(10mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.541g，56.8％)。
[步骤2]4-((N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将步骤1中制备的N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.541g，1.903mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.436g，1.903mmol)及氢化钠(60.00％，0.076g，1.903mmol)在0℃下混合于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，然后在室温下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝30％至50％)，得到呈黄色泡沫状的标题化合物4-((N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.670g，81.4％)。
[步骤3]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的4-((N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.670g，1.550mmol)及单水合肼(1.551g，30.993mmol)于乙醇(5mL)中在室温下混合，然后在100℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈黄色泡沫状的标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.670g，100.0％)。
[步骤4]N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤3中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.670g，1.549mmol)及三乙胺(0.428mL，3.098mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.242mL，1.394mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.510g，62.3％)。
[步骤5]化合物21390
将步骤4中制备的N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.242g，0.458mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.164g，0.687mmol)于四氢呋喃(2mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝3％)，得到呈淡棕色泡沫状的标题化合物N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.170g，72.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04-7.97(m,2H),7.45-7.38(m,2H),7.00-6.91(m,2H),6.88-6.80(m,2H),4.82(s,2H),3.78(s,3H),3.71(m,4H),3.48(s,5H),2.82-2.74(m,4H)；LRMS(ES)m/z 511.36(M++1)。
实施例61.化合物21391：N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]4-((1,1-二氧化-N-(3-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.970mmol)、三光气(0.317g，1.067mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.694mL，9.700mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在0℃下与硫吗啉1,1-二氧化物(0.138g，1.018mmol)混合，且在室温下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈亮黄色固体状的标题化合物4-((1,1-二氧化-N-(3-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.456g，100.0％)。
[步骤2]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤1中制备的4-((1,1-二氧化-N-(3-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.460g，0.978mmol)及单水合肼(0.924mL，19.555mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将饱和碳酸氢钠水溶液添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.460g，100.0％)。
[步骤3]N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.460g，0.978mmol)及三乙胺(0.203mL，1.467mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在0℃下与三氟乙酸酐(0.122mL，0.880mmol)混合，且在室温下搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.249g，45.0％)。
[步骤4]化合物21391
将步骤3中制备的N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.239g，0.422mmol)及Burgess试剂(0.151g，0.633mmol)于四氢呋喃(5mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.162g，70.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,2H,J＝8.2Hz),7.48-7.43(m,4H),7.35-7.34(m,1H),7.25-7.23(m,1H),4.93(s,2H),3.72-3.69(m,4H),.87-2.84(m,4H)；LRMS(ES)m/z 549.4(M++1)。
实施例62.化合物21392：N-(3-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]4-((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((3-氟苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.157mmol)、三光气(0.378g，1.273mmol)及N,N-二异丙基乙胺(2.021mL，11.571mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在0℃下与硫吗啉1,1-二氧化物(0.164g，1.215mmol)混合，且在室温下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈亮黄色固体状的标题化合物4-((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.461g，94.8％)。
[步骤2]N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤1中制备的4-((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.450g，1.070mmol)及单水合肼(1.011mL，21.405mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将饱和碳酸氢钠水溶液添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.450g，100.0％)。
[步骤3]N-(3-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.450g，1.070mmol)及三乙胺(0.223mL，1.605mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在0℃下与三氟乙酸酐(0.134mL，0.963mmol)混合，且在室温下搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(3-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.064g，11.5％)。
[步骤4]化合物21392
将步骤3中制备的N-(3-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.054g，0.104mmol)及Burgess试剂(0.037g，0.156mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(3-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.040g，77.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,2H,J＝8.4Hz),7.45(d,2H,J＝8.2Hz),7.34-7.32(m,1H),6.93-6.89(m,1H),6.87-6.84(m,1H),6.83-6.79(m,1H),4.90(s,2H),3.74-3.71(m,4H),2.88-2.86(m,4H)；LRMS(ES)m/z 499.1(M++1)。
实施例63.化合物21393：N-(3-溴苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]4-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((3-溴苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.937mmol)、三光气(0.306g，1.031mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.636mL，9.369mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在0℃下与硫吗啉1,1-二氧化物(0.133g，0.984mmol)混合，且在室温下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈亮黄色固体状的标题化合物4-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.451g，100.0％)。
[步骤2]N-(3-溴苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤1中制备的4-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.460g，0.956mmol)及单水合肼(0.903mL，19.113mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将饱和碳酸氢钠水溶液添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(3-溴苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.460g，100.0％)。
[步骤3]N-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的N-(3-溴苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.460g，0.956mmol)及三乙胺(0.199mL，1.433mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在0℃下与三氟乙酸酐(0.120mL，0.860mmol)混合，且在室温下搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.083g，15.1％)。
[步骤4]化合物21393
将步骤3中制备的N-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.073g，0.127mmol)及Burgess试剂(0.045g，0.190mmol)于四氢呋喃(1mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(3-溴苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.064g，90.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,2H,J＝8.2Hz),7.44(d,2H,J＝8.1Hz),7.35-7.32(m,1H),7.27-7.26(m,1H),7.23-7.19(m,1H),7.00-6.98(m,1H),4.89(s,2H),3.73-3.70(m,4H),2.87-2.85(m,4H)；LRMS(ES)m/z 559.2,561.3(M++1)。
实施例64.化合物21394：N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-氯苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将1-氯-4-异氰酸酯基苯(0.300g，2.219mmol)及硫吗啉1,1-二氧化物(0.358g，2.330mmol)于乙醚(10mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-氯苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.626g，94.1％)。
[步骤2]4-((N-(4-氯苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将步骤1中制备的N-(4-氯苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.500g，1.732mmol)及氢化钠(60.00％，0.083g，2.078mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在0℃下与4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.416g，1.818mmol)混合，且在室温下搅拌3小时。接着，将1N碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物4-((N-(4-氯苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.583g，77.1％)。
[步骤3]N-(4-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的4-((N-(4-氯苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.560g，1.282mmol)及单水合肼(1.211mL，25.635mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。将沉淀物通过过滤收集，利用己烷洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.397g，70.9％)。
[步骤4]N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤3中制备的N-(4-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.397g，0.909mmol)及三乙胺(0.189mL，1.363mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在0℃下与三氟乙酸酐(0.114mL，0.818mmol)混合，且在室温下搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.079g，16.2％)。
[步骤5]化合物21394
将步骤4中制备的N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.069g，0.129mmol)及Burgess试剂(0.046g，0.193mmol)于四氢呋喃(1mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.053g，80.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,2H,J＝8.2Hz),7.43(d,2H,J＝8.2Hz),7.33-7.32(m,2H),7.01-6.99(m,2H),4.87(s,2H),3.71-3.68(m,4H),2.87-2.84(m,4H)；LRMS(ES)m/z 515.3(M++1)。
实施例65.化合物21395：N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(3-氯苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将1-氯-3-异氰酸酯基苯(0.305g，2.256mmol)及硫吗啉1,1-二氧化物(0.287mL，2.369mmol)于乙醚(10mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物N-(3-氯苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.651g，99.9％)。
[步骤2]4-((N-(3-氯苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将步骤1中制备的N-(3-氯苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.500g，1.732mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.416g，1.818mmol)及氢化钠(60.00％，0.083g，2.078mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将饱和碳酸氢钠水溶液添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物4-((N-(3-氯苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.750g，99.1％)。
[步骤3]N-(3-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的4-((N-(3-氯苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.750g，1.717mmol)及单水合肼(1.621mL，34.332mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应，在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将饱和碳酸氢钠水溶液添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(3-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.750g，100.0％)。
[步骤4]N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤3中制备的N-(3-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.750g，1.717mmol)及三乙胺(0.357mL，2.575mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在0℃下与三氟乙酸酐(0.215mL，1.545mmol)混合，且在室温下搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.254g，27.8％)。
[步骤5]化合物21395
将步骤4中制备的N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.254g，0.477mmol)及Burgess试剂(0.170g，0.715mmol)于四氢呋喃(5mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.185g，75.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,2H,J＝8.3Hz),7.45(d,2H,J＝8.3Hz),7.30-7.28(m,1H),7.19-7.17(m,1H),7.11-7.10(m,1H),6.96-6.94(m,1H),4.89(s,2H),3.73-3.71(m,4H),2.88-2.85(m,4H)；LRMS(ES)m/z 515.3(M++1)。
实施例66.化合物21396：4-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将实施例32中制备的N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.100g，0.232mmol)、2,2-二甲基环氧乙烷(0.022g，0.301mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.101mL，0.579mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.040g，34.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝8.3Hz,2H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.32(t,J＝7.9Hz,2H),7.13(t,J＝7.4Hz,1H),7.06(d,J＝7.5Hz,2H),4.97-4.92(m,2H),3.29-3.28(m,4H),2.48-2.46(m,4H),2.06(s,2H),1.14(s,6H)；LRMS(ES)m/z 504.2(M++1)。
实施例67.化合物21397：N-异丙基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-异丙基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将2-异氰酸酯基丙烷(2.000g，23.499mmol)及硫吗啉1,1-二氧化物(3.335g，24.674mmol)于乙醚(50mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物N-异丙基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(3.830g，74.0％)。
[步骤2]4-((N-异丙基-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的N-异丙基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.730g，7.853mmol)及氢化钠(60.00％，0.346g，8.639mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌的溶液中添加4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.979g，8.639mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，40g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物4-((N-异丙基-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.599g.19.3％)。
[步骤3]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-异丙基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的4-((N-异丙基-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.550g，1.493mmol)及单水合肼(1.410mL，29.855mmol)于乙醇(10mL)中的溶液在120℃下搅拌1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将饱和碳酸氢钠水溶液添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-N-异丙基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.224g，40.7％)。
[步骤4]N-异丙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤3中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-异丙基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.214g，0.581mmol)、三乙胺(0.121mL，0.871mmol)及三氟乙酸酐(0.073mL，0.523mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-异丙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.088g，32.6％)。
[步骤5]化合物21397
将步骤4中制备的N-异丙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.088g，0.189mmol)及Burgess试剂(0.067g，0.284mmol)于四氢呋喃(3mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈棕色油状物的标题化合物N-异丙基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.460g，543.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,2H,J＝8.3Hz),7.43(d,2H,J＝8.4Hz),4.30(s,2H),3.94-3.87(m,1H),3.74-3.73(m,4H),2.96-2.93(m,4H),1.29(d,6H,J＝6.7Hz)；LRMS(ES)m/z 447.1(M++1)。
实施例68.化合物21398：N-甲基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]4-((吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯(2.000g，9.918mmol)、吗啉-4-羰基氯(1.635g，10.910mmol)及N,N-二异丙基乙胺(5.183mL，29.755mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液在室温下搅拌12小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物4-((吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(2.200g，79.7％)。
[步骤2]4-((N-甲基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的4-((吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.078mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.065g，1.617mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用碘甲烷(0.074mL，1.186mmol)处理，且再搅拌12小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-((N-甲基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.210g，67.1％)。
[步骤3]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-甲基吗啉-4-甲酰胺
将步骤2中制备的4-((N-甲基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.210g，0.723mmol)及水合肼(0.683mL，14.465mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(4-(肼羰基)苄基)-N-甲基吗啉-4-甲酰胺，0.210g，100.0％，无色油状物)。
[步骤4]N-甲基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤3中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-甲基吗啉-4-甲酰胺(0.196g，0.670mmol)、三氟乙酸酐(0.084mL，0.603mmol)及三乙胺(0.139mL，1.006mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-甲基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.115g，44.4％)。
[步骤5]化合物21398
将步骤4中制备的N-甲基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.115g，0.296mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.106g，0.444mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-甲基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.080g，73.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,2H,J＝8.0Hz),7.47(d,2H,J＝8.0Hz),4.50(s,2H),3.73(t,4H,J＝4.6Hz),3.31(t,4H,J＝4.7Hz),2.84(s,3H)；LRMS(ES)m/z 371.2(M++1)。
实施例69.化合物21399：N-乙基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]4-((N-乙基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.078mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.065g，1.617mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用碘乙烷(0.095mL，1.186mmol)处理，且再搅拌12小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-((N-乙基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.135g，41.1％)。
[步骤2]N-乙基-N-(4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤1中制备的4-((N-乙基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.135g，0.444mmol)及水合肼(0.419mL，8.870mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-乙基-N-(4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺，0.135g，100.0％，无色油状物)。
[步骤3]N-乙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤2中制备的N-乙基-N-(4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.190g，0.620mmol)、三氟乙酸酐(0.117g，0.558mmol)及三乙胺(0.094g，0.930mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-乙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.120g，48.3％)。
[步骤4]化合物21399
将步骤3中制备的N-乙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.120g，0.300mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.107g，0.450mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-乙基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.080g，69.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-8.09(m,2H),7.48(dd,2H,J＝8.0,0.6Hz),4.50(s,2H),3.71(t,4H,J＝4.7Hz),3.31(t,4H,J＝4.7Hz),3.22(q,2H,J＝7.1Hz),1.18-1.15(m,3H)；LRMS(ES)m/z 385.2(M++1)。
实施例70.化合物21400：N-丙基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]4-((N-丙基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.078mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.065g，1.617mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用1-溴丙烷(0.108mL，1.186mmol)处理，且再搅拌12小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-((N-丙基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.097g，28.3％)。
[步骤2]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-丙基吗啉-4-甲酰胺
将步骤1中制备的4-((N-丙基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.097g，0.305mmol)及水合肼(0.288mL，6.093mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(4-(肼羰基)苄基)-N-丙基吗啉-4-甲酰胺，0.090g，92.8％，无色油状物)。
[步骤3]N-丙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤2中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-丙基吗啉-4-甲酰胺(0.087g，0.272mmol)、三氟乙酸酐(0.051g，0.244mmol)及三乙胺(0.041g，0.407mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-丙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.081g，72.0％)。
[步骤4]化合物21400
将步骤3中制备的N-丙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.081g，0.195mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.070g，0.292mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-丙基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.050g，64.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,2H,J＝8.2Hz),7.46(d,2H,J＝8.1Hz),4.51(s,2H),3.73-3.70(m,4H),3.31(t,4H,J＝4.7Hz),3.10(t,2H,J＝7.6Hz),1.63-1.58(m,2H),0.89(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 399.2(M++1)。
实施例71.化合物21401：N-丁基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]4-((N-丁基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.078mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.065g，1.617mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用1-碘丁烷(0.135mL，1.186mmol)处理，且再搅拌12小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-((N-丁基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.195g，54.4％)。
[步骤2]N-丁基-N-(4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤1中制备的4-((N-丁基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.195g，0.583mmol)及水合肼(0.551mL，11.661mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-丁基-N-(4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺，0.190g，97.4％，无色油状物)。
[步骤3]N-丁基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤2中制备的N-丁基-N-(4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.188g，0.562mmol)、三氟乙酸酐(0.106g，0.506mmol)及三乙胺(0.085g，0.843mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-丁基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.132g，54.8％)。
[步骤4]化合物21401
将步骤3中制备的N-丁基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.132g，0.307mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.110g，0.460mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-丁基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.100g，79.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(dd,2H,J＝8.4,1.7Hz),7.46(d,2H,J＝8.5Hz),4.50(s,2H),3.73-3.69(m,4H),3.31(t,4H,J＝4.7Hz),3.14(t,2H,J＝7.6Hz),1.58-1.53(m,2H),1.32-1.27(m,2H),0.94-0.92(m,3H)；LRMS(ES)m/z 413.2(M++1)。
实施例72.化合物21402：1-甲基-3-苯基-1-丙基-3-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)脲
[步骤1]4-((3-甲基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(2.000g，8.290mmol)、甲胺(2.00M溶液，6.218mL，12.436mmol)、N,N-二异丙基乙胺(7.220mL，41.452mmol)及三光气(1.968g，6.632mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌12小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-((3-甲基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(1.500g，60.6％)。
[步骤2]4-((3-甲基-1-苯基-3-丙基脲基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的4-((3-甲基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.400g，1.341mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.080g，2.011mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用1-溴丙烷(0.134mL，1.475mmol)处理，且再搅拌12小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色油状物的标题化合物4-((3-甲基-1-苯基-3-丙基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.220g，48.2％)。
[步骤3]1-(4-(肼羰基)苄基)-3-甲基-1-苯基-3-丙基脲
将步骤2中制备的4-((3-甲基-1-苯基-3-丙基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.220g，0.646mmol)及水合肼(0.610mL，12.925mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无色油状物的标题化合物1-(4-(肼羰基)苄基)-3-甲基-1-苯基-3-丙基脲(0.210g，95.5％)。
[步骤4]1-甲基-3-苯基-1-丙基-3-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)脲
将步骤3中制备的1-(4-(肼羰基)苄基)-3-甲基-1-苯基-3-丙基脲(0.210g，0.617mmol)、三氟乙酸酐(0.117g，0.555mmol)及三乙胺(0.094g，0.925mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物1-甲基-3-苯基-1-丙基-3-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)脲(0.230g，85.4％)。
[步骤5]化合物21402
将步骤4中制备的1-甲基-3-苯基-1-丙基-3-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)脲(0.231g，0.529mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.189g，0.794mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无色油状物的标题化合物1-甲基-3-苯基-1-丙基-3-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)脲(0.050g，22.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,2H,J＝8.4Hz),7.53(d,2H,J＝8.4Hz),7.32-7.28(m,2H),7.15-7.09(m,1H),7.05-7.03(m,2H),4.92(s,2H),3.16(t,2H,J＝7.6Hz),2.65(s,3H),1.47-1.46(m,2H),0.83(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 419.2(M++1)。
实施例73.化合物21403：N-苯基-4-(吡啶-2-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((N-苯基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.244mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(1.083mL，6.218mmol)及三光气(0.295g，0.995mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用1-(吡啶-2-基)哌嗪(0.199mL，1.368mmol)处理，且再搅拌4小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-((N-苯基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.391g，73.0％)。
[步骤2]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
将步骤1中制备的4-((N-苯基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.391g，0.908mmol)及水合肼(0.858mL，18.169mmol)于乙醇(20mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.390g，99.7％)。
[步骤3]N-苯基-4-(吡啶-2-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将步骤2中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.391g，0.908mmol)、三氟乙酸酐(0.172g，0.817mmol)及三乙胺(0.138g，1.362mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-苯基-4-(吡啶-2-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.435g，91.0％)。
[步骤4]化合物21403
将步骤3中制备的N-苯基-4-(吡啶-2-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.435g，0.826mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.295g，1.239mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-苯基-4-(吡啶-2-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.320g，76.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17-8.15(m,1H),8.05-8.02(m,2H),7.53-7.48(m,3H),7.34-7.28(m,2H),7.16-7.10(m,3H),6.67-6.60(m,1H),4.98(s,2H),3.41(s,8H)；LRMS(ES)m/z 433.35(M++1)。
实施例74.化合物21404：2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-(苯基(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)氨甲酰基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯
将实施例55中制备的(3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.300g，0.653mmol)、2-溴乙酸乙酯(0.164g，0.979mmol)及碳酸铯(0.425g，1.306mmol)于乙腈(10mL)中的溶液在室温下搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-(苯基(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)氨甲酰基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(0.100g，28.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04-8.01(m,2H),7.51-7.49(m,2H),7.32-7.28(m,2H),7.11(t,1H,J＝7.4Hz),7.06-7.04(m,2H),4.93(s,2H),4.17-4.10(m,2H),3.67(d,2H,J＝12.8Hz),3.48(s,2H),2.76(s,2H),2.43(t,2H,J＝11.7Hz),1.29-1.24(m,3H),0.94(d,6H,J＝6.2Hz)；LRMS(ES)m/z 546.2(M++1)。
实施例75.化合物21405：N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]4-((N-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-(((3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.810g，2.619mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(2.281mL，13.095mmol)及三光气(0.622g，2.095mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用吗啉(0.249mL，2.881mmol)处理，且再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-((N-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.080g，97.6％)。
[步骤2]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤1中制备的4-((N-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.080g，2.557mmol)及单水合肼(2.415mL，51.136mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在室温下于微波下加热1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺，1.000g，92.6％，无色油状物)。
[步骤3]N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤2中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.895g，2.119mmol)、三氟乙酸酐(0.401g，1.907mmol)及三乙胺(0.322g，3.178mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.930g，84.7％)。
[步骤4]化合物21405
将步骤3中制备的N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.930g，1.794mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.641g，2.691mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.600g，66.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08-8.06(m,2H),7.54-7.36(m,5H),7.28-7.25(m,1H),5.00(s,2H),3.55-3.51(m,4H),3.30-3.27(m,4H)；LRMS(ES)m/z 501.0(M++1)。
实施例76.化合物21406：N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]4-(((4-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(三氟甲基)苯胺(1.000g，6.207mmol)、4-甲酰基苯甲酸甲酯(1.121g，6.827mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(1.973g，9.310mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-(((4-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.670g，34.9％)。
[步骤2]4-((N-(4-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的4-(((4-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.670g，2.166mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(1.400g，10.831mmol)及三光气(0.514g，1.733mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用吗啉(0.208g，2.383mmol)处理，且再搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-((N-(4-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.850g，92.9％)。
[步骤3]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤2中制备的4-((N-(4-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.859g，2.034mmol)及单水合肼(1.921mL，40.672mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺，0.800g，93.1％，无色油状物)。
[步骤4]N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤3中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.795g，1.882mmol)、三氟乙酸酐(0.356g，1.694mmol)及三乙胺(0.286g，2.823mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.481g，49.3％)。
[步骤5]化合物21406
将步骤4中制备的N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.481g，0.928mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.265g，1.113mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.210g，45.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,2H,J＝8.3Hz),7.57(d,2H,J＝8.8Hz),7.50(d,2H,J＝8.1Hz),7.17(d,2H,J＝8.7Hz),5.00(s,2H),3.56-3.54(m,4H),3.31-3.28(m,4H)；LRMS(ES)m/z 501.0(M++1)。
实施例77.化合物21407：N-(3-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将4-((N-(3-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.349g，0.937mmol)及单水合肼(0.885mL，18.743mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺，0.340g，97.4％，无色油状物)。
[步骤2]N-(3-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤1中制备的N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.306g，0.822mmol)、三氟乙酸酐(0.155g，0.740mmol)及三乙胺(0.125g，1.233mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至30％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(3-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.316g，82.1％)。
[步骤3]化合物21407
将步骤2中制备的N-(3-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.316g，0.675mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.193g，0.810mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(3-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.200g，65.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,2H,J＝10.3Hz),7.50(d,2H,J＝8.2Hz),7.31-7.25(m,1H),6.88-6.79(m,3H),4.96(s,2H),3.55(t,4H,J＝4.8Hz),3.29(t,4H,J＝4.8Hz)；LRMS(ES)m/z 451.1(M++1)。
实施例78.化合物21408：N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]4-((N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.600g，1.262mmol)、吗啉(0.546mL，6.311mmol)及碳酸钾(0.349g，2.524mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在室温下搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-((N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.450g，84.2％)。
[步骤2]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤1中制备的4-((N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.470g，1.110mmol)及单水合肼(1.049mL，22.202mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺，0.462g，98.3％，无色油状物)。
[步骤3]N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤2中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺(0.462g，1.091mmol)、三氟乙酸酐(0.137mL，0.982mmol)及三乙胺(0.227mL，1.637mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺(0.380g，98.3％)。
[步骤4]化合物21408
将步骤3中制备的N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺(0.380g，0.732mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.209g，0.878mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺(0.180g，49.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05-8.02(m,2H),7.73(t,1H,J＝7.9Hz),7.66(d,2H,J＝8.2Hz),7.25(d,2H,J＝7.4Hz),7.06(d,2H,J＝8.4Hz),5.15(s,2H),3.57(t,4H,J＝4.8Hz),3.36(t,4H,J＝4.8Hz)；LRMS(ES)m/z 502.1(M++1)。
实施例79.化合物21409：N-(吡啶-2-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]4-((1,1-二氧化-N-(吡啶-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(1.000g，2.455mmol)、硫吗啉1,1-二氧化物(1.659g，12.274mmol)及碳酸钾(0.679g，4.909mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在40℃下搅拌12小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至30％)，得到呈白色泡沫状固体的标题化合物4-((1,1-二氧化-N-(吡啶-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.690g，69.7％)
[步骤2]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(吡啶-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤1中制备的4-((1,1-二氧化-N-(吡啶-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.690g，1.710mmol)及单水合肼(1.659mL，34.205mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在室温下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(吡啶-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.138g，20.0％)。
[步骤3]N-(吡啶-2-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
在0℃下向步骤2中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(吡啶-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.138g，0.342mmol)于二氯甲烷(3mL)中的搅拌的溶液中添加三乙胺(0.071mL，0.513mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌，在室温下用三氟乙酸酐(0.043mL，0.308mmol)处理，且再搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色泡沫状固体的标题化合物N-(吡啶-2-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.062g，36.3％)。
[步骤4]化合物21409
将步骤3中制备的N-(吡啶-2-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.062g，0.124mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.038g，0.161mmol)于四氢呋喃(3mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(吡啶-2-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.008g，13.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(m,1H),8.05(dd,2H,J＝8.2,1.4Hz),7.68(m,1H),7.60(dd,2H,J＝8.1,1.2hz),7.08(m,1H),7.00(m,1H),3.77(m,4H),2.93(m,4H)；LRMS(ES)m/z 482.1(M++H)。
实施例80.化合物21410：N-(2-氯-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]3-氯-4-((1,1-二氧化-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.000g，3.932mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.236g，5.899mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟，在室温下用4-(溴甲基)-3-氯苯甲酸甲酯(1.347g，5.112mmol)处理，且再搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至60％)，得到呈无色油状物的标题化合物3-氯-4-((1,1-二氧化-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.300g，75.7％)。
[步骤2]N-(2-氯-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤1中制备的3-氯-4-((1,1-二氧化-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.300g，2.975mmol)及单水合肼(2.892mL，59.509mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，40g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至30％)，得到呈白色泡沫状固体的标题化合物N-(2-氯-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.917g，70.5％)。
[步骤3]N-(2-氯-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
在0℃下向步骤2中制备的N-(2-氯-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.300g，0.687mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌的溶液中添加三乙胺(0.143mL，1.030mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌，在室温下用三氟乙酸酐(0.086mL，0.618mmol)处理，且再搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色泡沫状固体的标题化合物N-(2-氯-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.244g，66.7％)。
[步骤4]化合物21410
将步骤3中制备的N-(2-氯-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.244g，0.458mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.142g，0.595mmol)于四氢呋喃(5mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(2-氯-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.167g，70.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,1H,J＝1.7Hz),8.01(dd,1H,J＝9.8,1.7Hz),7.72(d,1H,J＝8.2Hz),7.37(m,2H),7.30(dd,2H,J＝8.6,1.2Hz),7.18(m,1H),4.99(s,2H),3.59(m,4H),2.95(m,4H)；LRMS(ES)m/z 513.23(M++H)。
实施例81.化合物21411：N-(2-氯-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(2-氯-4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
在0℃下向实施例80的步骤2中制备的N-(2-氯-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.300g，0.687mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌的溶液中添加三乙胺(0.143mL，1.030mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌，在室温下用2,2-二氟乙酸酐(0.067mL，0.618mmol)处理，且再搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色泡沫状固体的标题化合物N-(2-氯-4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.171g，48.4％)。
[步骤2]化合物21411
将步骤1中制备的N-(2-氯-4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.171g，0.332mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.103g，0.432mmol)于四氢呋喃(5mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(2-氯-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.110g，66.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,1H,J＝1.7Hz),7.99(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.71(d,1H,J＝8.2Hz),7.55(t,1H,J＝51.3Hz),7.38(m,2H),7.30(dd,2H,J＝8.6,1.2Hz),7.18(m,1H)；LRMS(ES)m/z 497.37(M++H)。
实施例82.化合物21412：N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将1-异氰酸酯基-4-(三氟甲基)苯(0.500g，2.672mmol)及硫吗啉1,1-二氧化物(0.361g，2.672mmol)于乙醚(10mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.714g，82.9％)。
[步骤2]4-((1,1-二氧化-N-(4-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的N-(4-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.714g，2.215mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.089g，2.215mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.507g，2.215mmol)处理，且再搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝30％至50％)，得到呈白色泡沫状的标题化合物4-((1,1-二氧化-N-(4-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.925g，88.8％)。
[步骤3]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的4-((1,1-二氧化-N-(4-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.638mmol)及单水合肼(0.602mL，12.753mmol)于乙醇(5mL)中在室温下混合，然后在100℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.222g，74.0％)。
[步骤4]N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤3中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.222g，0.472mmol)及三乙胺(0.130mL，0.943mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.074mL，0.424mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状的标题化合物N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.233g，87.2％)。
[步骤5]化合物21412
将步骤4中制备的N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.233g，0.411mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.147g，0.617mmol)于四氢呋喃(2mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.141g，62.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07-8.00(m,2H),7.61(d,2H,J＝8.5Hz),7.49-7.42(m,2H),7.20(d,2H,J＝8.4Hz),4.96(s,2H),3.75-3.68(m,4H),2.91(dd,4H,J＝6.6,4.0Hz)；LRMS(ESI)m/z 549.45(M++H)。
实施例83.化合物21413：N-(4-溴苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-溴苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将1-溴-4-异氰酸酯基苯(2.000g，10.100mmol)及硫吗啉1,1-二氧化物(1.365g，10.100mmol)于乙醚(10mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-溴苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(3.168g，94.1％)。
[步骤2]4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的N-(4-溴苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.000g，3.001mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.120g，3.001mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.687g，3.001mmol)处理，且再搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝30％至50％)，得到呈白色泡沫状的标题化合物4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.216g，84.2％)。
[步骤3]N-(4-溴苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.623mmol)及单水合肼(0.589mL，12.465mmol)于乙醇(5mL)中在室温下混合，然后在100℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-溴苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.204g，67.8％)。
[步骤4]N-(4-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤3中制备的N-(4-溴苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.204g，0.423mmol)及三乙胺(0.117mL，0.846mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.066mL，0.380mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状的标题化合物N-(4-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.214g，87.7％)。
[步骤5]化合物21413
将步骤4中制备的N-(4-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.214g，0.371mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.132g，0.556mmol)于四氢呋喃(2mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-溴苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.178g，86.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06-7.99(m,2H),7.51-7.40(m,4H),7.00-6.91(m,2H),4.88(s,2H),3.71(dd,4H,J＝6.8,3.8Hz),2.91-2.83(m,4H)；LRMS(ESI)m/z 559.16(M++H)。
实施例84.化合物21414：N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]4-(((2,4-二氟苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将2,4-二氟苯胺(0.500g，3.873mmol)、4-甲酰基苯甲酸甲酯(0.668g，4.066mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.903g，4.260mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液在室温下搅拌6小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝5％至20％)，得到呈淡黄色固体状的标题化合物4-(((2,4-二氟苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.496g，46.1％)。
[步骤2]4-((N-(2,4-二氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的4-(((2,4-二氟苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.496g，1.787mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.855mL，10.722mmol)于二氯甲烷(5mL)中的搅拌的溶液中添加三光气(0.265g，0.894mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用吗啉(0.172mL，1.966mmol)处理，且再搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将饱和氯化铵水溶液添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈黄色固体状的标题化合物4-((N-(2,4-二氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.618g，88.6％)。
[步骤3]N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤2中制备的4-((N-(2,4-二氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.768mmol)及单水合肼(0.726mL，15.369mmol)于乙醇(5mL)中在室温下混合，然后在100℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.253g，84.3％)。
[步骤4]N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤3中制备的N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.253g，0.648mmol)及三乙胺(0.179mL，1.296mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.101mL，0.583mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状的标题化合物N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.228g，72.2％)。
[步骤5]化合物21414
将步骤4中制备的N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.228g，0.468mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.167g，0.702mmol)于四氢呋喃(2mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝3％)，得到呈白色泡沫状的标题化合物N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.182g，82.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,2H,J＝8.3Hz),7.48(d,2H,J＝8.1Hz),6.65-6.50(m,3H),4.94(s,2H),3.61-3.54(m,4H),3.35-3.28(m,4H)；LRMS(ESI)m/z 469.11(M++H)。
实施例85.化合物21415：N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]4-(((2-氟-4-甲基苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将2-氟-4-甲基苯胺(0.500g，3.995mmol)、4-甲酰基苯甲酸甲酯(0.689g，4.195mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.931g，4.395mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液在室温下搅拌6小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝5％至20％)，得到呈淡黄色固体状的标题化合物4-(((2-氟-4-甲基苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.748g，68.5％)。
[步骤2]4-((N-(2-氟-4-甲基苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的4-(((2-氟-4-甲基苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.748g，2.738mmol)及N,N-二异丙基乙胺(2.843mL，16.430mmol)于二氯甲烷(5mL)中的搅拌的溶液中添加三光气(0.406g，1.369mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用吗啉(0.263mL，3.012mmol)处理，且再搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将饱和氯化铵水溶液添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈黄色固体状的标题化合物4-((N-(2-氟-4-甲基苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.618g，58.4％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤2中制备的4-((N-(4-氟-2-甲基苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.776mmol)及单水合肼(0.733mL，15.527mmol)于乙醇(5mL)中在室温下混合，然后在100℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色泡沫状的标题化合物N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.257g，85.8％)。
[步骤4]N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤4中制备的N-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.257g，0.666mmol)及三乙胺(0.184mL，1.332mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.104mL，0.599mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状的标题化合物N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.323g，100.6％)。
[步骤5]化合物21415
将步骤4中制备的N-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.323g，0.670mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.239g，1.004mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色泡沫状的标题化合物N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.219g，70.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03-7.95(m,2H),7.55-7.47(m,2H),6.95-6.82(m,3H),4.79(s,2H),3.49-3.41(m,4H),3.24-3.17(m,4H),2.31(s,3H)；LRMS(ESI)m/z 465.03(M++H)。
实施例86.化合物21416：7-(苯基(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)氨甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
[步骤1]7-((4-(甲氧基羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
将4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(2.000g，8.289mmol)、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.876g，8.289mmol)、三光气(1.968g，6.631mmol)及N,N-二异丙基乙胺(7.238mL，41.444mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌3小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈橙色固体状的标题化合物7-((4-(甲氧基羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(3.600g，88.0％)。
[步骤2]7-((4-(肼羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
将步骤1中制备的7-((4-(甲氧基羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(3.600g，7.293mmol)及单水合肼(7.085mL，145.867mmol)于乙醇(40mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热2小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。标题化合物7-((4-(肼羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯在未经进一步纯化下使用(3.600g，100.0％，白色固体)。
[步骤3]7-(苯基(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)氨甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
将步骤2中制备的7-((4-(肼羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(3.600g，7.293mmol)及三乙胺(1.516mL，10.940mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.816mL，6.564mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌3小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，40g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的标题化合物7-(苯基(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)氨甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.710g，39.8％)。
[步骤4]化合物21416
将步骤3中制备的7-(苯基(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)氨甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.710g，2.900mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，1.037g，4.350mmol)于四氢呋喃(40mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至60％)，得到呈白色固体状的标题化合物7-(苯基(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)氨甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.230g，74.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,2H,J＝8.4Hz),7.50(d,2H,J＝8.5Hz),7.31(t,2H,J＝7.9Hz),7.13(t,1H,J＝7.4Hz),7.07-7.05(m,2H),4.93(s,2H),3.58(s,4H),3.20(t,4H,J＝5.5Hz),1.55(t,4H,J＝5.5Hz),1.43(s,9H),7.13(t,1H,J＝7.4Hz)。
实施例87.化合物21417：N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺
将实施例86中制备的7-(苯基(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)氨甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.230g，2.152mmol)及TFA(4.943mL，64.556mmol)于二氯甲烷(40mL)中的溶液在室温下搅拌17小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺(0.600g，59.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.64(brs,1H),8.00(d,2H,J＝8.3Hz),7.45(d,2H,J＝8.3Hz),7.29(t,2H,J＝7.8Hz),7.13(t,1H,J＝7.4Hz),7.02(d,2H,J＝7.6Hz),4.89(s,2H),3.71-3.66(m,4H),3.15-3.13(m,4H),1.65-1.62(m,4H)；LRMS(ES)m/z 472.2(M++1)。
实施例88.化合物21418：2-乙酰基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺
将实施例87中制备的N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺(0.150g，0.318mmol)及三乙胺(0.089mL，0.636mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在0℃下与乙酰氯(0.034mL，0.477mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的标题化合物2-乙酰基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺(0.114g，69.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,2H,J＝8.3Hz),7.47(d,2H,J＝8.3Hz),7.30(t,2H,J＝7.9Hz),7.12(t,1H,J＝7.4Hz),7.05(d,2H,J＝8.6Hz),4.91(s,2H),3.68(s,4H),3.19-3.18(m,4H),1.85(s,3H),1.55(t,4H,J＝5.5Hz)；LRMS(ES)m/z 514.1(M++1)。
实施例89.化合物21419：2-(甲基磺酰基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺
将实施例87中制备的N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺(0.150g，0.318mmol)及三乙胺(0.088mL，0.636mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在0℃下与甲磺酰氯(0.037mL，0.477mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至60％)，得到呈白色固体状的标题化合物2-(甲基磺酰基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺(0.097g，55.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,2H,J＝8.3Hz),7.47(d,2H,J＝8.2Hz),7.30(t,2H,J＝7.9Hz),7.12(t,1H,J＝7.4Hz),7.04(d,2H,J＝7.6Hz),4.91(s,2H),3.59(s,4H),3.18(t,4H,J＝5.5Hz),2.82(s,3H),1.58(t,4H,J＝5.5Hz)；LRMS(ES)m/z 550.4(M++1)。
实施例90.化合物21420：2-甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺
将实施例87中制备的N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺(0.150g，0.318mmol)及甲醛(37.00％水溶液，0.036mL，0.477mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与三乙酰氧基硼氢化钠(0.135g，0.636mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌1小时，且将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)，得到呈白色固体状的标题化合物2-甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺(0.100g，64.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,2H,J＝8.3Hz),7.45(d,2H,J＝8.3Hz),7.29(t,2H,J＝7.9Hz),7.13(t,1H,J＝7.4Hz),7.02(d,2H,J＝7.5Hz),4.89(s,2H),3.65(brs,4H),3.16(t,4H,J＝5.2Hz),2.74(s,3H),1.67(t,4H,J＝5.4Hz)；LRMS(ES)m/z 486.3(M++1)。
实施例91.化合物21421：2-乙基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺
将实施例87中制备的N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺(0.150g，0.318mmol)及乙醛(0.027mL，0.477mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与三乙酰氧基硼氢化钠(0.135g，0.636mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌1小时，且将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)，得到呈白色固体状的标题化合物2-乙基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺(0.014g，44.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,2H,J＝8.2Hz),7.45(d,2H,J＝8.3Hz),7.29(t,2H,J＝7.8Hz),7.14(t,1H,J＝7.4Hz),7.02(d,2H,J＝7.6Hz),4.89(s,2H),4.14-4.10(m,2H),3.34-3.30(m,2H),3.23(t,2H,J＝5.2Hz),3.10-3.06(m,4H),1.76(t,2H,J＝5.1Hz),1.64(t,2H,J＝5.4Hz),1.25(t,3H,J＝7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 500.4(M++1)。
实施例92.化合物21422：4-乙酰基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺
[步骤1]4-((4-乙酰基-N-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，2.072mmol)于二氯甲烷(20mL)中的搅拌的溶液中添加三光气(0.492g，1.658mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.810mL，10.361mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在室温下用1-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙-1-酮(0.354g，2.487mmol)处理，且再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物4-((4-乙酰基-N-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.844g，99.5％)。
[步骤2]4-乙酰基-N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺
将步骤1中制备的4-((4-乙酰基-N-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.844g，2.061mmol)及单水合肼(2.002mL，41.222mmol)于乙醇(15mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。标题化合物4-乙酰基-N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺在未经进一步纯化下使用(0.807g，95.6％，白色固体)。
[步骤3]4-乙酰基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺
将步骤2中制备的4-乙酰基-N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(0.807g，1.971mmol)及三乙胺(0.410mL，2.956mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.247mL，1.774mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌3小时，且将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)，得到呈白色固体状的标题化合物4-乙酰基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(0.517g，51.9％)。
[步骤4]化合物21422
将步骤3中制备的4-乙酰基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(0.517g，1.023mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.366g，1.534mmol)于四氢呋喃(20mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的标题化合物4-乙酰基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(0.211g，42.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04-8.01(m,2H),7.50-7.46(m,2H),7.31-7.27(m,2H),7.16-7.11(m,1H),7.03(d,2H,J＝7.7Hz),4.86-4.85(m,2H),3.47-3.34(m,6H),3.22(t,1H,J＝5.6Hz),3.12(t,1H,J＝6.0Hz),2.03(s,3H),1.71-1.69(m,1H),1.55-1.52(m,1H)；LRMS(ES)m/z 488.5(M++1)。
实施例93.化合物21423：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺
[步骤1]3-氟-4-((4-甲基-N-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向3-氟-4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.928mmol)于二氯甲烷(20mL)中的搅拌的溶液中添加三光气(0.458g，1.543mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.684mL，9.642mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在室温下用1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.264g，2.314mmol)处理，且再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状物的标题化合物3-氟-4-((4-甲基-N-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.684g，88.8％)。
[步骤2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺
将步骤1中制备的3-氟-4-((4-甲基-N-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.684g，1.712mmol)及单水合肼(1.663mL，34.245mmol)于乙醇(10mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。标题化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺在未经进一步纯化下使用(0.674g，98.5％，白色固体)。
[步骤3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺
将步骤2中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(0.674g，1.687mmol)及三乙胺(0.351mL，2.531mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.165mL，1.519mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌3小时，且将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(0.598g，74.2％)。
[步骤4]化合物21423
将步骤3中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(0.587g，1.229mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.439g，1.844mmol)于四氢呋喃(15mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色固体状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(0.215g，38.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86-7.84(m,1H),7.75-7.70(m,2H),7.30(t,2H,J＝7.9Hz),7.12(t,1H,J＝7.4Hz),7.06-6.77(m,3H),4.93(s,2H),3.47(brs,2H)。3.15(brs,2H),2.64-2.57(m,4H),2.39(s,3H),1.84(brs,2H)；LRMS(ES)m/z 460.3(M++1)。
实施例94.化合物21424：N-(吡啶-2-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺
将4-((N-(吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.844mmol)及单水合肼(0.820mL，16.883mmol)于乙醇(15mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺在未经进一步纯化下使用(0.300g，100.0％，浅黄色固体)。
[步骤2]N-(吡啶-2-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤1中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺(0.300g，0.844mmol)及三乙胺(0.176mL，1.266mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.114mL，0.760mmol)混合，且在相同温度下搅拌3小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物N-(吡啶-2-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.069g，18.1％)。
[步骤3]化合物21424
将步骤2中制备的N-(吡啶-2-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.069g，0.153mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.055g，0.229mmol)于四氢呋喃(3mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板(连接有无水Na2SO4筒)以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至2.5％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(吡啶-2-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.003g，4.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40-8.39(m,1H),8.04(d,2H,J＝8.4Hz),7.64-7.60(m,3H),6.98-6.94(m,2H),5.19(s,2H),3.56(t,4H,J＝4.8Hz),3.32(t,4H,J＝4.8Hz)；LRMS(ES)m/z 434.4(M++1)。
实施例95.化合物21425：N-(嘧啶-2-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(嘧啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺
将4-((N-(嘧啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.842mmol)及单水合肼(0.818mL，16.836mmol)于乙醇(15mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(嘧啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺在未经进一步纯化下使用(0.300g，100.0％，黄色固体)。
[步骤2]N-(嘧啶-2-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤1中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(嘧啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺(0.300g，0.842mmol)及三乙胺(0.175mL，1.263mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.105mL，0.758mmol)混合，且在相同温度下搅拌3小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物N-(嘧啶-2-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.034g，8.9％)。
[步骤3]化合物21425
将步骤2中制备的N-(嘧啶-2-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.034g，0.075mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.027g，0.113mmol)于四氢呋喃(3mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板(连接有无水Na2SO4筒)以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物N-(嘧啶-2-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.006g，18.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,2H,J＝4.8Hz),8.08(d,2H,J＝8.3Hz),7.65(d,2H,J＝8.3Hz),6.83(t,1H,J＝4.8Hz),5.20(s,2H),3.56(t,4H,J＝4.7Hz),3.47-3.46(m,4H)；LRMS(ES)m/z 435.3(M++1)。
实施例96.化合物21426：N-(4-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]4-((N-(4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(((4-氟苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.928mmol)、吗啉-4-羰基氯(0.248mL，2.121mmol)、DMAP(0.016mL，0.096mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.246g，9.642mmol)在室温下混合于甲苯(10mL)中，然后在100℃下搅拌17小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至60％)，得到呈浅黄色固体状的标题化合物4-((N-(4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.277g，38.6％)。
[步骤2]N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤1中制备的4-((N-(4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.277g，0.744mmol)及单水合肼(0.723mL，14.876mmol)于乙醇(15mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。标题化合物N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺在未经进一步纯化下使用(0.277g，100.0％，白色固体)。
[步骤3]N-(4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤2中制备的N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.277g，0.744mmol)及三乙胺(0.155mL，1.116mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.100mL，0.669mmol)混合，在相同温度下搅拌3小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物N-(4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.050g，14.4％)。
[步骤4]化合物21426
将步骤3中制备的N-(4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.050g，0.107mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.038g，0.160mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至60％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.025g，52.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,2H,J＝8.3Hz),7.48(d,2H,J＝8.4Hz),7.05-6.99(m,4H),4.91(s,2H),3.51(t,4H,J＝4.7Hz),3.25(t,4H,J＝4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 451.2(M++1)。
实施例97.化合物21427：N-(吡啶-3-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]4-((吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将吡啶-3-胺(0.500g，5.312mmol)及4-甲酰基苯甲酸甲酯(1.308g，7.969mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌10分钟，且与三乙酰氧基硼氢化钠(2.252g，10.625mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌17小时，且将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至60％)，得到呈白色固体状的标题化合物4-((吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.458g，35.6％)。
[步骤2]4-((N-(吡啶-3-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的4-((吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.450g，1.857mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌的溶液中添加三光气(0.441g，1.486mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.622mL，9.287mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟，在室温下用吗啉(0.195mL，2.229mmol)处理，且再搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至70％)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物4-((N-(吡啶-3-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.517g，78.3％)。
[步骤3]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(吡啶-3-基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤2中制备的4-((N-(吡啶-3-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.160g，0.450mmol)及单水合肼(0.438mL，9.004mmol)于乙醇(3mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(吡啶-3-基)吗啉-4-甲酰胺在未经进一步纯化下使用(0.160g，100.0％，白色固体)。
[步骤4]N-(吡啶-3-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤3中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(吡啶-3-基)吗啉-4-甲酰胺(0.322g，0.906mmol)及三乙胺(0.189mL，1.359mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.113mL，0.815mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色固体状的标题化合物N-(吡啶-3-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.107g，26.2％)。
[步骤5]化合物21427
将步骤4中制备的N-(吡啶-3-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.107g，0.237mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.085g，0.356mmol)于四氢呋喃(15mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(吡啶-3-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.003g，2.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,1H,J＝2.3Hz),8.36(d,1H,J＝3.8Hz),8.04(d,2H,J＝8.3Hz),7.49(d,2H,J＝8.2Hz),7.41-7.39(m,1H),7.29-7.27(m,1H),8.36(d,1H,J＝3.8Hz),4.96(s,2H),3.52(t,4H,J＝4.7Hz),3.26(t,4H,J＝4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 434.1(M++1)。
实施例98.化合物21428：N-(2-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]4-(((2-氟苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将2-氟苯胺(0.500g，4.500mmol)及4-甲酰基苯甲酸甲酯(1.108g，6.749mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌10分钟，且与三乙酰氧基硼氢化钠(1.907g，8.999mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌17小时，且将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈浅黄色固体状的标题化合物4-(((2-氟苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.582g，49.9％)。
[步骤2]4-((N-(2-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的4-(((2-氟苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.928mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌的溶液中添加三光气(0.458g，1.543mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.684mL，9.642mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟，在室温下用吗啉(0.202mL，2.314mmol)处理，且再搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至70％)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物4-((N-(2-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.693g，96.5％)。
[步骤3]N-(2-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤2中制备的4-((N-(2-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.693g，1.861mmol)及单水合肼(1.808mL，37.218mmol)于乙醇(20mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将粗产物在室温下使用二氯甲烷(5mL)结晶。将所得沉淀物过滤，利用己烷洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物N-(2-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.422g，60.9％)。
[步骤4]N-(2-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤3中制备的N-(2-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.422g，1.133mmol)及三乙胺(0.237mL，1.700mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.142mL，1.020mmol)混合，在相同温度下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(2-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.303g，57.1％)。
[步骤5]化合物21428
将步骤4中制备的N-(2-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.303g，0.647mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.231g，0.970mmol)于四氢呋喃(15mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至50％)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物N-(2-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.202g，69.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,2H,J＝8.3Hz),7.51(d,2H,J＝8.2Hz),7.19-7.18(m,1H),7.17-7.03(m,3H),4.83(s,2H),3.45(t,4H,J＝4.7Hz),3.21(t,4H,J＝4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 451.0(M++1)。
实施例99.化合物21429：N-(2-氯-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]3-氯-4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将苯胺(0.500g，5.369mmol)及氢化钠(60.00％，0.215g，5.369mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液在室温下搅拌10分钟，且与4-(溴甲基)-3-氯苯甲酸甲酯(1.556g，5.906mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈浅黄色固体状的标题化合物3-氯-4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(1.490g，100.8％)。
[步骤2]3-氯-4-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将步骤1中制备的3-氯-4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(1.490g，5.404mmol)、三光气(1.283g，4.323mmol)及N,N-二异丙基乙胺(4.719mL，27.019mmol)于二氯甲烷(60mL)中的溶液在0℃下搅拌10分钟，且与吗啉(0.567mL，6.485mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；乙酸乙酯/己烷＝40％至80％)，得到呈白色固体状的标题化合物3-氯-4-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.950g，92.8％)。
[步骤3]N-(2-氯-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺
将步骤2中制备的3-氯-4-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.950g，5.015mmol)及单水合肼(4.875mL，100.296mmol)于乙醇(20mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。所获得的标题化合物N-(2-氯-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺在未经进一步纯化下使用(1.950g，100.0％，白色固体)。
[步骤4]N-(2-氯-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺
将步骤3中制备的N-(2-氯-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.300g，0.772mmol)及三乙胺(0.161mL，1.157mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.097mL，0.694mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物N-(2-氯-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.334g，89.4％)。
[步骤5]化合物21429
将步骤4中制备的N-(2-氯-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.434g，0.895mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.320g，1.343mmol)于四氢呋喃(10mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至70％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(2-氯-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.110g，26.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,1H,J＝1.6Hz),7.97(dd,1H,J＝8.1,1.6Hz),7.65(d,2H,J＝8.2Hz),7.32(t,2H,J＝7.9Hz),7.15-7.10(m,3H),5.05(s,2H),3.51(t,4H,J＝4.7Hz),3.28(t,4H,J＝4.7Hz)。
实施例100.化合物21431：N-(2,6-二氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]3,5-二氟-4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸叔丁酯
将苯胺(0.350g，3.758mmol)及3,5-二氟-4-甲酰基苯甲酸叔丁酯(1.001g，4.134mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌10分钟，且与三乙酰氧基硼氢化钠(1.593g，7.516mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌17小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物3,5-二氟-4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸叔丁酯在未经进一步纯化下使用(1.290g，107.5％，浅黄色油状物)。
[步骤2]3,5-二氟-4-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸叔丁酯
在0℃下向步骤1中制备的3,5-二氟-4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸叔丁酯(1.000g，3.131mmol)于二氯甲烷(40mL)中的搅拌的溶液中添加三光气(0.743g，2.505mmol)及N,N-二异丙基乙胺(2.734mL，15.657mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在室温下用吗啉(0.327mL，3.758mmol)处理，且再搅拌2小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物3,5-二氟-4-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸叔丁酯(0.737g，54.4％)。
[步骤3]3,5-二氟-4-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸
将步骤2中制备的3,5-二氟-4-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸叔丁酯(0.637g，1.473mmol)及氢氧化锂(0.071g，2.946mmol)在室温下混合于甲醇(10mL)/水(5mL)中，然后在50℃下搅拌17小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将残余物用1N-盐酸水溶液(50mL)稀释，且在环境温度下搅拌。将所得沉淀物通过过滤收集，利用水洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物3,5-二氟-4-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸(0.491g，88.6％)。
[步骤4]N-(2,6-二氟-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺
将步骤3中制备的3,5-二氟-4-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸(0.390g，1.036mmol)、单水合肼(2.521mL，51.874mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC,0.397g，2.072mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(HOBt,0.280g，2.072mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.905mL，5.181mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌17小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色固体状的标题化合物N-(2,6-二氟-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.347g，85.8％)。
[步骤5]N-(2,6-二氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺
将步骤4中制备的N-(2,6-二氟-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.170g，0.435mmol)及三乙胺(0.091mL，0.653mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.049mL，0.392mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，且将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物N-(2,6-二氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.116g，56.9％)。
[步骤6]化合物21431
将步骤5中制备的N-(2,6-二氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.227g，0.467mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.167g，0.700mmol)于四氢呋喃(10mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至70％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(2,6-二氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.074g，33.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,2H,J＝7.1Hz),7.34(t,2H,J＝7.9Hz),7.18(t,1H,J＝7.4Hz),7.12(d,2H,J＝8.3Hz),4.93(s,2H),3.41(t,4H,J＝4.8Hz),3.19(t,4H,J＝4.8Hz)；LRMS(ES)m/z 469.4(M++1)。
实施例101.化合物21432：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2,6-二氟苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺
将实施例100的步骤4中制备的N-(2,6-二氟-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.170g，0.435mmol)及三乙胺(0.091mL，0.653mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.049mL，0.392mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2,6-二氟苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.116g，56.9％)。
[步骤2]化合物21432
将步骤1中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2,6-二氟苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.200g，0.427mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.153g，0.640mmol)于四氢呋喃(10mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至70％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.027g，14.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,2H,J＝7.3Hz),7.34(t,2H,J＝7.8Hz),7.17(t,1H,J＝7.4Hz),7.12(d,2H,J＝7.6Hz),6.92(t,1H,J＝51.6Hz)；LRMS(ES)m/z 451.5(M++1)。
实施例102.化合物21433：N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]4-((N-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-(((2,4-二氟苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.721mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.749mL，4.328mmol)于二氯甲烷(5mL)中的搅拌的溶液中添加三光气(0.107g，0.361mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用硫吗啉1,1-二氧化物(0.107g，0.793mmol)处理，且再搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将饱和氯化铵水溶液添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物4-((N-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.256g，80.9％)。
[步骤2]N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤1中制备的4-((N-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.256g，0.584mmol)及单水合肼(0.585g，11.678mmol)于二氯甲烷(3mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状的标题化合物N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.150g，58.6％)。
[步骤3]N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.150g，0.342mmol)及三乙胺(0.095mL，0.684mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.053mL，0.308mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状的标题化合物N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.110g，60.2％)。
[步骤4]化合物21433
将步骤3中制备的N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.110g，0.206mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.074g，0.309mmol)于四氢呋喃(2mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.058g，54.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,2H,J＝8.3Hz),7.46(d,2H,J＝8.3Hz),6.70-6.58(m,3H),4.92(s,2H),3.79-3.71(m,4H),2.99-2.91(m,4H)；LRMS(ESI)m/z 517.06(M++H)。
实施例103.化合物21434：N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]4-((N-(2-氟-4-甲基苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-(((2-氟-4-甲基苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.732mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.760mL，4.391mmol)于二氯甲烷(5mL)中的搅拌的溶液中添加三光气(0.109g，0.366mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用硫吗啉1,1-二氧化物(0.109g，0.805mmol)处理，且再搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将饱和氯化铵水溶液添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈黄色固体状的标题化合物4-((N-(2-氟-4-甲基苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.231g，72.7％)。
[步骤2]N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤1中制备的4-((N-(2-氟-4-甲基苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.231g，0.532mmol)及单水合肼(0.532g，10.633mmol)于二氯甲烷(3mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状的标题化合物N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.149g，64.6％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.150g，0.345mmol)及三乙胺(0.095mL，0.690mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.054mL，0.311mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状的标题化合物N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.139g，75.6％)。
[步骤4]化合物21434
将步骤3中制备的N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.139g，0.261mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.093g，0.392mmol)于四氢呋喃(2mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈淡棕色泡沫状的标题化合物N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.084g，62.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03-7.96(m,2H),7.50-7.43(m,2H),6.98-6.88(m,3H),4.78(s,2H),3.74-3.66(m,4H),2.78-2.71(m,4H),2.33(s,3H)；LRMS(ESI)m/z 513.05(M++H)。
实施例104.化合物21435：N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(3-溴苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将1-溴-3-异氰酸酯基苯(3.145mL，25.250mmol)及硫吗啉1,1-二氧化物(3.447g，25.502mmol)于乙醚(100mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物N-(3-溴苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(8.240g，97.9％)。
[步骤2]4-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的N-(3-溴苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(8.240g，24.730mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，1.088g，27.203mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌，在室温下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(6.231g，27.203mmol)处理，且再搅拌2小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，80g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物4-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(11.900g，100.0％)。
[步骤3]4-((N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将步骤2中制备的4-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.039mmol)、3-呋喃基硼酸(0.139g，1.246mmol)、二氯化[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(0.034g，0.052mmol)及Cs2CO3(1.009g，3.116mmol)于水(3mL)/1,4-二氧杂环己烷(12mL)中的混合物在140℃下于微波下加热20分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈棕色固体状的标题化合物4-((N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.403g，82.8％)。
[步骤4]N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤3中制备的4-((N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.403g，0.860mmol)及单水合肼(0.812mL，17.203mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在回流下加热16小时，且冷却至环境温度。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将饱和碳酸氢钠水溶液添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.229g，56.8％)。
[步骤5]N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤4中制备的N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.229g，0.489mmol)及三乙胺(0.102mL，0.733mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在0℃下与三氟乙酸酐(0.061mL，0.440mmol)混合，且在室温下搅拌3小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.076g，27.5％)。
[步骤6]化合物21435
将步骤5中制备的N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.076g，0.135mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.048g，0.202mmol)于四氢呋喃(1mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈亮黄色固体状的标题化合物N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.044g，60.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,2H,J＝8.1Hz),7.70-7.69(m,1H),7.49-7.48(m,1H),7.47(d,2H,J＝8.2Hz),7.35-7.33(m,2H),7.18-7.17(m,1H),6.94-6.92(m,1H),6.61-6.60(m,1H),4.92(s,2H),3.74-3.73(m,4H),2.83-2.81(m,4H)；LRMS(ES)m/z 547.41(M++1)。
实施例105.化合物21436：N-(3-(吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]4-((1,1-二氧化-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将实施例104的步骤2中制备的4-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.039mmol)、3-吡啶硼酸(0.153g，1.246mmol)、Pd(dtbpf)Cl2(0.034g，0.052mmol)及Cs2CO3(1.009g，3.116mmol)于水(2mL)/1,4-二氧杂环己烷(8mL)中的混合物在140℃下于微波下加热20分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈棕色固体状的标题化合物4-((1,1-二氧化-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.402g，80.7％)。
[步骤2]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤1中制备的4-((1,1-二氧化-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.402g，0.858mmol)及单水合肼(0.810mL，17.160mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在回流下加热16小时，且冷却至环境温度。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将饱和碳酸氢钠水溶液添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.403g，97.9％)。
[步骤3]N-(3-(吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.403g，0.840mmol)及三乙胺(0.175mL，1.261mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在0℃下与三氟乙酸酐(0.105mL，0.756mmol)混合，且在室温下搅拌3小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(3-(吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.333g，68.8％)。
[步骤4]化合物21436
将步骤3中制备的N-(3-(吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.333g，0.579mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.207g，0.868mmol)于四氢呋喃(2mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(3-(吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.178g，55.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83-8.82(m,1H),8.66-8.65(m,1H),8.04(d,2H,J＝8.2Hz),7.92-7.89(m,1H),7.52-7.42(m,5H),7.33-7.32(m,1H),7.15-7.13(m,1H),4.97(s,2H),3.75-3.74(m,4H),2.89-2.86(m,4H)；LRMS(ES)m/z 558.25(M++1)。
实施例106.化合物21437：N-(3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]4-((N-(3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将实施例104的步骤2中制备的4-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.039mmol)、3,4-亚甲基二氧基苯基硼酸(0.207g，1.246mmol)、Pd(dtbpf)Cl2(0.034g，0.052mmol)及Cs2CO3(1.009g，3.116mmol)于水(3mL)/1,4-二氧杂环己烷(12mL)中的混合物在140℃下于微波下加热20分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈棕色固体状的标题化合物4-((N-(3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.486g，89.5％)。
[步骤2]N-(3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤1中制备的4-((N-(3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.486g，0.930mmol)及单水合肼(0.878mL，18.600mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在回流下加热16小时，且冷却至环境温度。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将饱和碳酸氢钠水溶液添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈棕色固体状的标题化合物N-(3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.144g，29.6％)。
[步骤3]N-(3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的N-(3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.144g，0.276mmol)及三乙胺(0.057mL，0.413mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液在0℃下与三氟乙酸酐(0.034mL，0.248mmol)混合，且在室温下搅拌3小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.019g，11.1％)。
[步骤4]化合物21437
将步骤3中制备的N-(3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.019g，0.031mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.011g，0.046mmol)于四氢呋喃(1mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.011g，59.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,2H,J＝8.4Hz),7.47(d,2H,J＝8.2Hz),7.38-7.33(m,2H),7.18-7.17(m,1H),7.01-6.98(m,1H),6.94-6.85(m,3H),4.93(s,2H),3.74-3.73(m,4H),2.83-2.81(m,4H)；LRMS(ES)m/z 601.34(M++1)。
实施例107.化合物21438：N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]4-((N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将实施例104的步骤2中制备的4-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.039mmol)、1-甲基-1H-吲唑-6-硼酸(0.219g，1.246mmol)、Pd(dtbpf)Cl2(0.034g，0.052mmol)及Cs2CO3(1.009g，3.116mmol)于水(3mL)/1,4-二氧杂环己烷(12mL)中的混合物在140℃下于微波下加热20分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈棕色固体状的标题化合物4-((N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.484g，87.5％)。
[步骤2]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤1中制备的4-((N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.484g，0.909mmol)及单水合肼(0.858mL，18.174mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在回流下加热16小时，且冷却至环境温度。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将饱和碳酸氢钠水溶液添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈棕色固体状的标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.131g，27.1％)。
[步骤3]N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.131g，0.246mmol)及三乙胺(0.051mL，0.369mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液在0℃下与三氟乙酸酐(0.031mL，0.221mmol)混合，且在室温下搅拌3小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.095g，61.4％)。
[步骤4]化合物21438
将步骤3中制备的N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.095g，0.151mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.054g，0.227mmol)于四氢呋喃(2mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈亮黄色固体状的标题化合物N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.059g，63.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06-8.04(m,3H),7.80-7.78(m,1H),7.53-7.43(m,5H),7.35-7.34(m,1H),7.26-7.23(m,1H),7.09-7.08(m,1H),4.98(s,2H),4.12(s,3H),3.78-3.77(m,4H),2.85-2.84(m,4H)；LRMS(ES)m/z 611.2(M++1)。
实施例108.化合物21439：N-([1,1'-联苯]-3-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]4-((N-([1,1'-联苯]-3-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将实施例104的步骤2中制备的4-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.000mmol)、苯基硼酸(0.146g，1.200mmol)、二氯化[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.033g，0.050mmol)及碳酸铯(0.971g，3.000mmol)于水(3mL)/1,4-二氧杂环己烷(12mL)中的混合物在140℃下于微波下加热20分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物4-((N-([1,1'-联苯]-3-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.411g，85.9％)。
[步骤2]N-([1,1'-联苯]-3-基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤1中制备的4-((N-([1,1'-联苯]-3-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.411g，0.859mmol)及单水合肼(0.811mL，17.177mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在回流下加热16小时，且冷却至环境温度。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将饱和碳酸氢钠水溶液添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-([1,1'-联苯]-3-基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.320g，77.9％)。
[步骤3]N-([1,1'-联苯]-3-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的N-([1,1'-联苯]-3-基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.320g，0.669mmol)及三乙胺(0.139mL，1.003mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在0℃下与三氟乙酸酐(0.084mL，0.602mmol)混合，且在室温下搅拌3小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-([1,1'-联苯]-3-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.326g，84.9％)。
[步骤4]化合物21439
将步骤3中制备的N-([1,1'-联苯]-3-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.326g，0.567mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.203g，0.851mmol)于四氢呋喃(2mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-([1,1'-联苯]-3-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.192g，60.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,1H,J＝8.4Hz),7.50-7.39(m,1H),7.29-7.29(m,1H),7.29-7.28(m,1H),7.05-7.03(m,1H),4.95(s,1H),3.77-3.74(m,1H),2.85-2.82(m,1H)；LRMS(ES)m/z 557.3(M++1)。
实施例109.化合物21440：N-(2-甲氧基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(2-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将1-异氰酸酯基-2-甲氧基苯(0.891mL，6.705mmol)及硫吗啉1,1-二氧化物(0.915g，6.772mmol)于乙醚(100mL)中的溶液在室温下搅拌16分钟。将沉淀物通过过滤收集，利用1N-乙醚溶液洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物N-(2-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.810g，94.9％)。
[步骤2]4-((N-(2-甲氧基苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的N-(2-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.500g，1.759mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.077g，1.934mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌，在室温下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.443g，1.934mmol)处理，且再搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将粗品标题化合物4-((N-(2-甲氧基苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯在未经进一步纯化下使用(0.530g，69.7％，白色固体)。
[步骤3]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(2-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的4-((N-(2-甲氧基苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.510g，1.179mmol)及单水合肼(1.114mL，23.584mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在回流下加热16小时，且冷却至环境温度。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将饱和碳酸氢钠水溶液添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(2-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.095g，18.6％)。
[步骤4]N-(2-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤3中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(2-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.095g，0.220mmol)及三乙胺(0.046mL，0.329mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液在0℃下与三氟乙酸酐(0.027mL，0.198mmol)混合，且在室温下搅拌3小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(2-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.020g，17.2％)。
[步骤5]化合物21440
将步骤4中制备的N-(2-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.020g，0.038mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.014g，0.057mmol)于四氢呋喃(1mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将1N碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(2-甲氧基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.008g，43.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,2H,J＝8.4Hz,),7.47(d,2H,J＝8.5Hz),7.28-7.24(m,1H),6.97-6.91(m,3H),4.73(s,2H),3.82(s,3H),3.69-3.66(m,4H),2.66-2.63(m,4H)；LRMS(ES)m/z 511.3(M++1)。
实施例110.化合物21441：N-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(3-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将1-异氰酸酯基-3-甲氧基苯(0.879mL，6.705mmol)及硫吗啉1,1-二氧化物(0.915g，6.772mmol)于乙醚(100mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将沉淀物通过过滤收集，利用1N-乙醚溶液洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物N-(3-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.920g，100.7％)。
[步骤2]4-((N-(3-甲氧基苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的N-(3-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.500g，1.759mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.077g，1.934mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌，在室温下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.443g，1.934mmol)处理，且再搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物4-((N-(3-甲氧基苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.378g，49.7％)。
[步骤3]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的4-((N-(3-甲氧基苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.360g，0.832mmol)及单水合肼(0.786mL，16.648mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在回流下加热16小时，且冷却至环境温度。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将饱和碳酸氢钠水溶液添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.342g，95.1％)。
[步骤4]N-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤3中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.332g，0.718mmol)及三乙胺(0.149mL，1.077mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在0℃下与三氟乙酸酐(0.090mL，0.646mmol)混合，且在室温下搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.335g，88.3％)。
[步骤5]化合物21441
将步骤4中制备的N-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.335g，0.634mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.227g，0.951mmol)于四氢呋喃(5mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.232g，71.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,1H,J＝8.4Hz),7.45(d,1H,J＝8.4Hz),7.27-7.23(m,1H),6.74-6.72(m,1H),6.56-6.63(m,1H),6.62-6.61(m,1H),4.88(s,1H),3.75-3.72(m,1H),2.84-2.81(m,1H)；LRMS(ES)m/z 511.3(M++1)。
实施例111.化合物21442：N-(间甲苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将1-异氰酸酯基-3-甲基苯(0.968mL，7.510mmol)及硫吗啉1,1-二氧化物(1.025g，7.585mmol)于乙醚(100mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将沉淀物通过过滤收集，利用1N-乙醚溶液洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(2.010g，99.7％)。
[步骤2]4-((1,1-二氧化-N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.500g，1.863mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.082g，2.050mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌，在室温下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.470g，2.050mmol)处理，且再搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物4-((1,1-二氧化-N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.321g，41.4％)。
[步骤3]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的4-((1,1-二氧化-N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.310g，0.744mmol)及单水合肼(0.703mL，14.886mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在回流下加热16小时，且冷却至环境温度。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将饱和碳酸氢钠水溶液添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.230g，74.2％)。
[步骤4]N-(间甲苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤3中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.219g，0.526mmol)及三乙胺(0.109mL，0.789mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在0℃下与三氟乙酸酐(0.066mL，0.473mmol)混合，且在室温下搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(间甲苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.213g，79.0％)。
[步骤5]化合物21442
将步骤4中制备的N-(间甲苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.213g，0.416mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.149g，0.623mmol)于四氢呋喃(5mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈亮黄色固体状的标题化合物N-(间甲苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.135g，65.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,2H,J＝8.4Hz),7.44(d,2H,J＝8.3Hz),7.22(t,1H,J＝7.8Hz),7.03-7.01(m,1H),6.89-6.84(m,2H),4.87(s,2H),3.73-3.71(m,4H),2.80-2.78(m,4H),2.32(s,3H)；LRMS(ES)m/z 495.2(M++1)。
实施例112.化合物21443：N-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]N-(4-(甲基硫基)苯基)吗啉-4-甲酰胺
将(4-异氰酸酯基苯基)(甲基)硫烷(2.000g，12.106mmol)于乙醚(50mL)中的溶液在室温下与吗啉(1.262mL，14.527mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。将沉淀物通过过滤收集，利用1N-乙酸水溶液洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(甲基硫基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(2.700g，88.4％)。
[步骤2]4-((N-(4-(甲基硫基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的N-(4-(甲基硫基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(1.010g，4.003mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.240g，6.004mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.192g，5.204mmol)处理，且在相同温度下搅拌10分钟。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至70％)，得到呈黄色油状物的标题化合物4-((N-(4-(甲基硫基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.270g，79.2％)。
[步骤3]4-((N-(4-(甲基磺酰基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将步骤2中制备的4-((N-(4-(甲基硫基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.200g，2.996mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液在室温下与间氯过氧苯甲酸(70.00％，1.551g，6.292mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；乙酸乙酯/己烷＝5％至60％)，得到呈黄色固体状的标题化合物4-((N-(4-(甲基磺酰基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.230g，94.9％)。
[步骤4]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤3中制备的4-((N-(4-(甲基磺酰基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.911g，2.106mmol)及单水合肼(2.044mL，42.128mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在室温下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.600g，65.9％)。
[步骤5]N-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤4中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.340g，0.786mmol)、三氟乙酸酐(0.098mL，0.708mmol)及三乙胺(0.163mL，1.179mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.102g，24.6％)。
[步骤6]化合物21443
将步骤5中制备的N-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.065g，0.122mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.038g，0.159mmol)于四氢呋喃(3mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.023g，36.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,2H,J＝8.4Hz),7.80(d,2H,J＝8.8Hz),7.61(d,2H,J＝8.4Hz),7.33(d,2H,J＝8.8Hz),5.05(s,2H),3.49(m,4H),3.25(m,4H),3.16(s,3H)；LRMS(ES)m/z 511.22(M++H)。
实施例113.化合物21444：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)吗啉-4-甲酰胺
将实施例112的步骤4中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.300g，0.694mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.068mL，0.624mmol)及三乙胺(0.144mL，1.040mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼羰基)苄基)-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.145g，40.9％)。
[步骤2]化合物21444
将步骤1中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.135g，0.264mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.082g，0.344mmol)于四氢呋喃(3mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.067g，51.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,2H,J＝8.4Hz),7.81(d,2H,J＝8.8Hz),7.60(d,2H,J＝8.3Hz),7.54(t,1H,J＝51.4Hz),7.33(d,2H,J＝8.8Hz),3.49(m,4H),3.25(m,4H),3.16(s,3H)；LRMS(ES)m/z 493.30(M++H)。
实施例114.化合物21445：N-(对甲苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(对甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将1-异氰酸酯基-4-甲基苯(1.000g，7.510mmol)及硫吗啉1,1-二氧化物(1.015g，7.510mmol)于乙醚(20mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物N-(对甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.931g，95.8％)。
[步骤2]4-((1,1-二氧化-N-(对甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的N-(对甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.300g，1.118mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.045g，1.118mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.256g，1.118mmol)处理，且再搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将粗产物在室温下使用乙酸乙酯(1mL)及己烷(10mL)结晶。将所得沉淀物过滤，利用己烷洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物4-((1,1-二氧化-N-(对甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.207g，44.5％)。
[步骤3]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(对甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的4-((1,1-二氧化-N-(对甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.207g，0.497mmol)及单水合肼(0.470mL，9.950mmol)在室温下在乙醇(3mL)中混合，然后在120℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状的标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(对甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.185g，89.4％)。
[步骤4](N-(对甲苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤3中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(对甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.093g，0.222mmol)及三乙胺(0.061mL，0.445mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.035mL，0.200mmol)混合，在70℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(对甲苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物，0.110g，96.5％，棕色泡沫)。
[步骤5]化合物21445
将步骤4中制备的N-(对甲苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.110g，0.215mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.077g，0.322mmol)于四氢呋喃(3mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(对甲苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.056g，52.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,2H,J＝8.4Hz),7.43(d,2H,J＝8.4Hz),7.14(d,2H,J＝8.1Hz),6.98-6.90(m,2H),4.86(s,2H),3.72(t,4H,J＝5.3Hz),2.78(t,4H,J＝5.3Hz),2.32(s,3H)；LRMS(ESI)m/z 495.02(M++H)。
实施例115.化合物21446：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(对甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1](N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(对甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将实施例114的步骤3中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(对甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.093g，0.222mmol)及三乙胺(0.061mL，0.445mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液在室温下与二氟乙酸酐(0.030mL，0.200mmol)混合，在70℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(对甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物，0.106g，96.4％，棕色泡沫)。
[步骤2]化合物21446
将步骤1中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(对甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.106g，0.214mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.077g，0.322mmol)于四氢呋喃(3mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(对甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.040g，39.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,2H,J＝8.3Hz),7.42(d,2H,J＝8.3Hz),7.14(d,2H,J＝8.2Hz),7.06-6.75(m,3H),4.85(s,2H),3.72(t,4H,J＝5.3Hz),2.78(t,4H,J＝5.3Hz),2.32(s,3H)；LRMS(ESI)m/z 477.00(M++H)。
实施例116.化合物21447：N-(2-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(2-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将1-氟-2-异氰酸酯基苯(1.000g，7.293mmol)及硫吗啉1,1-二氧化物(0.986g，7.293mmol)于乙醚(20mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物N-(2-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.931g，97.2％)。
[步骤2]4-((N-(2-氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的N-(2-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.300g，1.102mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.044g，1.102mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.252g，1.102mmol)处理，且再搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将粗产物在室温下使用乙酸乙酯(1mL)及己烷(10mL)结晶。将所得沉淀物过滤，利用己烷洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物4-((N-(2-氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.278g，60.1％)。
[步骤3]N-(2-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的4-((N-(2-氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.278g，0.662mmol)及单水合肼(0.625mL，13.243mmol)在室温下在乙醇(3mL)中混合，然后在120℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状的标题化合物N-(2-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.248g，89.1％)。
[步骤4](N-(2-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤3中制备的N-(2-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.124g，0.295mmol)及三乙胺(0.082mL，0.590mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.046mL，0.265mmol)混合，在70℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(2-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物，0.144g，94.5％，淡棕色泡沫)。
[步骤5]化合物21447
将步骤4中制备的N-(2-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.141g，0.273mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.098g，0.410mmol)于四氢呋喃(3mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(2-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.085g，62.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,2H,J＝8.3Hz),7.47(d,2H,J＝8.2Hz),7.20-7.03(m,3H),4.82(s,2H),3.75-3.67(m,4H),2.75(t,4H,J＝5.4Hz)；LRMS(ESI)m/z 499.17(M++H)。
实施例117.化合物21448：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(2-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1](N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(2-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将实施例116的步骤3中制备的N-(2-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.124g，0.295mmol)及三乙胺(0.082mL，0.590mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液在室温下与二氟乙酸酐(0.040mL，0.265mmol)混合，在70℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(2-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物，0.141g，95.9％，淡棕色泡沫)。
[步骤2]化合物21448
将步骤1中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(2-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.141g，0.283mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.101g，0.424mmol)于四氢呋喃(3mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(2-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.063g，46.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04-7.97(m,2H),7.49-7.42(m,2H),7.31-7.20(m,1H),7.18-7.03(m,3H),4.82(s,2H),3.71(t,4H,J＝5.3Hz),2.75(t,4H,J＝5.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 481.01(M++H)。
实施例118.化合物21449：N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(2-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将1-异氰酸酯基-2-(三氟甲基)苯(1.000g，5.344mmol)及硫吗啉1,1-二氧化物(0.722g，5.344mmol)于乙醚(20mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物N-(2-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.674g，97.2％)。
[步骤2]4-((1,1-二氧化-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的N-(2-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.300g，0.931mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.037g，0.931mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.213g，0.931mmol)处理，且再搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将粗产物在室温下使用乙酸乙酯(1mL)及己烷(10mL)结晶。将所得沉淀物过滤，利用己烷洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物4-((1,1-二氧化-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.380g，86.7％)。
[步骤3]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的4-((1,1-二氧化-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.380g，0.807mmol)及单水合肼(0.762mL，16.142mmol)在室温下在乙醇(3mL)中混合，然后在120℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状的标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.317g，83.5％)。
[步骤4](N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤3中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.159g，0.337mmol)及三乙胺(0.093mL，0.674mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.053mL，0.303mmol)混合，在70℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物，0.181g，94.8％，淡棕色泡沫)。
[步骤5]化合物21449
将步骤4中制备的N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.181g，0.320mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.114g，0.479mmol)于四氢呋喃(2mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.100g，57.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,2H,J＝8.3Hz),7.80(dd,1H,J＝7.6,1.9Hz),7.55-7.39(m,4H),7.00-6.93(m,1H),5.20(s,1H),4.47(s,1H),3.67(d,4H,J＝7.0Hz),2.82(t,4H,J＝5.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 549.24(M++H)。
实施例119.化合物21450：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1](N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将实施例118的步骤3中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.159g，0.337mmol)及三乙胺(0.093mL，0.674mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液在室温下与二氟乙酸酐(0.045mL，0.303mmol)混合，在70℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物，0.178g，96.3％，淡棕色泡沫)。
[步骤2]化合物21450
将步骤1中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.178g，0.325mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.116g，0.487mmol)于四氢呋喃(3mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.103g，59.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07-7.99(m,2H),7.80(dd,1H,J＝7.7,2.0Hz),7.55-7.37(m,4H),7.08-6.72(m,2H),5.22(s,1H),4.46(s,1H),3.67(s,4H),(t,4H,J＝5.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 531.00(M++H)。
实施例120.化合物21451：N-(邻甲苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(邻甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将1-异氰酸酯基-2-甲基苯(1.000g，7.510mmol)及硫吗啉1,1-二氧化物(1.015g，7.510mmol)于乙醚(20mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物N-(邻甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.941g，96.3％)。
[步骤2]4-((1,1-二氧化-N-(邻甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的N-(邻甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.300g，1.118mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.045g，1.118mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.256g，1.118mmol)处理，且再搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将粗产物在室温下使用乙酸乙酯(1mL)及己烷(10mL)结晶。将所得沉淀物过滤，利用己烷洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物4-((1,1-二氧化-N-(邻甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.367g，78.7％)。
[步骤3]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(邻甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的4-((1,1-二氧化-N-(邻甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.367g，0.880mmol)及单水合肼(0.831mL，17.604mmol)在室温下在乙醇(3mL)中混合，然后在120℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状的标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(邻甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.241g，65.6％)。
[步骤4](N-(邻甲苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤3中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(邻甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.120g，0.289mmol)及三乙胺(0.080mL，0.577mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.045mL，0.260mmol)混合，在70℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(邻甲苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物，0.141g，95.3％，淡棕色泡沫)。
[步骤5]化合物21451
将步骤4中制备的N-(邻甲苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.141g，0.275mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.098g，0.413mmol)于四氢呋喃(3mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(邻甲苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.077g，56.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,2H,J＝8.1Hz),7.40(d,2H,J＝8.1Hz),7.22(dddd,3H,J＝14.3,11.0,8.1,4.5Hz),6.94(dd,1H,J＝6.8,2.2Hz),4.76(s,2H),3.66(t,4H,J＝5.2Hz),2.70(t,4H,J＝5.3Hz),2.08(s,3H)；LRMS(ESI)m/z 495.0(M++H)。
实施例121.化合物21452：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(邻甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1](N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(邻甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将实施例120的步骤3中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(邻甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.120g，0.289mmol)及三乙胺(0.080mL，0.577mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液在室温下与二氟乙酸酐(0.039mL，0.260mmol)混合，在70℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(邻甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物，0.137g，96.0％，淡棕色泡沫)。
[步骤2]化合物21451
将步骤1中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(邻甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.137g，0.277mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.099g，0.416mmol)于四氢呋喃(3mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(邻甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.051g，38.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03-7.96(m,2H),7.39(d,2H,J＝8.1Hz),7.28-7.15(m,4H),7.08-6.68(m,3H),4.76(s,2H),3.67(s,4H),2.70(t,4H,J＝5.3Hz),2.08(s,3H)；LRMS(ESI)m/z 477.1(M++H)。
实施例122.化合物21453：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将1-异氰酸酯基-4-甲氧基苯(3.800g，25.478mmol)及硫吗啉1,1-二氧化物(3.444g，25.478mmol)于乙醚(20mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(6.875g，94.9％)。
[步骤2]4-((N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.300g，1.055mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.042g，1.055mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.242g，1.055mmol)处理，且再搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将粗产物在室温下使用乙酸乙酯(1mL)及己烷(10mL)结晶。将所得沉淀物过滤，利用己烷洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物4-((N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.355g，77.8％)。
[步骤3]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的4-((N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.355g，0.820mmol)及单水合肼(0.775mL，16.407mmol)在室温下在乙醇(3mL)中混合，然后在120℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状的标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.350g，98.5％)。
[步骤4](N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤3中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.175g，0.405mmol)及三乙胺(0.112mL，0.809mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液在室温下与二氟乙酸酐(0.055mL，0.364mmol)混合，在70℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物，0.199g，96.3％，淡棕色泡沫)。
[步骤5]化合物21453
将步骤4中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.199g，0.390mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.139g，0.585mmol)于四氢呋喃(3mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.094g，49.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05-7.98(m,2H),7.45-7.38(m,2H),7.06-6.74(m,3H),4.82(s,2H),3.79(d,3H,J＝0.8Hz),3.72(t,4H,J＝5.6Hz),2.78(t,4H,J＝5.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 493.12(M++H)。
实施例123.化合物21454：N-(4-甲氧基苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]6-((N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在0℃下向N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.300g，1.055mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.042g，1.055mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.243g，1.055mmol)处理，且再搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将粗产物在室温下使用乙酸乙酯(1mL)及己烷(10mL)结晶。将所得沉淀物过滤，利用己烷洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物6-((N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.283g，61.8％)。
[步骤2]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤1中制备的6-((N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.283g，0.652mmol)及单水合肼(0.616mL，13.039mmol)在室温下在乙醇(3mL)中混合，然后在120℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状的标题化合物N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.130g，45.9％)。
[步骤3](N-(4-甲氧基苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.065g，0.150mmol)及三乙胺(0.041mL，0.299mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.023mL，0.135mmol)混合，在70℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(4-甲氧基苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物，0.076g，95.9％，淡棕色泡沫)。
[步骤4]化合物21454
将步骤3中制备的N-(4-甲氧基苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.076g，0.144mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.051g，0.215mmol)于四氢呋喃(3mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-甲氧基苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.020g，27.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(dd,1H,J＝2.2,0.9Hz),8.37(ddd,1H,J＝8.2,2.2,0.9Hz),7.56(d,1H,J＝8.2Hz),7.17-7.07(m,2H),6.91-6.82(m,2H),5.03(s,2H),3.80(d,3H,J＝0.9Hz),3.71(d,4H,J＝5.6Hz),2.91(t,4H,J＝5.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 512.06(M++H)。
实施例124.化合物21455：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将实施例123的步骤3中制备的N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.065g，0.150mmol)及三乙胺(0.041mL，0.299mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液在室温下与二氟乙酸酐(0.020mL，0.135mmol)混合，在70℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物在未经进一步纯化下使用(0.073g，95.3％，淡棕色泡沫)。
[步骤2]化合物21455
将步骤1中制备的N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.073g，0.143mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.051g，0.214mmol)于四氢呋喃(3mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈淡黄色固体状的标题化合物N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.028g，40.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(dd,1H,J＝2.3,0.8Hz),8.36(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.54(d,1H,J＝8.2Hz),7.17-7.09(m,2H),7.08-6.78(m,3H),5.03(s,2H),3.79(s,3H),3.71(t,4H,J＝5.5Hz),2.91(t,4H,J＝5.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 494.1(M++H)。
实施例125.化合物21456：N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]4-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(10.000g，61.687mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(16.957g，74.024mmol)及N,N-二异丙基乙胺(16.010mL，92.530mmol)于乙腈(150mL)中的溶液在70℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，120g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至15％)，得到呈白色固体状的标题化合物4-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(9.000g，47.0％)。
[步骤2]4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将步骤1中制备的4-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(6.000g，19.338mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(7.796g，38.676mmol)及K2CO3(5.345g，38.676mmol)于乙腈(100mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物通过滤纸过滤以移除固体，且将滤液在减压下浓缩以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，80g筒；乙酸乙酯/己烷＝5％至15％)，得到呈黄色固体状的标题化合物4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(5.074g，55.2％)。
[步骤3]4-((1,1-二氧化-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将步骤2中制备的4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.054mmol)、硫吗啉1,1-二氧化物(0.157g，1.159mmol)及碳酸钾(0.291g，2.108mmol)在室温下混合于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，然后在40℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将粗产物在室温下使用乙酸乙酯(1mL)及己烷(10mL)结晶。将所得沉淀物过滤，利用己烷洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物4-((1,1-二氧化-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.225g，45.2％)。
[步骤4]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤3中制备的4-((1,1-二氧化-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.225g，0.477mmol)及单水合肼(0.450mL，9.532mmol)在室温下在乙醇(3mL)中混合，然后在120℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状的标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.154g，68.6％)。
[步骤5]N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤4中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.077g，0.164mmol)及三乙胺(0.045mL，0.327mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.026mL，0.147mmol)混合，在70℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物，0.084g，90.5％，淡棕色泡沫)。
[步骤6]化合物21456
将步骤5中制备的N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.084g，0.148mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.053g，0.222mmol)于四氢呋喃(3mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈淡黄色固体状的标题化合物N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.015g，18.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09-8.02(m,2H),7.79(t,1H,J＝8.0Hz),7.66-7.52(m,2H),7.35(d,1H,J＝7.5Hz),7.12(d,1H,J＝8.4Hz),5.17(s,2H),3.80(t,4H,J＝5.3Hz),2.97-2.90(m,4H)；LRMS(ESI)m/z 550.22(M++H)。
实施例126.化合物21457：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将实施例125的步骤4中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.077g，0.164mmol)及三乙胺(0.045mL，0.327mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液在室温下与二氟乙酸酐(0.022mL，0.147mmol)混合，在70℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物，0.086g，95.7％，淡棕色泡沫)。
[步骤2]化合物21457
将步骤1中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.086g，0.157mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.056g，0.235mmol)于四氢呋喃(3mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙腈/甲酸＝5％至70％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.004g，4.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,2H,J＝8.1Hz),7.84-7.74(m,1H),7.61(d,2H,J＝8.0Hz),7.35(d,1H,J＝7.5Hz),7.11(d,1H,J＝8.3Hz),7.06-6.73(m,1H),5.17(s,2H),3.80(s,4H),2.93(t,4H,J＝5.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 532.20(M++H)。
实施例127.化合物21458：N-(4-(叔丁基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-(叔丁基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将4-((N-(4-(叔丁基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.368g，0.802mmol)及单水合肼(0.758mL，16.050mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在回流下加热16小时，且冷却至环境温度。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(叔丁基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.257g，69.8％)。
[步骤2]N-(4-(叔丁基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤1中制备的N-(4-(叔丁基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.128g，0.279mmol)及三乙胺(0.058mL，0.419mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在0℃下与三氟乙酸酐(0.035mL，0.251mmol)混合，且在室温下搅拌3小时。接着，将1N碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(叔丁基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.097g，62.8％)。
[步骤3]化合物21458
将步骤2中制备的N-(4-(叔丁基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.097g，0.175mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.063g，0.263mmol)于四氢呋喃(2mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(叔丁基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.071g，75.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,2H,J＝8.4Hz),7.45(d,2H,J＝8.4Hz),7.35(d,2H,J＝8.6Hz),6.99(d,2H,J＝8.6Hz),4.87(s,2H),3.71-3.68(m,4H),2.79-2.77(m,4H),1.29(s,9H)；LRMS(ES)m/z 537.2(M++1)。
实施例128.化合物21459：N-(4-(叔丁基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-(叔丁基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将实施例127的步骤1中制备的N-(4-(叔丁基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.128g，0.279mmol)及三乙胺(0.058mL，0.419mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在0℃下与二氟乙酸酐(0.035mL，0.251mmol)混合，且在室温下搅拌3小时。接着，将1N碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)成呈白色固体状的N-(4-(叔丁基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.119g，79.7％)。
[步骤2]化合物21459
将步骤1中制备的N-(4-(叔丁基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.119g，0.223mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.080g，0.334mmol)于四氢呋喃(3mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(叔丁基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.067g，58.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06-7.97(m,2H),7.49-7.40(m,2H),7.39-7.30(m,2H),7.06-6.75(m,3H),4.87(s,2H),3.73-3.69(m,4H),2.82-2.74(m,4H),1.29(s,9H)；LRMS(ES)m/z 519.2(M++1)。
实施例129.化合物21460：N-(4-(叔丁基)苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-(叔丁基)苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将N-(4-(叔丁基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.162g，0.340mmol)及三乙胺(0.071mL，0.510mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在0℃下与三氟乙酸酐(0.043mL，0.306mmol)混合，且在室温下搅拌3小时。接着，将1N碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(叔丁基)苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.190g，97.6％)。
[步骤2]化合物21460
将步骤1中制备的N-(4-(叔丁基)苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.190g，0.332mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.119g，0.498mmol)于四氢呋喃(3mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(叔丁基)苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.104g，56.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.76(dd,1H,J＝10.0,1.7Hz),7.66(t,1H,J＝7.6Hz),7.41-7.33(m,2H),7.08-7.00(m,2H),4.90(s,2H),3.74-3.67(m,4H),2.79-2.73(m,4H),1.30(s,9H)；LRMS(ES)m/z 555.2(M++1)。
实施例130.化合物21461：N-(4-(叔丁基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-(叔丁基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将N-(4-(叔丁基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.162g，0.340mmol)及三乙胺(0.071mL，0.510mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在0℃下与二氟乙酸酐(0.033mL，0.306mmol)混合，且在室温下搅拌3小时。接着，将1N碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(叔丁基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.181g，96.0％)。
[步骤2]化合物21461
将步骤1中制备的N-(4-(叔丁基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.181g，0.326mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.117g，0.490mmol)于四氢呋喃(3mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(叔丁基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.097g，55.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(m,1H),7.75(m,1H),7.64(t,1H,J＝7.6Hz),7.40-7.32(m,2H),7.06-7.02(m,3H),4.90(s,2H),3.74-3.67(m,4H),2.76(m,4H),1.29(s,9H)；LRMS(ES)m/z 537.2(M++1)。
实施例131.化合物21462：N-苄基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]4-((苄基氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将苯基甲胺(1.000g，9.332mmol)、4-甲酰基苯甲酸甲酯(1.532g，9.332mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(3.956g，18.664mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液在室温下搅拌8小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-((苄基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(1.200g，50.4％)。
[步骤2]4-((N-苄基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的4-((苄基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(1.200g，4.700mmol)于二氯甲烷(20mL)中的搅拌的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(4.093mL，23.500mmol)及三光气(1.116g，3.760mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用吗啉(0.446mL，5.170mmol)处理，且再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-((N-苄基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.200g，69.3％)。
[步骤3]N-苄基-N-(4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤2中制备的4-((N-苄基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.200g，3.257mmol)及单水合肼(3.076mL，65.141mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-苄基-N-(4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺，1.200g，100.0％，无色油状物)。
[步骤4]N-苄基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤3中制备的N-苄基-N-(4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.679g，1.843mmol)、三氟乙酸酐(0.350g，1.659mmol)及三乙胺(0.383mL，2.764mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-苄基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.700g，81.8％)。
[步骤5]化合物21462
将步骤4中制备的N-苄基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.421g，0.906mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.324g，1.360mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-苄基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.200g，49.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,2H,J＝8.4Hz),7.40-7.31(m,5H),7.19-7.17(m,2H),4.41(s,2H),4.37(s,2H),3.74(t,4H,J＝4.7Hz),3.38(t,4H,J＝4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 448.2(M++1)。
实施例132.化合物21463：N-(吡啶-3-基甲基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]4-(((吡啶-3-基甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将吡啶-3-基甲胺(0.700g，6.473mmol)、4-甲酰基苯甲酸甲酯(1.063g，6.473mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(2.744g，12.946mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液在室温下搅拌8小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-(((吡啶-3-基甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.839g，50.6％)。
[步骤2]4-((N-(吡啶-3-基甲基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的4-(((吡啶-3-基甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.839g，3.273mmol)于二氯甲烷(20mL)中的搅拌的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(2.858mL，16.367mmol)及三光气(0.777g，2.619mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用吗啉(0.311mL，3.601mmol)处理，且再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黑色油状物的标题化合物4-((N-(吡啶-3-基甲基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.850g，70.3％)。
[步骤3]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(吡啶-3-基甲基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤2中制备的4-((N-(吡啶-3-基甲基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.850g，2.144mmol)及单水合肼(2.025mL，42.884mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(吡啶-3-基甲基)吗啉-4-甲酰胺，0.850g，100.0％，黑色油状物)。
[步骤4]N-(吡啶-3-基甲基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤3中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(吡啶-3-基甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.899g，2.433mmol)、三氟乙酸酐(0.462g，2.190mmol)及三乙胺(0.369g，3.650mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈棕色油状物的标题化合物N-(吡啶-3-基甲基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.700g，61.8％)。
[步骤5]化合物21463
将步骤4中制备的N-(吡啶-3-基甲基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.388g，0.834mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.298g，1.250mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(吡啶-3-基甲基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.050g，13.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(dd,1H,J＝4.8,1.4Hz),8.44(d,1H,J＝1.4Hz),8.13-8.11(m,2H),7.62-7.59(m,1H),7.40(d,2H,J＝8.5Hz),7.34-7.31(m,1H),4.41(s,2H),4.37(s,2H),3.73(t,4H,J＝4.7Hz),3.38(t,4H,J＝4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 449.11(M++1)。
实施例133.化合物21464：N-(吡啶-4-基甲基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]4-(((吡啶-4-基甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将吡啶-4-基甲胺(0.700g，6.473mmol)、4-甲酰基苯甲酸甲酯(1.063g，6.473mmol)及氰基硼氢化钠(2.744g，12.946mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液在室温下搅拌8小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)，得到呈黑色油状物的标题化合物4-(((吡啶-4-基甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.896g，54.0％)。
[步骤2]4-((N-(吡啶-4-基甲基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的4-(((吡啶-4-基甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.896g，3.496mmol)于二氯甲烷(20mL)中的搅拌的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(2.259g，17.479mmol)及三光气(0.830g，2.797mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用吗啉(0.335g，3.845mmol)处理，且再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)，得到呈黑色油状物的标题化合物4-((N-(吡啶-4-基甲基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.850g，65.8％)。
[步骤3]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(吡啶-4-基甲基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤2中制备的4-((N-(吡啶-4-基甲基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.724g，1.826mmol)及单水合肼(1.829g，36.527mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(吡啶-4-基甲基)吗啉-4-甲酰胺，0.720g，99.5％，黑色油状物)。
[步骤4]N-(吡啶-4-基甲基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤3中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(吡啶-4-基甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.724g，1.960mmol)、三氟乙酸酐(0.372g，1.764mmol)及三乙胺(0.297g，2.940mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至30％)，得到呈棕色油状物的标题化合物N-(吡啶-4-基甲基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.200g，21.9％)。
[步骤5]化合物21464
将步骤4中制备的N-(吡啶-4-基甲基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.148g，0.318mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.114g，0.477mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(吡啶-4-基甲基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.040g，28.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,2H,J＝4.4Hz),8.12(d,2H,J＝8.2Hz),7.40(d,2H,J＝8.1Hz),7.16(d,2H,J＝5.4Hz),4.45(s,2H),4.36(s,2H),3.38(t,4H,J＝4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 449.18(M++1)。
实施例134.化合物21465：N-(3-溴苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将1-溴-3-异氰酸酯基苯(4.000g，20.200mmol)及1-甲基哌嗪(2.023g，20.200mmol)于乙醚(20mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(5.250g，87.2％)。
[步骤2]4-((N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(5.280g，17.707mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，1.062g，26.561mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(4.812g，19.478mmol)处理，且再搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色油状物的标题化合物4-((N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(6.200g，75.4％)。
[步骤3]N-(3-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将步骤2中制备的4-((N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.000g，2.154mmol)及单水合肼(2.034mL，43.072mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(3-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺，0.900g，90.0％，无色油状物)。
[步骤4]N-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将步骤3中制备的N-(3-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.956g，2.059mmol)、二氟乙酸酐(0.202mL，1.853mmol)及三乙胺(0.428mL，3.088mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.242g，21.7％)。
[步骤5]化合物21465
将步骤4中制备的N-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.242g，0.446mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.159g，0.669mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(3-溴苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.152g，65.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.88(m,1H),7.78(dd,1H),7.68(t,1H,J＝7.6Hz),7.29-7.28(m,2H),7.26(s,1H),7.20(t,1H,J＝7.9Hz),7.02-6.80(m,1H),4.97(s,2H),3.38-3.33(m,4H),2.27-2.21(m,7H)；LRMS(ES)m/z 524.19(M++1)。
实施例135.化合物21466：N-(4-溴苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]N-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将1-溴-4-异氰酸酯基苯(0.629mL，5.050mmol)及1-甲基哌嗪(0.556mL，5.050mmol)于乙醚(10mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。将沉淀物通过过滤收集，利用1N-乙醚溶液洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(1.480g，98.3％)。
[步骤2]4-((N-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的N-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.500g，1.677mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.101g，2.515mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.456g，1.845mmol)处理，且再搅拌8小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-((N-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.588g，75.5％)。
[步骤3]N-(4-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将步骤2中制备的4-((N-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.588g，1.266mmol)及单水合肼(1.196mL，25.326mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(4-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺，0.580g，98.6％，无色油状物)。
[步骤4]N-(4-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将步骤3中制备的N-(4-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.515g，1.109mmol)、二氟乙酸酐(0.174g，0.998mmol)及三乙胺(0.168g，1.664mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.234g，38.9％)。
[步骤5]化合物21466
将步骤4中制备的N-(4-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.234g，0.431mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.154g，0.647mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-溴苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.134g，59.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.3Hz),7.77-7.75(m,1H),7.69(t,1H,J＝7.7Hz),7.45-7.41(m,2H),7.06(s,0.25H),7.01-7.68(m,2H),6.93(s,0.5H),6.80(s,0.25H),4.96(s,2H),3.29(t,4H,J＝4.8Hz),2.27-2.25(m,7H)；LRMS(ES)m/z 525.88(M++1)。
实施例136.化合物21467：N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-(((3-氯苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将3-氯苯胺(0.498mL，4.703mmol)及氢化钠(60.00％，0.198g，4.938mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在0℃下搅拌10分钟，且与4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.278g，5.174mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌1小时，且在室温下通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(10mL，10分钟搅拌)来淬灭。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈橙色油状物的标题化合物4-(((3-氯苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.110g，80.4％)。
[步骤2]4-((N-(3-氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将步骤1中制备的4-(((3-氯苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.110g，3.779mmol)、三光气(0.897g，3.023mmol)及N,N-二异丙基乙胺(3.300mL，18.896mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在0℃下搅拌10分钟，且与4-甲基哌嗪(0.454g，4.535mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状物的标题化合物4-((N-(3-氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.440g，90.8％)。
[步骤3]N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将步骤2中制备的4-((N-(3-氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.440g，3.430mmol)及单水合肼(3.334mL，68.591mmol)于乙醇(10mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺在未经进一步纯化下使用(1.350g，93.7％，白色固体)。
[步骤4]N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将步骤3中制备的N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(1.000g，2.382mmol)及三乙胺(0.500mL，3.572mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.266mL，2.143mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺在未经进一步纯化下使用(1.330g，112.2％，浅黄色固体)。
[步骤5]化合物21467
将步骤4中制备的N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.300g，0.603mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.216g，0.905mmol)于四氢呋喃(10mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至60％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.168g，58.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.4Hz),7.78(dd,1H,J＝10.1,1.4Hz),7.68(t,1H,J＝7.7Hz),7.28-7.24(m,1H),7.14-7.12(m,2H),7.06-6.80(m,2H),4.97(s,2H),3.38(brs,4H),2.34(brs,7H)；LRMS(ES)m/z 480.5(M++1)。
实施例137.化合物21468：N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-(((4-氯苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-氯苯胺盐酸盐(0.600g，3.658mmol)及氢化钠(60.00％，0.154g，3.841mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在0℃下搅拌10分钟，且与4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.994g，4.024mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌1小时，且在室温下通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(10mL，10分钟搅拌)来淬灭。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈浅黄色固体状的标题化合物4-(((4-氯苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.623g，58.0％)。
[步骤2]4-((N-(4-氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将步骤1中制备的4-(((4-氯苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.623g，2.121mmol)、三光气(0.504g，1.697mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.852mL，10.605mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在0℃下搅拌10分钟，且与4-甲基哌嗪(0.255g，2.545mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状物的标题化合物4-((N-(4-氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.811g，91.1％)。
[步骤3]N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将步骤2中制备的4-((N-(4-氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.811g，1.932mmol)及单水合肼(1.877mL，38.630mmol)于乙醇(10mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺在未经进一步纯化下使用(0.791g，97.5％，白色固体)。
[步骤4]N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将步骤3中制备的N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.791g，1.884mmol)及三乙胺(0.395mL，2.826mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.211mL，1.695mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺在未经进一步纯化下使用(1.020g，108.7％，浅黄色固体)。
[步骤5]化合物21468
将步骤4中制备的N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.300g，0.603mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.216g，0.905mmol)于四氢呋喃(10mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至60％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.137g，47.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.77(dd,1H,J＝10.0,1.6Hz),7.69(t,1H,J＝7.6Hz),7.31-7.28(m,2H),7.07-7.02(m,2H),6.93(t,1H,J＝51.0Hz),4.96(s,2H),3.39(brs,4H),2.39(brs,7H)；LRMS(ES)m/z 480.5(M++1)。
实施例138.化合物21469：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-甲基-N-(邻甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将1-异氰酸酯基-2-甲基苯(0.943mL，7.510mmol)及1-甲基哌嗪(0.827mL，7.510mmol)于乙醚(10mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。将沉淀物通过过滤收集，利用己烷洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物4-甲基-N-(邻甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(1.500g，85.6％)。
[步骤2]3-氟-4-((4-甲基-N-(邻甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的4-甲基-N-(邻甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.700g，3.000mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.180g，4.500mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.889g，3.600mmol)处理，且再搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无色油状物的标题化合物3-氟-4-((4-甲基-N-(邻甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，41.7％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-(邻甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将步骤2中制备的3-氟-4-((4-甲基-N-(邻甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.252mmol)及单水合肼(1.182mL，25.033mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-(邻甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺，0.289g，57.8％，无色油状物)。
[步骤4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(邻甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将步骤3中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-(邻甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.289g，0.723mmol)、二氟乙酸酐(0.126mL，1.158mmol)及三乙胺(0.150mL，1.085mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(邻甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.183g，56.5％)
[步骤5]化合物21469
将步骤4中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(邻甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.183g，0.383mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.137g，0.575mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(邻甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.090g，51.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.1,1.6Hz),7.83(t,1H,J＝7.5Hz),7.69(dd,1H,J＝9.9,1.5Hz),7.24-7.22(m,1H),7.18-7.14(m,1H),7.18-7.14(m,2H),7.05(s,0.25H),6.99-6.96(m,1H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.25H),4.84(s,2H),3.23(t,4H,J＝4.9Hz),2.20-2.19(m,6H),2.14(t,4H,J＝4.9Hz)；LRMS(ES)m/z 460.09(M++1)。
实施例139.化合物21470：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将1-异氰酸酯基-3-甲基苯(1.000g，7.510mmol)及1-甲基哌嗪(0.752g，7.510mmol)于乙醚(10mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。将沉淀物通过过滤收集，利用己烷洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的4-甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(1.510g，86.2％)。
[步骤2]3-氟-4-((4-甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的4-甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.700g，3.000mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.180g，4.500mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.889g，3.600mmol)处理，且再搅拌10小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无色油状物的标题化合物3-氟-4-((4-甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.590g，49.2％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将步骤2中制备的3-氟-4-((4-甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.590g，1.477mmol)及单水合肼(1.395mL，29.539mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺，0.581g，98.5％，无色油状物)。
[步骤4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将步骤3中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.580g，1.452mmol)、二氟乙酸酐(0.253mL，2.323mmol)及三乙胺(0.302mL，2.178mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.540g，83.1％)。
[步骤5]化合物21470
将步骤4中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.540g，1.131mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.404g，1.696mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.340g，65.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75(dd,1H,J＝10.0,1.6Hz),7.68(t,1H,J＝7.7Hz),7.19(t,1H,J＝7.7Hz),7.05(s,0.25H),6.94-6.89(m,3.5H),6.79(s,0.5H),4.96(s,2H),3.31-3.27(m,4H),2.32(s,3H),2.24-2.22(m,7H)；LRMS(ES)m/z 460.41(M++1)。
实施例140.化合物21471：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(对甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-甲基-N-(对甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将1-异氰酸酯基-4-甲基苯(1.000g，7.510mmol)及1-甲基哌嗪(0.752g，7.510mmol)于乙醚(10mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。将沉淀物通过过滤收集，利用己烷洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物4-甲基-N-(对甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(1.400g，79.9％)。
[步骤2]3-氟-4-((4-甲基-N-(对甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的4-甲基-N-(对甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.700g，3.000mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.180g，4.500mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.889g，3.600mmol)处理，且再搅拌10小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物3-氟-4-((4-甲基-N-(对甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.630g，52.6％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-(对甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将步骤2中制备的3-氟-4-((4-甲基-N-(对甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.630g，1.577mmol)及单水合肼(1.490mL，31.542mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-(对甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.622g，98.7％)。
[步骤4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(对甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将步骤3中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-(对甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.424g，1.061mmol)、二氟乙酸酐(0.104mL，0.955mmol)及三乙胺(0.221mL，1.592mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(对甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.400g，78.9％)。
[步骤5]化合物21471
将步骤4中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(对甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.362g，0.758mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.271g，1.137mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(对甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.180g，51.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.74(dd,1H,J＝10.0,1.7Hz),7.70(t,1H,J＝7.7Hz),7.11-7.09(m,2H),7.05(s,0.25H),7.00-6.97(m,2H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.25H),4.95(s,2H),3.28(t,4H,J＝5.0Hz),2.31(s,3H),2.23-2.18(m,7H)；LRMS(ES)m/z 460.34(M++1)。
实施例141.化合物21472：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将1-异氰酸酯基-2-甲氧基苯(1.000g，6.705mmol)及1-甲基哌嗪(0.672g，6.705mmol)于乙醚(10mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。将沉淀物通过过滤收集，利用己烷洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(1.500g，89.7％)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.700g，2.808mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.168g，4.212mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.832g，3.369mmol)处理，且再搅拌10小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物3-氟-4-((N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.450g，38.6％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将步骤2中制备的3-氟-4-((N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.450g，1.083mmol)及单水合肼(1.023mL，21.662mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。标题化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺在未经进一步纯化下使用(0.424g，94.2％，无色油状物)。
[步骤4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将步骤3中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.424g，1.021mmol)、二氟乙酸酐(0.100mL，0.918mmol)及三乙胺(0.212mL，1.531mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.362g，71.9％)。
[步骤5]化合物21472
将步骤4中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.361g，0.732mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.261g，1.097mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.160g，47.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(dd,1H,J＝8.0,1.5Hz),7.74(dd,1H,J＝10.1,1.6Hz),7.68(t,1H,J＝7.7Hz),7.22-7.18(m,1H),7.04(s,0.25H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.25H),6.70-6.64(m,3H),4.97(s,2H),3.77(s,3H),3.30(t,4H,J＝4.9Hz),2.25-2.23(m,7H)；LRMS(ES)m/z 477.26(M++1)。
实施例142.化合物21473：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将1-异氰酸酯基-3-甲氧基苯(1.000g，6.705mmol)及1-甲基哌嗪(0.672g，6.705mmol)于乙醚(10mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。将沉淀物通过过滤收集，利用己烷洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(1.450g，86.7％)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.700g，2.808mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.168g，4.212mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.832g，3.369mmol)处理，且再搅拌10小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.460g，39.4％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将步骤2中制备的3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.460g，1.107mmol)及单水合肼(1.046mL，22.144mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺，0.456g，99.1％，无色油状物)。
[步骤4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将步骤3中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.456g，1.098mmol)、二氟乙酸酐(0.107mL，0.988mmol)及三乙胺(0.185mL，1.646mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.361g，66.7％)。
[步骤5]化合物21473
将步骤4中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.361g，0.732mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.261g，1.097mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.150g，44.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86-7.85(m,2H),7.68-7.65(m,1H),7.21-7.17(m,1H),7.04-6.78(m,4H),4.85(s,2H),3.84(s,3H),3.22(t,4H,J＝5.0Hz),2.20(s,3H),2.15(t,4H,J＝5.0Hz)；LRMS(ES)m/z 477.13(M++1)。
实施例143.化合物21474：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(2-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]4-((N-(2-甲氧基苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向N-(2-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.500g，1.759mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.084g，2.110mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌，在室温下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.443g，1.934mmol)处理，且再搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈亮黄色固体状的标题化合物4-((N-(2-甲氧基苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.278g，36.5％)。
[步骤2]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(2-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤1中制备的4-((N-(2-甲氧基苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.278g，0.642mmol)及单水合肼(0.606mL，12.842mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在回流下加热16小时，且冷却至环境温度。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(2-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.161g，58.0％)
[步骤3]化合物21474
将步骤2中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(2-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.161g，0.372mmol)及三乙胺(0.077mL，0.558mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液在0℃下与二氟乙酸酐(0.036mL，0.335mmol)混合，且在室温下搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈亮黄色固体状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(2-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.124g，67.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03-7.94(m,2H),7.49-7.42(m,2H),7.30-7.21(m,1H),7.05-6.75(m,4H),4.73(s,2H),3.81(s,3H),3.68(m,4H),2.64(m,4H)；LRMS(ES)m/z 493.2(M++1)。
实施例144.化合物21475：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]4-((N-(3-甲氧基苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向N-(3-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.500g，1.759mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.084g，2.110mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌，在室温下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.443g，1.934mmol)处理，且再搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物4-((N-(3-甲氧基苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.238g，31.3％)。
[步骤2]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤1中制备的4-((N-(3-甲氧基苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.238g，0.551mmol)及单水合肼(0.521mL，11.025mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在回流下加热16小时，且冷却至环境温度。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.135g，56.6％)。
[步骤3]化合物21475
将步骤2中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.135g，0.312mmol)及三乙胺(0.065mL，0.468mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液在0℃下与二氟乙酸酐(0.031mL，0.281mmol)混合，且在室温下搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈黄色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.119g，77.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05-7.98(m,2H),7.43(d,2H,J＝8.3,1.8Hz),7.27-7.22(m,1H),7.05-6.76(m,1H),6.75-6.70(m,1H),6.67-6.58(m,2H),4.88(s,2H),3.78-3.69(m,4H),2.86-2.78(m,4H)；LRMS(ES)m/z 493.2(M++1)。
实施例145.化合物21476：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]4-((1,1-二氧化-N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.500g，1.863mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.089g，2.236mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌，在室温下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.470g，2.050mmol)处理，且再搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物4-((1,1-二氧化-N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.427g，55.0％)。
[步骤2]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤1中制备的4-((1,1-二氧化-N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.427g，1.025mmol)及单水合肼(0.968mL，20.505mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在回流下加热16小时，且冷却至环境温度。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.419g，98.1％)。
[步骤3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.419g，1.006mmol)及三乙胺(0.209mL，1.509mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在0℃下与二氟乙酸酐(0.098mL，0.905mmol)混合，且在室温下搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.415g，83.4％)。
[步骤4]化合物21476
将步骤3中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.415g，0.839mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.300g，1.259mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.300g，75.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06-7.98(m,2H),7.47-7.40(m,2H),7.23-7.20(m,1H),7.06-6.74(m,4H),4.87(s,2H),3.76-3.66(m,4H),2.79(m,4H),2.32(s,3H)；LRMS(ES)m/z 477.1(M++1)。
实施例146.化合物21477：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]3-氟-4-((N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.000g，3.517mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.169g，4.220mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌，在室温下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.956g，3.869mmol)处理，且再搅拌1小时。接着，将1N碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，40g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈亮黄色固体状的标题化合物3-氟-4-((N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.130g，71.3％)。
[步骤2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤1中制备的3-氟-4-((N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.130g，2.508mmol)及单水合肼(2.369mL，50.169mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在回流下加热16小时，且冷却至环境温度。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，40g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.928g，82.1％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.414g，0.919mmol)及三乙胺(0.191mL，1.378mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在0℃下与三氟乙酸酐(0.115mL，0.827mmol)混合，且在室温下搅拌3小时。接着，将1N碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.502g，100.0％)。
[步骤4]化合物21477
将步骤3中制备的N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.543g，0.994mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.355g，1.490mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.355g，67.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88-7.83(m,1H),7.75-7.70(m,1H),7.70-7.64(m,1H),7.05-6.97(m,2H),6.89-6.81(m,2H),4.86(s,2H),3.79(s,3H),3.73-3.68(m,4H),2.80-2.73(m,4H)；LRMS(ES)m/z 529.1(M++1)。
实施例147.化合物21478：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将实施例146的步骤2中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.414g，0.919mmol)及三乙胺(0.191mL，1.378mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在0℃下与二氟乙酸酐(0.090mL，0.827mmol)混合，且在室温下搅拌3小时。接着，将1N碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.475g，97.8％)。
[步骤2]化合物21478
将步骤1中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.475g，0.899mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.321g，1.348mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.321g，70.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87-7.83(m,1H),7.73(dd,1H,J＝10.0,1.6Hz),7.66-7.63(m,1H),7.06-6.75(m,5H),4.86(s,2H),3.79(s,3H),3.71-3.67(m,4H),2.77-2.74(m,4H)；LRMS(ES)m/z 511(M++1)。
实施例148.化合物21479：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(2-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]3-氟-4-((N-(2-甲氧基苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向N-(2-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.000g，3.517mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.169g，4.220mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌，在室温下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.956g，3.869mmol)处理，且再搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，40g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物3-氟-4-((N-(2-甲氧基苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.582g，99.9％)。
[步骤2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(2-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤1中制备的3-氟-4-((N-(2-甲氧基苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.580g，3.507mmol)及单水合肼(3.313mL，70.147mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在回流下加热16小时，且冷却至环境温度。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，40g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(2-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.580g，100.0％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(2-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(2-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.500g，1.110mmol)及三乙胺(0.231mL，1.665mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在0℃下与三氟乙酸酐(0.139mL，0.999mmol)混合，且在室温下搅拌3小时。接着，将1N碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(2-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.268g，44.2％)。
[步骤4]化合物21479
将步骤3中制备的N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(2-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.268g，0.490mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.175g，0.736mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(2-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.175g，67.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86-7.76(m,2H),7.66(dd,1H,J＝9.8,1.6Hz),7.29-7.23(m,1H),6.98-6.87(m,4H),4.82(s,2H),3.82(s,3H),3.71-3.64(m,4H),2.68-2.61(m,4H)；LRMS(ES)m/z 529(M++1)。
实施例149.化合物21480：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(2-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(2-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将实施例148的步骤2中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(2-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.500g，1.110mmol)及三乙胺(0.231mL，1.665mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在0℃下与二氟乙酸酐(0.109mL，0.999mmol)混合，且在室温下搅拌3小时。接着，将1N碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(2-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.304g，51.8％)。
[步骤2]化合物21480
将步骤1中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(2-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.304g，0.575mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.206g，0.863mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(2-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.206g，70.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(dd,1H,J＝7.9,1.5Hz),7.80-7.73(m,1H),7.66(dd,1H,J＝9.9,1.7Hz),7.30-7.19(m,1H),7.04-6.75(m,4H),4.82(s,2H),3.83(s,3H),3.72-3.64(m,4H),2.68-2.61(m,4H)；LRMS(ES)m/z 511.1(M++1)。
实施例150.化合物21481：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向N-(3-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.000g，3.517mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.169g，4.220mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌，在室温下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.956g，3.869mmol)处理，且再搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，40g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.110g，70.1％)。
[步骤2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤1中制备的3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.110g，2.464mmol)及单水合肼(2.327mL，49.281mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在回流下加热16小时，且冷却至环境温度。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，40g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.897g，80.8％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.448g，0.994mmol)及三乙胺(0.207mL，1.492mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在0℃下与三氟乙酸酐(0.124mL，0.895mmol)混合，且在室温下搅拌3小时。接着，将1N碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.416g，76.5％)。
[步骤4]化合物21481
将步骤3中制备的N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.416g，0.761mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.272g，1.142mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.272g，67.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.82(m,1H),7.79-7.71(m,1H),7.71-7.62(m,1H),7.29-7.21(m,1H),6.75-6.69(m,3H),4.92(s,2H),3.78(s,3H),3.73-3.41(m,4H),2.80-2.79(m,4H)；LRMS(ES)m/z 529(M++1)。
实施例151.化合物21482：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(3-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将实施例150的步骤2中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.448g，0.994mmol)及三乙胺(0.207mL，1.492mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在0℃下与二氟乙酸酐(0.097mL，0.895mmol)混合，且在室温下搅拌3小时。接着，将1N碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(3-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.525g，99.9％)。
[步骤2]化合物21482
将步骤1中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(3-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.544g，1.029mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.368g，1.544mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-甲氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.368g，70.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75(dd,1H,J＝10.1,1.6Hz),7.64(t,1H,J＝7.6Hz),7.30-7.23(m,1H),7.30-6.77(m,1H),6.75-6.73(m,1H),6.70-6.66(m,2H),4.92(s,2H),3.77(s,3H),3.74-3.72(m,4H),2.84-2.77(m,4H)；LRMS(ES)m/z 511.1(M++1)。
实施例152.化合物21483：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]4-((1,1-二氧化-N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在0℃下向N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.000g，3.727mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.179g，4.472mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌，在室温下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.013g，4.099mmol)处理，且再搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，40g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物4-((1,1-二氧化-N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.690g，42.6％)。
[步骤2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤1中制备的4-((1,1-二氧化-N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.690g，1.588mmol)及单水合肼(1.500mL，31.762mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在回流下加热16小时，且冷却至环境温度。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.519g，75.2％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.259g，0.596mmol)及三乙胺(0.124mL，0.894mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在0℃下与三氟乙酸酐(0.075mL，0.536mmol)混合，且在室温下搅拌3小时。接着，将1N碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.172g，54.4％)。
[步骤4]化合物21483
将步骤3中制备的N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.172g，0.324mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.116g，0.486mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.116g，69.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.82(m,1H),7.75(dd,1H,J＝10.0,1.6Hz),7.66(t,1H,J＝7.6Hz),7.26-7.20(m,2H),7.06-7.01(m,1H),6.96-6.87(m,2H),4.91(s,2H),3.72-3.67(m,4H),2.80-2.74(m,4H),2.33(s,3H)；LRMS(ES)m/z 513(M++1)。
实施例153.化合物21484：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将实施例152的步骤2中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.259g，0.596mmol)及三乙胺(0.124mL，0.894mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在0℃下与二氟乙酸酐(0.058mL，0.536mmol)混合，且在室温下搅拌3小时。接着，将1N碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.215g，70.4％)。
[步骤2]化合物21484
将步骤1中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.215g，0.420mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.150g，0.629mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(间甲苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.150g，72.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75(dd,1H,J＝10.1,1.7Hz),7.65(t,1H,J＝7.6Hz),7.25-7.21(m,1H),7.07-6.77(m,4H),4.90(s,2H),3.76-3.68(m,4H),2.81-2.73(m,4H),2.33(s,3H)；LRMS(ES)m/z 495.1(M++1)。
实施例154.化合物21485：N-([1,1'-联苯]-4-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向N-(4-溴苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(2.098g，6.297mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.252g，6.297mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，在室温下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.442g，6.297mmol)处理，且再搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将粗产物在室温下使用乙酸乙酯(1mL)及己烷(10mL)结晶。将所得沉淀物过滤，利用己烷洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(2.847g，93.9％)。
[步骤2]4-((N-([1,1'-联苯]-4-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将步骤1中制备的4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.623mmol)、苯基硼酸(0.091g，0.748mmol)、二氯化[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.020g，0.031mmol)及碳酸铯(0.605g，1.870mmol)于水(1mL)/1,4-二氧杂环己烷(3mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热20分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈棕色泡沫状的标题化合物4-((N-([1,1'-联苯]-4-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.283g，94.9％)。
[步骤3]N-([1,1'-联苯]-4-基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的4-((N-([1,1'-联苯]-4-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.283g，0.591mmol)及单水合肼(0.559mL，11.827mmol)在室温下在乙醇(3mL)中混合，然后在120℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色泡沫状的标题化合物N-([1,1'-联苯]-4-基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.238g，84.1％)。
[步骤4](N-([1,1'-联苯]-4-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤3中制备的N-([1,1'-联苯]-4-基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.119g，0.250mmol)及三乙胺(0.069mL，0.500mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.039mL，0.225mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-([1,1'-联苯]-4-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物，0.120g，83.5％，棕色油状物)。
[步骤5]化合物21485
将步骤4中制备的N-([1,1'-联苯]-4-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.120g，0.209mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.075g，0.313mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈黄色固体状的标题化合物N-([1,1'-联苯]-4-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.096g，82.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,2H,J＝8.3Hz),7.65-7.28(m,9H),7.14(dd,2H,J＝8.9,2.4Hz),3.75(m,4H),2.85(m,4H)；LRMS(ESI)m/z 557.27(M++H)。
实施例155.化合物21486：N-([1,1'-联苯]-4-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1](N-([1,1'-联苯]-4-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将实施例154的步骤3中制备的N-([1,1'-联苯]-4-基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.119g，0.250mmol)及三乙胺(0.069mL，0.500mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液在室温下与二氟乙酸酐(0.028mL，0.225mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-([1,1'-联苯]-4-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物，0.120g，86.2％，棕色油状物)。
[步骤2]化合物21486
将步骤1中制备的N-([1,1'-联苯]-4-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.120g，0.216mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.077g，0.323mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈黄色固体状的标题化合物N-([1,1'-联苯]-4-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.091g，78.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09-7.98(m,2H),7.64-7.33(m,7H),7.15(t,6H,J＝12.0Hz),4.96(s,2H),3.79(m,4H),2.87(m,4H)；LRMS(ESI)m/z 539.23(M++H)。
实施例156.化合物21487：N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]4-((N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.623mmol)、(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硼酸(0.132g，0.748mmol)、二氯化[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.020g，0.031mmol)及碳酸铯(0.605g，1.870mmol)于水(1mL)/1,4-二氧杂环己烷(3mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热20分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈棕色泡沫状的标题化合物4-((N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.139g，41.9％)。
[步骤2]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤1中制备的4-((N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.139g，0.261mmol)及单水合肼(0.246mL，5.219mmol)在室温下在乙醇(3mL)中混合，然后在120℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状的标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.117g，84.2％)。
[步骤3](N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.059g，0.110mmol)及三乙胺(0.030mL，0.220mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.017mL，0.099mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物，0.060g，86.9％，棕色油状物)。
[步骤4]化合物21487
将步骤3中制备的N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.060g，0.095mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.034g，0.143mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.031g，53.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-8.00(m,3H),7.81(d,1H,J＝8.4Hz),7.72-7.65(m,2H),7.52(m,3H),7.36(m,1H),7.20(d,2H,J＝8.5Hz),4.99(s,2H),4.15(s,3H),3.80(s,4H),2.90(s,4H)；LRMS(ESI)m/z 611.2(M++H)。
实施例157.化合物21488：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将实施例156的步骤2中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.059g，0.110mmol)及三乙胺(0.030mL，0.220mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液在室温下与二氟乙酸酐(0.012mL，0.099mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物，0.060g，89.5％，棕色油状物)。
[步骤2]化合物21488
将步骤1中制备的N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.060g，0.095mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.034g，0.143mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈黄色固体状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.021g，36.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-8.00(m,3H),7.81(d,1H,J＝8.3Hz),7.71-7.32(m,6H),7.28(d,2H,J＝0.8Hz),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),4.97(d,2H,J＝8.2Hz),4.15(s,3H),3.79(s,4H),2.91(d,4H,J＝7.4Hz)；LRMS(ESI)m/z 593.36(M++H)。
实施例158.化合物21489：N-(4-(吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]4-((1,1-二氧化-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.623mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.092g，0.748mmol)、二氯化[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.020g，0.031mmol)及碳酸铯(0.605g，1.870mmol)于水(1mL)/1,4-二氧杂环己烷(3mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热20分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈棕色泡沫状的标题化合物4-((1,1-二氧化-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.311g，104.1％)。
[步骤2]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤1中制备的4-((1,1-二氧化-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.311g，0.649mmol)及单水合肼(0.613mL，12.970mmol)在室温下在乙醇(3mL)中混合，然后在120℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状的标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.230g，73.8％)。
[步骤3]N-(4-(吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.115g，0.239mmol)及三乙胺(0.066mL，0.479mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.037mL，0.215mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(4-(吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物，0.120g，87.1％，棕色油状物)。
[步骤4]化合物21489
将步骤3中制备的N-(4-(吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.120g，0.208mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.074g，0.312mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈黄色固体状的标题化合物N-(4-(吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.057g，49.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(m,1H,J＝2.4Hz),8.64(dd,1H,J＝4.8,1.6Hz),8.10-7.93(m,2H),7.86(dt,1H,J＝8.0,2.0Hz),7.65-7.56(m,2H),7.51(d,2H,J＝8.3Hz),7.40(dd,1H,J＝7.9,4.8Hz),7.24-7.06(m,2H),4.98(s,2H),3.78(m,4H),2.90(m,4H)；LRMS(ESI)m/z 558.03(M++H)。
实施例159.化合物21490：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将实施例158的步骤2中制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.115g，0.239mmol)及三乙胺(0.066mL，0.479mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液在室温下与二氟乙酸酐(0.027mL，0.215mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物，0.120g，89.9％，棕色油状物)。
[步骤2]化合物21490
将步骤1中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.120g，0.208mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.074g，0.312mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈黄色固体状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.052g，46.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,1H,J＝2.5Hz),8.63(dt,1H,J＝4.8,1.3Hz),8.06(d,2H,J＝8.0Hz),7.90-7.70(m,1H),7.60(d,2H,J＝8.4Hz),7.53-7.31(m,3H),7.22(d,2H,J＝8.4Hz),6.92(m,1H),4.98(s,2H),3.77(s,4H),2.91(s,4H)；LRMS(ESI)m/z 540.0(M++H)。
实施例160.化合物21491：N-(4-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]4-((N-(4-(呋喃-3-基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.623mmol)、呋喃-3-基硼酸(0.084g，0.748mmol)、二氯化[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.020g，0.031mmol)及碳酸铯(0.605g，1.870mmol)于水(1mL)/1,4-二氧杂环己烷(3mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热20分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈棕色泡沫状的标题化合物4-((N-(4-(呋喃-3-基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.330g，113.0％)。
[步骤2]N-(4-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤1中制备的4-((N-(4-(呋喃-3-基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.330g，0.704mmol)及单水合肼(0.665mL，14.087mmol)在室温下在乙醇(3mL)中混合，然后在120℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状的标题化合物N-(4-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.249g，75.4％)。
[步骤3](N-(4-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的N-(4-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.124g，0.265mmol)及三乙胺(0.073mL，0.531mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.041mL，0.239mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(4-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物，0.131g，87.5％，棕色油状物)。
[步骤4]化合物21491
将步骤3中制备的N-(4-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.131g，0.232mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.083g，0.348mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈棕色固体状的标题化合物N-(4-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.108g，85.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,2H,J＝8.2Hz),7.74(d,1H,J＝1.3Hz),7.54-7.43(m,5H),7.13-7.03(m,2H),6.68(d,1H,J＝1.8Hz),4.93(s,2H),3.84-3.68(m,4H),2.86(m,4H)；LRMS(ESI)m/z547.1(M++H)。
实施例161.化合物21492：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-(呋喃-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-(呋喃-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将实施例160的步骤2中制备的N-(4-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.124g，0.265mmol)及三乙胺(0.073mL，0.531mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液在室温下与二氟乙酸酐(0.030mL，0.239mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将粗品标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.126g，86.9％，棕色油状物)。
[步骤2]化合物21492
将步骤1中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-(呋喃-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.126g，0.223mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.080g，0.335mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌16小时，冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈棕色泡沫状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-(呋喃-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.095g，80.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(dd,2H,J＝9.5,3.1Hz),7.74(d,1H,J＝1.2Hz),7.54-7.35(m,5H),7.13-6.54(m,4H),4.91(s,2H),3.76(m,4H),2.85(m,4H)；LRMS(ESI)m/z 529.2(M++H)。
实施例162.化合物21493：N-(4-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]4-((N-(4-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.623mmol)、3,4-亚甲基二氧基苯基硼酸(0.124g，0.748mmol)、二氯化[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.020g，0.031mmol)及碳酸铯(0.605g，1.870mmol)于水(1mL)/1,4-二氧杂环己烷(3mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热20分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈棕色泡沫状的标题化合物4-((N-(4-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.277g，85.1％)。
[步骤2]N-(4-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤1中制备的4-((N-(4-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.277g，0.531mmol)及单水合肼(0.501mL，10.613mmol)在室温下在乙醇(3mL)中混合，然后在120℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状的标题化合物N-(4-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.253g，91.1％)。
[步骤3]N-(4-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的N-(4-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.126g，0.242mmol)及三乙胺(0.067mL，0.483mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.038mL，0.218mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.118g，78.9％，棕色油状物)。
[步骤4]化合物21493
将步骤3中制备的N-(4-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.118g，0.191mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.068g，0.286mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈黄色固体状的标题化合物N-(4-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.117g，102.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(dd,2H,J＝9.4,2.9Hz),7.55-7.44(m,4H),7.17-7.08(m,2H),7.07-6.93(m,2H),6.90(d,1H,J＝8.5Hz),6.03(s,2H),4.95(s,2H),3.77(s,4H),2.87(m,4H)；LRMS(ESI)m/z 601.2(M++H)。
实施例163.化合物21494：N-(4-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将实施例162的步骤2中制备的N-(4-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.126g，0.242mmol)及三乙胺(0.067mL，0.483mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液在室温下与二氟乙酸酐(0.027mL，0.218mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.121g，83.4％，棕色油状物)。
[步骤2]化合物21494
将步骤1中制备的N-(4-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.121g，0.196mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.070g，0.293mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈黄色泡沫状的标题化合物N-(4-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.095g，83.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,2H,J＝8.1Hz),7.50(dd,4H,J＝11.2,8.1Hz),7.16-7.09(m,2H),7.04(ddd,2H,J＝5.3,3.8,1.9Hz),6.95-6.74(m,1H),6.03(s,2H),4.93(d,2H,J＝11.5Hz),3.76(s,4H),2.87(s,4H)；LRMS(ESI)m/z 583.3(M++H)。
实施例164.化合物21495：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺
[步骤1]7-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
将3-氟-4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(1.000g，3.857mmol)、三光气(0.916g，3.085mmol)及N,N-二异丙基乙胺(3.368mL，19.284mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在0℃下搅拌10分钟，且与2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.047g，4.628mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至60％)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物7-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.970g，99.8％)。
[步骤2]7-((2-氟-4-(肼羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
将步骤1中制备的7-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.980g，3.870mmol)及单水合肼(3.762mL，77.406mmol)于乙醇(10mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(1.910g，96.5％，白色固体)。
[步骤3]7-((4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)(苯基)氨甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
将步骤2中制备的7-((2-氟-4-(肼羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.910g，3.733mmol)及三乙胺(0.776mL，5.600mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.418mL，3.360mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(2.250g，102.2％，浅黄色固体)。
[步骤4]7-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)(苯基)氨甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
将步骤3中制备的7-((4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)(苯基)氨甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.910g，3.239mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，1.158g，4.859mmol)于四氢呋喃(10mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至60％)，得到呈浅黄色固体状的标题化合物7-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)(苯基)氨甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.330g，71.8％)。
[步骤5]化合物21495
将步骤4中制备的7-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)(苯基)氨甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.330g，2.327mmol)及三氟乙酸(1.782mL，23.268mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌17小时，且将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺(0.686g，62.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(dd,1H,J＝8.1,1.2Hz),7.73(dd,1H,J＝10.0,1.3Hz),7.65(t,1H,J＝7.6Hz),7.32(t,2H,J＝7.8Hz),7.15(t,1H,J＝7.4Hz),7.08(d,2H,J＝7.6Hz),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),4.93(s,2H),3.68(s,4H),3.15-3.14(m,4H),1.63(t,4H,J＝5.0Hz)；LRMS(ES)m/z 472.4(M++1)。
实施例165.化合物21496：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-甲基-N-苯基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺
将实施例164中制备的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺(0.100g，0.212mmol)及甲醛(37.00％水溶液，0.024mL，0.318mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下与三乙酰氧基硼氢化钠(0.090g，0.424mmol)混合，在相同温度下搅拌17小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化(Waters，C18；乙腈/0.1％-甲酸水溶液＝5％至75％)，且使含有产物的部分通过SPE筒(MP-HCO3树脂)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-甲基-N-苯基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺(0.005g，4.9％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.95(d,1H,J＝7.0Hz),7.90-7.72(m,2H),7.41-7.35(m,2H),7.23-7.10(m,3H),4.97(s,2H),3.43(s,4H),3.23-3.20(m,4H),2.58(s,3H),1.62-1.59(m,4H)；LRMS(ES)m/z 486.0(M++1)。
实施例166.化合物21497：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
[步骤1]2-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
将3-氟-4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(1.000g，3.857mmol)、三光气(0.916g，3.085mmol)及N,N-二异丙基乙胺(3.368mL，19.284mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在0℃下搅拌10分钟，且与2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1.047g，4.628mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至70％)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物2-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1.890g，95.8％)。
[步骤2]2-((2-氟-4-(肼羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
将步骤1中制备的2-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1.890g，3.694mmol)及单水合肼(3.591mL，73.887mmol)于乙醇(10mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(1.740g，92.1％，白色固体)。
[步骤3]2-((4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)(苯基)氨甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
将步骤2中制备的2-((2-氟-4-(肼羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1.740g，3.401mmol)及三乙胺(0.707mL，5.102mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.381mL，3.061mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(2.160g，107.7％，浅黄色固体)。
[步骤4]2-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)(苯基)氨甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
将步骤3中制备的2-((4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)(苯基)氨甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(2.160g，3.663mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，1.309g，5.495mmol)于四氢呋喃(10mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至60％)，得到呈浅黄色固体状的标题化合物2-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)(苯基)氨甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1.200g，57.3％)。
[步骤5]化合物21497
将步骤4中制备的2-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)(苯基)氨甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1.200g，2.099mmol)及三氟乙酸(1.607mL，20.994mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌17小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺(0.264g，26.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.5Hz),7.75-7.68(m,2H),7.32(t,2H,J＝7.6Hz),7.24-7.20(m,1H),7.16-7.14(m,2H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),5.02(s,2H),3.29(s,4H),2.69(s,4H),1.58(t,4H,J＝5.3Hz)。
实施例167.化合物21498：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-7-甲基-N-苯基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
将实施例166中制备的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺(0.100g，0.212mmol)及甲醛(37.00％水溶液，0.024mL，0.318mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下与三乙酰氧基硼氢化钠(0.090g，0.424mmol)混合，且在相同温度下搅拌17小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化(Waters，C18；乙腈/0.1％-甲酸水溶液＝5％至75％)，且使含有产物的部分通过SPE筒(MP-HCO3树脂)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-7-甲基-N-苯基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺(0.005g，4.9％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.87(dd,1H,J＝20.0,12.0Hz),7.75-7.69(m,2H),7.33(t,2H,J＝7.7Hz),7.24(t,1H,J＝7.4Hz),7.16(d,2H,J＝7.2Hz),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),5.02(s,2H),3.34-3.33(m,8H),1.69(s,3H),1.60(s,4H)；LRMS(ES)m/z 486.0(M++1)。
实施例168.化合物21499：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-7-乙基-N-苯基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
将实施例166中制备的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺(0.100g，0.212mmol)及乙醛(0.018mL，0.318mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下与三乙酰氧基硼氢化钠(0.090g，0.424mmol)混合，且在相同温度下搅拌17小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化(Waters，C18；乙腈/0.1％-甲酸水溶液＝5％至75％)，且使含有产物的部分通过SPE筒(MP-HCO3树脂)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-7-乙基-N-苯基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺(0.009g，8.5％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.90(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.76-7.71(m,2H),7.40-7.36(m,2H),7.29-7.10(m,4H),5.03(s,2H),3.26(s,4H),2.48-2.45(m,6H),1.69-1.68(m,4H),1.10(t,3H,J＝7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 500.4(M++1)。
实施例169.化合物21500：7-乙酰基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
将实施例166中制备的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺(0.100g，0.212mmol)及三乙胺(0.059mL，0.424mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下与乙酰氯(0.023mL，0.318mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物7-乙酰基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺(0.101g，92.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.74-7.69(m,2H),7.33(t,2H,J＝7.6Hz),7.23(t,1H,J＝7.4Hz),7.16-7.14(m,2H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),5.02(s,2H),3.33(s,8H),2.06(s,3H),1.61(s,4H)；LRMS(ES)m/z 514.5(M++1)。
实施例170.化合物21501：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-7-(甲基磺酰基)-N-苯基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺
将实施例166中制备的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺(0.100g，0.212mmol)及三乙胺(0.059mL，0.424mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下与甲磺酰氯(0.025mL，0.318mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-7-(甲基磺酰基)-N-苯基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺(0.114g，97.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.5Hz),7.74-7.69(m,2H),7.34(t,2H,J＝7.6Hz),7.24(t,1H,J＝7.4Hz),7.16-7.14(m,2H),5.02(s,2H),3.32(s,4H),3.09(t,4H,J＝5.4Hz),2.75(s,3H),1.73(t,4H,J＝5.5Hz)；LRMS(ES)m/z 550.4(M++1)。
实施例171.化合物21502：N-([1,1'-联苯]-3-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-([1,1'-联苯]-3-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将实施例108的步骤2中制备的N-([1,1'-联苯]-3-基)-N-(4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.466g，0.974mmol)及三乙胺(0.202mL，1.461mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下与二氟乙酸酐(0.101mL，0.876mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌3小时。接着，将1N碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；二氯甲烷/甲醇＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-([1,1'-联苯]-3-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.338g，62.7％)。
[步骤2]化合物21502
将步骤1中制备的N-([1,1'-联苯]-3-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.338g，0.611mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.218g，0.916mmol)于四氢呋喃(3mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-([1,1'-联苯]-3-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.223g，67.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07-8.00(m,2H),7.51-7.33(m,9H),7.32-7.25(m,1H),7.08-6.74(m,2H),4.95(s,2H),3.82-3.72(m,4H),2.87-2.79(m,4H)；LRMS(ES)m/z 539.2(M++1)。
实施例172.化合物21511：N-(4-乙基苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-乙基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将1-乙基-4-异氰酸酯基苯(0.962mL，6.794mmol)及硫吗啉1,1-二氧化物(0.964g，7.134mmol)于乙醚(100mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-乙基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.910g，99.6％)。
[步骤2]4-((N-(4-乙基苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的N-(4-乙基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.000g，3.542mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.170g，4.250mmol)。在相同温度下搅拌反应混合物。将4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.884g，3.577mmol)添加至反应混合物中，且再搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物4-((N-(4-乙基苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.300g，81.8％)。
[步骤3]N-(4-乙基苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的4-((N-(4-乙基苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.000g，2.230mmol)及单水合肼(2.106mL，44.592mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在回流下加热16小时，且冷却至室温。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(1.000g，100.0％，淡黄色固体)。
[步骤4]N-(4-乙基苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤3中制备的N-(4-乙基苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.500g，1.115mmol)及三乙胺(0.232mL，1.672mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在0℃下与三氟乙酸酐(0.140mL，1.003mmol)混合，且在室温下搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-乙基苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.597g，98.3％)。
[步骤5]化合物21511
将步骤4中制备的N-(4-乙基苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.597g，1.096mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.392g，1.645mmol)于三氟乙酸(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-乙基苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.411g，71.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.74(dd,1H,J＝10.0,1.7Hz),7.67(t,1H,J＝7.6Hz),7.21-7.14(m,2H),7.06-6.99(m,2H),4.90(s,2H),3.75-3.65(m,5H),2.80-2.72(m,4H),2.63(q,2H,J＝7.6Hz),1.22(t,3H,J＝7.6Hz)；LRMS(ES)m/z 527.07(M++1)。
实施例173.化合物21512：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-乙基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(4-乙基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将实施例172的步骤3中制备的N-(4-乙基苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.500g，1.115mmol)及三乙胺(0.232mL，1.672mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在0℃下与二氟乙酸酐(0.109mL，1.003mmol)混合，且在室温下搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(4-乙基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.574g，97.8％)。
[步骤2]化合物21512
将步骤1中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(4-乙基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.574g，1.090mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.390g，1.635mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-乙基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.323g，58.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.74(dd,1H,J＝10.1,1.6Hz),7.65(t,1H,J＝7.7Hz),7.21-7.14(m,2H),7.06-6.98(m,3H),4.89(s,2H),3.75-3.65(m,4H),2.76-2.74(m,4H),2.62(q,2H),1.22(t,3H,J＝7.6Hz)；LRMS(ES)m/z 509.34(M++1)。
实施例174.化合物21513：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将1-异氰酸酯基-4-(三氟甲氧基)苯(0.735mL，4.923mmol)及硫吗啉1,1-二氧化物(0.699g，5.169mmol)于乙醚(100mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.660g，99.7％)。
[步骤2]4-((1,1-二氧化-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.000g，2.956mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.142g，3.547mmol)。在相同温度下搅拌反应混合物。将4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.738g，2.986mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-((1,1-二氧化-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.480g，99.3％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的4-((1,1-二氧化-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.000g，1.982mmol)及单水合肼(1.872mL，39.647mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在回流下加热16小时，且冷却至室温。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.805g，80.5％，白色固体)。
[步骤4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤3中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.400g，0.793mmol)及三乙胺(0.165mL，1.189mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在0℃下与三氟乙酸酐(0.099mL，0.714mmol)混合，且在室温下搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.457g，96.0％)。
[步骤5]化合物21513
将步骤4中制备的N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.457g，0.761mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.272g，1.142mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.259g，58.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.76(dd,1H,J＝10.0,1.7Hz),7.73-7.64(m,1H),7.26-7.19(m,2H),7.19-7.12(m,2H),4.92(s,2H),3.73-3.65(m,4H),2.88-2.80(m,4H)；LRMS(ES)m/z 583.28(M++1)。
实施例175.化合物21514：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将实施例174的步骤3中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.400g，0.793mmol)及三乙胺(0.165mL，1.189mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在0℃下与二氟乙酸酐(0.078mL，0.714mmol)混合，且在室温下搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.450g，97.4％)。
[步骤2]化合物21514
将步骤1中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.450g，0.773mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.276g，1.159mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.210g，48.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-7.84(m,1H),7.80-7.72(m,1H),7.66(t,1H,J＝7.6Hz),7.25-7.18(m,2H),7.18-7.11(m,2H),6.91(t,1H,J＝51.6Hz),4.91(s,2H),3.73-3.65(m,4H),2.88-2.80(m,4H)；LRMS(ES)m/z 565.29(M++1)。
实施例176.化合物21515：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-(氯甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将1-(氯甲基)-4-异氰酸酯基苯(0.500g，2.983mmol)及硫吗啉1,1-二氧化物(0.403g，2.983mmol)于乙醚(20mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物N-(4-(氯甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.832g，92.1％)。
[步骤2]N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤1中制备的N-(4-(氯甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.300g，0.991mmol)、1-甲基哌嗪(0.330mL，2.973mmol)及碳酸钾(0.151g，1.090mmol)于乙腈(2mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物通过塑料过滤器板过滤以移除固体，且在减压下浓缩滤液以移除溶剂。将浓缩物用乙醚(10mL)洗涤且搅拌。将所得沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.249g，68.6％)。
[步骤3]3-氟-4-((N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤2中制备的N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.249g，0.679mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.027g，0.679mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。将4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.168g，0.679mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝5％至5％)，得到呈无色油状物的标题化合物3-氟-4-((N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.182g，50.2％)。
[步骤4]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤1中制备的3-氟-4-((N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.171g，0.321mmol)及单水合肼(0.152mL，3.210mmol)在室温下混合于水(1mL)/1,4-二氧杂环己烷(4mL)中，然后在100℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅棕色泡沫状的标题化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.116g，68.0％)。
[步骤5]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤4中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.058g，0.109mmol)及三乙胺(0.030mL，0.218mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.017mL，0.098mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.058g，84.6％，棕色泡沫)。
将步骤1中制备的N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.058g，0.092mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.033g，0.138mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈浅黄色泡沫状的标题化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.016g，28.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.74(dd,1H,J＝10.0,1.7Hz),7.68(t,1H,J＝7.6Hz),7.31(d,2H,J＝8.2Hz),7.07(d,2H,J＝8.3Hz),4.91(s,2H),3.70(d,4H,J＝5.8Hz),3.51(s,2H),2.85-2.38(m,15H)；LRMS(ESI)m/z 611.4(M++H)。
实施例177.化合物21516：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1](N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将实施例176的步骤4中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.058g，0.109mmol)及三乙胺(0.030mL，0.218mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液在室温下与二氟乙酸酐(0.012mL，0.098mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.054g，81.1％，棕色泡沫)。
[步骤2]化合物21516
将步骤1中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.054g，0.088mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.032g，0.133mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈浅黄色泡沫状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.023g，42.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.74(dd,1H,J＝10.1,1.6Hz),7.66(t,1H,J＝7.6Hz),7.30(d,2H,J＝8.2Hz),7.11-7.06(m,2H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),4.90(s,2H),3.71(s,4H),3.55(s,2H),3.12-2.50(m,15H)；LRMS(ESI)m/z 593.1(M++H)。
实施例178.化合物21517：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-溴苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将1-溴-4-异氰酸酯基苯(2.000g，10.100mmol)及硫吗啉1,1-二氧化物(1.365g，10.100mmol)于乙醚(50mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-溴苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(3.268g，97.1％)。
[步骤2]4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的N-(4-溴苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.500g，4.502mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.180g，4.502mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。将4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.112g，4.502mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌4小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.314g，58.5％)。
[步骤3]4-((1,1-二氧化-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将步骤2中制备的4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.601mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.089g，0.721mmol)、二氯化[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.020g，0.030mmol)及碳酸铯(0.584g，1.802mmol)于水(1mL)/1,4-二氧杂环己烷(3mL)中在室温下混合，然后在100℃下于微波下加热20分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈棕色泡沫状的标题化合物4-((1,1-二氧化-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.262g，87.7％)。
[步骤4]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤3中制备的4-((1,1-二氧化-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.262g，0.527mmol)及单水合肼(0.249mL，5.266mmol)在室温下混合于水(1mL)/1,4-二氧杂环己烷(4mL)中，然后在100℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅棕色泡沫状的标题化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.244g，93.2％)。
[步骤5]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤4中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.122g，0.245mmol)及三乙胺(0.068mL，0.491mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.038mL，0.221mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.122g，83.8％，棕色泡沫)。
[步骤6]化合物21517
将步骤5中制备的N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.122g，0.206mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.073g，0.308mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈浅黄色泡沫状的标题化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.028g，23.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,1H,J＝2.3Hz),8.65-8.59(m,1H),7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.85(ddd,1H,J＝8.0,2.5,1.7Hz),7.77(dd,1H,J＝10.0,1.7Hz),7.72(t,1H,J＝7.6Hz),7.63-7.56(m,2H),7.43-7.34(m,1H),7.24(d,1H,J＝2.1Hz),4.99(s,2H),3.76(d,4H,J＝5.4Hz),2.87(t,4H,J＝5.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 576.13(M++H)。
实施例179.化合物21518：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1](N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将实施例178的步骤4中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.122g，0.245mmol)及三乙胺(0.068mL，0.491mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液在室温下与二氟乙酸酐(0.027mL，0.221mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.106g，75.0％，棕色泡沫)。
[步骤2]化合物21518
将步骤1中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.106g，0.184mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.066g，0.276mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈浅黄色泡沫状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.024g，23.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),8.62(d,1H,J＝4.8Hz),7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.85(dt,1H,J＝7.9,2.1Hz),7.77(dd,1H,J＝10.0,1.6Hz),7.70(t,1H,J＝7.7Hz),7.63-7.56(m,2H),7.38(dd,1H,J＝7.9,4.8Hz),7.24(d,2H,J＝8.6Hz),6.91(s,1H),4.99(s,2H),3.75(d,4H,J＝5.9Hz),2.87(t,4H,J＝5.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 558.3(M++H)。
实施例180.化合物21519：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]4-((1,1-二氧化-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将实施例178的步骤2中制备的4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.601mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.089g，0.721mmol)、二氯化[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.020g，0.030mmol)及碳酸铯(0.584g，1.802mmol)于水(1mL)/1,4-二氧杂环己烷(3mL)中在室温下混合，然后在100℃下于微波下加热20分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈棕色泡沫状的标题化合物4-((1,1-二氧化-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.175g，58.4％)。
[步骤2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤1中制备的4-((1,1-二氧化-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.175g，0.351mmol)及单水合肼(0.166mL，3.513mmol)在室温下混合于水(1mL)/1,4-二氧杂环己烷(4mL)中，然后在100℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅棕色泡沫状的标题化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.160g，91.4％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.075g，0.151mmol)及三乙胺(0.042mL，0.301mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.024mL，0.135mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.073g，81.7％，棕色泡沫)。
[步骤4]化合物21519
将步骤3中制备的N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.073g，0.123mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.044g，0.184mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈浅黄色泡沫状的标题化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.027g，38.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71-8.65(m,2H),7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.77(dd,1H,J＝10.1,1.7Hz),7.71(t,1H,J＝7.6Hz),7.68-7.62(m,2H),7.50-7.44(m,2H),7.25(d,1H,J＝2.0Hz),5.00(s,2H),3.75(s,4H),2.87(t,4H,J＝5.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 576.0(M++H)。
实施例181.化合物21520：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1](N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将实施例180的步骤2中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.075g，0.151mmol)及三乙胺(0.042mL，0.301mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液在室温下与二氟乙酸酐(0.017mL，0.135mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.065g，75.0％，棕色泡沫)。
[步骤2]化合物21520
将步骤1中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.065g，0.113mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.040g，0.169mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈浅黄色泡沫状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.029g，46.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71-8.65(m,2H),7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.77(dd,1H,J＝10.2,1.6Hz),7.69(t,1H,J＝7.7Hz),7.67-7.62(m,2H),7.50-7.44(m,2H),7.24(s,1H),6.91(s,1H),4.99(s,2H),3.74(d,4H,J＝5.5Hz),2.87(t,4H,J＝5.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 558.3(M++H)。
实施例182.化合物21521：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]3-氟-4-((N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将实施例178的步骤2中制备的4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.601mmol)、(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硼酸(0.126g，0.721mmol)、二氯化[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.020g，0.030mmol)及碳酸铯(0.584g，1.802mmol)于水(1mL)/1,4-二氧杂环己烷(3mL)中在室温下混合，然后在100℃下于微波下加热20分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈棕色泡沫状的标题化合物3-氟-4-((N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.352g，106.5％)。
[步骤2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤1中制备的3-氟-4-((N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.352g，0.640mmol)及单水合肼(0.302mL，6.401mmol)在室温下混合于水(1mL)/1,4-二氧杂环己烷(4mL)中，然后在100℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅棕色泡沫状的标题化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.297g，84.3％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.148g，0.230mmol)及三乙胺(0.063mL，0.459mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.036mL，0.207mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.102g，68.8％，棕色泡沫)。
[步骤4]化合物21521
将步骤3中制备的N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.102g，0.158mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.056g，0.237mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(Waters，C18；乙腈/5％-甲酸水溶液＝5％至75％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.003g，3.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.83-7.60(m,4H),7.52-7.32(m,2H),7.22-7.07(m,2H),6.53(m,3H),4.98(s,2H),3.86(s,3H),3.70(s,4H),2.84(s,4H)；LRMS(ESI)m/z 628.3(M++H)。
实施例183.化合物21522：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺
[步骤1]3-氟-4-((N-苯基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将3-氟-4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.928mmol)、三光气(0.458g，1.543mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.684mL，9.642mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在0℃下与2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(0.229g，2.314mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝40％至70％)，得到呈浅黄色油状物的标题化合物3-氟-4-((N-苯基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.558g，75.3％)。
[步骤2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺
将步骤1中制备的3-氟-4-((N-苯基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.558g，1.452mmol)及单水合肼(1.411mL，29.032mmol)于乙醇(10mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.504g，90.3％，白色固体)。
[步骤3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-苯基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺
将步骤2中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(0.504g，1.311mmol)及三乙胺(0.273mL，1.967mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.147mL，1.180mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-苯基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(0.471g，77.7％)。
[步骤4]化合物2152
将步骤3中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-苯基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(0.471g，1.019mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.364g，1.528mmol)于四氢呋喃(10mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝30％至80％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(0.079g，17.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.5Hz),7.73-7.69(m,2H),7.35(t,2H,J＝7.5Hz),7.27-7.25(m,1H),7.15-7.13(m,2H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),5.00(s,2H),4.63(s,4H),3.73(s,4H)；LRMS(ES)m/z 445.4(M++1)。
实施例184.化合物21527：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺
将异氰酸酯基苯(1.372mL，12.592mmol)及1-甲基哌嗪(1.314mL，12.592mmol)于乙醚(20mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。将沉淀物通过过滤收集，利用1N-乙酸水溶液洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(1.870g，67.7％)。
[步骤2]6-((4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在室温下向4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.480g，2.189mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.140g，3.502mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.504g，2.189mmol)添加至反应混合物中，且在相同温度下再搅拌8小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物6-((4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.250g，31.0％)。
[步骤3]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺
将步骤2中制备的6-((4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.250g，0.679mmol)及水合肼(0.641mL，13.571mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.192g，76.8％，无色油状物)。
[步骤4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺
将步骤3中制备的N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.192g，0.521mmol)、三乙胺(0.108mL，0.782mmol)及二氟乙酸酐(0.051mL，0.469mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.230g，98.9％)。
[步骤5]化合物21527
将步骤4中制备的N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.260g，0.582mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.208g，0.874mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.100g，40.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(dd,1H,J＝5.0,3.6Hz),8.33(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.62(d,1H,J＝8.2Hz),7.33-7.28(m,2H),7.17-7.14(m,2H),7.17-7.12(m,1H),7.07(s,0.25H),6.94(s,0.5H),6.81(s,0.25H),3.31(t,4H,J＝4.9Hz),2.29-2.25(m,7H)；LRMS(ES)m/z 429.1(M++1)。
实施例185.化合物21528：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]3-氟-4-(((3-(三氟甲氧基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将3-(三氟甲氧基)苯胺(0.500g，2.823mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.739mL，4.234mmol)于乙腈(10mL)中的溶液在室温下与4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.704g，2.851mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌16小时，在减压下浓缩以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的标题化合物3-氟-4-(((3-(三氟甲氧基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.638g，65.8％)。
[步骤2]4-((1,1-二氧化-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将步骤1中制备的3-氟-4-(((3-(三氟甲氧基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.766g，2.231mmol)、三光气(0.728g，2.455mmol)及N,N-二异丙基乙胺(3.897mL，22.314mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在0℃下与硫吗啉1,1-二氧化物(0.317g，2.343mmol)混合，且在室温下搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的标题化合物4-((1,1-二氧化-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.930g，82.6％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的4-((1,1-二氧化-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.900g，1.784mmol)及单水合肼(1.685mL，35.682mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在回流下加热16小时，且冷却至室温。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.838g，93.1％，白色固体)。
[步骤4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤3中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.419g，0.831mmol)及三乙胺(0.173mL，1.246mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.104mL，0.748mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.348g，69.8％)。
[步骤5]化合物21528
将步骤4中制备的N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.330g，0.550mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.196g，0.824mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.126g，39.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.76(dd,1H,J＝10.0,1.7Hz),7.68(t,1H),7.41(t,1H,J＝8.2Hz),7.13-7.04(m,2H),7.03-6.97(m,1H),4.94(s,2H),3.75-3.65(m,4H),2.87-2.79(m,4H)；LRMS(ES)m/z 583(M++1)。
实施例186.化合物21529：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将实施例185的步骤3中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.419g，0.831mmol)及三乙胺(0.173mL，1.246mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下与二氟乙酸酐(0.081mL，0.748mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌16小时。接着，将1N-水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.312g，64.5％)。
[步骤2]化合物21529
将步骤1中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.300g，0.515mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.184g，0.773mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.100g，34.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.76(dd,1H,J＝10.1,1.6Hz),7.70-7.62(m,1H),7.45-7.35(m,1H),7.12-7.05(m,2H),7.05-6.76(m,2H),4.93(s,2H),3.75-3.66(m,4H),2.87-2.79(m,4H)；LRMS(ES)m/z 565(M++1)。
实施例187.化合物21530：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]4-(((3-氯-4-氟苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将3-氯-4-氟苯胺(0.600g，4.122mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.080mL，6.183mmol)于乙腈(10mL)中的溶液在室温下与4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.029g，4.163mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌16小时，在减压下浓缩以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈乳白色固体状的标题化合物4-(((3-氯-4-氟苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.080g，84.1％)。
[步骤2]4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将步骤1中制备的4-(((3-氯-4-氟苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.080g，3.465mmol)、三光气(1.131g，3.811mmol)及N,N-二异丙基乙胺(6.051mL，34.648mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在0℃下与硫吗啉1,1-二氧化物(0.492g，3.638mmol)混合，且在室温下搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈紫色固体状的标题化合物4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.560g，95.2％)。
[步骤3]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.500g，3.172mmol)及单水合肼(2.996mL，63.440mmol)于乙醇(15mL)中的溶液在室温下搅拌，在回流下加热16小时，且冷却至室温。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(1.480g，98.7％，白色固体)。
[步骤4]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤3中制备的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.740g，1.565mmol)及三乙胺(0.325mL，2.347mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.196mL，1.408mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，40g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈淡黄色固体状的标题化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.494g，55.5％)。
[步骤5]化合物21530
将步骤4中制备的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.480g，0.844mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.302g，1.266mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.131g，28.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.77(dd,1H,J＝10.0,1.7Hz),7.68(t,1H,J＝7.6Hz),7.21(d,1H,J＝2.7Hz),7.14(t,1H,J＝8.5Hz),7.00-6.97(m,1H),4.88(s,2H),3.74-3.65(m,4H),2.91-2.83(m,4H)；LRMS(ES)m/z 551(M++1)。
实施例188.化合物21531：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.740g，1.565mmol)及三乙胺(0.325mL，2.347mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.153mL，1.408mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，40g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.542g，62.9％)。
[步骤2]化合物21531
将步骤1中制备的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.530g，0.962mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.344g，1.443mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.301g，58.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.77(dd,1H,J＝10.2,1.7Hz),7.66(t,1H,J＝7.6Hz),7.21(dd,1H,J＝6.3,2.7Hz),7.18-7.10(m,1H),7.06-6.75(m,2H),4.87(s,2H),3.74-3.66(m,4H),2.91-2.83(m,4H)；LRMS(ES)m/z 533(M++1)。
实施例189.化合物21532：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]2-((苯基氨基)甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯
将苯胺(0.300g，3.221mmol)、2-(溴甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.744g，3.221mmol)及碳酸钾(0.890g，6.443mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在室温下搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无色油状物的2-((苯基氨基)甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.150g，19.1％)。
[步骤2]2-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯
将步骤1中制备的2-((苯基氨基)甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.200g，0.822mmol)、吗啉-4-羰基氯(0.246g，1.644mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.443mL，2.466mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，0.010g，0.082mmol)于甲苯(10mL)中的溶液在90℃下搅拌48小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物2-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.150g，51.2％)。
[步骤3]N-((5-(肼羰基)嘧啶-2-基)甲基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺
将步骤2中制备的2-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.150g，0.421mmol)及单水合肼(0.398mL，8.418mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.067g，44.7％，无色油状物)。
[步骤4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)嘧啶-2-基)甲基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺
将步骤3中制备的N-((5-(肼羰基)嘧啶-2-基)甲基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.067g，0.188mmol)、二氟乙酸酐(0.029g，0.169mmol)及三乙胺(0.029g，0.282mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.087g，106.5％，无色油状物)。
[步骤5]化合物21532
将步骤4中制备的N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)嘧啶-2-基)甲基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.080g，0.184mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.066g，0.276mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈棕色油状物的标题化合物N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.021g，27.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.38(s,2H),7.36-7.32(m,2H),7.22(dd,2H,J＝8.4,1.2Hz),7.16-7.12(m,1H),7.10-7.68(m,1H),5.26(s,2H),3.56(t,4H,J＝4.8Hz),3.29(t,4H,J＝4.8Hz)；LRMS(ES)m/z 417.11(M++1)。
实施例190.化合物21533：N-([1,1'-联苯]-3-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((N-([1,1'-联苯]-3-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-((N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.646mmol)、苯基硼酸(0.095g，0.775mmol)、二氯化[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2(0.021g，0.032mmol)及碳酸铯(0.632g，1.938mmol)于1,4-二氧杂环己烷(4mL)/水(1mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热20分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈棕色油状物的标题化合物4-((N-([1,1'-联苯]-3-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.089g，29.8％)。
[步骤2]N-([1,1'-联苯]-3-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将步骤1中制备的4-((N-([1,1'-联苯]-3-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.089g，0.193mmol)及单水合肼(0.187mL，3.857mmol)在室温下混合于乙醇(4mL)中，然后在120℃下搅拌17小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.095g，106.7％，棕色油状物)。
[步骤3]N-([1,1'-联苯]-3-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将步骤2中制备的N-([1,1'-联苯]-3-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.095g，0.206mmol)及三乙胺(0.043mL，0.309mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.023mL，0.185mmol)混合，且在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈棕色油状物的标题化合物N-([1,1'-联苯]-3-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.092g，82.8％)。
[步骤4]化合物21533
将步骤3中制备的N-([1,1'-联苯]-3-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.092g，0.171mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.061g，0.256mmol)于四氢呋喃(4mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅橙色固体状的标题化合物N-([1,1'-联苯]-3-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.008g，9.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,1H,J＝8.2Hz),7.78(d,1H,J＝10.1Hz),7.73(t,1H,J＝7.7Hz),7.53(d,2H,J＝7.4Hz),7.47(t,2H,J＝7.6Hz),7.41-7.38(m,3H),7.34(s,1H)；LRMS(ES)m/z522.2(M++1)。
实施例191.化合物21534：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]3-氟-4-((N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-((N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.646mmol)、呋喃-3-基硼酸(0.087g，0.775mmol)、二氯化[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2(0.021g，0.032mmol)及碳酸铯(0.632g，1.938mmol)于1,4-二氧杂环己烷(4mL)/水(1mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热20分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈棕色油状物的标题化合物3-氟-4-((N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.126g，43.2％)。
[步骤2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将步骤1中制备的3-氟-4-((N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.126g，0.279mmol)及单水合肼(0.271mL，5.581mmol)在室温下混合于乙醇(4mL)中，然后在120℃下搅拌17小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.123g，97.6％，棕色油状物)。
[步骤3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将步骤2中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.123g，0.272mmol)及三乙胺(0.057mL，0.409mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.030mL，0.245mmol)混合，且在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈棕色油状物的标题化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.143g，99.1％)。
[步骤4]化合物21534
将步骤3中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.163g，0.308mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.110g，0.462mmol)于四氢呋喃(4mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色固体状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.018g，11.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.78(dd,1H,J＝10.1,1.5Hz),7.73-7.70(m,2H),7.51(t,1H,J＝1.7Hz),7.34(t,1H,J＝7.8Hz),7.27(s,1H),7.23(t,1H,J＝1.8Hz),7.06-6.93(m,2H),6.66-6.65(m,1H),5.02(s,2H),3.46(brs,4H),2.38(brs,7H)；LRMS(ES)m/z 512.4(M++1)。
实施例192.化合物21535：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]3-氟-4-((4-甲基-N-(3-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-((N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.646mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.095g，0.775mmol)、二氯化[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.021g，0.032mmol)及碳酸铯(0.632g，1.938mmol)于1,4-二氧杂环己烷(4mL)/水(1mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热20分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈棕色油状物的标题化合物3-氟-4-((4-甲基-N-(3-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.136g，45.5％)。
[步骤2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将步骤1中制备的3-氟-4-((4-甲基-N-(3-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.136g，0.294mmol)及单水合肼(0.286mL，5.881mmol)在室温下混合于乙醇(4mL)中，然后在120℃下搅拌17小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.128g，94.1％，棕色油状物)。
[步骤3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将步骤2中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.128g，0.277mmol)及三乙胺(0.058mL，0.415mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.031mL，0.249mmol)混合，且在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈棕色油状物的标题化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.120g，80.2％)。
[步骤4]化合物21535
将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.120g，0.222mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.079g，0.333mmol)于四氢呋喃(4mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色固体状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.025g，21.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,2H,J＝6.1Hz),7.90(dd,1H,J＝8.0,1.5Hz),7.80-7.73(m,2H),7.48-7.42(m,4H),7.39-7.38(m,1H),7.17(dt,1H,J＝7.3,1.9Hz),6.93(t,1H,J＝51.7Hz),5.05(s,2H),3.46(brs,4H),2.46-2.39(m,7H)；LRMS(ES)m/z 523.3(M++1)。
实施例193.化合物21536：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]3-氟-4-((4-甲基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-((N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.646mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.095g，0.775mmol)、二氯化[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.021g，0.032mmol)及碳酸铯(0.632g，1.938mmol)于1,4-二氧杂环己烷(4mL)/水(1mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热20分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈棕色油状物的标题化合物3-氟-4-((4-甲基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.134g，44.8％)。
[步骤2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将步骤1中制备的3-氟-4-((4-甲基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.134g，0.290mmol)及单水合肼(0.282mL，5.794mmol)在室温下混合于乙醇(4mL)中，然后在120℃下搅拌17小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.117g，87.3％，棕色油状物)。
[步骤3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将步骤2中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.117g，0.253mmol)及三乙胺(0.053mL，0.379mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.028mL，0.228mmol)混合，且在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈棕色油状物的标题化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.126g，92.1％)。
[步骤4]化合物21536
将步骤3中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.126g，0.233mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.083g，0.350mmol)于四氢呋喃(4mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色固体状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.032g，26.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(d,1H,J＝1.7Hz),8.65(dd,1H,J＝4.8,1.4Hz),7.90(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.83(dt,1H,J＝8.0,2.0Hz),7.78(dd,1H,J＝10.1,1.5Hz),7.73(t,1H,J＝7.7Hz),7.46(t,1H,J＝7.8Hz),7.43-7.40(m,2H),7.33(t,1H,J＝1.8Hz),7.13(d,1H,J＝7.9Hz),6.93(t,1H,J＝51.7Hz),5.05(s,2H),3.58(brs,4H),2.54(brs,7H)；LRMS(ES)m/z 523.3(M++1)。
实施例194.化合物21537：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]3-氟-4-((4-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-((N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.646mmol)、(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硼酸(0.136g，0.775mmol)、二氯化[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.021g，0.032mmol)及碳酸铯(0.632g，1.938mmol)于1,4-二氧杂环己烷(4mL)/水(1mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热20分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈棕色油状物的标题化合物3-氟-4-((4-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.060g，18.0％)。
[步骤2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将步骤1中制备的3-氟-4-((4-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.060g，0.116mmol)及单水合肼(0.113mL，2.327mmol)在室温下混合于乙醇(4mL)中，然后在120℃下搅拌17小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.057g，95.0％，棕色油状物)。
[步骤3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将步骤2中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.057g，0.111mmol)及三乙胺(0.023mL，0.166mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.012mL，0.099mmol)混合，且在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈棕色油状物的标题化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.049g，74.7％)。
[步骤4]化合物21537
将步骤1中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.049g，0.083mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.030g，0.124mmol)于四氢呋喃(4mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.010g，21.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.90(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.81-7.75(m,3H),7.50-7.40(m,4H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),7.12(d,J＝7.3Hz,1H),6.92(t,J＝51.7Hz,1H),5.07(s,2H),4.14(s,3H),3.42(s,4H),2.37(s,4H),2.30(s,3H)；LRMS(ES)m/z 576.4(M++1)。
实施例195.化合物21540：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((N-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在0℃下向N-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(2.000g，6.707mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.402g，10.061mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。将4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.823g，7.378mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的标题化合物4-((N-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.800g，89.9％)。
[步骤2]3-氟-4-((4-甲基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-((N-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.428g，0.922mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.113g，0.922mmol)、二氯化[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.060g，0.092mmol)及碳酸钠(0.293g，2.765mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(10mL)/水(3mL)中的混合物在120℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈棕色油状物的标题化合物3-氟-4-((4-甲基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.255g，59.8％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将步骤2中制备的3-氟-4-((4-甲基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.255g，0.551mmol)及单水合肼(0.521mL，11.026mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.251g，98.4％，无色油状物)。
[步骤4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将步骤3中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.251g，0.543mmol)、二氟乙酸酐(0.053mL，0.488mmol)及三乙胺(0.113mL，0.814mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.276g，94.1％)。
[步骤5]化合物21540
将步骤4中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.276g，0.511mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.183g，0.766mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.160g，60.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,1H,J＝2.3Hz),8.56(dd,1H,J＝4.8,1.6Hz),7.87-7.82(m,2H),7.75-7.68(m,2H),7.55-7.51(m,2H),7.36-7.33(m,1H),7.21-7.18(m,2H),7.04(s,0.25H),6.91(s,0.5H),6.78(s,0.25H),5.01(s,2H),3.32(t,4H,J＝4.8Hz),2.26-2.20(m,7H)；LRMS(ES)m/z 523.1(M++1)。
实施例196.化合物21541：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]3-氟-4-((4-甲基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-((N-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.495g，1.066mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.131g，1.066mmol)、二氯化[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.069g，0.107mmol)及碳酸钠(0.339g，3.198mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(10mL)/水(3mL)中的混合物在120℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈棕色油状物的标题化合物3-氟-4-((4-甲基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.371g，75.2％)。
[步骤2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将步骤1中制备的3-氟-4-((4-甲基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.371g，0.802mmol)及单水合肼(0.758mL，16.042mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.275g，74.1％，无色油状物)。
[步骤3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将步骤2中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.275g，0.595mmol)、二氟乙酸酐(0.093g，0.535mmol)及三乙胺(0.090g，0.892mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.310g，96.5％，无色油状物)。
[步骤4]化合物21541
将步骤3中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.310g，0.573mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.205g，0.860mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.220g，73.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65-8.63(m,2H),7.87(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.71(t,1H,J＝7.6Hz),7.62-7.59(m,2H),7.48-7.46(m,2H),7.23-7.19(m,2H),7.04(s,0.25H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.25H),5.03(s,2H),3.33(t,4H,J＝4.8Hz),2.28-2.24(m,7H)；LRMS(ES)m/z 523.1(M++1)。
实施例197.化合物21542：N-([1,1'-联苯]-4-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((N-([1,1'-联苯]-4-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-((N-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.330g，0.711mmol)、苯基硼酸(0.087g，0.711mmol)、二氯化[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.046g，0.071mmol)及碳酸钠(0.226g，2.132mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(10mL)/水(3mL)中的混合物在120℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈棕色油状物的标题化合物4-((N-([1,1'-联苯]-4-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.240g，73.2％)。
[步骤2]N-([1,1'-联苯]-4-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将步骤1中制备的4-((N-([1,1'-联苯]-4-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.249g，0.539mmol)及单水合肼(0.510mL，10.790mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.218g，87.6％，无色油状物)。
[步骤3]N-([1,1'-联苯]-4-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将步骤2中制备的N-([1,1'-联苯]-4-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.218g，0.472mmol)、二氟乙酸酐(0.074g，0.425mmol)及三乙胺(0.072g，0.708mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.220g，86.3％，无色油状物)。
[步骤4]化合物21542
将步骤3中制备的N-([1,1'-联苯]-4-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.220g，0.408mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.146g，0.612mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-([1,1'-联苯]-4-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.160g，75.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,1H,J＝8.2Hz),7.77-7.70(m,2H),7.58-7.54(m,4H),7.46-7.42(m,2H),7.37-7.33(m,1H),7.19-7.16(m,2H),7.05-6.79(m,1H),5.03(s,2H),3.34(t,4H,J＝4.6Hz),2.28-2.24(m,7H)；LRMS(ES)m/z 523.1(M++1)。
实施例198.化合物21543：N-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将5-异氰酸酯基-2,3-二氢苯并呋喃(1.000g，6.205mmol)及硫吗啉1,1-二氧化物(0.847g，6.267mmol)于乙醚(100mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物N-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.780g，96.8％)。
[步骤2]4-((N-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在0℃下向N-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.250g，0.844mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.051g，1.265mmol)。在相同温度下搅拌反应混合物。将4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.211g，0.852mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈淡黄色固体状的标题化合物4-((N-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.124g，31.8％)。
[步骤3]N-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的4-((N-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.124g，0.268mmol)及单水合肼(0.253mL，5.362mmol)于乙醇(5mL)中的混合物在回流下加热16小时，且冷却至室温。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.119g，96.0％，白色固体)。
[步骤4]N-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤3中制备的N-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.059g，0.128mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.027mL，0.191mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液在0℃下与三氟乙酸酐(0.016mL，0.115mmol)混合，且在室温下搅拌3小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈淡黄色固体状的标题化合物N-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.071g，99.7％)。
[步骤5]化合物21543
将步骤4中制备的N-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.075g，0.134mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.048g，0.201mmol)于四氢呋喃(1mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将1N-水溶液添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.022g，29.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝7.9,1.6Hz),7.74(dd,1H,J＝10.1,1.6Hz),7.67(t,1H,J＝7.6Hz),6.98-6.92(m,1H),6.81(dd,1H,J＝8.4,2.3Hz),6.71(d,1H,J＝8.5Hz),4.85(s,2H),4.61(t,2H,J＝8.7Hz),3.76-3.68(m,4H),3.20(t,2H,J＝8.7Hz),2.83-2.75(m,4H)；LRMS(ES)m/z 541.3(M++1)。
实施例199.化合物21544：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将实施例198的步骤3中制备的N-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.059g，0.128mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.027mL，0.191mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液在0℃下与二氟乙酸酐(0.012mL，0.115mmol)混合，且在室温下搅拌3小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈淡黄色固体状的标题化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.058g，84.1％)。
[步骤2]化合物21544
将步骤1中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.058g，0.107mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.038g，0.161mmol)于四氢呋喃(1mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.021g，36.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.74(dd,1H,J＝10.0,1.6Hz),7.65(t,1H,J＝7.7Hz),7.05-6.77(m,3H),6.71(d,1H,J＝8.4Hz),4.84(s,2H),4.61(t,2H,J＝8.7Hz),3.76-3.68(m,4H),3.19(t,2H,J＝8.7Hz),2.83-2.75(m,4H)；LRMS(ES)m/z 523.19(M++1)。
实施例200.化合物21545：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将1-甲基-1H-吲哚-6-胺(0.300g，1.214mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.254mL，1.457mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液在室温下与4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.303g，1.226mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.381g，100.0％)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将步骤1中制备的3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.380g，1.213mmol)、三光气(0.396g，1.334mmol)及N,N-二异丙基乙胺(2.118mL，12.128mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在0℃下与硫吗啉1,1-二氧化物(0.172g，1.273mmol)混合，且在室温下搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈淡黄色固体状的标题化合物3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.400g，69.5％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.400g，0.843mmol)及单水合肼(0.796mL，16.859mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在回流下加热16小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至5％)，得到呈淡黄色固体状的标题化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.358g，89.5％)。
[步骤4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤3中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.179g，0.377mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.078mL，0.566mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液在0℃下与三氟乙酸酐(0.047mL，0.340mmol)混合，且在室温下搅拌3小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈淡黄色固体状的标题化合物N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.214g，99.4％)。
[步骤5]化合物21545
将步骤4中制备的N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.214g，0.375mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.134g，0.563mmol)于四氢呋喃(3mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将1N水溶液添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.065g，31.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99-7.94(m,1H),7.88(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.78-7.66(m,3H),7.17-7.11(m,1H),6.92(dd,1H,J＝8.6,1.8Hz),5.01(s,2H),4.04(s,3H),3.77-3.69(m,4H),2.85-2.77(m,4H)；LRMS(ES)m/z 553.33(M++1)。
实施例201.化合物21546：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将实施例200的步骤3中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.179g，0.377mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.078mL，0.566mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液在0℃下与二氟乙酸酐(0.037mL，0.340mmol)混合，且在室温下搅拌3小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；二异丙基醚/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈淡黄色固体状的标题化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.209g，100.0％)。
[步骤2]化合物21546
将步骤1中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.230g，0.416mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.149g，0.624mmol)于四氢呋喃(3mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.079g，35.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99-7.94(m,1H),7.88(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75(dd,1H,J＝10.1,1.7Hz),7.72-7.66(m,2H),7.16-7.10(m,1H),7.05-6.76(m,2H),5.01(s,2H),4.04(s,3H),3.77-3.69(m,4H),2.85-2.77(m,4H)；LRMS(ES)m/z 535.28(M++1)。
实施例202.化合物21552：N-(4-(二乙基氨基)苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]4-((N-(4-(二乙基氨基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在0℃下向4-(((4-(二乙基氨基)苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.330g，0.999mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.744mL，9.988mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌的溶液中添加三光气(0.326g，1.099mmol)。在相同温度下搅拌反应混合物。将硫吗啉1,1-二氧化物(0.142g，1.049mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈淡黄色固体状的标题化合物4-((N-(4-(二乙基氨基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.288g，58.7％)。
[步骤2]N-(4-(二乙基氨基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤1中制备的4-((N-(4-(二乙基氨基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.288g，0.586mmol)及单水合肼(0.553mL，11.717mmol)于乙醇(3mL)中的混合物在回流下加热16小时，且冷却至室温。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.225g，78.1％，淡黄色固体)。
[步骤3]N-(4-(二乙基氨基)苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的N-(4-(二乙基氨基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.112g，0.228mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.060mL，0.342mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液在0℃下与三氟乙酸酐(0.029mL，0.205mmol)混合，且在室温下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(二乙基氨基)苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.103g，76.9％)。
[步骤4]化合物21552
将步骤1中制备的N-(4-(二乙基氨基)苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.110g，0.187mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.067g，0.281mmol)于四氢呋喃(1mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(二乙基氨基)苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.061g，57.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,1H,J＝8.0Hz),7.74(dd,1H,J＝10.0,1.6Hz),7.66(t,1H,J＝7.6Hz),6.93-6.86(m,2H),6.60-6.53(m,2H),4.84(s,2H),3.77-3.70(m,4H),3.36-3.29(m,4H),2.78-2.73(m,4H),1.19-1.11(m,6H)；LRMS(ES)m/z 570.24(M++1)。
实施例203.化合物21553：N-(4-(二乙基氨基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-(二乙基氨基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将实施例202的步骤2中制备的N-(4-(二乙基氨基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.112g，0.228mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.060mL，0.342mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液在0℃下与二氟乙酸酐(0.022mL，0.205mmol)混合，且在室温下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(二乙基氨基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.106g，81.7％)。
[步骤2]化合物21553
将步骤1中制备的N-(4-(二乙基氨基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.106g，0.186mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.067g，0.279mmol)于四氢呋喃(1mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(4-(二乙基氨基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.048g，46.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.74(dd,1H,J＝10.0,1.7Hz),7.64(t,1H,J＝7.6Hz),7.06-6.76(m,3H),6.60-6.53(m,1H),4.83(s,2H),3.77-3.72(m,4H),3.37-3.27(m,4H),2.77-2.72(m,4H),1.15(t,6H,J＝7.0Hz)；LRMS(ES)m/z 552.07(M++1)。
实施例204.化合物21554：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-苯乙基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-苯乙基哌嗪-1-甲酰胺
将3-氟-4-((4-甲基-N-丙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.178g，0.430mmol)及单水合肼(0.203mL，4.300mmol)在室温下混合于乙醇(3mL)中，然后在120℃下搅拌16小时，且冷却至室温，在减压下浓缩以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状的标题化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-苯乙基哌嗪-1-甲酰胺(0.104g，58.3％)。
[步骤2](N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-苯乙基哌嗪-1-甲酰胺
将步骤1中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-苯乙基哌嗪-1-甲酰胺(0.104g，0.251mmol)及三乙胺(0.069mL，0.502mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液在室温下与二氟乙酸酐(0.031mL，0.251mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.120g，97.4％，黄色泡沫)。
[步骤3]化合物21554
将步骤2中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-苯乙基哌嗪-1-甲酰胺(0.120g，0.244mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.087g，0.366mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈黄色油状物的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-苯乙基哌嗪-1-甲酰胺(0.038g，32.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.77(m,2H),7.43(t,1H,J＝7.6Hz),7.34-7.18(m,3H),7.20-7.12(m,2H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),4.51(s,2H),3.37(dd,2H,J＝8.4,6.5Hz),3.30(t,4H,J＝4.9Hz),2.89(dd,2H,J＝8.3,6.5Hz),2.46(s,4H),2.36(s,3H)；LRMS(ESI)m/z 474.4(M++H)。
实施例205.化合物21555：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯乙基吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-苯乙基吗啉-4-甲酰胺
将3-氟-4-((N-苯乙基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.149g，0.373mmol)及单水合肼(0.176mL，3.728mmol)在室温下混合于乙醇(3mL)中，然后在100℃下搅拌16小时，且冷却至室温，在减压下浓缩以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状的标题化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-苯乙基吗啉-4-甲酰胺(0.099g，66.0％)。
[步骤2](N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-苯乙基吗啉-4-甲酰胺
将步骤1中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-苯乙基吗啉-4-甲酰胺(0.099g，0.246mmol)及三乙胺(0.068mL，0.492mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液在室温下与二氟乙酸酐(0.031mL，0.246mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.110g，93.5％，黄色泡沫)。
[步骤3]化合物21555
将步骤2中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-苯乙基吗啉-4-甲酰胺(0.110g，0.230mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.082g，0.345mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌16小时，且冷却至室温。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈黄色油状物的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯乙基吗啉-4-甲酰胺(0.041g，38.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89-7.77(m,2H),7.43(t,1H,J＝7.6Hz),7.36-7.27(m,2H),7.25-7.12(m,3H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),4.51(s,2H),3.62(m,5H),3.38(dd,2H,J＝8.4,6.5Hz),3.22-3.13(m,4H),2.89(dd,2H,J＝8.3,6.4Hz)；LRMS(ESI)m/z 461.0(M++H)。
实施例206.化合物21556：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(2-甲氧基苯乙基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(2-甲氧基苯乙基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将4-((N-(2-甲氧基苯乙基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.073g，0.164mmol)及单水合肼(0.078mL，1.641mmol)在室温下在乙醇(3mL)中混合，然后在120℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈棕色泡沫状的标题化合物N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(2-甲氧基苯乙基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.024g，32.4％)。
[步骤2]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(2-甲氧基苯乙基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将步骤1中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(2-甲氧基苯乙基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.024g，0.053mmol)及三乙胺(0.015mL，0.106mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液在室温下与二氟乙酸酐(0.007mL，0.053mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.025g，90.1％，棕色泡沫)。
[步骤3]化合物21556
将步骤2中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(2-甲氧基苯乙基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.025g，0.048mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.017g，0.072mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(2-甲氧基苯乙基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.004g，15.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.77(m,2H),7.47(t,1H,J＝7.7Hz),7.21(td,1H,J＝7.8,1.8Hz),7.09(dd,1H,J＝7.4,1.7Hz),7.06-6.76(m,3H),4.56(s,2H),3.80(s,3H),3.34(m,4H),2.90(t,2H,J＝7.4Hz),2.52(s,4H),2.41(s,3H)；LRMS(ESI)m/z 504.08(M++H)。
实施例207.化合物21557：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(2-甲氧基苯乙基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(2-甲氧基苯乙基)吗啉-4-甲酰胺
将3-氟-4-((N-(2-甲氧基苯乙基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.073g，0.168mmol)及单水合肼(0.080mL，1.684mmol)在室温下在乙醇(3mL)中混合，然后在120℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状的标题化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(2-甲氧基苯乙基)吗啉-4-甲酰胺(0.031g，43.0％)。
[步骤2]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(2-甲氧基苯乙基)吗啉-4-甲酰胺
将步骤1中制备的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(2-甲氧基苯乙基)吗啉-4-甲酰胺(0.031g，0.072mmol)及三乙胺(0.020mL，0.145mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液在室温下与二氟乙酸酐(0.009mL，0.072mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.035g，95.0％，棕色泡沫)。
[步骤3]化合物21557
将步骤2中制备的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(2-甲氧基苯乙基)吗啉-4-甲酰胺(0.035g，0.069mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.025g，0.103mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈黄色油状物的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(2-甲氧基苯乙基)吗啉-4-甲酰胺(0.029g，86.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89-7.77(m,2H),7.48(t,1H,J＝7.6Hz),7.24-7.17(m,1H),7.10(dd,1H,J＝7.4,1.8Hz),7.05-6.76(m,3H),4.57(s,2H),3.80(s,3H),3.67-3.60(m,4H),3.39-3.30(m,2H),3.24-3.16(m,4H),2.96-2.87(m,2H)；LRMS(ESI)m/z 491.0(M++H)。
实施例208.化合物21564：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-(((3-氯-4-氟苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.200g，0.642mmol)、1-甲基哌嗪(0.072mL，0.648mmol)、三光气(0.209g，0.706mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.118mL，6.416mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的标题化合物4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.244g，86.8％)。
[步骤2]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将步骤1中制备的4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.244g，0.557mmol)及单水合肼(0.526mL，11.145mmol)于乙醇(2mL)中的混合物在回流下加热16小时，且冷却至室温。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.240g，98.4％，白色固体)。
[步骤3]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将步骤2中制备的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.120g，0.274mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.072mL，0.411mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在0℃下与三氟乙酸酐(0.035mL，0.247mmol)混合，且在室温下搅拌3小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.146g，99.8％)。
[步骤4]化合物21564
将步骤3中制备的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.146g，0.273mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.098g，0.410mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状物的标题化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.058g，41.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91-7.83(m,1H),7.79-7.72(m,1H),7.72-7.65(m,1H),7.20-7.12(m,1H),7.13-7.04(m,1H),7.01-6.92(m,1H),4.90(s,2H),3.41-3.27(m,4H),2.33-2.30(d,4H)；LRMS(ES)m/z 516.3(M++1)。
实施例209.化合物21565：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将实施例208的步骤2中制备的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.120g，0.274mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.072mL，0.411mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在0℃下与二氟乙酸酐(0.027mL，0.247mmol)混合，且在室温下搅拌3小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的标题化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.029g，20.5％)。
[步骤2]化合物21565
将步骤1中制备的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.300g，0.582mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.208g，0.872mmol)于四氢呋喃(3mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.073g，25.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝7.9,1.7Hz),7.76(dd,1H,J＝10.2,1.7Hz),7.67(t,1H,J＝7.6Hz),7.17(dd,1H,J＝6.3,2.7Hz),7.09(t,1H,J＝8.6Hz),7.05-6.76(m,2H),4.90(s,2H),3.43-3.38(m,4H),2.41-2.36(m,4H)；LRMS(ES)m/z 498.12(M++1)。
实施例210.化合物21566：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺
[步骤1]N-苯基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺
将异氰酸酯基苯(0.300g，2.518mmol)及2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(0.250g，2.518mmol)于乙醚(10mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物N-苯基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(0.400g，72.8％)。
[步骤2]6-((N-苯基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的N-苯基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(0.300g，1.375mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.055g，1.375mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.316g，1.375mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈棕色油状物的标题化合物6-((N-苯基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.426g，84.4％)。
[步骤3]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺
将步骤2中制备的6-((N-苯基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.326g，0.887mmol)及单水合肼(0.419mL，8.873mmol)在室温下混合于乙醇(3mL)中，然后在100℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状的标题化合物N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(0.036g，11.0％)。
[步骤4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺
将步骤3中制备的N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(0.036g，0.098mmol)及三乙胺(0.027mL，0.196mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液在室温下与二氟乙酸酐(0.012mL，0.098mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.042g，96.2％，棕色油状物)。
[步骤5]化合物21566
将步骤4中制备的N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(0.042g，0.094mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.034g，0.141mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌16小时，且冷却至室温。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(0.039g，96.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20(dd,1H,J＝2.2,0.8Hz),8.36(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.65(dd,1H,J＝8.2,0.8Hz),7.39-7.29(m,2H),7.25-7.19(m,2H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),5.08(s,2H),4.62(s,4H),3.74(s,4H)；LRMS(ESI)m/z 428.07(M++H)。
实施例211.化合物21568：(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)(苯基)氨基甲酸叔丁酯
[步骤1]苯基氨基甲酸叔丁酯
将苯胺(2.941mL，32.213mmol)、二碳酸二叔丁酯(8.437g，38.656mmol)及碳酸钾(5.342g，38.656mmol)于四氢呋喃(100mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物用乙酸乙酯(50mL)及己烷(50mL)稀释且搅拌。将所得沉淀物通过过滤收集，利用己烷洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物苯基氨基甲酸叔丁酯产物(3.560g，57.2％)。
[步骤2]4-(((叔丁氧羰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向苯基氨基甲酸叔丁酯(1.700g，8.797mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.422g，10.556mmol)。在相同温度下搅拌反应混合物。将4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2.418g，10.556mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌1小时以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-(((叔丁氧羰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(3.003g，100.0％)。
[步骤3](4-(肼羰基)苄基)(苯基)氨基甲酸叔丁酯
将步骤2中制备的4-(((叔丁氧羰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(3.000g，8.787mmol)及单水合肼(8.300mL，175.742mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在回流下加热16小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，40g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物(4-(肼羰基)苄基)(苯基)氨基甲酸叔丁酯(3.000g，100.0％)。
[步骤4](4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)(苯基)氨基甲酸叔丁酯
将步骤3中制备的(4-(肼羰基)苄基)(苯基)氨基甲酸叔丁酯(3.000g，8.787mmol)及N,N-二异丙基乙胺(2.296mL，13.181mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液在0℃下与二氟乙酸酐(1.147mL，10.545mmol)混合，且在室温下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，40g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)(苯基)氨基甲酸叔丁酯(3.687g，100.0％)。
[步骤5]化合物21568
将步骤4中制备的(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)(苯基)氨基甲酸叔丁酯(3.680g，8.774mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，3.136g，13.161mmol)于四氢呋喃(100mL)中的混合物在回流下加热16小时，且冷却至室温。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈白色固体状的标题化合物(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)(苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.070g，58.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-8.02(m,2H),7.45-7.40(m,2H),7.28-7.26(m,2H),7.21-7.11(m,3H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.91(s,2H),1.42(s,9H)。
实施例212.化合物21569：(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)(苯基)氨基甲酸苯酯
[步骤1]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)苯胺
将实施例210中制备的(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)(苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.000g，4.982mmol)及三氟乙酸(3.815mL，49.824mmol)于四氢呋喃(30mL)中的混合物在室温下搅拌，在回流下加热16小时，且冷却至室温。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈无色油状物的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)苯胺(0.254g，16.9％)。
[步骤2]化合物21569
将步骤1中制备的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)苯胺(0.050g，0.166mmol)及碳酸钾(0.034g，0.249mmol)于乙腈(1mL)中的溶液在室温下与氯甲酸苯酯(0.025mL，0.199mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈白色固体状的标题化合物(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)(苯基)氨基甲酸苯酯(0.042g，60.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,2H,J＝7.9Hz),7.52(d,2H,J＝8.1Hz),7.43-7.33(m,4H),7.33-7.19(m,4H),7.14-7.09(m,2H),6.94(t,1H,J＝51.7Hz),5.05(s,2H)；LRMS(ES)m/z 422.1(M++1)。
实施例213.化合物21570：(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)(苯基)氨基甲酸异丁酯
将实施例212的步骤1中制备的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)苯胺(0.050g，0.166mmol)及碳酸钾(0.034g，0.249mmol)于乙腈(1mL)中的溶液在室温下与氯甲酸异丁酯(0.027g，0.199mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈白色固体状的标题化合物(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)(苯基)氨基甲酸异丁酯(0.041g，61.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09-8.01(m,2H),7.47-7.40(m,2H),7.34-7.28(m,2H),7.25-7.18(m,3H),6.90(t,1H,J＝51.7Hz),4.94(s,2H),3.92(d,2H,J＝6.6Hz),1.90-1.79(m,1H),0.81(d,6H,J＝6.7Hz)；LRMS(ES)m/z 402.3(M++1)。
实施例214.化合物21576：1-丁基-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-3-苯基脲
[步骤1]4-((丁基氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将丁-1-胺(0.500g，6.836mmol)及4-甲酰基苯甲酸甲酯(1.122g，6.836mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液在室温下与三乙酰氧基硼氢化钠(1.594g，7.520mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-((丁基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.826g，54.6％)。
[步骤2]4-(((叔丁氧羰基)(丁基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将步骤1中制备的4-((丁基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.483g，2.183mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.476g，2.183mmol)及三乙胺(0.453mL，3.274mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的标题化合物4-(((叔丁氧羰基)(丁基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.531g，75.7％)。
[步骤3]丁基(4-(肼羰基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将步骤2中制备的4-(((叔丁氧羰基)(丁基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.180g，0.560mmol)及单水合肼(0.264mL，5.600mmol)在室温下混合于乙醇(3mL)中，然后在100℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的标题化合物丁基(4-(肼羰基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(0.179g，99.2％)。
[步骤4]丁基(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将步骤3中制备的丁基(4-(肼羰基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(0.178g，0.554mmol)及三乙胺(0.153mL，1.108mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下与二氟乙酸酐(0.080mL，0.554mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将所获得的产物在未经进一步纯化下使用(0.198g，89.5％，黄色油状物)。
[步骤5]丁基(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将步骤4中制备的丁基(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(0.198g，0.496mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.177g，0.744mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈无色油状物的标题化合物丁基(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(0.150g，79.3％)。
[步骤6]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)丁-1-胺
将步骤5中制备的丁基(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(0.150g，0.393mmol)及三氟乙酸(0.301mL，3.933mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状的标题化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)丁-1-胺(0.107g，96.9％)。
[步骤7]化合物21576
将步骤1中制备的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)丁-1-胺(0.108g，0.383mmol)及异氰酸酯基苯(0.046g，0.383mmol)于乙醚(2mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈无色油状物的标题化合物1-丁基-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-3-苯基脲(0.034g，22.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15-8.07(m,2H),7.54-7.47(m,2H),7.39-7.27(m,4H),7.07-6.74(m,2H),6.35(s,1H),4.68(s,2H),3.39-3.31(m,2H),1.65(m,3H),1.46-1.32(m,2H),0.96(t,3H,J＝7.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 401.2(M++H)。
实施例215.化合物21577：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-苯基脲
在0℃下向实施例212的步骤1中制备的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)苯胺(0.030g，0.100mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.104mL，0.597mmol)于二氯甲烷(1mL)中的搅拌的溶液中添加三光气(0.015g，0.050mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。将N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.010g，0.110mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的标题化合物1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-苯基脲(0.030g，73.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06-7.98(m,2H),7.47-7.27(m,5H),7.12(dt,2H,J＝7.0,1.4Hz),6.84(dd,1H,J＝51.8,1.2Hz),4.95(s,2H),3.40(q,2H,J＝5.6Hz),2.56(s,2H),2.30(d,6H,J＝15.2Hz)；LRMS(ESI)m/z 416.1(M++H)。
实施例216.化合物21578：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-3-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-乙基-1-苯基脲
在0℃下向实施例212的步骤1中制备的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)苯胺(0.030g，0.100mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.104mL，0.597mmol)于二氯甲烷(1mL)中的搅拌的溶液中添加三光气(0.015g，0.050mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。将N1-乙基-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.013g，0.110mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的标题化合物1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-3-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-乙基-1-苯基脲(0.021g，47.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06-7.98(m,2H),7.52-7.45(m,2H),7.35-7.23(m,2H),7.18-7.11(m,1H),7.11-7.03(m,2H),6.96(d,1H,J＝51.8Hz),4.84(s,2H),3.38(d,2H,J＝7.9Hz),3.12(q,2H,J＝7.1Hz),2.49(s,2H),2.35(s,6H),0.87(t,3H,J＝7.1Hz)；LRMS(ESI)m/z 444.1(M++H)。
实施例217.化合物21583：(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺
[步骤1](S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺
将(S)-4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.322g，0.713mmol)及单水合肼(0.673mL，14.251mmol)于乙醇(5mL)中的混合物在室温下搅拌，在回流下加热16小时，且冷却至室温。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.222g，68.9％，黄色固体)。
[步骤2]化合物21583
将步骤1中制备的(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.222g，0.491mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.128mL，0.737mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液在0℃下与2,2-二氟乙酸酐(0.064mL，0.590mmol)混合，且在室温下搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈棕色固体状的标题化合物(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.134g，51.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.78-7.68(m,2H),7.16(dd,1H,J＝6.3,2.7Hz),7.11-7.01(m,1H),7.01-6.75(m,2H),4.94(d,1H,J＝15.3Hz),4.83(d,1H,J＝15.4Hz),3.52-3.42(m,1H),3.35-3.25(m,1H),3.11-2.93(m,2H),2.81-2.68(m,1H),2.27(s,6H),2.06-1.95(m,1H),1.85-1.71(m,1H)；LRMS(ES)m/z 512.4(M++1)。
实施例218.化合物21584：(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺
[步骤1](R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺
将(R)-4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.279g，0.617mmol)及单水合肼(0.583mL，12.348mmol)于乙醇(5mL)中的混合物在室温下搅拌，在回流下加热16小时，且冷却至室温。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.208g，74.6％，黄色固体)。
[步骤2]化合物21584
将步骤1中制备的(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.208g，0.460mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.120mL，0.690mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液在0℃下与2,2-二氟乙酸酐(0.060mL，0.552mmol)混合，且在室温下搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈棕色固体状的标题化合物(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.066g，26.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.78-7.69(m,2H),7.17(dd,1H,J＝6.4,2.7Hz),7.08(t,1H,J＝8.6Hz),7.05-6.76(m,2H),4.93(d,1H,J＝15.3Hz),4.84(d,1H,J＝15.4Hz),3.53-3.48(m,1H),3.34-3.25(m,1H),3.09-2.98(m,2H),2.82-2.77(m,1H),2.32(s,6H),2.05-2.00(m,1H),1.95-1.73(m,1H)；LRMS(ES)m/z 512.41(M++1)。
实施例219.化合物21585：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-3-(2-羟基乙基)-3-甲基-1-苯基脲
在0℃下向实施例212的步骤1中制备的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)苯胺(0.047g，0.157mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.164mL，0.940mmol)于二氯甲烷(2mL)中的搅拌的溶液中添加三光气(0.023g，0.078mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。将2-(甲基氨基)乙-1-醇(0.013g，0.172mmol)添加至反应混合物中，且在室温下再搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的标题化合物1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-3-(2-羟基乙基)-3-甲基-1-苯基脲(0.024g，37.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05-7.98(m,2H),7.50-7.42(m,2H),7.35-7.27(m,2H),7.16-7.08(m,1H),7.06-6.73(m,3H),4.94(s,2H),3.80-3.73(m,2H),3.47-3.40(m,2H),2.55(s,3H)；LRMS(ESI)m/z 403.3(M++H)。
实施例220.化合物21586：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺
[步骤1]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺
将4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.274g，0.627mmol)及单水合肼(0.592mL，12.545mmol)于甲醇(5mL)中的混合物在室温下搅拌，在回流下加热16小时，且冷却至室温。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.226g，82.5％，黄色固体)。
[步骤2]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺
将步骤1中制备的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(0.226g，0.517mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.135mL，0.776mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液在0℃下与2,2-二氟乙酸酐(0.068mL，0.621mmol)混合，且在室温下搅拌3小时。接着，将1N-碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(0.160g，60.1％)。
[步骤3]化合物21586
将步骤2中制备的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(0.150g，0.291mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.083g，0.350mmol)于四氢呋喃(1mL)中的混合物在120℃下于微波下加热30分钟。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(0.023g，15.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75-7.63(m,2H),7.20(dd,1H,J＝6.4,2.6Hz),7.10(t,1H,J＝8.6Hz),7.04-6.76(m,2H),4.91(s,2H),4.64(s,4H),3.76(s,4H)；LRMS(ES)m/z 497.31(M++1)。
实施例221.化合物21587：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(3-氯-4-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
在0℃下向3-氯-4-氟苯胺(0.500g，3.435mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌的溶液中添加三光气(0.917g，3.092mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.795mL，10.305mmol)。将反应混合物用硫吗啉1,1-二氧化物(0.557g，4.122mmol)处理，且在相同温度下搅拌。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈紫色固体状的标题化合物N-(3-氯-4-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.346g，32.8％)。
[步骤2]6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在0℃下向步骤1中制备的N-(3-氯-4-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.261g，0.851mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.041g，1.021mmol)。在相同温度下搅拌反应混合物。将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.215g，0.936mmol)添加至反应混合物中，且在相同温度下再搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.251g，64.7％)。
[步骤3]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤2中制备的6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.251g，0.551mmol)及单水合肼(0.520mL，11.011mmol)于甲醇(7mL)中的混合物在室温下搅拌，在回流下加热16小时，且冷却至室温。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(0.146g，58.2％，乳白色固体)。
[步骤4]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将步骤3中制备的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.146g，0.320mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.084mL，0.480mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液在0℃下与2,2-二氟乙酸酐(0.042mL，0.384mmol)混合，且在室温下搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.049g，28.4％)。
[步骤5]化合物21587
将步骤4中制备的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.045g，0.084mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.024g，0.101mmol)于四氢呋喃(1mL)中的混合物在120℃下于微波下加热30分钟。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，且将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的标题化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.010g，23.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28-9.27(m,1H),8.49(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.34(dd,1H,J＝6.0,2.4Hz),7.20-7.12(m,2H),6.95(t,1H,J＝51.6Hz),5.05(s,2H),3.73-3.70(m,4H),3.01-2.98(m,4H)；LRMS(ES)m/z 516.3(M++1)。
实施例222.化合物21591：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-(((3-氯-4-氟苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将3-氯-4-氟苯胺(3.000g，20.610mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(6.110g，24.732mmol)及碳酸钾(5.697g，41.220mmol)于乙腈(30mL)中的溶液在室温下搅拌14小时，过滤以移除固体，且在减压下浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，80g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状物的4-(((3-氯-4-氟苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(4.030g，62.7％)。
[步骤2]4-(((3-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-(((3-氯-4-氟苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.000g，6.416mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(1.940g，9.624mmol)及碳酸钾(2.660g，19.249mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液在室温下搅拌7小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈白色固体状的4-(((3-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.150g，70.3％)。
[步骤3]4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-(((3-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.200g，0.419mmol)、1-乙基哌嗪(0.239g，2.097mmol)及碳酸钾(0.580g，4.194mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液在100℃下搅拌3小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯在未经进一步纯化下使用(0.168g，88.6％，浅黄色油状物)。
[步骤4]N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.230g，0.509mmol)及单水合肼(0.247mL，5.090mmol)在室温下混合于乙醇(10mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂，然后，将水添加至所得浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.230g，100.0％)。
[步骤5]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺
将N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.115g，0.254mmol)、三乙胺(0.071mL，0.509mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.028mL，0.254mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺(0.110g，81.6％)。
[步骤6]化合物21591
将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺(0.110g，0.208mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.059g，0.249mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈黄色油状物的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺(0.090g，84.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75(dd,1H,J＝10.1,1.7Hz),7.68(t,1H,J＝7.7Hz),7.16(dd,1H,J＝6.3,2.7Hz),7.07(t,1H,J＝8.6Hz),7.04-6.73(m,2H),4.90(s,2H),3.31(t,4H,J＝5.1Hz),2.47-2.35(m,2H),2.31(s,4H),1.06(t,3H,J＝7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 512.9(M++1)。
实施例223.化合物21592：N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.115g，0.254mmol)、三乙胺(0.071mL，0.509mmol)及三氟乙酸酐(0.036mL，0.254mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.108g，77.5％)。
[步骤2]化合物21592
将N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.108g，0.197mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.056g，0.237mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈黄色油状物的N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.034g，32.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75(dd,1H,J＝9.9,1.7Hz),7.70(t,1H,J＝7.6Hz),7.16(dd,1H,J＝6.3,2.7Hz),7.08(t,1H,J＝8.6Hz),7.01-6.92(m,1H),4.91(s,2H),3.37-3.28(m,4H),2.45-2.38(m,2H),2.33(s,4H),1.07(t,3H,J＝7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 530.2(M++1)。
实施例224.化合物21593：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将4-((N-(3-氯-4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.737mmol)及单水合肼(0.358mL，7.374mmol)在室温下混合于乙醇(10mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至所得浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.290g，96.7％)。
[步骤2]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.145g，0.356mmol)、三乙胺(0.099mL，0.713mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.039mL，0.356mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.127g，73.5％)。
[步骤3]化合物21593
将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.127g，0.262mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.075g，0.314mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈黄色油状物的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.052g，42.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08-8.01(m,2H),7.49-7.41(m,2H),7.14(dd,1H,J＝6.3,2.7Hz),7.07(t,1H,J＝8.6Hz),7.04-6.75(m,2H),4.89(s,4H),3.55-3.50(m,4H),3.29-3.21(m,4H)；LRMS(ES)m/z 467.3(M++1)。
实施例225.化合物21594：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.145g，0.356mmol)、三乙胺(0.099mL，0.713mmol)及三氟乙酸酐(0.050mL，0.356mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.126g，70.3％)。
[步骤2]化合物21594
将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.126g，0.251mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.072g，0.301mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈黄色油状物的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.032g，26.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,2H,J＝8.3Hz),7.49(d,2H,J＝8.3Hz),7.16(dd,1H,J＝6.3,2.7Hz),7.10(t,1H,J＝8.6Hz),6.95(ddd,1H,J＝8.9,4.1,2.8Hz),4.92(s,2H),3.58-3.52(m,4H),3.32-3.24(m,4H)；LRMS(ES)m/z 485.3(M++1)。
实施例226.化合物21597：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将1-异氰酸酯基-3-甲基苯(0.467mL，3.755mmol)及1-甲基哌嗪(0.437mL，3.943mmol)于乙醚(10mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。将沉淀物通过过滤收集，利用己烷洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的4-甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.565g，64.5％)。
[步骤2]6-((4-甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸乙酯
将4-甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.200g，0.857mmol)及氢化钠(60.00％，0.041g，1.029mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液在0℃下与6-(溴甲基)烟酸乙酯(0.211g，0.866mmol)混合，且在室温下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈棕色油状物的6-((4-甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸乙酯(0.082g，24.1％)。
[步骤3]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将6-((4-甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸乙酯(0.081g，0.204mmol)及单水合肼(0.199mL，4.086mmol)于乙醇(1mL)中的混合物在回流下加热16小时，且冷却至环境温度，在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。粗品N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺在未经进一步纯化下使用(0.066g，84.1％，淡黄色固体)。
[步骤4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.066g，0.172mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.045mL，0.258mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液在0℃下与2,2-二氟乙酸酐(0.037mL，0.344mmol)混合，且在室温下搅拌3小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色固体状的N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.079g，99.9％)。
[步骤5]化合物21597
将N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.079g，0.172mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.061g，0.257mmol)于四氢呋喃(1mL)中的混合物在回流下加热18小时，且冷却至环境温度，在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状物的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.019g，25.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21-9.21(m,1H),8.31(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.18-7.15(m,1H),7.05-6.79(m,4H),5.08(s,2H),3.32-3.30(m,4H),2.29-2.25(m,10H)；LRMS(ES)m/z 443.5(M++1)。
实施例227.化合物21598：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(对甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-甲基-N-(对甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将1-异氰酸酯基-4-甲基苯(0.472mL，3.755mmol)及1-甲基哌嗪(0.437mL，3.943mmol)于乙醚(10mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。将沉淀物通过过滤收集，利用己烷洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的4-甲基-N-(对甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.546g，62.3％)。
[步骤2]6-((4-甲基-N-(对甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸乙酯
将4-甲基-N-(对甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.200g，0.857mmol)及氢化钠(60.00％，0.041g，1.029mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液在0℃下与6-(溴甲基)烟酸乙酯(0.211g，0.866mmol)混合，且在室温下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈棕色油状物的6-((4-甲基-N-(对甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸乙酯(0.107g，31.4％)。
[步骤3]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(对甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将6-((4-甲基-N-(对甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸乙酯(0.106g，0.267mmol)及单水合肼(0.260mL，5.347mmol)于乙醇(1mL)中的混合物在回流下加热16小时，且冷却至环境温度，在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。粗品N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(对甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺在未经进一步纯化下使用(0.095g，93.3％，白色固体)。
[步骤4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(对甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(对甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.095g，0.249mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.065mL，0.374mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液在0℃下与2,2-二氟乙酸酐(0.054mL，0.499mmol)混合，且在室温下搅拌3小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色固体状的N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(对甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.114g，99.3％)。
[步骤5]化合物21598
将N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(对甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.114g，0.248mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.088g，0.371mmol)于四氢呋喃(1mL)中的混合物在回流下加热18小时，且冷却至环境温度，在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状物的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(对甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.017g，15.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(dd,J＝2.2,0.8Hz,1H),8.30(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.60(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),7.09-7.07(m,2H),7.05-6.79(m,3H),5.07(s,2H),3.32-3.29(m,4H),2.30-2.28(m,7H),2.26(s,3H)；LRMS(ES)m/z 443.43(M++1)。
实施例228.化合物21599：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将1-氟-3-异氰酸酯基苯(0.413mL，3.647mmol)及1-甲基哌嗪(0.425mL，3.829mmol)于乙醚(10mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。粗品N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺在未经进一步纯化下使用(0.703g，81.2％，白色固体)。
[步骤2]6-((N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸乙酯
将N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.200g，0.843mmol)及氢化钠(60.00％，0.040g，1.011mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液在0℃下与6-(溴甲基)烟酸乙酯(0.208g，0.851mmol)混合，且在室温下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈棕色油状物的6-((N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸乙酯(0.135g，40.0％)。
[步骤3]N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将6-((N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸乙酯(0.134g，0.335mmol)及单水合肼(0.325mL，6.692mmol)于乙醇(1mL)中的混合物在回流下加热16小时，且冷却至环境温度，在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。粗品N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺在未经进一步纯化下使用(0.108g，83.3％，白色固体)。
[步骤4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.108g，0.279mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.073mL，0.418mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液在0℃下与2,2-二氟乙酸酐(0.061mL，0.557mmol)混合，且在室温下搅拌3小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色固体状的N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.129g，99.7％)。
[步骤5]化合物21599
将N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.129g，0.278mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.099g，0.417mmol)于四氢呋喃(1mL)中的混合物在回流下加热18小时，且冷却至环境温度，在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状物的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.023g，18.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22-9.22(m,1H),8.32(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),7.05-6.78(m,1H),5.09(s,1H),3.35-3.33(m,1H),2.33-2.31(m,1H),2.27(s,1H)；LRMS(ES)m/z 447.3(M++1)。
实施例229.化合物21600：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]N-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将1-氟-4-异氰酸酯基苯(0.410mL，3.647mmol)及1-甲基哌嗪(0.425mL，3.829mmol)于乙醚(10mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。粗品N-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺在未经进一步纯化下使用(0.582g，67.3％，白色固体)。
[步骤2]6-((N-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸乙酯
将N-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.200g，0.843mmol)及氢化钠(60.00％，0.040g，1.011mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液在0℃下与6-(溴甲基)烟酸乙酯(0.208g，0.851mmol)混合，且在室温下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈棕色油状物的6-((N-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸乙酯(0.054g，15.9％)。
[步骤3]N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将6-((N-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸乙酯(0.053g，0.132mmol)及单水合肼(0.129mL，2.647mmol)于乙醇(1mL)中的混合物在回流下加热16小时，且冷却至环境温度，在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。粗品N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺在未经进一步纯化下使用(0.047g，91.5％，淡黄色固体)。
[步骤4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.047g，0.121mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.032mL，0.182mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液在0℃下与2,2-二氟乙酸酐(0.026mL，0.242mmol)混合，且在室温下搅拌3小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色固体状的N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.054g，96.0％)。
[步骤5]化合物21600
将N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.054g，0.116mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.042g，0.174mmol)于四氢呋喃(1mL)中的混合物在回流下加热18小时，且冷却至环境温度，在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状物的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.006g，11.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(dd,J＝2.2,0.7Hz,1H),8.33(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.16-7.12(m,2H),7.05-6.80(m,3H),5.05(s,2H),3.34-3.32(m,4H),2.35-2.34(m,4H),2.30(s,3H)；LRMS(ES)m/z 447.4(M++1)。
实施例230.化合物21601：(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺
[步骤1](S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺
将含3-氯-4-氟苯胺(0.500g，3.435mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.795mL，10.305mmol)的二氯甲烷(10mL)在0℃下与三光气(0.917g，3.092mmol)混合。向反应混合物添加(S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(0.431g，3.779mmol)，且在室温下再搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈棕色固体状的(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.449g，45.7％)。
[步骤2](S)-6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)烟酸乙酯
将(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.449g，1.571mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在0℃下搅拌1小时，且与氢化钠(60.00％，0.094g，2.357mmol)混合。将反应混合物在室温下再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈棕色油状物的(S)-6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)烟酸乙酯(0.135g，19.1％)。
[步骤3](S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酰胺
将(S)-6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)烟酸乙酯(0.135g，0.301mmol)及单水合肼(0.292mL，6.014mmol)于乙醇(2mL)中的混合物在回流下加热18小时，冷却至环境温度，且在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗品(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酰胺在未经进一步纯化下使用(0.108g，82.5％，黄色油状物)。
[步骤4]化合物21601
将(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.107g，0.246mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.064mL，0.369mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液在0℃下与2,2-二氟乙酸酐(0.054mL，0.492mmol)混合，且在室温下搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；己烷/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈棕色固体状的(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.034g，27.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(dd,1H,J＝2.2,0.8Hz),8.34(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.63-7.61(m,1H),7.29-7.27(m,1H),7.09-7.07(m,2H),6.93(t,1H,J＝51.6Hz),5.08(d,1H,J＝16.1Hz),4.96(d,1H,J＝16.2Hz),3.52-3.47(m,1H),3.36-3.30(m,1H),3.13-3.06(m,2H),2.76-2.75(m,1H),2.29(s,6H),2.04-1.98(m,1H),1.84-1.79(m,1H)；LRMS(ES)m/z 495.4(M++1)。
实施例231.化合物21602：(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺
[步骤1](R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺
将含3-氯-4-氟苯胺(0.500g，3.435mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.795mL，10.305mmol)的二氯甲烷(10mL)在0℃下与三光气(0.917g，3.092mmol)混合。向反应混合物添加(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(0.479mL，3.779mmol)，且在室温下再搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；己烷/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈棕色固体状的(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.470g，47.9％)。
[步骤2](R)-6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)烟酸乙酯
在0℃下向(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.470g，1.645mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.099g，2.467mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在室温下添加6-(溴甲基)烟酸乙酯(0.442g，1.809mmol)，且再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈棕色油状物的(R)-6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)烟酸乙酯(0.289g，39.1％)。
[步骤3](R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酰胺
将(R)-6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)烟酸乙酯(0.289g，0.644mmol)及单水合肼(0.626mL，12.875mmol)于乙醇(3mL)中的混合物在回流下加热18小时，且冷却至环境温度，在减压下浓缩，然后，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。粗品(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酰胺在未经进一步纯化下使用(0.277g，98.9％，黄色油状物)。
[步骤4]化合物21602
将(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.277g，0.637mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.166mL，0.955mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在0℃下与2,2-二氟乙酸酐(0.139mL，1.274mmol)混合，且在室温下搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈棕色固体状的(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.067g，21.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(dd,1H,J＝2.2,0.8Hz),8.34(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.64-7.61(m,1H),7.29-7.26(m,1H),7.09-7.07(m,2H),6.93(t,1H,J＝51.7Hz),5.08(d,1H,J＝16.1Hz),4.96(d,1H,J＝16.1Hz),3.50-3.46(m,1H),3.36-3.30(m,1H),3.13-3.01(m,2H),2.71-2.70(m,1H),2.25(s,6H),2.03-1.96(m,1H),1.80-1.75(m,1H)；LRMS(ES)m/z 495.4(M++1)。
实施例232.化合物21619：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]N-(3-氯-4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺
将3-氯-4-氟苯胺(0.500g，3.435mmol)、1,1'-羰基二咪唑(0.613g，3.779mmol)及三乙胺(0.575mL，4.122mmol)于乙腈(10mL)中的溶液在室温下与吗啉(0.311mL，3.607mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈紫色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.200g，22.5％)。
[步骤2]6-((N-(3-氯-4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在0℃下向N-(3-氯-4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.200g，0.773mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.037g，0.928mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌，在室温下用6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.196g，0.850mmol)处理，且再搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至70％)，得到呈棕色油状物的6-((N-(3-氯-4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.110g，34.9％)。
[步骤3]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺
将6-((N-(3-氯-4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.110g，0.270mmol)及单水合肼(0.262mL，5.394mmol)于乙醇(5mL)中的混合物在回流下加热18小时，且冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。粗品N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺在未经进一步纯化下使用(0.110g，100.0％，淡黄色固体)。
[步骤4]化合物21619
将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.110g，0.270mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.070mL，0.405mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液在0℃下与2,2-二氟乙酸酐(0.059mL，0.539mmol)混合，且在室温下搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.057g，45.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24-9.24(m,1H),8.36(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.59(dd,1H,J＝8.2,0.8Hz),7.30-7.28(m,1H),7.10-7.08(m,2H),6.93(t,1H,J＝51.6Hz),5.05(s,2H),3.54-3.52(m,4H),3.27-3.26(m,4H)；LRMS(ES)m/z 468.2(M++1)。
实施例233.化合物21620：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
在0℃下向3-氯-4-氟苯胺(0.500g，3.435mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.795mL，10.305mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌的溶液中添加三光气(0.917g，3.092mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌，在室温下添加1-甲基哌嗪(0.401mL，3.607mmol)，且再搅拌3小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.933g，100.0％)。
[步骤2]6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
将N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.500g，1.840mmol)、叔丁醇钾(0.413g，3.680mmol)及6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.466g，2.024mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈棕色油状物的6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.056g，7.2％)。
[步骤3]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.056g，0.133mmol)及单水合肼(0.129mL，2.661mmol)于乙醇(1mL)中的混合物在回流下加热16小时，冷却至环境温度，且在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。粗品N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺在未经进一步纯化下使用(0.052g，92.9％，黄色固体)。
[步骤4]化合物21620
将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.052g，0.124mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.032mL，0.185mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液在0℃下与2,2-二氟乙酸酐(0.027mL，0.247mmol)混合，且在室温下搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.022g，37.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24-9.23(m,1H),8.35(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.58-7.56(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.09-6.80(m,3H),5.04(s,2H),3.38-3.39(m,4H),2.42-2.43(m,4H),2.35(s,3H)；LRMS(ES)m/z 481.5(M++1)。
实施例234.化合物21621：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]4-((N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.400g，0.831mmol)、1-甲基哌嗪(0.111mL，0.997mmol)、叔丁醇钠(0.096g，0.997mmol)及双(三-叔丁基膦基)Pd(0.042g，0.083mmol)在室温下混合于甲苯(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝3％)，得到呈黄色油状物的4-((N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.122g，29.3％)。
[步骤2]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将4-((N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.122g，0.244mmol)及单水合肼(0.012mL，0.244mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在110℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝5％至15％)，得到呈棕色油状物的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.099g，81.3％)。
[步骤3]化合物21621
将N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.062g，0.124mmol)、三乙胺(0.086mL，0.619mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.040mL，0.372mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈棕色泡沫状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.033g，46.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,2H,J＝8.2Hz),7.42(d,2H,J＝8.2Hz),6.92(t,2H),6.71(dd,2H,J＝34.2,8.2Hz),6.55(s,1H),4.87(s,2H),3.75-3.70(m,4H),3.68-3.47(m,6H),3.14-2.89(m,4H),2.88-2.83(m,6H)；LRMS(ES)m/z 561.3(M++1)。
实施例235.化合物21622：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将1-异氰酸酯基-3-甲氧基苯(0.500g，3.352mmol)及1-甲基哌嗪(0.372mL，3.352mmol)于乙醚(10mL)中的溶液在室温下搅拌18小时，且在减压下浓缩。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.581g，69.5％)。
[步骤2]6-((N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在0℃下向N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.300g，1.203mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.048g，1.203mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在相同温度下添加6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.277g，1.203mmol)，且再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈棕色油状物的6-((N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.125g，26.1％)。
[步骤3]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将6-((N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.125g，0.314mmol)及单水合肼(0.153mL，3.145mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在110℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝5％至15％)，得到呈棕色油状物的N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.125g，100.0％)。
[步骤4]化合物21622
将N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.125g，0.314mmol)、三乙胺(0.219mL，1.568mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.102mL，0.941mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈棕色泡沫状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.069g，48.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(dd,1H,J＝2.3,0.9Hz),8.37(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.57(dd,1H,J＝8.2,0.9Hz),7.25(td,1H,J＝8.1,0.6Hz),6.96(t,1H,J＝51.7Hz),6.79-6.66(m,3H),5.12(s,2H),3.80(s,3H),3.56(s,4H),2.80(s,4H),2.59(s,3H)；LRMS(ES)m/z 459.4(M++1)。
实施例236.化合物21623：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将1-异氰酸酯基-4-甲氧基苯(0.500g，3.352mmol)于乙醚(20mL)中的溶液在室温下与1-甲基哌嗪(0.373mL，3.352mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌18小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.782g，93.6％)。
[步骤2]6-((N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在0℃下向N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.300g，1.203mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.048g，1.203mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在相同温度下添加6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.277g，1.203mmol)，且再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈棕色油状物的6-((N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.079g，16.5％)。
[步骤3]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将6-((N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.079g，0.199mmol)及单水合肼(0.097mL，1.988mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在110℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝5％至15％)，得到呈棕色油状物的N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.080g，100.9％)。
[步骤4]化合物21623
将N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.080g，0.201mmol)、三乙胺(0.140mL，1.003mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.065mL，0.602mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈棕色泡沫状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.024g，26.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(dd,1H,J＝2.2,0.9Hz),8.35(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.63(dd,1H,J＝8.3,0.9Hz),7.15-7.05(m,2H),6.98-6.79(m,3H),5.07(s,2H),3.80(s,3H),3.39(s,4H),2.44(s,4H),2.37(s,3H)；LRMS(ES)m/z 459.2(M++1)。
实施例237.化合物21624：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-乙基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺
将异氰酸酯基苯(1.000g，8.395mmol)及1-乙基哌嗪(1.066mL，8.395mmol)于乙醚(20mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的4-乙基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(1.362g，69.5％)。
[步骤2]6-((4-乙基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在0℃下向4-乙基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.200g，0.857mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.034g，0.857mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在相同温度下添加6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.197g，0.857mmol)，且再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈棕色油状物的6-((4-乙基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.073g，22.3％)。
[步骤3]4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺
将6-((4-乙基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.073g，0.191mmol)及单水合肼(0.093mL，1.909mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在110℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝5％至15％)，得到呈棕色油状物的4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.073g，100.0％)。
[步骤4]化合物21624
将4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.073g，0.191mmol)、三乙胺(0.133mL，0.954mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.062mL，0.573mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈棕色泡沫状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.017g，20.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(dd,1H,J＝2.2,0.8Hz),8.35(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.62(dd,1H,J＝8.3,0.8Hz),7.36-7.29(m,2H),7.20-7.09(m,3H),7.01(t,1H,J＝51.7Hz),5.13(s,2H),3.43(s,4H),2.67-2.38(m,7H)；LRMS(ES)m/z 443.3(M++1)。
实施例238.化合物21625：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(2-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将1-氟-2-异氰酸酯基苯(1.000g，7.293mmol)及硫吗啉1,1-二氧化物(0.976g，7.220mmol)于乙醚(20mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的N-(2-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.920g，96.7％)。
[步骤2]6-((N-(2-氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在0℃下向N-(2-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.200g，0.735mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.029g，0.735mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在相同温度下添加6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.169g，0.735mmol)，且再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈棕色油状物的6-((N-(2-氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.229g，73.9％)。
[步骤3]N-(2-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将6-((N-(2-氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.229g，0.543mmol)及单水合肼(0.264mL，5.429mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在110℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝5％至15％)，得到呈棕色油状物的N-(2-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.229g，100.0％)。
[步骤4]化合物21625
将N-(2-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.228g，0.541mmol)、三乙胺(0.377mL，2.705mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.177mL，1.623mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈橙色泡沫状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.073g，28.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(d,1H,J＝2.0Hz),8.40(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.66(d,1H,J＝8.2Hz),7.40-7.31(m,1H),7.30-7.12(m,3H),6.95(t,1H,J＝51.6Hz),5.04(s,2H),3.79-3.71(m,4H),2.88(t,4H,J＝5.3Hz)；LRMS(ES)m/z 482.2(M++1)。
实施例239.化合物21626：N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(3-氯苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将1-氯-3-异氰酸酯基苯(1.000g，6.512mmol)及硫吗啉1,1-二氧化物(0.871g，6.447mmol)于乙醚(20mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.811g，96.3％)。
[步骤2]6-((N-(3-氯苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在0℃下向N-(3-氯苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.200g，0.693mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.028g，0.693mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在相同温度下添加6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.159g，0.693mmol)，且再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈棕色油状物的6-((N-(3-氯苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.261g，86.0％)。
[步骤3]N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将6-((N-(3-氯苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.261g，0.596mmol)及单水合肼(0.290mL，5.958mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在110℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝5％至15％)，得到呈棕色油状物的N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.261g，100.0％)。
[步骤4]化合物21626
将N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.261g，0.596mmol)、三乙胺(0.415mL，2.980mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.195mL，1.788mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈黄色泡沫状的N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.087g，29.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(dd,1H,J＝2.2,0.8Hz),8.43(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.55(dd,1H,J＝8.2,0.9Hz),7.31(t,1H,J＝8.0Hz),7.23(t,1H,J＝2.1Hz),7.21-7.10(m,2H),7.10(t,1H),5.12(s,2H),3.75(t,4H,J＝5.3Hz),3.06-2.99(m,4H)；LRMS(ES)m/z 498.3(M++1)。
实施例240.化合物21627：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(3-溴苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将1-溴-3-异氰酸酯基苯(1.000g，5.050mmol)于乙醚(20mL)中的溶液在室温下与硫吗啉1,1-二氧化物(0.683g，5.050mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌18小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的N-(3-溴苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.660g，98.7％)。
[步骤2]6-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在0℃下向N-(3-溴苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.830g，2.491mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.100g，2.491mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在相同温度下添加6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.573g，2.491mmol)，且再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈棕色油状物的6-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.850g，70.7％)。
[步骤3]6-((N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
将6-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.297g，0.616mmol)、1-甲基哌嗪(0.082mL，0.739mmol)、叔丁醇钠(0.071g，0.739mmol)及双(三-叔丁基膦基)Pd(0.031g，0.062mmol)在室温下混合于甲苯(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至100％)，得到呈黄色油状物的6-((N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.118g，38.2％)。
[步骤4]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将6-((N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.118g，0.235mmol)及单水合肼(0.114mL，2.352mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在110℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝5％至15％)，得到呈棕色油状物的N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.053g，45.0％)。
[步骤5]化合物21627
将N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.053g，0.106mmol)、三乙胺(0.074mL，0.528mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.034mL，0.317mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈棕色泡沫状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.005g，8.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(dd,1H,J＝2.2,0.9Hz),8.39(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.60-7.53(m,1H),7.15(d,2H,J＝8.9Hz),7.10-6.81(m,3H),5.06(s,2H),3.81-3.67(m,4H),3.63-3.58(m,4H),2.95(t,4H,J＝5.3Hz),2.88(s,3H)；LRMS(ES)m/z 562.4(M++1)。
实施例241.化合物21628：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-溴苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将1-溴-4-异氰酸酯基苯(1.000g，5.050mmol)于乙醚(20mL)中的溶液在室温下与硫吗啉1,1-二氧化物(0.683g，5.050mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌18小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的N-(4-溴苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.622g，96.4％)。
[步骤2]6-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在0℃下向N-(4-溴苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.810g，2.431mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.097g，2.431mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在相同温度下添加6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.559g，2.431mmol)，且再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈棕色油状物的6-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.298g，25.4％)。
[步骤3]6-((N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
将6-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.400g，0.829mmol)、1-甲基哌嗪(0.111mL，0.995mmol)、叔丁醇钠(0.096g，0.995mmol)及双(三-叔丁基膦基)Pd(0.042g，0.083mmol)在室温下混合于甲苯(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至100％)，得到呈黄色油状物的6-((N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.128g，30.8％)。
[步骤4]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将6-((N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.128g，0.255mmol)及单水合肼(0.124mL，2.552mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在110℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝5％至15％)，得到呈棕色油状物的N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.072g，56.3％)。
[步骤5]化合物21628
将N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.072g，0.144mmol)、三乙胺(0.100mL，0.719mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.047mL，0.431mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈棕色泡沫状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.006g，7.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(dd,1H,J＝2.3,0.9Hz),8.39(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.55(dd,1H,J＝8.2,0.9Hz),7.24(t,1H,J＝8.1Hz),6.90(d,1H,J＝51.7Hz),6.81-6.63(m,3H),5.09(s,2H),3.82-3.68(m,4H),3.29(t,4H,J＝5.0Hz),2.96(t,4H,J＝5.3Hz),2.77(s,4H),2.50(s,3H)；LRMS(ES)m/z 562.3(M++1)。
实施例242.化合物21629：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺
将3-氯-4-氟苯胺(0.500g，3.435mmol)、1,1'-羰基二咪唑(0.613g，3.779mmol)及三乙胺(0.575mL，4.122mmol)于乙腈(10mL)中的溶液在室温下与1-乙基哌嗪(0.458mL，3.607mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈紫色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺(0.410g，41.8％)。
[步骤2]6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在0℃下向N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺(0.410g，1.435mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.069g，1.722mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌，在室温下添加6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.363g，1.578mmol)，且在室温下再搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈棕色油状物的6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.190g，30.4％)。
[步骤3]N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺
将6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.190g，0.437mmol)及单水合肼(0.425mL，8.738mmol)于乙醇(5mL)中的混合物在回流下加热16小时，且冷却至环境温度，在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。粗品N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺在未经进一步纯化下使用(0.039g，20.5％，黄色固体)。
[步骤4]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺
将N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺(0.039g，0.090mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.023mL，0.135mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液在0℃下与2,2-二氟乙酸酐(0.020mL，0.179mmol)混合，且在室温下搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。粗品N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺在未经进一步纯化下使用(0.021g，45.7％，黄色油状物)。
[步骤5]化合物21629
将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺(0.021g，0.041mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.047g，0.363mmol)于四氢呋喃(1mL)中的混合物在回流下加热16小时，且冷却至环境温度，且在减压下浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺(0.007g，32.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23-9.22(m,1H),8.34(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.59-7.56(m,1H),7.26-7.23(m,1H),7.08-6.80(m,3H),5.04(s,2H),3.36-3.35(m,4H),2.45-2.39(m,6H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H)；LRMS(ES)m/z 495.2(M++1)。
实施例243.化合物21630：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]N-苯基吗啉-4-甲酰胺
将异氰酸酯基苯(1.000g，8.395mmol)及吗啉(0.726mL，8.395mmol)于乙醚(20mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的N-苯基吗啉-4-甲酰胺(1.717g，99.2％)。
[步骤2]6-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在0℃下向N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.200g，0.970mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.039g，0.970mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在相同温度下添加6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.223g，0.970mmol)，且再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈棕色油状物的6-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.294g，85.4％)。
[步骤3]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺
将6-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.294g，0.828mmol)及单水合肼(0.403mL，8.284mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在110℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝5％至15％)，得到呈棕色油状物的N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.294g，100.0％)。
[步骤4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺
将N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.294g，0.828mmol)、三乙胺(0.577mL，4.142mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.270mL，2.485mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈黄色固体状的N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.130g，44.2％)。
[步骤5]化合物21630
将N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.130g，0.300mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.107g，0.450mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈黄色油状物的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺(0.089g，71.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(dd,1H,J＝2.2,0.8Hz),8.37(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.66(dd,1H,J＝8.2,0.8Hz),7.39-7.30(m,2H),7.24-7.17(m,2H),7.15-7.09(m,1H),7.01(t,1H,J＝51.7Hz),5.15(s,2H),3.53(dd,4H,J＝5.6,4.0Hz),3.28(dd,4H,J＝5.6,4.0Hz)；LRMS(ES)m/z 416.1(M++1)。
实施例244.化合物21631：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-苯氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-苯氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
在0℃下向4-苯氧基苯胺(0.300g，1.620mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.693mL，9.718mmol)于二氯甲烷(20mL)中的搅拌的溶液中添加三光气(0.240g，0.810mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌，在室温下添加硫吗啉1,1-二氧化物(0.219g，1.620mmol)，且再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物用乙醚(20mL)稀释，且在环境温度下搅拌。将所得沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈棕色固体状的N-(4-苯氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.319g，56.9％)。
[步骤2]6-((1,1-二氧化-N-(4-苯氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在0℃下向N-(4-苯氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.319g，0.921mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.037g，0.921mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在相同温度下添加6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.212g，0.921mmol)，且再搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈棕色油状物的6-((1,1-二氧化-N-(4-苯氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.372g，81.5％)。
[步骤3]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-苯氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将6-((1,1-二氧化-N-(4-苯氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.372g，0.750mmol)及单水合肼(0.365mL，7.503mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝5％至0％)，得到呈棕色泡沫状的N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-苯氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.203g，54.6％)。
[步骤4]化合物21631
将N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-苯氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.203g，0.410mmol)、三乙胺(0.285mL，2.048mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.134mL，1.229mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至30％)，得到呈棕色泡沫状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-苯氧基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.196g，86.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(dd,1H,J＝2.2,0.8Hz),8.40(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.56(dd,1H,J＝8.2,0.8Hz),7.44-7.30(m,2H),7.20-7.12(m,3H),7.08-6.79(m,5H),5.07(s,2H),3.77-3.69(m,4H),3.00-2.92(m,4H)；LRMS(ES)m/z 556.2(M++1)。
实施例245.化合物21632：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(邻甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]6-((4-甲基-N-(邻甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在0℃下向4-甲基-N-(邻甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.480g，2.057mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.082g，2.057mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在相同温度下添加6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.473g，2.057mmol)，且再搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状的6-((4-甲基-N-(邻甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.335g，42.6％)。
[步骤2]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(邻甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将6-((4-甲基-N-(邻甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.335g，0.876mmol)及单水合肼(0.426mL，8.759mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色泡沫状的N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(邻甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.284g，84.8％)。
[步骤3]化合物21632
将N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(邻甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.142g，0.371mmol)、三乙胺(0.259mL，1.856mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.121mL，1.114mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈橙色泡沫状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(邻甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.057g，34.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(dd,1H,J＝2.2,0.8Hz),8.37(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.70(dd,1H,J＝8.2,0.8Hz),7.28-7.10(m,4H),7.08(t,1H),4.93(s,2H),3.30(t,4H,J＝5.1Hz),2.33-2.28(m,6H),2.26(s,4H)；LRMS(ES)m/z 443.4(M++1)。
实施例246.化合物21633：4-甲基-N-(邻甲苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺
将N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(邻甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.142g，0.371mmol)、三乙胺(0.259mL，1.856mmol)及三氟乙酸酐(0.157mL，1.114mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈黄色泡沫状的4-甲基-N-(邻甲苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺(0.129g，75.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22-9.21(m,1H),8.37(dd,1H,J＝8.2,2.3Hz),7.71(d,1H,J＝8.2Hz),7.26-7.23(m,1H),7.19-7.11(m,3H),4.92(s,2H),3.27(t,4H,J＝4.8Hz),2.27-2.26(m,10H)；LRMS(ES)m/z 461.4(M++1)。
实施例247.化合物21634：N-(2-氟苯基)-4-甲基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]6-((N-(2-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在0℃下向N-(2-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.380g，1.601mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.064g，1.601mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在相同温度下添加6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.368g，1.601mmol)，且再搅拌3小时，然后，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状的6-((N-(2-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.405g，65.4％)。
[步骤2]N-(2-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将6-((N-(2-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.405g，1.048mmol)及单水合肼(0.509mL，10.481mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的N-(2-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.223g，55.0％)。
[步骤3]N-(2-氟苯基)-4-甲基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺
将N-(2-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.111g，0.287mmol)、三乙胺(0.200mL，1.436mmol)及三氟乙酸酐(0.122mL，0.862mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈黄色油状物的N-(2-氟苯基)-4-甲基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺(0.076g，54.8％)。
[步骤4]化合物21634
将N-(2-氟苯基)-4-甲基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺(0.076g，0.158mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.056g，0.236mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈橙色泡沫状的N-(2-氟苯基)-4-甲基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺(0.052g，71.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(dd,1H,J＝2.3,0.8Hz),8.37(dd,1H,J＝8.2,2.3Hz),7.71(d,1H,J＝8.2Hz),7.24(dd,1H,J＝6.4,2.8Hz),7.25-7.09(m,3H),4.92(s,2H),3.27(t,4H,J＝5.0Hz),2.34-2.19(m,10H)；LRMS(ES)m/z 465.4(M++1)。
实施例248.化合物21643：(S)-N-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺
[步骤1]4-(((3-氯-2-氟苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将2-氯-3-氟苯胺(1.000g，6.870mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(6.110g，24.732mmol)及碳酸钾(1.867g，7.557mmol)于乙腈(10mL)中的溶液在室温下搅拌12小时，且在减压下浓缩以移除溶剂。将残余物通过色谱分离(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的4-(((3-氯-2-氟苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.950g，44.4％)。
[步骤2]4-(((3-氯-2-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-(((3-氯-2-氟苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.000g，3.208mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(0.970g，4.812mmol)及碳酸钾(0.887g，6.416mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌15小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的4-(((3-氯-2-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯产物(0.754g，49.3％)。
[步骤3](S)-4-((N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-(((3-氯-2-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.629mmol)、(S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(0.216g，1.888mmol)及碳酸钾(0.435g，3.146mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在80℃下搅拌5小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状物的(S)-4-((N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.224g，78.8％)。
[步骤4](S)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基氨基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺
将(S)-4-((N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.202g，0.447mmol)及单水合肼(0.217mL，4.470mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状物的(S)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基氨基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.193g，95.5％)。
[步骤5]化合物21643
将(S)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基氨基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.096g，0.212mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.069mL，0.637mmol)及三乙胺(0.148mL，1.062mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状物的(S)-N-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.039g，35.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-7.81(m,2H),7.69(dd,1H,J＝10.0,1.6Hz),7.33-7.24(m,1H),7.08-6.77(m,3H),4.92(s,2H),3.53-3.43(m,1H),3.34-3.24(m,1H),3.12-3.00(m,1H),2.97-2.88(m,1H),2.74-2.69(m,1H),2.26(s,6H),2.01(dt,1H,J＝12.4,6.4Hz),1.82-1.72(m,1H)；LRMS(ES)m/z 512.2(M++1)。
实施例249.化合物21644：(S)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基氨基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺
将(S)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基氨基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.096g，0.212mmol)、三氟乙酸酐(0.090mL，0.637mmol)及三乙胺(0.148mL，1.062mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状物的(S)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基氨基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.025g，22.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-7.82(m,2H),7.74-7.66(m,1H),7.30(ddd,1H,J＝7.9,6.6,2.1Hz),7.08-6.95(m,2H),4.93(s,2H),3.55-3.46(m,1H),3.31-3.26(m,1H),3.12-2.94(m,2H),2.79(s,2H),2.30(s,6H),2.08-2.00(m,2H),1.33(s,1H),1.27(s,1H)；LRMS(ES)m/z 530.2(M++1)。
实施例250.化合物21645：(R)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基氨基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺
[步骤1]4-(((3-氯-2-氟苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将2-氯-3-氟苯胺(1.000g，6.870mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.867g，7.557mmol)及碳酸钾(1.899g，13.74mmol)于乙腈(10mL)中的溶液在室温下搅拌12小时，过滤以移除固体，且在减压下浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的4-(((3-氯-2-氟苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.950g，44.4％)。
[步骤2]4-(((3-氯-2-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-(((3-氯-2-氟苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.000g，3.208mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(0.970g，4.812mmol)及碳酸钾(0.887g，6.416mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌15小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的4-(((3-氯-2-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.754g，49.3％)。
[步骤3](R)-4-((N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-(((3-氯-2-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.629mmol)、(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(0.216g，1.888mmol)及碳酸钾(0.435g，3.146mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在80℃下搅拌5小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状物的(R)-4-((N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.201g，70.7％)。
[步骤4](R)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基氨基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺
将(R)-4-((N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.212g，0.469mmol)及单水合肼(0.228mL，4.691mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状物的(R)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基氨基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.201g，94.8％)。
[步骤5]化合物21645
将(R)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基氨基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.101g，0.222mmol)、三氟乙酸酐(0.094mL，0.667mmol)及三乙胺(0.155mL，1.112mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状物的(R)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基氨基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.088g，74.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-7.82(m,2H),7.74-7.66(m,1H),7.29(ddd,1H,J＝7.9,6.6,2.1Hz),7.08-6.94(m,2H),4.93(s,2H),3.53-3.44(m,1H),3.35-3.25(m,1H),3.12-3.00(m,1H),2.95(s,1H),2.76(s,1H),2.29(s,6H),2.08-1.98(m,1H),1.83-1.73(m,1H)；LRMS(ES)m/z 530.2(M++1)。
实施例251.化合物21646：N-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]N-(3-氯-2-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-((N-(3-氯-2-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.079g，0.175mmol)及单水合肼(0.085mL，1.748mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状物的N-(3-氯-2-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.076g，96.2％)。
[步骤2]化合物21646
将N-(3-氯-2-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.076g，0.168mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.055mL，0.505mmol)及三乙胺(0.117mL，0.841mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状物的N-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺(0.044g，50.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.79(t,1H,J＝7.6Hz),7.72(dd,1H,J＝10.0,1.7Hz),7.33-7.24(m,1H),7.10-6.78(m,3H),4.91(s,2H),3.37(s,4H),2.60-2.35(m,6H),1.13(t,3H,J＝7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 512.4(M++1)。
实施例252.化合物21650：N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-(((2-氯-4-氟苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将2-氯-4-氟苯胺(1.000g，6.870mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.867g，7.557mmol)及碳酸钾(1.899g，13.740mmol)于乙腈(10mL)中的溶液在室温下搅拌15小时，过滤以移除固体，且在减压下浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈绿色固体状的4-(((2-氯-4-氟苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.974g，45.5％)。
[步骤2]4-(((2-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-(((2-氯-4-氟苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.604mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(0.485g，2.406mmol)及碳酸钾(0.443g，3.208mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌15小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)成呈浅黄色油状物的4-(((2-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.441g，57.7％)。
[步骤3]4-((N-(2-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-(((2-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.629mmol)、1-乙基哌嗪(0.216g，1.888mmol)及碳酸钾(0.435g，3.146mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在80℃下搅拌7小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状物的4-((N-(2-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.194g，68.2％)。
[步骤4]N-(2-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-((N-(2-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.094g，0.208mmol)及单水合肼(0.202mL，4.160mmol)于乙醇(1mL)中的混合物在回流下加热16小时，且冷却至环境温度，在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗品N-(2-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺在未经进一步纯化下使用(0.074g，78.7％，淡黄色固体)。
[步骤5]化合物21650
将N-(2-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.074g，0.164mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.057mL，0.328mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液在0℃下与2,2-二氟乙酸酐(0.036mL，0.328mmol)混合，且在室温下搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈无色油状物的N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺(0.053g，62.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88-7.82(m,2H),7.68-7.65(m,1H),7.20(dd,1H,J＝7.9,2.8Hz),7.03-6.77(m,3H),4.83(s,2H),3.32-3.33(m,4H),2.49-2.39(m,6H),1.12-1.13(m,3H)；LRMS(ES)m/z 512.5(M++1)。
实施例253.化合物21651：(S)-N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺
[步骤1](S)-4-((N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-(((2-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.629mmol)、(S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(0.216g，1.888mmol)及碳酸钾(0.435g，3.146mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在80℃下搅拌7小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状物的(S)-4-((N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.201g，70.7％)。
[步骤2](S)-N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺
将(S)-4-((N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.082g，0.181mmol)及单水合肼(0.176mL，3.629mmol)于乙醇(3mL)中的混合物在回流下加热16小时，且冷却至环境温度，在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗品(S)-N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺在未经进一步纯化下使用(0.072g，87.8％，黄色油状物)。
[步骤3]化合物21651
将(S)-N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.072g，0.159mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.056mL，0.319mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.035mL，0.319mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈淡黄色固体状的(S)-N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.038g，46.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-7.88(m,1H),7.86(dd 1H.J＝8.0,1.6Hz),7.65(dd,1H,J＝9.9,1.5Hz),7.18(dd,1H,J＝8.0,2.8Hz),7.03-6.77(m,3H),4.87(s,2H),3.49-3.45(m,1H),3.27-3.23(m,1H),3.03-2.96(m,1H),2.92-2.92(m,1H),2.78-2.75(m,1H),2.29(s,6H),2.04-2.00(m,1H),1.98-1.99(m,1H)；LRMS(ES)m/z 512.5(M++1)。
实施例254.化合物21652：(R)-N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺
[步骤1](R)-4-((N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-(((2-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.629mmol)、(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(0.216g，1.888mmol)及碳酸钾(0.435g，3.146mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在80℃下搅拌7小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至100％)，得到呈黄色油状物的(R)-4-((N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.167g，58.7％)。
[步骤2](R)-N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺
将(R)-4-((N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.089g，0.197mmol)及单水合肼(0.191mL，3.939mmol)于乙醇(3mL)中的混合物在回流下加热16小时，冷却至环境温度，且在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗品(R)-N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺在未经进一步纯化下使用(0.082g，92.1％，黄色油状物)。
[步骤3]化合物21652
将(R)-N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.082g，0.181mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.063mL，0.363mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.039mL，0.363mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈淡黄色固体状的(R)-N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.041g，43.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91-7.88(m,1H),7.86(dd,1H,J＝8.0,1.5Hz),7.65(dd,1H,J＝9.9,1.5Hz),7.19(dd,1H,J＝8.0,2.8Hz),7.03-6.77(m,3H),4.87(s,2H),3.52-3.48(m,1H),3.26-3.21(m,1H),3.03-2.98(m,2H),2.87-2.83(m,1H),2.35(s,6H),2.04-2.02(m,1H),1.89-1.90(m,1H)；LRMS(ES)m/z 512.5(M++1)。
实施例255.化合物21653：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(5-氟吡啶-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]3-氟-4-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将5-氟吡啶-2-胺(0.448g，4.000mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.988g，4.000mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.393mL，8.000mmol)于乙腈(16mL)中的溶液在室温下搅拌18小时，且在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的3-氟-4-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.147g，13.2％)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(5-氟吡啶-2-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将3-氟-4-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.147g，0.528mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.551mL，3.165mmol)及三光气(0.078g，0.264mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与硫吗啉1,1-二氧化物(0.071g，0.528mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈浅黄色油状物的3-氟-4-((N-(5-氟吡啶-2-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.180g，77.5％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(5-氟吡啶-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将3-氟-4-((N-(5-氟吡啶-2-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.180g，0.409mmol)及单水合肼(0.397mL，8.174mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(5-氟吡啶-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.139g，77.3％)。
[步骤4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(5-氟吡啶-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(5-氟吡啶-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.139g，0.316mmol)及三乙胺(0.088mL，0.632mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下搅拌10分钟，且与2,2-二氟乙酸酐(0.035mL，0.284mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将饱和氯化钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(5-氟吡啶-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.078g，47.7％)。
[步骤5]化合物21653
将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(5-氟吡啶-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.039g，0.075mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.066mL，0.377mmol)于四氢呋喃(1mL)中的溶液在室温下搅拌10分钟，且与甲磺酰氯(0.007mL，0.090mmol)混合。将反应混合物在80℃下再搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈浅棕色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(5-氟吡啶-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.018g，48.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,1H,J＝2.2Hz),7.87(d,1H,J＝7.8Hz),7.79(dd,1H,J＝10.1,1.2Hz),7.68(t,1H,J＝7.6Hz),7.45-7.44(m,1H),7.08(d,1H,J＝8.4Hz),6.93(t,1H,J＝51.7Hz),5.12(s,2H),3.78(s,4H),2.96(s,4H)；LRMS(ES)m/z 500.5(M++1)。
实施例256.化合物21654：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将1-甲基-1H-吲唑-6-胺(0.294g，2.000mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.494g，2.000mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.697mL，4.000mmol)于乙腈(8mL)中的溶液在室温下搅拌18小时，且在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈绿色泡沫状固体的3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.364g，58.0％)。
[步骤2]3-氟-4-((4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.364g，1.160mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.213mL，6.963mmol)及三光气(0.172g，0.580mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与1-甲基哌嗪(0.129mL，1.160mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈绿色油状物的3-氟-4-((4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.384g，75.2％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酰胺
将3-氟-4-((4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.384g，0.873mmol)及单水合肼(0.849mL，17.461mmol)在室温下混合于乙醇(4mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.262g，68.2％)。
[步骤4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酰胺
将N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.262g，0.595mmol)及三乙胺(0.166mL，1.191mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下搅拌10分钟，且与2,2-二氟乙酸酐(0.067mL，0.536mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将饱和氯化钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.199g，64.7％)。
[步骤5]化合物21654
将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.100g，0.193mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.069g，0.290mmol)于四氢呋喃(1mL)中的混合物在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.022g，23.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,1H,J＝1.0Hz),7.88(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.76-7.73(m,2H),7.65(dd,1H,J＝8.6,0.5Hz),7.07(t,1H,J＝0.8Hz),6.95(dd,1H,J＝8.6,1.8Hz),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),5.06(s,2H),4.02(s,3H),3.34(t,4H,J＝4.9Hz),2.27-2.24(m,7H)；LRMS(ES)m/z 500.6(M++1)。
实施例257.化合物21655：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-(((2,3-二氟苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将2,3-二氟苯胺(1.000g，7.745mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.105g，8.520mmol)及碳酸钾(2.141g，15.491mmol)于乙腈(10mL)中的溶液在室温下搅拌15小时，过滤以移除固体，且在减压下浓缩以移除溶剂。将残余物通过色谱分离(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈浅棕色油状物的4-(((2,3-二氟苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.904g，39.5％)。
[步骤2]4-(((2,3-二氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-(((2,3-二氟苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.693mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(0.512g，2.540mmol)及碳酸钾(0.468g，3.387mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌15小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的4-(((2,3-二氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.425g，54.5％)。
[步骤3]4-((N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-(((2,3-二氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.652mmol)、1-乙基哌嗪(0.223g，1.955mmol)及碳酸钾(0.450g，3.258mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在80℃下搅拌5小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的4-((N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.165g，58.1％)
[步骤4]N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-((N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.180g，0.413mmol)及单水合肼(0.402mL，8.267mmol)于乙醇(3mL)中的混合物在回流下加热16小时，且冷却至环境温度，且在减压下浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗品N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺在未经进一步纯化下使用(0.178g，98.9％，淡黄色固体)。
[步骤5]化合物21655
将N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.089g，0.204mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.071mL，0.409mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液在0℃下与2,2-二氟乙酸酐(0.044mL，0.409mmol)混合，且在室温下搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺(0.041g，40.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.80-7.76(m,1H),7.69(dd,1H,J＝10.0,1.6Hz),7.04-6.77(m,4H),4.90(s,2H),3.33-3.34(m,4H),2.45-2.37(m,6H),1.10(t,3H,J＝7.1Hz)；LRMS(ES)m/z 496.6(M++1)。
实施例258.化合物21656：N-(3-溴-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-(((3-溴-4-氟苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将3-溴-4-氟苯胺(1.000g，5.263mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.430g，5.789mmol)及碳酸钾(1.455g，10.525mmol)于乙腈(10mL)中的溶液在室温下搅拌15小时，过滤以移除固体，且在减压下浓缩以移除溶剂。将残余物通过色谱分离(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈浅棕色油状物的4-(((3-溴-4-氟苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.104g，58.9％)。
[步骤2]4-(((3-溴-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-(((3-溴-4-氟苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.404mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(0.424g，2.106mmol)及碳酸钾(0.388g，2.808mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌15小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的4-(((3-溴-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.420g，57.4％)。
[步骤3]4-((N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-(((3-溴-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.576mmol)、1-乙基哌嗪(0.197g，1.727mmol)及碳酸钾(0.398g，2.878mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在80℃下搅拌5小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的4-((N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.210g，70.0％)。
[步骤4]N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-((N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.130g，0.262mmol)及单水合肼(0.255mL，5.238mmol)于乙醇(2mL)中的混合物在回流下加热16小时，冷却至环境温度，且在减压下浓缩以移除溶剂。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗品N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺在未经进一步纯化下使用(0.129g，99.2％，白色固体)。
[步骤5]化合物21656
将N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.064g，0.129mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.045mL，0.258mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在0℃下与2,2-二氟乙酸酐(0.028mL，0.258mmol)混合，且在室温下搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的N-(3-溴-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺(0.035g，48.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.76(dd,1H,J＝10.1,1.6Hz),7.69-7.65(m,1H),7.31(dd,1H,J＝5.8,2.6Hz),7.09-6.78(m,3H),4.90(s,2H),3.39-3.40(m,4H),2.52-2.44(m,6H),1.25-1.14(m,3H)；LRMS(ES)m/z 556.46(M++1)。
实施例259.化合物21657：N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-(((3-氯-4-甲基苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将3-氯-4-甲基苯胺(1.000g，7.062mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.919g，7.768mmol)及碳酸钾(1.952g，14.124mmol)于乙腈(10mL)中的溶液在室温下搅拌15小时，过滤以移除固体，且在减压下浓缩以移除溶剂。将残余物通过色谱分离(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的4-(((3-氯-4-甲基苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.041g，47.9％)。
[步骤2]4-(((3-氯-4-甲基苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-(((3-氯-4-甲基苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.625mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(0.491g，2.437mmol)及碳酸钾(0.449g，3.249mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌15小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的4-(((3-氯-4-甲基苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.337g，43.9％)。
[步骤3]4-((N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-(((3-氯-4-甲基苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.634mmol)、1-乙基哌嗪(0.217g，1.903mmol)及碳酸钾(0.438g，3.172mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在80℃下搅拌5小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的4-((N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.201g，70.7％)。
[步骤4]N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-((N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.280g，0.625mmol)及单水合肼(0.608mL，12.502mmol)于乙醇(3mL)中的混合物在回流下加热16小时，且冷却至环境温度，在减压下浓缩。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗品N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺在未经进一步纯化下使用(0.280g，100.0％，淡黄色固体)。
[步骤5]化合物21657
将N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.140g，0.313mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.109mL，0.625mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在0℃下与2,2-二氟乙酸酐(0.068mL，0.625mmol)混合，且在室温下搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺(0.065g，41.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(dd,1H,J＝10.0,1.6Hz),7.85(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.67-7.63(m,1H),7.15-7.13(m,1H),7.10-7.10(m,1H),7.03-6.73(m,3H),4.92(s,2H),3.38-3.39(m,4H),2.48-2.41(m,6H),2.31(s,3H),1.12(t,3H,J＝6.8Hz)；LRMS(ES)m/z 508.6(M++1)。
实施例260.化合物21658：N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-(((3-溴-4-氟苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将3-溴-4-氟苯胺(1.000g，5.263mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.430g，5.789mmol)及碳酸钾(1.455g，10.525mmol)于乙腈(10mL)中的溶液在室温下搅拌15小时，过滤以移除固体，且在减压下浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈浅棕色油状物的4-(((3-溴-4-氟苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.104g，58.9％)。
[步骤2]4-(((3-溴-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-(((3-溴-4-氟苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.404mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(0.424g，2.106mmol)及碳酸钾(0.388g，2.808mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌15小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的4-(((3-溴-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.420g，57.4％)。
[步骤3]4-((N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-(((3-溴-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.576mmol)、1-乙基哌嗪(0.197g，1.727mmol)及碳酸钾(0.398g，2.878mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在80℃下搅拌5小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的4-((N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.210g，70.0％)。
[步骤4]N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-((N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.130g，0.262mmol)及单水合肼(0.255mL，5.238mmol)于乙醇(2mL)中的混合物在回流下加热16小时，且冷却至环境温度，在减压下浓缩。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗品N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺在未经进一步纯化下使用(0.129g，99.2％，白色固体)。
[步骤5]化合物21658
将N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.064g，0.129mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.045mL，0.258mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液在0℃下与三氟乙酸酐(0.036mL，0.258mmol)混合，且在室温下搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈无色油状物的N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.039g，52.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75(dd,1H,J＝10.0,1.6Hz),7.71-7.67(m,1H),7.31(dd,1H,J＝5.8,2.6Hz),7.09-6.99(m,2H),4.90(s,2H),3.39-3.40(m,4H),2.51-2.43(m,6H),1.13-1.14(m,3H)；LRMS(ES)m/z 574.57(M++1)。
实施例261.化合物21659：N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-(((2,3-二氟苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将2,3-二氟苯胺(1.000g，7.745mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.105g，8.520mmol)及碳酸钾(2.141g，15.491mmol)于乙腈(10mL)中的溶液在室温下搅拌15小时，过滤以移除固体，且在减压下浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈浅棕色油状物的4-(((2,3-二氟苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.904g，39.5％)。
[步骤2]4-(((2,3-二氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-(((2,3-二氟苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.693mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(0.512g，2.540mmol)及碳酸钾(0.468g，3.387mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌15小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的4-(((2,3-二氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.425g，54.5％)。
[步骤3]4-((N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-(((2,3-二氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.652mmol)、1-乙基哌嗪(0.223g，1.955mmol)及碳酸钾(0.450g，3.258mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在80℃下搅拌5小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的4-((N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.165g，58.1％)。
[步骤4]N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-((N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.180g，0.413mmol)及单水合肼(0.402mL，8.267mmol)于乙醇(3mL)中的混合物在回流下加热16小时，冷却至环境温度，且在减压下浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗品N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺在未经进一步纯化下使用(0.178g，98.9％，淡黄色固体)。
[步骤5]N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.089g，0.204mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.071mL，0.409mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液在0℃下与三氟乙酸酐(0.058mL，0.409mmol)混合，且在室温下搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈淡黄色固体状的N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.106g，97.6％)。
[步骤6]化合物21659
将N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.106g，0.199mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.071g，0.299mmol)于四氢呋喃(1mL)中的溶液在150℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈无色油状物的N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.047g，45.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dd,1H,J＝8.1,1.6Hz),7.82-7.78(m,1H),7.69(dd,1H,J＝9.9,1.5Hz),7.05-7.01(m,2H),6.88-6.84(m,1H),4.90(s,2H),3.34-3.35(m,4H),2.46-2.39(m,6H),1.10(t,3H,J＝7.0Hz)；LRMS(ES)m/z 514.4(M++1)。
实施例262.化合物21660：N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-(((3-氯-4-甲基苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将3-氯-4-甲基苯胺(1.000g，7.062mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.919g，7.768mmol)及碳酸钾(1.952g，14.124mmol)于乙腈(10mL)中的溶液在室温下搅拌15小时，过滤以移除固体，且在减压下浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的4-(((3-氯-4-甲基苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.041g，47.9％)。
[步骤2]4-(((3-氯-4-甲基苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-(((3-氯-4-甲基苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.625mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(0.491g，2.437mmol)及碳酸钾(0.449g，3.249mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌15小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的4-(((3-氯-4-甲基苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.337g，43.9％)。
[步骤3]4-((N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-(((3-氯-4-甲基苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.634mmol)、1-乙基哌嗪(0.217g，1.903mmol)及碳酸钾(0.438g，3.172mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在80℃下搅拌5小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的4-((N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.201g，70.7％)。
[步骤4]N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-((N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.280g，0.625mmol)及单水合肼(0.608mL，12.502mmol)于乙醇(3mL)中的混合物在回流下加热16小时，冷却至环境温度，且在减压下浓缩以移除溶剂。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗品N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺在未经进一步纯化下使用(0.280g，100.0％，淡黄色固体)。
[步骤5]N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.140g，0.313mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.109mL，0.625mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在0℃下与三氟乙酸酐(0.088mL，0.625mmol)混合，且在室温下搅拌16小时。将沉淀物通过过滤收集，利用二氯甲烷洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.123g，72.3％)。
[步骤6]化合物21660
将N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.123g，0.226mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.081g，0.339mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液在150℃下搅拌16小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至3％)，得到呈无色油状物的N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.038g，32.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.74(dd,1H,J＝10.0,1.6Hz),7.69-7.65(m,1H),7.15-7.13(m,1H),7.10-7.10(m,1H),6.88(dd,1H,J＝8.2,2.3Hz),4.93(s,2H),3.37-3.38(m,4H),2.47-2.40(m,6H),2.31(s,3H),1.11(t,3H,J＝7.0Hz)；LRMS(ES)m/z 526.6(M++1)。
实施例263.化合物21664：(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺
[步骤1](R)-4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-(((3-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.049mmol)、(R)-吡咯烷-3-醇(0.457g，5.243mmol)及碳酸钾(0.290g，2.097mmol)在室温下混合于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后40℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状物的(R)-4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.338g，75.8％)。
[步骤2](R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺
将(R)-4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.338g，0.795mmol)及单水合肼(0.386mL，7.951mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色泡沫状的(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺(0.165g，48.7％)。
[步骤3]化合物21664
将(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺(0.082g，0.193mmol)、三氟乙酸酐(0.082mL，0.580mmol)及三乙胺(0.135mL，0.967mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。残余物经色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色泡沫状的(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺(0.071g，73.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.82-7.71(m,2H),7.20(dd,1H,J＝6.4,2.7Hz),7.09(t,1H,J＝8.6Hz),7.00(ddd,1H,J＝8.9,4.1,2.7Hz),5.00(d,1H,J＝15.5Hz),4.88(d,1H,J＝15.5Hz),4.38(tt,1H,J＝4.3,2.4Hz),3.37-3.15(m,4H),1.97-1.79(m,1H)；LRMS(ES)m/z 503.4(M++1)。
实施例264.化合物21665：(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺
[步骤1]4-(((3-氯-4-氟苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将3-氯-4-氟苯胺(3.000g，20.610mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(6.110g，24.732mmol)及碳酸钾(5.697g，41.220mmol)于乙腈(30mL)中的溶液在室温下搅拌14小时，过滤以移除固体，且在减压下浓缩以移除溶剂。将残余物通过色谱分离(SiO2，80g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状物的4-(((3-氯-4-氟苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(4.030g，62.7％)。
[步骤2]4-(((3-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-(((3-氯-4-氟苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.000g，6.416mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(1.940g，9.624mmol)及碳酸钾(2.660g，19.249mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液在室温下搅拌7小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈白色固体状的4-(((3-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.150g，70.3％)。
[步骤3](S)-4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-(((3-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.049mmol)、(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(0.457g，5.243mmol)及碳酸钾(0.290g，2.097mmol)在室温下混合于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后40℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈黄色油状物的(S)-4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.399g，89.2％)。
[步骤4](S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺
将(S)-4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.399g，0.935mmol)及单水合肼(0.454mL，9.351mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色泡沫状的(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.337g，84.4％)。
[步骤5]化合物21665
将(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.168g，0.395mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.129mL，1.184mmol)及三乙胺(0.275mL，1.973mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺(0.080g，41.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.80-7.71(m,2H),7.22(dd,1H,J＝6.4,2.6Hz),7.10(t,1H,J＝8.6Hz),7.06-6.78(m,2H),5.23-5.05(m,1H),5.02(d,1H,J＝15.4Hz),4.86(d,1H,J＝15.4Hz),3.58-3.44(m,2H),3.42-3.30(m,2H),3.30-3.14(m,2H),2.22-2.08(m,1H),2.01-1.76(m,1H)；LRMS(ES)m/z 482.2(M++1)。
实施例265.化合物21666：(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺
将(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.168g，0.395mmol)、三氟乙酸酐(0.167mL，1.184mmol)及三乙胺(0.275mL，1.973mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色泡沫状的(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.170g，85.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.79(d,1H,J＝7.5Hz),7.77-7.71(m,1H),7.22(dd,1H,J＝6.4,2.7Hz),7.11(t,1H,J＝8.6Hz),7.01(ddd,1H,J＝8.8,4.1,2.7Hz),5.23-5.05(m,1H),5.03(d,1H,J＝15.4Hz),4.87(d,1H,J＝15.4Hz),3.59-3.44(m,1H),3.44-3.30(m,2H),3.22(qd,1H,J＝11.3,10.8,4.9Hz),2.22-2.08(m,1H),2.01-1.76(m,1H)；LRMS(ES)m/z 505.3(M++1)。
实施例266.化合物21667：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酰胺
[步骤1]4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-(((3-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.049mmol)、3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(0.753g，5.243mmol)及碳酸钾(0.290g，2.097mmol)在室温下混合于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后40℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈黄色油状物的4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.255g，54.7％)。
[步骤2]N-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二氟-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺
将4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.255g，0.574mmol)及单水合肼(0.279mL，5.740mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色泡沫状的N-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二氟-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.247g，96.7％)。
[步骤3]化合物21667
将N-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二氟-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.123g，0.277mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.090mL，0.830mmol)及三乙胺(0.193mL，1.383mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酰胺(0.105g，75.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.80-7.70(m,2H),7.22(dd,1H,J＝6.4,2.7Hz),7.13(t,1H,J＝8.6Hz),7.07-6.78(m,2H),4.92(s,2H),3.48-3.35(m,4H),2.24(tt,2H,J＝13.7,7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 505.3(M++1)。
实施例267.化合物21668：N-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二氟-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺
将N-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二氟-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.123g，0.244mmol)、三氟乙酸酐(0.103mL，0.731mmol)及三乙胺(0.170mL，1.218mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状的N-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二氟-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.106g，83.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,1H,J＝8.1,1.6Hz),7.80-7.72(m,2H),7.22(dd,1H,J＝6.3,2.7Hz),7.13(t,1H,J＝8.6Hz),7.00(ddd,1H,J＝8.8,4.1,2.7Hz),4.93(s,2H),3.48-3.35(m,4H),2.32-2.17(m,2H)；LRMS(ES)m/z 523.3(M++1)。
实施例268.化合物21669：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-(((3-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.049mmol)、2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇(0.683g，5.243mmol)及碳酸钾(0.290g，2.097mmol)在室温下混合于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后40℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状物的4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.330g，67.3％)。
[步骤2]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.330g，0.705mmol)及单水合肼(0.343mL，7.053mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色泡沫状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰胺(0.137g，41.5％)。
[步骤3]化合物21669
将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰胺(0.068g，0.138mmol)、三氟乙酸酐(0.059mL，0.415mmol)及三乙胺(0.096mL，0.691mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰胺(0.063g，83.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.78(dd,1H,J＝9.9,1.7Hz),7.72(t,1H,J＝7.6Hz),7.19(dd,1H,J＝6.3,2.7Hz),7.11(t,1H,J＝8.6Hz),6.99(ddd,1H,J＝8.9,4.1,2.8Hz),4.93(s,2H),3.64(t,2H,J＝5.3Hz),3.50(s,1H),3.33(t,4H,J＝5.0Hz),2.61-2.53(m,2H),2.43(t,4H,J＝5.0Hz)；LRMS(ES)m/z 546.5(M++1)。
实施例269.化合物21679：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰胺
将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰胺(0.068g，0.138mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.045mL，0.415mmol)及三乙胺(0.096mL，0.691mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色泡沫状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰胺(0.020g，27.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.78(dd,1H,J＝10.1,1.7Hz),7.69(t,1H,J＝7.6Hz),7.20(dd,1H,J＝6.3,2.7Hz),7.12(t,1H,J＝8.6Hz),7.03-6.78(m,2H),4.92(s,2H),3.75(t,2H,J＝5.1Hz),3.54-3.42(m,4H),2.72(t,2H,J＝5.1Hz),2.62(s,4H)；LRMS(ES)m/z 528.3(M++1)。
实施例270.化合物21707：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-7-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将1-甲基-1H-吲唑-7-胺(1.472g，10.000mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.471g，10.000mmol)及N,N-二异丙基乙胺(3.484mL，20.000mmol)于乙腈(40mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-7-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(1.768g，56.4％)。
[步骤2]3-氟-4-((4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-7-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.384g，1.225mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.280mL，7.351mmol)及三光气(0.182g，0.613mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与1-甲基哌嗪(0.136mL，1.225mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的3-氟-4-((4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.475g，88.2％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-甲酰胺
将3-氟-4-((4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.475g，1.081mmol)及单水合肼(1.051mL，21.616mmol)在室温下混合于乙醇(5mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.335g，70.5％)。
[步骤4]化合物21707
将N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.335g，0.762mmol)、三乙胺(0.531mL，3.808mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.284mL，2.285mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅棕色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.326g，85.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.90(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.78(t,1H,J＝7.6Hz),7.70-7.66(m,2H),7.06-6.80(m,3H),5.34(d,1H,J＝16.9Hz),4.71(d,1H,J＝14.7Hz),4.08(s,3H),3.47(brs,4H),2.61-2.52(m,7H)；LRMS(ES)m/z 500.6(M++1)。
实施例271.化合物21708：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-7-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将1-甲基-1H-吲唑-7-胺(1.472g，10.000mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.471g，10.000mmol)及N,N-二异丙基乙胺(3.484mL，20.000mmol)于乙腈(40mL)中的溶液在室温下搅拌18小时，然后，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-7-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(1.768g，56.4％)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-7-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.384g，1.226mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.281mL，7.353mmol)及三光气(0.182g，0.613mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与硫吗啉1,1-二氧化物(0.166g，1.226mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.510g，87.7％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.510g，1.075mmol)及单水合肼(1.045mL，21.496mmol)在室温下混合于乙醇(5mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.314g，61.5％)。
[步骤4]化合物21708
将N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.314g，0.661mmol)、三乙胺(0.460mL，3.303mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.246mL，1.982mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.298g，84.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.91(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.78(t,1H,J＝7.6Hz),7.72(dd,1H,J＝8.0,0.8Hz),7.67(dd,1H,J＝9.9,1.6Hz),7.05(t,1H,J＝7.7Hz),6.93(t,1H,J＝51.6Hz),6.86(dd,1H,J＝7.4,0.8Hz),5.34(d,1H,J＝15.2Hz),4.68(d,1H,J＝14.6Hz),4.14(s,3H),3.75-3.61(m,4H),2.63(t,4H,J＝5.2Hz)；LRMS(ES)m/z 535.5(M++1)。
实施例272.化合物21709：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-4-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将1-甲基-1H-吲唑-4-胺(0.442g，3.000mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.741g，3.000mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.045mL，6.001mmol)于乙腈(12mL)中的溶液在室温下搅拌18小时，然后，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈浅棕色油状物的3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-4-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.768g，81.7％)。
[步骤2]3-氟-4-((4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-4-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.384g，1.225mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.280mL，7.351mmol)及三光气(0.182g，0.613mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与1-甲基哌嗪(0.136mL，1.225mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的3-氟-4-((4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.493g，91.6％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)哌嗪-1-甲酰胺
将3-氟-4-((4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.493g，1.122mmol)及单水合肼(1.090mL，22.435mmol)在室温下混合于乙醇(5mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.331g，67.2％)。
[步骤4]化合物21709
将N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.331g，0.754mmol)、三乙胺(0.525mL，3.769mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.281mL，2.261mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅棕色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.310g，82.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.79(d,1H,J＝0.8Hz),7.73 7.68(m,2H),7.37-7.29(m,2H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),6.86(dd,1H,J＝7.0,0.9Hz),5.09(s,2H),4.11(s,3H),3.50(brs,4H),2.81(brs,4H),2.64(s,3H)；LRMS(ES)m/z 500.6(M++1)。
实施例273.化合物21710：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-4-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将1-甲基-1H-吲唑-4-胺(0.442g，3.000mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.741g，3.000mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.045mL，6.001mmol)于乙腈(12mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈浅棕色油状物的3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-4-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.768g，81.7％)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-4-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.384g，1.225mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.280mL，7.351mmol)及三光气(0.182g，0.613mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与硫吗啉1,1-二氧化物(0.166g，1.225mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.531g，91.3％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.531g，1.119mmol)及单水合肼(1.088mL，22.381mmol)在室温下混合于乙醇(5mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.426g，80.2％)。
[步骤4]化合物21710
将N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.426g，0.898mmol)、三乙胺(0.626mL，4.488mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.335mL，2.693mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.396g，82.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.82(d,1H,J＝0.8Hz),7.39-7.32(m,2H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),6.90(dd,1H,J＝6.9,1.0Hz),5.07(s,2H),4.12(s,3H),3.72(t,4H,J＝5.1Hz),2.65(t,4H,J＝5.3Hz)；LRMS(ES)m/z 535.5(M++1)。
实施例274.化合物21724：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将1-甲基-1H-吲唑-6-胺(2.944g，20.000mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(4.941g，20.000mmol)及N,N-二异丙基乙胺(6.967mL，40.000mmol)于乙腈(100mL)中的溶液在室温下搅拌18小时，然后，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈绿色固体状的3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(4.987g，79.6％)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.157g，0.500mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.523mL，3.000mmol)及三光气(0.074g，0.250mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与吗啉(0.043mL，0.500mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈无色油状物的3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.209g，97.9％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吗啉-4-甲酰胺
将3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.209g，0.490mmol)及单水合肼(0.476mL，9.802mmol)在室温下混合于乙醇(3mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅棕色油状物的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吗啉-4-甲酰胺(0.151g，72.4％)。
[步骤4]化合物21724
将N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吗啉-4-甲酰胺(0.151g，0.354mmol)、三乙胺(0.247mL，1.770mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.132mL，1.062mmol)在室温下混合于四氢呋喃(3mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吗啉-4-甲酰胺(0.085g，49.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,1H,J＝1.0Hz),7.89(dd,1H,J＝7.9,1.7Hz),7.78-7.74(m,2H),7.68(dd,1H,J＝8.6,0.6Hz),7.11(t,1H,J＝0.9Hz),6.98(dd,1H,J＝8.6,1.8Hz),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),5.07(s,2H),4.05(s,3H),3.49(t,4H,J＝4.8Hz),3.29(t,4H,J＝4.8Hz)；LRMS(ES)m/z 487.5(M++1)。
实施例275.化合物21735：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((4-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.157g，0.500mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.523mL，3.000mmol)及三光气(0.074g，0.250mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与1-乙基哌嗪(0.063mL，0.500mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的4-((4-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.188g，82.9％)。
[步骤2]4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-((4-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.188g，0.415mmol)及单水合肼(0.403mL，8.291mmol)在室温下混合于乙醇(3mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.177g，94.0％)。
[步骤3]化合物21735
将4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.177g，0.390mmol)、三乙胺(0.272mL，1.951mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.146mL，1.171mmol)在室温下混合于四氢呋喃(3mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到粗产物，其经再次色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅棕色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.010g，5.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,1H,J＝0.8Hz),7.88(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.77-7.73(m,2H),7.66(d,1H,J＝8.6Hz),7.07(s,1H),6.95(dd,1H,J＝8.6,1.8Hz),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),5.06(s,2H),4.03(s,3H),3.43(brs,4H),2.42(brs,6H),1.12(brs,3H)；LRMS(ES)m/z 514.7(M++1)。
实施例276.化合物21736：(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(二甲基氨基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯烷-1-甲酰胺
[步骤1](R)-4-((3-(二甲基氨基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.157g，0.500mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.523mL，3.000mmol)及三光气(0.074g，0.250mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(0.063mL，0.500mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈无色油状物的(R)-4-((3-(二甲基氨基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.213g，94.0％)。
[步骤2](R)-3-(二甲基氨基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯烷-1-甲酰胺
将(R)-4-((3-(二甲基氨基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.213g，0.470mmol)及单水合肼(0.457mL，9.393mmol)在室温下混合于乙醇(3mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的(R)-3-(二甲基氨基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.157g，73.7％)。
[步骤3]化合物21736
将(R)-3-(二甲基氨基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.157g，0.346mmol)、三乙胺(0.241mL，1.731mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.129mL，1.039mmol)在室温下混合于四氢呋喃(3mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到粗产物，其经再次色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(二甲基氨基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.019g，10.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,1H,J＝0.9Hz),7.88(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.81(t,1H,J＝7.6Hz),7.72(dd,1H,J＝10.0,1.6Hz),7.64(dd,1H,J＝8.6,0.6Hz),7.09(t,1H,J＝0.8Hz),6.95(dd,1H,J＝8.6,1.8Hz),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),5.12-4.96(m,2H),3.53-3.48(m,1H),3.36-3.32(m,1H),3.09-3.04(m,1H),2.97(brs,1H),2.66(brs,1H),2.21(s,6H),1.99-1.93(m,1H),1.75-1.70(m,1H)；LRMS(ES)m/z 487.5(M++1)。
实施例277.化合物21759：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺
[步骤1]3-氟-4-(((3-氟苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将3-氟苯胺(0.500g，4.500mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.112g，4.500mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.567mL，8.999mmol)于乙腈(10mL)中的溶液在室温下搅拌18小时，经由塑料过滤器板过滤以移除固体，且在减压下浓缩以移除溶剂。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅棕色油状物的3-氟-4-(((3-氟苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(1.021g，81.8％)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(3-氟苯基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向3-氟-4-(((3-氟苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.550g，1.984mmol)及N,N-二异丙基乙胺(2.073mL，11.902mmol)于二氯甲烷(5mL)中的搅拌的溶液中添加三光气(0.294g，0.992mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在室温下添加2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(0.197g，1.984mmol)，且再搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的3-氟-4-((N-(3-氟苯基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.289g，36.1％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺
将3-氟-4-((N-(3-氟苯基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.289g，0.717mmol)及单水合肼(0.348mL，7.169mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)，得到呈黄色泡沫状的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(0.228g，79.0％)。
[步骤4]化合物21759
将N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(0.119g，0.295mmol)、三乙胺(0.206mL，1.475mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.110mL，0.885mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝50％至90％)，得到呈橙色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(0.032g，23.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.77-7.65(m,2H),7.32(td,1H,J＝8.2,6.4Hz),7.08-6.77(m,4H),4.99(s,2H),4.66(s,4H),3.79(s,4H)；LRMS(ES)m/z 463.4(M++1)。
实施例278.化合物21760：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(间甲苯基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺
[步骤1]3-氟-4-((间甲苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将间甲苯胺(0.500g，4.666mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.153g，4.666mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.625mL，9.332mmol)于乙腈(10mL)中的溶液在室温下搅拌18小时，经由塑料过滤器板过滤以移除固体，且在减压下浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅棕色油状物的3-氟-4-((间甲苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.885g，69.4％)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(间甲苯基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向3-氟-4-((间甲苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.550g，2.012mmol)及N,N-二异丙基乙胺(2.103mL，12.074mmol)于二氯甲烷(5mL)中的搅拌的溶液中添加三光气(0.299g，1.006mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在室温下添加2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(0.199g，2.012mmol)，且再搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的3-氟-4-((N-(间甲苯基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.346g，43.1％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(间甲苯基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺
将3-氟-4-((N-(间甲苯基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.346g，0.867mmol)及单水合肼(0.422mL，8.674mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应，在减压下浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)，得到呈黄色泡沫状的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(间甲苯基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(0.254g，73.5％)。
[步骤4]化合物21760
将N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(间甲苯基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(0.127g，0.319mmol)、三乙胺(0.222mL，1.595mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.119mL，0.957mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝50％至90％)，得到呈橙色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(间甲苯基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(0.026g，17.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.74-7.65(m,2H),7.26-7.16(m,1H),7.10-7.06(m,1H),7.05-6.77(m,3H),4.98(s,2H),4.64(s,4H),3.74(s,4H),2.35(s,3H)；LRMS(ES)m/z 459.3(M++1)。
实施例279.化合物21765：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺
[步骤1]7-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)(1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
将3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.940g，3.000mmol)、N,N-二异丙基乙胺(3.135mL，18.000mmol)及三光气(0.445g，1.500mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(0.679g，3.000mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状固体的7-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)(1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.479g，87.2％)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐
将7-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)(1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.479g，2.615mmol)及氯化氢(4.00M 1,4-二氧杂环己烷溶液，2.615mL，10.459mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液在室温下搅拌18小时，且在减压下浓缩。粗产物在未经进一步纯化下使用(3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐，1.312g，100.0％，白色固体)。
[步骤3]4-((2-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.251g，0.500mmol)、乙醛(0.042mL，0.750mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.159g，0.750mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的4-((2-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.225g，91.3％)。
[步骤4]2-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺
将4-((2-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.225g，0.456mmol)及单水合肼(0.443mL，9.117mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(2-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺，0.224g，99.6％，浅黄色油状物)。
[步骤5]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-2-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺
将2-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺(0.224g，0.454mmol)、三乙胺(0.127mL，0.908mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.056mL，0.454mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-2-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺，0.259g，99.8％，浅黄色固体)。
[步骤6]化合物21765
将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-2-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺(0.259g，0.453mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.130g，0.544mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺(0.017g，6.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,1H,J＝0.9Hz),7.87(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.77-7.72(m,2H),7.64(dd,1H,J＝8.6,0.5Hz),7.07(t,1H,J＝0.8Hz),6.93(dd,1H,J＝8.7,1.9Hz),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),5.03(s,2H),4.02(s,3H),3.22-3.18(m,4H),3.00(s,4H),2.50(q,2H,J＝7.1Hz),1.58-1.54(m,4H),0.95(t,3H,J＝7.1Hz)；LRMS(ES)m/z 554.6(M++1)。
实施例280.化合物21766：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]5-(((3-氯-4-氟苯基)氨基)甲基)吡啶甲酸甲酯
将3-氯-4-氟苯胺(0.437g，3.000mmol)、5-甲酰基吡啶甲酸甲酯(0.495g，3.000mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.954g，4.500mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，24g筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈棕色固体状的5-(((3-氯-4-氟苯基)氨基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.400g，45.2％)。
[步骤2]5-((N-(3-氯-4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯
将5-(((3-氯-4-氟苯基)氨基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.200g，0.679mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.355mL，2.036mmol)及三光气(0.101g，0.339mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与吗啉(0.059mL，0.679mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝50％至100％)，得到呈白色泡沫状固体的5-((N-(3-氯-4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.268g，96.9％)。
[步骤3]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((6-(肼羰基)吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺
将5-((N-(3-氯-4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.268g，0.657mmol)及单水合肼(0.639mL，13.148mmol)在室温下混合于1,4-二氧杂环己烷(4mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((6-(肼羰基)吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.233g，86.8％)。
[步骤4]化合物21766
将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((6-(肼羰基)吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.180g，0.442mmol)、三乙胺(0.123mL，0.883mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.055mL，0.442mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.086g，41.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,1H,J＝1.5Hz),8.25(dd,1H,J＝8.1,0.6Hz),7.98(dd,1H,J＝8.1,2.2Hz),7.18(dd,1H,J＝6.3,2.7Hz),7.13(t,1H,J＝8.6Hz),6.96-6.93(m,1H),6.95(t,1H,J＝51.7Hz),4.91(s,2H),3.54(t,4H,J＝4.8Hz),3.26(t,4H,J＝4.8Hz)；LRMS(ES)m/z 468.4(M++1)。
实施例281.化合物21767：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]5-((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯
将5-(((3-氯-4-氟苯基)氨基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.200g，0.679mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.355mL，2.036mmol)及三光气(0.101g，0.339mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与硫吗啉1,1-二氧化物(0.092g，0.679mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝50％至100％)，得到呈浅棕色固体状的5-((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.307g，99.1％)。
[步骤2]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((6-(肼羰基)吡啶-3-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将5-((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.307g，0.673mmol)及单水合肼(0.654mL，13.455mmol)在室温下混合于1,4-二氧杂环己烷(4mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((6-(肼羰基)吡啶-3-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.248g，80.9％)。
[步骤3]化合物21767
将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((6-(肼羰基)吡啶-3-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.194g，0.426mmol)、三乙胺(0.119mL，0.852mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.053mL，0.426mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.135g，61.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,1H,J＝1.6Hz),8.25(dd,1H,J＝8.1,0.6Hz),7.94(dd,1H,J＝8.1,2.2Hz),7.21-7.14(m,2H),6.96-6.93(m,1H),6.95(t,1H,J＝51.7Hz),4.89(s,2H),3.73(t,4H,J＝5.3Hz),2.93(t,4H,J＝5.3Hz)；LRMS(ES)m/z 516.4(M++1)。
实施例282.化合物21797：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将5-异氰酸酯基-2,3-二氢-1H-茚(1.000g，6.282mmol)及硫吗啉1,1-二氧化物(0.858g，6.345mmol)于乙醚(100mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.470g，79.5％)。
[步骤2]4-((N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.294g，1.000mmol)及氢化钠(60.00％，0.044g，1.100mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.259g，1.050mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时，在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的4-((N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.392g，85.1％)。
[步骤3]N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将4-((N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.392g，0.851mmol)及单水合肼(0.827mL，17.024mmol)在室温下混合于乙醇(5mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物，0.391g，99.7％，白色固体)。
[步骤4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.391g，0.849mmol)、三乙胺(0.237mL，1.698mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.106mL，0.849mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.226g，49.4％)。
[步骤5]化合物21797
将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.226g，0.419mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.120g，0.503mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝30％至100％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.068g，31.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.5Hz),7.77(dd,1H,J＝10.1,1.5Hz),7.67(t,1H,J＝7.6Hz),7.19(d,1H,J＝7.9Hz),7.01(d,1H,J＝1.6Hz),6.93(t,1H,J＝51.6Hz),6.87(dd,1H,J＝7.9,2.0Hz),4.91(s,2H),3.74(t,4H,J＝5.0Hz),2.90(t,4H,J＝7.4Hz),2.80(t,4H,J＝5.1Hz),2.13(t,2H,J＝3.8Hz)；LRMS(ES)m/z 521.4(M++1)。
实施例283.化合物21798：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将7-异氰酸酯基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃(1.000g，5.285mmol)及硫吗啉1,1-二氧化物(0.722g，5.338mmol)于乙醚(100mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的N-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.650g，96.2％)。
[步骤2]4-((N-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将N-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.324g，1.000mmol)及氢化钠(60.00％，0.044g，1.100mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.259g，1.050mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时，在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无色油状物的4-((N-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.459g，93.6％)。
[步骤3]N-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将4-((N-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.459g，0.936mmol)及单水合肼(0.910mL，18.714mmol)在室温下混合于乙醇(5mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物，0.458g，99.8％，白色固体)。
[步骤4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将N-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.458g，0.934mmol)、三乙胺(0.260mL，1.867mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.116mL，0.934mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.248g，46.6％)。
[步骤5]化合物21798
将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.248g，0.435mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.124g，0.522mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝30％至100％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.102g，42.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87-7.83(m,2H),7.69-7.67(m,1H),7.05-6.77(m,4H),4.91(s,2H),3.74(t,4H,J＝5.1Hz),3.05(s,2H),2.78(t,4H,J＝5.1Hz),1.47(s,6H)；LRMS(ES)m/z 551.4(M++1)。
实施例284.化合物21799：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将5-异氰酸酯基-1-甲基-1H-吲哚(1.000g，5.808mmol)及硫吗啉1,1-二氧化物(0.793g，5.866mmol)于乙醚(100mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.780g，99.7％)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.307g，1.000mmol)及氢化钠(60.00％，0.044g，1.100mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.259g，1.050mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时，在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.406g，85.7％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.406g，0.857mmol)及单水合肼(0.833mL，17.148mmol)在室温下混合于乙醇(5mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物，0.243g，59.8％，白色固体)。
[步骤4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.243g，0.513mmol)、三乙胺(0.143mL，1.026mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.064mL，0.513mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色固体状的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.206g，72.7％)。
[步骤5]化合物21799
将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.206g，0.373mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.107g，0.448mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝30％至100％)，得到呈浅黄色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.009g，4.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.75-7.68(m,2H),7.37(d,1H,J＝1.9Hz),7.30-7.29(m,1H),7.13(d,1H,J＝3.1Hz),6.96(dd,1H,J＝8.7,2.1Hz),6.93(t,1H,J＝51.7Hz),6.45(dd,1H,J＝3.1,0.8Hz),4.97(s,2H),3.82(s,3H),3.76(t,4H,J＝4.9Hz),2.70(t,4H,J＝5.2Hz)；LRMS(ES)m/z 521.4(M++1)。
实施例285.化合物21806：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将1-氟-4-异氰酸酯基苯(0.500g，3.647mmol)于乙醚(10mL)中的溶液在0℃下与硫吗啉1,1-二氧化物(0.493g，3.647mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物在室温下再搅拌4小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的N-(4-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.920g，92.7％)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(4-氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将N-(4-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.300g，1.102mmol)及氢化钠(60.00％，0.048g，1.212mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在0℃下搅拌2小时，且与4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.299g，1.212mmol)混合。将反应混合物在室温下再搅拌17小时，在室温下通过添加水(2mL，10分钟搅拌)来淬灭。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将粗产物在室温下使用二氯甲烷(3mL)结晶。将所得沉淀物过滤，利用二氯甲烷洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的3-氟-4-((N-(4-氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.212g，43.9％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将3-氟-4-((N-(4-氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.212g，0.484mmol)及单水合肼(0.470mL，9.670mmol)于乙醇(4mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物用乙醚(5mL)及乙酸乙酯(1mL)稀释，且在环境温度下搅拌。将所得沉淀物通过过滤收集，利用己烷洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.179g，84.4％)。
将N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.100g，0.228mmol)及三乙胺(0.095mL，0.684mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.028mL，0.228mmol)混合，且在相同温度下搅拌17小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.053g，46.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.77(dd,1H,J＝10.1,1.6Hz),7.69(t,1H,J＝7.6Hz),7.14-6.81(m,5H),4.90(s,2H),3.74-3.71(m,4H),2.85-2.82(m,4H)；LRMS(ES)m/z499.3(M++1)。
实施例286.化合物21807：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(3-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将1-氟-3-异氰酸酯基苯(0.500g，3.647mmol)于乙醚(10mL)中的溶液在0℃下与硫吗啉1,1-二氧化物(0.493g，3.647mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物在室温下再搅拌4小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的N-(3-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.870g，87.6％)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将N-(3-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.300g，1.102mmol)及氢化钠(60.00％，0.048g，1.212mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在0℃下搅拌2小时，且与4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.299g，1.212mmol)混合。将反应混合物在室温下再搅拌17小时，在室温下通过添加水(2mL，10分钟搅拌)来淬灭。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的3-氟-4-((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，62.1％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1，1-二氧化物
将3-氟-4-((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.684mmol)及单水合肼(0.665mL，13.685mmol)于乙醇(4mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物用乙醚(5mL)及乙酸乙酯(1mL)稀释，且在环境温度下搅拌。将所得沉淀物通过过滤收集，利用己烷洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.270g，90.0％)。
[步骤4]化合物21807
将N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.100g，0.228mmol)及三乙胺(0.095mL，0.684mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.028mL，0.228mmol)混合，且在相同温度下搅拌17小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.034g，29.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.79(dd,1H,J＝10.1,1.6Hz),7.68(t,1H,J＝7.6Hz),7.38-7.33(m,1H),7.07-6.81(m,4H),4.95(s,2H),3.75(t,4H,J＝5.2Hz),2.87(t,4H,J＝5.2Hz)；LRMS(ES)m/z 499.0(M++1)。
实施例287.化合物21808：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(2-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]3-氟-4-((N-(2-氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将N-(2-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.300g，1.102mmol)及氢化钠(60.00％，0.048g，1.212mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在0℃下搅拌2小时，且与4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.299g，1.212mmol)混合。将反应混合物在室温下再搅拌17小时，在室温下通过添加水(2mL，10分钟搅拌)来淬灭。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的3-氟-4-((N-(2-氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.320g，66.2％)。
[步骤2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(2-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将3-氟-4-((N-(2-氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.320g，0.730mmol)及单水合肼(0.709mL，14.597mmol)于乙醇(4mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物用乙醚(5mL)及乙酸乙酯(1mL)稀释，且在环境温度下搅拌。将所得沉淀物通过过滤收集，利用己烷洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(2-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.258g，80.6％)。
[步骤3]化合物21808
将N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(2-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.100g，0.228mmol)及三乙胺(0.095mL，0.684mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.028mL，0.228mmol)混合，且在相同温度下搅拌17小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(2-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.010g，8.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.5Hz),7.78(t,1H,J＝7.6Hz),7.72(dd,1H,J＝9.9,1.5Hz),7.32-7.27(m,1H),7.19-7.13(m,3H),6.93(t,1H,J＝51.6Hz),4.90(s,2H),3.72(t,4H,J＝5.0Hz),2.76(t,4H,J＝5.2Hz)；LRMS(ES)m/z 499.0(M++1)。
实施例288.化合物21809：N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-氯苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将1-氯-4-异氰酸酯基苯(0.500g，3.256mmol)于乙醚(15mL)中的溶液在0℃下与硫吗啉1,1-二氧化物(0.440g，3.256mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物在室温下再搅拌4小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的N-(4-氯苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.826g，87.9％)。
[步骤2]4-((N-(4-氯苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将N-(4-氯苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.300g，1.039mmol)及氢化钠(60.00％，0.046g，1.143mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在0℃下搅拌2小时，且与4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.282g，1.143mmol)混合。将反应混合物在室温下再搅拌17小时，在室温下通过添加水(2mL，10分钟搅拌)来淬灭。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将粗产物在室温下使用二氯甲烷(3mL)结晶。将所得沉淀物过滤，利用二氯甲烷洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的4-((N-(4-氯苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.217g，45.9％)。
[步骤3]N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将4-((N-(4-氯苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.217g，0.477mmol)及单水合肼(0.464mL，9.541mmol)于乙醇(4mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.187g，86.2％)。
[步骤4]化合物21809
将N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.100g，0.220mmol)及三乙胺(0.092mL，0.659mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.027mL，0.220mmol)混合，且在相同温度下搅拌17小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状的N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.026g，23.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.78(dd,1H,J＝10.1,1.6Hz),7.68(t,1H,J＝7.6Hz),7.35(d,2H,J＝8.8Hz),7.10-6.81(m,3H),4.93(s,2H),4.15-4.13(m,4H),2.86(t,4H,J＝5.3Hz)；LRMS(ES)m/z 515.1(M++1)。
实施例289.化合物21810：N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]4-((N-(3-氯苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将N-(3-氯苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.300g，1.039mmol)及氢化钠(60.00％，0.046g，1.143mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在0℃下搅拌2小时，且与4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.282g，1.143mmol)混合。将反应混合物在室温下再搅拌17小时，在室温下通过添加水(2mL，10分钟搅拌)来淬灭。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的4-((N-(3-氯苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.440g，93.1％)。
[步骤2]N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将4-((N-(3-氯苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.200g，0.440mmol)及单水合肼(0.427mL，8.793mmol)于乙醇(4mL)中在室温下混合，然后在120℃下于微波下加热1小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物用乙醚(5mL)及乙酸乙酯(1mL)稀释，且在环境温度下搅拌。将所得沉淀物通过过滤收集，利用己烷洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.185g，92.5％)。
[步骤3]化合物21810
将N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.100g，0.220mmol)及三乙胺(0.092mL，0.659mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.027mL，0.220mmol)混合，且在相同温度下搅拌17小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.032g，28.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,1H,J＝8.0,1.4Hz),7.79(dd,1H,J＝9.5,2.0Hz),7.67(t,1H,J＝7.6Hz),7.32(t,1H,J＝8.0Hz),7.23(d,1H,J＝8.9Hz),7.18(t,1H,J＝1.9Hz),7.07-6.81(m,2H),4.94(s,2H),3.74(t,4H,J＝4.9Hz),2.87(t,4H,J＝4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 515.1(M++1)。
实施例290.化合物21811：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]4-(((1-乙基-1H-吲唑-6-基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将1-乙基-1H-吲唑-6-胺(0.322g，2.000mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.494g，2.000mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.697mL，4.000mmol)于乙腈(8mL)中的溶液在室温下搅拌18小时，且在减压下浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈绿色油状物的4-(((1-乙基-1H-吲唑-6-基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.573g，87.5％)。
[步骤2]4-((N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-(((1-乙基-1H-吲唑-6-基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.573g，1.750mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.915mL，5.251mmol)及三光气(0.260g，0.875mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与硫吗啉1,1-二氧化物(0.237g，1.750mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色固体状的4-((N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.760g，88.9％)。
[步骤3]N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将4-((N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.760g，1.556mmol)及单水合肼(1.512mL，31.114mmol)在室温下混合于乙醇(8mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.747g，98.3％)。
[步骤4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.747g，1.529mmol)、三乙胺(0.426mL，3.059mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.190mL，1.529mmol)于二氯甲烷(8mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.518g，59.8％)。
[步骤5]化合物21811
将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.200g，0.353mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.126g，0.530mmol)在室温下混合于四氢呋喃(3mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.101g，52.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,1H,J＝0.9Hz),7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.80-7.68(m,3H),7.19-7.13(m,1H),7.07-6.77(m,2H),5.03(s,2H),4.40(q,2H,J＝7.2Hz),3.79-3.72(m,4H),2.86-2.78(m,4H),1.50(t,3H,J＝7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 549.3(M++1)。
实施例291.化合物21812：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]3-氟-4-(((1-异丙基-1H-吲唑-6-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将1-异丙基-1H-吲唑-6-胺(0.351g，2.000mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.494g，2.000mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.697mL，4.000mmol)于乙腈(8mL)中的溶液在室温下搅拌18小时，在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈绿色油状物的3-氟-4-(((1-异丙基-1H-吲唑-6-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.592g，86.8％)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将3-氟-4-(((1-异丙基-1H-吲唑-6-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.592g，1.734mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.906mL，5.202mmol)及三光气(0.257g，0.867mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与硫吗啉1,1-二氧化物(0.234g，1.734mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色固体状的3-氟-4-((N-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.755g，86.6％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将3-氟-4-((N-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.755g，1.502mmol)及单水合肼(1.460mL，30.046mmol)在室温下混合于乙醇(8mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.721g，95.5％)。
[步骤4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.721g，1.435mmol)、三乙胺(0.400mL，2.870mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.178mL，1.435mmol)于二氯甲烷(8mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.525g，63.0％)。
[步骤5]化合物21812
将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.200g，0.344mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.123g，0.517mmol)在室温下混合于四氢呋喃(3mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.106g，54.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.90(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.80-7.68(m,3H),7.21-7.15(m,1H),6.97-6.90(m,2H),5.03(s,2H),4.75(p,1H,J＝6.6Hz),3.80-3.70(m,4H),2.86-2.72(m,4H),1.59(d,6H,J＝6.6Hz)；LRMS(ES)m/z 563.4(M++1)。
实施例292.化合物21813：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(2-异丙基苯并[d]噻唑-6-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]3-氟-4-(((2-异丙基苯并[d]噻唑-6-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将2-异丙基苯并[d]噻唑-6-胺(0.385g，2.000mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.494g，2.000mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.697mL，4.000mmol)于乙腈(8mL)中的溶液在室温下搅拌18小时，且在减压下浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈橙色油状物的3-氟-4-(((2-异丙基苯并[d]噻唑-6-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.683g，95.2％)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(2-异丙基苯并[d]噻唑-6-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将3-氟-4-(((2-异丙基苯并[d]噻唑-6-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.683g，1.906mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.996mL，5.717mmol)及三光气(0.283g，0.953mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与硫吗啉1,1-二氧化物(0.258g，1.906mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈橙色固体状的3-氟-4-((N-(2-异丙基苯并[d]噻唑-6-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.851g，85.9％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(2-异丙基苯并[d]噻唑-6-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将3-氟-4-((N-(2-异丙基苯并[d]噻唑-6-基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.851g，1.638mmol)及单水合肼(1.592mL，32.755mmol)在室温下混合于乙醇(8mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(2-异丙基苯并[d]噻唑-6-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.669g，78.6％)。
[步骤4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(2-异丙基苯并[d]噻唑-6-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(2-异丙基苯并[d]噻唑-6-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.614g，1.181mmol)、三乙胺(0.329mL，2.363mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.147mL，1.181mmol)于二氯甲烷(8mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(2-异丙基苯并[d]噻唑-6-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.423g，59.9％)。
[步骤5]化合物21813
将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(2-异丙基苯并[d]噻唑-6-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.200g，0.335mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.120g，0.502mmol)在室温下混合于四氢呋喃(3mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(2-异丙基苯并[d]噻唑-6-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.133g，68.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,1H,J＝8.7Hz),7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75(dd,1H,J＝10.1,1.7Hz),7.70(t,1H,J＝7.6Hz),7.63(d,1H,J＝2.2Hz),7.24(dd,1H,J＝8.7,2.3Hz),6.93(t,1H,J＝51.6Hz),4.99(s,2H),3.77-3.69(m,4H),3.44(p,1H,J＝6.9Hz),2.87-2.78(m,4H),1.50(d,6H,J＝6.9Hz)；LRMS(ES)m/z 580.3(M++1)。
实施例293.化合物21823：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-溴苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将1-溴-4-异氰酸酯基苯(1.000g，5.050mmol)于乙醚(40mL)中的溶液在0℃下与硫吗啉1,1-二氧化物(0.683g，5.050mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物在室温下再搅拌4小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的N-(4-溴苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.630g，96.9％)。
[步骤2]6-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
将N-(4-溴苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.300g，3.902mmol)及氢化钠(60.00％，0.164g，4.097mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液在0℃下搅拌30分钟，且与6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.987g，4.292mmol)混合。将反应混合物在室温下再搅拌2小时，在室温下通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(10mL，10分钟搅拌)来淬灭。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，24g筒；乙酸乙酯/己烷＝30％至60％)，得到呈浅黄色固体状的6-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(1.210g，64.3％)。
将6-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.300g，0.622mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.092g，0.746mmol)、二氯化[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.020g，0.031mmol)及碳酸铯(0.608g，1.866mmol)于1,4-二氧杂环己烷(6mL)/水(2mL)中在室温下混合，然后在100℃下于微波下加热20分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈棕色固体状的6-((1,1-二氧化-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.166g，55.5％)。
[步骤4]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将6-((1,1-二氧化-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.166g，0.345mmol)及单水合肼(0.336mL，6.909mmol)在室温下混合于乙醇(5mL)中，然后在100℃下搅拌17小时，冷却至室温。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醇洗涤，且干燥，得到呈灰色固体状的N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.145g，87.3％)。
[步骤5]化合物21823
将N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.130g，0.271mmol)及三乙胺(0.113mL，0.812mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.034mL，0.271mmol)混合，且在相同温度下搅拌17小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.008g，5.5％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.21(d,1H,J＝1.4Hz),8.62(d,2H,J＝4.9Hz),8.46(dd,1H,J＝8.2,2.0Hz),7.87-7.73(m,4H),7.74(d,1H,J＝8.2Hz),7.45(d,2H,J＝8.6Hz),7.26(t,1H,J＝51.6Hz),5.22(s,2H),3.78(s,4H),3.10(s,4H)；LRMS(ES)m/z 541.1(M++1)。
实施例294.化合物21824：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]6-((1,1-二氧化-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
将6-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.300g，0.622mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.092g，0.746mmol)、二氯化[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.020g，0.031mmol)及碳酸铯(0.608g，1.866mmol)于1,4-二氧杂环己烷(6mL)/水(2mL)中在室温下混合，然后在100℃下于微波下加热20分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈棕色固体状的6-((1,1-二氧化-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.213g，71.3％)。
[步骤2]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将6-((1,1-二氧化-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.213g，0.443mmol)及单水合肼(0.431mL，8.865mmol)于二氯甲烷(5mL)中在室温下混合，然后在100℃下于微波下加热17小时，冷却至室温。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醇洗涤，且干燥，得到呈灰色固体状的N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.175g，82.2％)。
[步骤3]N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1，1-二氧化物
将N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.150g，0.312mmol)及三乙胺(0.131mL，0.936mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.039mL，0.312mmol)混合，且在相同温度下搅拌17小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.087g，49.9％)。
[步骤4]化合物21824
将N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.087g，0.156mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.074g，0.312mmol)于四氢呋喃(3mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.048g，57.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28(d,1H,J＝1.6Hz),8.95(s,1H),8.69(d,1H,J＝4.2Hz),8.45(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),8.26(d,1H,J＝8.0Hz),7.77-7.73(m,1H),7.64-7.54(m,3H),7.37(d,2H,J＝8.5Hz),6.97(t,1H,J＝51.7Hz),5.20(s,2H),3.79(s,4H),3.07(t,4H,J＝4.9Hz)；LRMS(ES)m/z 541.3(M++1)。
实施例295.化合物21829：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]6-((N-(4-氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
将N-(4-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.500g，1.836mmol)及氢化钠(60.00％，0.081g，2.020mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在0℃下搅拌30分钟，且与6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.465g，2.020mmol)混合。将反应混合物在室温下再搅拌5小时，在室温下通过添加水(5mL，10分钟搅拌)来淬灭。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。6-((N-(4-氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯在未经进一步纯化下使用(0.450g，58.1％，棕色固体)。
[步骤2]N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将6-((N-(4-氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.150g，0.356mmol)及单水合肼(0.346mL，7.118mmol)在室温下混合于乙醇(5mL)中，然后在100℃下搅拌17小时，冷却至室温。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醇洗涤，且干燥，得到呈浅黄色固体状的N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.111g，74.0％)。
[步骤3]N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.111g，0.263mmol)及三乙胺(0.110mL，0.790mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.065mL，0.527mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(0.082g，62.3％，黄色固体)。
[步骤4]化合物21829
将N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.082g，0.164mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.117g，0.493mmol)在室温下混合于四氢呋喃(5mL)中，然后在70℃下搅拌5小时，冷却至室温，过滤以移除固体，且在减压下浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.015g，19.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(d,1H,J＝1.6Hz),8.43(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.58(d,2H,J＝8.2Hz),7.25-7.21(m,2H),7.10-6.84(m,3H),5.08(s,2H),3.73(t,4H,J＝5.1Hz),2.98(t,4H,J＝5.2Hz)；LRMS(ES)m/z 482.1(M++1)。
实施例296.化合物21830：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]6-((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
将N-(3-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.500g，1.836mmol)及氢化钠(60.00％，0.081g，2.020mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在0℃下搅拌30分钟，且与6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.465g，2.020mmol)混合。将反应混合物在室温下再搅拌5小时，在室温下通过添加水(5mL，10分钟搅拌)来淬灭。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。6-((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯在未经进一步纯化下使用(0.450g，58.1％，棕色固体)。
[步骤2]N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将6-((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.150g，0.356mmol)及单水合肼(0.346mL，7.118mmol)在室温下混合于乙醇(5mL)中，然后在100℃下搅拌17小时，冷却至室温。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醇洗涤，且干燥，得到呈浅黄色固体状的N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.113g，75.3％)。
[步骤3]N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.113g，0.268mmol)及三乙胺(0.112mL，0.804mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.067mL，0.536mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物在未经进一步纯化下使用(0.090g，67.2％，黄色固体)。
[步骤4]化合物21830
将N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.090g，0.180mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.129g，0.541mmol)在室温下混合于四氢呋喃(5mL)中，然后在70℃下搅拌5小时，冷却至室温，过滤以移除固体，且在减压下浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.044g，50.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28(d,1H,J＝1.6Hz),8.46(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.58(d,1H,J＝8.2Hz),7.37-7.32(m,1H),7.10-6.92(m,4H),5.14(s,2H),3.76(t,4H,J＝5.1Hz),3.03(t,4H,J＝5.2Hz)；LRMS(ES)m/z 482.3(M++1)。
实施例297.化合物21831：N-(4-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]6-((N-(4-氯苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
将N-(4-氯苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.500g，1.732mmol)及氢化钠(60.00％，0.076g，1.905mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在0℃下搅拌30分钟，且与6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.438g，1.905mmol)混合。将反应混合物在室温下再搅拌5小时，在室温下通过添加水(5mL，10分钟搅拌)来淬灭。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。6-((N-(4-氯苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯在未经进一步纯化下使用(0.450g，59.3％，棕色固体)。
[步骤2]N-(4-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将6-((N-(4-氯苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.100g，0.228mmol)及单水合肼(0.222mL，4.567mmol)在室温下混合于乙醇(5mL)中，然后在100℃下搅拌17小时，且冷却至室温以终止反应。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醇洗涤，且干燥，得到呈浅黄色固体状的N-(4-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.061g，61.0％)。
[步骤3]N-(4-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将N-(4-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.061g，0.139mmol)及三乙胺(0.058mL，0.418mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.035mL，0.279mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。N-(4-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物在未经进一步纯化下使用(0.045g，62.6％，黄色固体)。
[步骤4]化合物21831
将N-(4-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.045g，0.087mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.062g，0.262mmol)在室温下混合于四氢呋喃(5mL)中，然后在70℃下搅拌5小时，冷却至室温，过滤以移除固体，且在减压下浓缩以移除溶剂。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(4-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.011g，25.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27-9.26(m,1H),8.42(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.56(d,1H,J＝8.2Hz),7.34(d,2H,J＝8.9Hz),7.17(d,2H,J＝8.9Hz),7.09-6.83(m,1H),5.10(s,2H),3.73(t,4H,J＝5.2Hz),3.01(t,4H,J＝5.2Hz)；LRMS(ES)m/z 498.2(M++1)。
实施例298.化合物21839：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]N-(4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺
将1-氟-4-异氰酸酯基苯(0.500g，3.647mmol)于乙醚(10mL)中的溶液在0℃下与吗啉(0.315mL，3.647mmol)混合，且在室温下搅拌18小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的N-(4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.776g，94.9％)。
[步骤2]6-((N-(4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在0℃下向N-(4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.200g，0.892mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.036g，0.892mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在室温下添加6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.205g，0.892mmol)，且再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的6-((N-(4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.274g，82.3％)。
[步骤3]N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺
将6-((N-(4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.274g，0.734mmol)及单水合肼(0.357mL，7.338mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状物的N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.215g，78.5％)。
[步骤4](N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺
将N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.108g，0.288mmol)及三乙胺(0.080mL，0.576mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.036mL，0.288mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺，0.105g，81.0％，白色泡沫)。
[步骤5]化合物21839
将N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.105g，0.233mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.083g，0.350mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色泡沫状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.064g，63.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(s,1H),8.35(dd,1H,J＝8.2,2.0Hz),7.63(d,1H,J＝8.2Hz),7.23-7.15(m,2H),7.10-6.74(m,3H),5.08(s,2H),3.53(t,4H,J＝4.7Hz),3.26(t,4H,J＝4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 434.0(M++1)。
实施例299.化合物21840：N-(4-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1](N-(4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺
将N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.108g，0.288mmol)及三乙胺(0.080mL，0.576mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.041mL，0.288mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺，0.097g，72.0％，白色泡沫)。
[步骤2]化合物21840
将N-(4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.097g，0.207mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.074g，0.311mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色泡沫状的N-(4-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.049g，51.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(s,1H),8.35(dd,1H,J＝8.1,2.1Hz),7.64(d,1H,J＝8.2Hz),7.23-7.15(m,2H),7.08-6.98(m,2H),5.08(s,2H),3.53(t,4H,J＝4.7Hz),3.26(t,4H,J＝4.6Hz)；LRMS(ES)m/z 452.0(M++1)。
实施例300.化合物21841：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]3-氟-4-((N-(4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向N-(4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.200g，0.892mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.036g，0.892mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在室温下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.220g，0.892mmol)处理，且再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的3-氟-4-((N-(4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.305g，87.6％)。
[步骤2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺
将3-氟-4-((N-(4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.305g，0.781mmol)及单水合肼(0.380mL，7.813mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状物的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.304g，99.6％)。
[步骤3](N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺
将N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.152g，0.389mmol)及三乙胺(0.109mL，0.779mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.048mL，0.389mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺，0.125g，68.7％，白色泡沫)。
[步骤4]化合物21841
将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.125g，0.268mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.096g，0.401mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.047g，38.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,1H,J＝7.9Hz),7.79-7.68(m,2H),7.14-7.07(m,2H),7.04(d,2H,J＝8.5Hz),6.97(dd,1H,J＝33.7,1.7Hz),4.94(s,2H),3.49(t,4H,J＝4.7Hz),3.25(t,4H,J＝4.2Hz)；LRMS(ES)m/z 451.0(M++1)。
实施例301.化合物21842：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1](N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺
将N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.152g，0.389mmol)及三乙胺(0.109mL，0.779mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.055mL，0.389mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺，0.134g，70.9％，白色泡沫)。
[步骤2]化合物21842
将N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.134g，0.276mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.099g，0.414mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.013g，10.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,1H,J＝8.0Hz),7.79-7.70(m,2H),7.14-7.07(m,2H),7.07-6.99(m,2H),4.94(s,2H),3.50(t,4H,J＝4.7Hz),3.25(t,4H,J＝4.3Hz)；LRMS(ES)m/z 469.0(M++1)。
实施例302.化合物21843：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]N-(3-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺
将1-氟-3-异氰酸酯基苯(0.500g，3.647mmol)于乙醚(10mL)中的溶液在0℃下与吗啉(0.315mL，3.647mmol)混合，且在室温下搅拌18小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的N-(3-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.737g，90.1％)。
[步骤2]6-((N-(3-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在0℃下向N-(3-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.200g，0.892mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.036g，0.892mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在室温下添加6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.205g，0.892mmol)，且再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的6-((N-(3-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.265g，79.7％)。
[步骤3]N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺
将6-((N-(3-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.265g，0.711mmol)及单水合肼(0.345mL，7.108mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状物的N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.192g，72.4％)。
[步骤4](N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺
将N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.096g，0.257mmol)及三乙胺(0.072mL，0.514mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.032mL，0.257mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺，0.088g，75.4％，白色泡沫)。
[步骤5]化合物21843
将N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.088g，0.194mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.069g，0.291mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色泡沫状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.031g，37.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(s,1H),8.36(dd,1H,J＝8.1,2.2Hz),7.60(d,1H,J＝8.2Hz),7.34-7.24(m,2H),7.11-6.75(m,4H),5.13(s,2H),3.57(t,4H,J＝4.7Hz),3.31(t,5H,J＝4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 434.4(M++1)。
实施例303.化合物21844：N-(3-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1](N-(3-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺
将N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.096g，0.257mmol)及三乙胺(0.072mL，0.514mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.036mL，0.257mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(3-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺，0.083g，68.4％，白色泡沫)。
[步骤2]化合物21844
将N-(3-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.083g，0.176mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.063g，0.264mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色泡沫状的N-(3-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.043g，53.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(s,1H),8.36(dt,1H,J＝8.2,1.9Hz),7.62(d,1H,J＝8.2Hz),7.33-7.26(m,1H),7.01-6.89(m,2H),6.83(t,1H,J＝8.3Hz),5.13(s,2H),3.57(t,4H,J＝4.7Hz),3.31(t,5H,J＝4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 452.0(M++1)。
实施例304.化合物21845：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]3-氟-4-((N-(3-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向N-(3-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.200g，0.892mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.036g，0.892mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在室温下添加4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.220g，0.892mmol)，且再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的3-氟-4-((N-(3-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.328g，94.2％)。
[步骤2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺
将3-氟-4-((N-(3-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.328g，0.840mmol)及单水合肼(0.408mL，8.402mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状物的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.327g，99.5％)。
[步骤3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺
将N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.164g，0.419mmol)及三乙胺(0.117mL，0.838mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.052mL，0.419mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺，0.127g，64.7％，白色泡沫)。
[步骤4]化合物21845
将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.127g，0.271mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.097g，0.407mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色泡沫状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.074g，60.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,1H,J＝8.0Hz),7.78(d,1H,J＝10.1Hz),7.69(t,1H,J＝7.7Hz),7.35-7.26(m,1H),6.95-6.77(m,4H),4.99(s,2H),3.53(t,4H,J＝4.7Hz),3.29(t,4H,J＝4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 451.1(M++1)。
实施例305.化合物21846：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1](N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺
将N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.164g，0.419mmol)及三乙胺(0.117mL，0.838mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.059mL，0.419mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺，0.134g，65.8％，白色泡沫)。
[步骤2]化合物21846
将N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.134g，0.275mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.098g，0.413mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色泡沫状的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.397g，307.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,1H,J＝8.0Hz),7.78(d,1H,J＝10.0Hz),7.71(t,1H,J＝7.6Hz),7.36-7.25(m,1H),6.88(dt,3H,J＝15.8,7.5Hz),4.99(s,2H),3.54(t,4H,J＝4.7Hz),3.29(t,4H,J＝4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 469.0(M++1)。
实施例306.化合物21847：N-(4-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]N-(4-氯苯基)吗啉-4-甲酰胺
将1-氯-4-异氰酸酯基苯(0.500g，3.256mmol)于乙醚(10mL)中的溶液在0℃下与吗啉(0.282mL，3.256mmol)混合，且在室温下搅拌18小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的N-(4-氯苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.715g，91.2％)。
[步骤2]6-((N-(4-氯苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在0℃下向N-(4-氯苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.200g，0.831mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.033g，0.831mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在室温下添加6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.191g，0.831mmol)，且再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的6-((N-(4-氯苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.220g，67.9％)。
[步骤3]N-(4-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺
将6-((N-(4-氯苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.220g，0.564mmol)及单水合肼(0.274mL，5.643mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的N-(4-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.215g，97.5％)。
[步骤4](N-(4-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺
将N-(4-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.108g，0.276mmol)及三乙胺(0.077mL，0.552mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.034mL，0.276mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(4-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺，0.092g，71.3％，白色泡沫)。
[步骤5]化合物21847
将N-(4-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.092g，0.197mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.070g，0.295mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状的N-(4-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.030g，33.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(d,1H,J＝2.3Hz),8.36(dd,1H,J＝8.2,2.0Hz),7.61(d,1H,J＝8.2Hz),7.34-7.26(m,1H),7.19-7.11(m,2H),6.95(t,1H,J＝51.7Hz),5.10(s,2H),3.56(t,4H,J＝4.3Hz),3.28(t,4H,J＝4.9Hz)；LRMS(ES)m/z 450.2(M++1)。
实施例307.化合物21848：N-(4-氯苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1](N-(4-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺
将N-(4-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.108g，0.276mmol)及三乙胺(0.077mL，0.552mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.039mL，0.276mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(4-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺，0.101g，75.5％，白色泡沫)。
[步骤2]化合物21848
将N-(4-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.101g，0.208mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.074g，0.312mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色泡沫状的N-(4-氯苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.082g，83.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(s,1H),8.40-8.32(m,1H),7.63(d,1H,J＝8.3Hz),7.34-7.26(m,1H),7.19-7.11(m,2H),5.10(s,2H),3.55(t,4H,J＝4.7Hz),3.28(t,4H,J＝4.8Hz)；LRMS(ES)m/z 468.2(M++1)。
实施例308.化合物21849：N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]4-((N-(4-氯苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在0℃下向N-(4-氯苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.200g，0.831mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.033g，0.831mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在室温下添加4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.205g，0.831mmol)，且再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的4-((N-(4-氯苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.261g，77.2％)。
[步骤2]N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将4-((N-(4-氯苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.261g，0.642mmol)及单水合肼(0.312mL，6.415mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.258g，98.9％)。
[步骤3]N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)吗啉-4-甲酰胺
将N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.149g，0.366mmol)及三乙胺(0.102mL，0.732mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.046mL，0.366mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)吗啉-4-甲酰胺，0.126g，71.2％，白色泡沫)。
[步骤4]化合物21849
将N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.126g，0.261mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.093g，0.391mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色泡沫状的N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.051g，41.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,1H,J＝8.0Hz),7.76(d,1H,J＝10.1Hz),7.70(t,1H,J＝7.7Hz),7.30(d,2H,J＝8.5Hz),7.10-6.76(m,3H),4.96(s,2H),3.52(t,4H,J＝4.7Hz),3.26(t,4H,J＝4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 467.0(M++1)。
实施例309.化合物21850：N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1](N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.149g，0.366mmol)及三乙胺(0.102mL，0.732mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.052mL，0.366mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺，0.117g，63.5％，白色泡沫)。
[步骤2]化合物21850
将N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.117g，0.233mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.083g，0.349mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状的N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.010g，8.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,1H,J＝8.1Hz),7.80-7.68(m,2H),7.40-7.22(m,2H),7.07(d,2H,J＝8.3Hz),4.97(s,2H),3.52(t,4H,J＝4.7Hz),3.26(t,4H,J＝4.6Hz)；LRMS(ES)m/z 485.0(M++1)。
实施例310.化合物21851：N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]N-(3-氯苯基)吗啉-4-甲酰胺
将1-氯-3-异氰酸酯基苯(0.500g，3.256mmol)于乙醚(10mL)中的溶液在0℃下与吗啉(0.282mL，3.256mmol)混合，且在室温下搅拌18小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.650g，82.9％)。
[步骤2]6-((N-(3-氯苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在0℃下向N-(3-氯苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.200g，0.831mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.033g，0.831mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在室温下添加6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.191g，0.831mmol)，且再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的6-((N-(3-氯苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.192g，59.3％)。
[步骤3]N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺
将6-((N-(3-氯苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.192g，0.493mmol)及单水合肼(0.239mL，4.925mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.189g，98.6％)。
[步骤4](N-(3-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺
将N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.095g，0.242mmol)及三乙胺(0.068mL，0.485mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.030mL，0.242mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(3-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺，0.090g，79.2％，白色泡沫)。
[步骤5]化合物21851
将N-(3-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.090g，0.192mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.069g，0.288mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色泡沫状的N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.029g，33.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(s,1H),8.36(dd,1H,J＝8.2,2.1Hz),7.60(d,1H,J＝8.2Hz),7.31-7.19(m,2H),7.14-6.75(m,3H),5.12(s,2H),3.57(t,4H,J＝4.2Hz),3.30(t,4H,J＝4.6Hz)；LRMS(ES)m/z 450.0(M++1)。
实施例311.化合物21852：N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1](N-(3-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺
将N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.095g，0.242mmol)及三乙胺(0.068mL，0.485mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.034mL，0.242mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(3-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺，0.079g，66.7％，白色泡沫)。
[步骤2]化合物21852
将N-(3-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.079g，0.162mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.058g，0.242mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色泡沫状的N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.019g，24.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(s,1H),8.37(d,1H,J＝8.0Hz),7.61(d,1H,J＝8.2Hz),7.31-7.16(m,2H),7.10(t,2H,J＝6.8Hz),5.12(s,2H),3.57(t,4H,J＝4.7Hz),3.30(t,4H,J＝4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 468.2(M++1)。
实施例312.化合物21853：N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]4-((N-(3-氯苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在0℃下向N-(3-氯苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.200g，0.831mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.033g，0.831mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在室温下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.205g，0.831mmol)处理，且再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的4-((N-(3-氯苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.278g，82.2％)。
[步骤2]N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将4-((N-(3-氯苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.278g，0.683mmol)及单水合肼(0.332mL，6.833mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.272g，97.8％)。
[步骤3](N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)吗啉-4-甲酰胺
将N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.136g，0.334mmol)及三乙胺(0.093mL，0.669mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.042mL，0.334mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)吗啉-4-甲酰胺，0.124g，76.5％，白色泡沫)。
[步骤4]化合物21853
将N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.124g，0.256mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.091g，0.384mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状的N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.022g，18.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,1H,J＝8.1Hz),7.78(d,1H,J＝10.1Hz),7.69(t,1H,J＝7.7Hz),7.31-7.21(m,1H),7.19-7.10(m,2H),7.08-6.76(m,2H),4.98(s,2H),3.53(t,4H,J＝4.8Hz),3.28(t,4H,J＝4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 467.3(M++1)。
实施例313.化合物21854：N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1](N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.136g，0.334mmol)及三乙胺(0.093mL，0.669mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.047mL，0.334mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺，0.131g，77.9％，白色泡沫)。
[步骤2]化合物21854
将N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.131g，0.261mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.093g，0.391mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色泡沫状的N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.027g，21.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,1H,J＝8.1Hz),7.78(d,1H,J＝10.0Hz),7.71(t,1H,J＝7.6Hz),7.32-7.21(m,1H),7.19-7.10(m,2H),7.02(d,1H,J＝8.2Hz),4.98(s,2H),3.53(t,4H,J＝4.7Hz),3.28(t,4H,J＝4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 485.2(M++1)。
实施例314.化合物21855：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]N-(2-氟-4-甲基苯基)吗啉-4-甲酰胺
在0℃下向2-氟-4-甲基苯胺(0.500g，3.995mmol)及N,N-二异丙基乙胺(4.175mL，23.971mmol)于二氯甲烷(5mL)中的搅拌的溶液中添加三光气(0.593g，1.998mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌0.1分钟，在室温下用吗啉(0.346mL，3.995mmol)处理，且再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物用乙醚(20mL)稀释，且在环境温度下搅拌。将所得沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈棕色固体状的N-(2-氟-4-甲基苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.349g，36.7％)。
[步骤2]6-((N-(2-氟-4-甲基苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在0℃下向N-(2-氟-4-甲基苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.125g，0.525mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.021g，0.525mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在室温下添加6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.121g，0.525mmol)，且再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的6-((N-(2-氟-4-甲基苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.105g，51.7％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺
将6-((N-(2-氟-4-甲基苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.105g，0.271mmol)及单水合肼(0.132mL，2.710mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.087g，82.5％)。
[步骤4](N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)吗啉-4-甲酰胺
将N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.087g，0.225mmol)及三乙胺(0.063mL，0.449mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.028mL，0.225mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)吗啉-4-甲酰胺，0.075g，71.8％，白色泡沫)。
[步骤5]化合物21855
将N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.075g，0.161mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.058g，0.242mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色泡沫状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.024g，32.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(d,1H,J＝2.4Hz),8.34(dd,1H,J＝8.2,2.4Hz),7.74(d,1H,J＝8.2Hz),7.16-7.05(m,1H),6.97-6.89(m,3H),5.01(s,2H),3.51(t,4H,J＝4.7Hz),3.26(t,4H,J＝4.3Hz),2.33(s,3H)；LRMS(ES)m/z 448.0(M++1)。
实施例315.化合物21856：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]3-氟-4-((N-(2-氟-4-甲基苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向N-(2-氟-4-甲基苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.125g，0.525mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.021g，0.525mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在室温下添加4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.130g，0.525mmol)，且再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的3-氟-4-((N-(2-氟-4-甲基苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.123g，58.0％)。
[步骤2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)吗啉-4-甲酰胺
将3-氟-4-((N-(2-氟-4-甲基苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.123g，0.304mmol)及单水合肼(0.148mL，3.041mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.117g，95.0％)。
[步骤3](N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)吗啉-4-甲酰胺
将N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.117g，0.289mmol)及三乙胺(0.081mL，0.579mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.036mL，0.289mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)吗啉-4-甲酰胺，0.092g，65.9％，白色泡沫)。
[步骤4]化合物21856
将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.092g，0.191mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.068g，0.286mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色泡沫状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.027g，30.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91-7.77(m,2H),7.70(d,1H,J＝10.0Hz),7.14-6.70(m,4H),4.89(s,2H),3.47(t,4H,J＝4.7Hz),3.23(t,4H,J＝4.7Hz),2.34(s,3H)；LRMS(ES)m/z 465.0(M++1)。
实施例316.化合物21857：N-(2,4-二氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]N-(2,4-二氟苯基)吗啉-4-甲酰胺
在0℃下向2,4-二氟苯胺(0.500g，3.873mmol)及N,N-二异丙基乙胺(4.047mL，23.236mmol)于二氯甲烷(5mL)中的搅拌的溶液中添加三光气(0.575g，1.936mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌0.05分钟，在室温下用吗啉(0.335mL，3.873mmol)处理，且再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。将残余物用乙醚(20mL)稀释，且在环境温度下搅拌。将所得沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈棕色固体状的N-(2,4-二氟苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.575g，61.3％)。
[步骤2]6-((N-(2,4-二氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在0℃下向N-(2,4-二氟苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.150g，0.619mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.025g，0.619mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在室温下用6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.142g，0.619mmol)处理，且再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的6-((N-(2,4-二氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.145g，59.8％)。
[步骤3]N-(2,4-二氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺
将6-((N-(2,4-二氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.145g，0.370mmol)及单水合肼(0.180mL，3.705mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的N-(2,4-二氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.143g，98.3％)。
[步骤4]N-(2,4-二氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺
将N-(2,4-二氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.072g，0.183mmol)及三乙胺(0.051mL，0.365mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.026mL，0.183mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(2,4-二氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺，0.062g，69.6％，白色泡沫)。
[步骤5]化合物21857
将N-(2,4-二氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.062g，0.127mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.045g，0.191mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色泡沫状的N-(2,4-二氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(0.018g，29.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(s,1H),8.36(dd,1H,J＝8.2,2.0Hz),7.74(d,1H,J＝8.2Hz),7.32-7.21(m,1H),6.94-6.85(m,2H),4.99(s,2H),3.51(t,4H,J＝4.7Hz),3.24(t,4H,J＝5.0Hz)；LRMS(ES)m/z 470.0(M++1)。
实施例317.化合物21858：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(2,4-二氟苯基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]4-((N-(2,4-二氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在0℃下向N-(2,4-二氟苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.150g，0.619mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.025g，0.619mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，在室温下添加4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.153g，0.619mmol)，且再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的4-((N-(2,4-二氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.191g，75.5％)。
[步骤2]N-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将4-((N-(2,4-二氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.191g，0.468mmol)及单水合肼(0.227mL，4.677mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的N-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.186g，97.4％)。
[步骤3](N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(2,4-二氟苯基)吗啉-4-甲酰胺
将N-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.093g，0.228mmol)及三乙胺(0.063mL，0.455mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.028mL，0.228mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(2,4-二氟苯基)吗啉-4-甲酰胺，0.085g，76.7％，白色泡沫)。
[步骤4]化合物21858
将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(2,4-二氟苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.085g，0.175mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.062g，0.262mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色泡沫状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(2,4-二氟苯基)吗啉-4-甲酰胺(0.050g，61.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,1H,J＝8.1Hz),7.85-7.77(m,1H),7.71(d,1H,J＝10.0Hz),7.14-7.03(m,1H),6.95-6.77(m,3H),4.87(s,2H),3.48(t,4H,J＝4.7Hz),3.22(t,4H,J＝4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 469.0(M++1)。
实施例318.化合物21859：N-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1](N-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将N-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.093g，0.228mmol)及三乙胺(0.063mL，0.455mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.032mL，0.228mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺，0.088g，76.6％，白色泡沫)。
[步骤2]化合物21859
将N-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.088g，0.174mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.062g，0.262mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色泡沫状的N-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.022g，26.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-7.80(m,2H),7.71(d,1H,J＝9.9Hz),7.09(td,1H,J＝8.6,5.6Hz),6.95-6.82(m,2H),4.88(s,2H),3.49(t,4H,J＝4.7Hz),3.22(t,4H,J＝4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 487.0(M++1)。
实施例319.化合物21860：N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺
将1-氯-3-异氰酸酯基苯(0.488mL，4.000mmol)及1-乙基哌嗪(0.457g，4.000mmol)于乙醚(8mL)中的溶液在室温下搅拌5小时，且在减压下浓缩。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺，1.070g，99.9％，白色固体)。
[步骤2]4-((N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺(0.356g，1.330mmol)及氢化钠(60.00％，0.058g，1.463mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.335g，1.463mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(4-((N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.552g，99.8％，浅黄色油状物)。
[步骤3]N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-((N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.552g，1.327mmol)及单水合肼(1.290mL，26.544mmol)在室温下混合于乙醇(6mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应，在减压下浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.451g，81.8％)。
[步骤4]N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.226g，0.543mmol)、三乙胺(0.083mL，0.597mmol)及三氟乙酸酐(0.077mL，0.543mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺，0.270g，97.2％，浅黄色油状物)。
[步骤5]化合物21860
将N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.270g，0.527mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.189g，0.791mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应，在减压下浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.049g，18.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08-8.03(m,2H),7.50-7.46(m,2H),7.26(t,1H,J＝8.1Hz),7.15-7.12(m,1H),7.10(t,1H,J＝2.1Hz),6.95(ddd,1H,J＝8.2,2.2,0.9Hz),4.94(s,2H),3.54(s,4H),2.69(s,6H),1.36-1.20(m,3H)；LRMS(ES)m/z 494.3(M++1)。
实施例320.化合物21861：N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺(0.356g，1.330mmol)及氢化钠(60.00％，0.058g，1.463mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.361g，1.463mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(4-((N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯，0.570g，98.8％，浅黄色油状物)。
[步骤2]N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-((N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.570g，1.314mmol)及单水合肼(1.277mL，26.273mmol)在室温下混合于乙醇(6mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应，在减压下浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.404g，70.9％)。
[步骤3]N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.202g，0.466mmol)、三乙胺(0.071mL，0.512mmol)及三氟乙酸酐(0.066mL，0.466mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺，0.240g，97.3％，浅黄色油状物)。
[步骤4]化合物21861
将N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.240g，0.453mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.162g，0.679mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应，在减压下浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.076g，33.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.78(dd,1H,J＝10.0,1.7Hz),7.69(t,1H,J＝7.6Hz),7.28(t,1H,J＝8.1Hz),7.20-7.12(m,2H),7.00(ddd,1H,J＝8.1,2.2,1.0Hz),4.97(s,2H),3.53(s,4H),2.91-2.33(m,6H),1.35-1.16(m,3H)；LRMS(ES)m/z 512.3(M++1)。
实施例321.化合物21862：N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺
将1-氯-4-异氰酸酯基苯(0.614g，4.000mmol)及1-乙基哌嗪(0.457g，4.000mmol)于乙醚(8mL)中的溶液在室温下搅拌5小时，且在减压下浓缩。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺，1.070g，99.9％，白色固体)。
[步骤2]4-((N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺(0.356g，1.330mmol)及氢化钠(60.00％，0.058g，1.463mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.335g，1.463mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(4-((N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.552g，99.8％，浅黄色油状物)。
[步骤3]N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-((N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.552g，1.327mmol)及单水合肼(1.290mL，26.544mmol)在室温下混合于乙醇(6mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应，在减压下浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.448g，81.1％)。
[步骤4]N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.224g，0.538mmol)、三乙胺(0.082mL，0.592mmol)及三氟乙酸酐(0.076mL，0.538mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺，0.270g，98.0％，浅黄色油状物)。
[步骤5]化合物21862
将N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.270g，0.527mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.189g，0.791mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应，在减压下浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.029g，11.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06-8.01(m,2H),7.49-7.45(m,2H),7.32-7.26(m,2H),7.02-6.96(m,2H),4.92(s,2H),3.48(s,4H),2.65(d,6H,J＝46.2Hz),1.22(t,3H,J＝7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 494.1(M++1)。
实施例322.化合物21863：N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺(0.356g，1.330mmol)及氢化钠(60.00％，0.058g，1.463mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.361g，1.463mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(4-((N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯，0.570g，98.8％，浅黄色油状物)。
[步骤2]N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-((N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.570g，1.314mmol)及单水合肼(1.277mL，26.273mmol)在室温下混合于乙醇(6mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应，在减压下浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.414g，72.7％)。
[步骤3]N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.207g，0.477mmol)、三乙胺(0.073mL，0.525mmol)及三氟乙酸酐(0.067mL，0.477mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺，0.250g，98.8％，浅黄色油状物)。
[步骤4]化合物21863
将N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.250g，0.472mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.169g，0.708mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应，在减压下浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.032g，13.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.76(dd,1H,J＝9.9,1.7Hz),7.70(t,1H,J＝7.6Hz),7.32-7.28(m,2H),7.06-7.02(m,2H),4.96(s,2H),3.45(s,4H),2.72-2.34(m,6H),1.19(brs,3H)；LRMS(ES)m/z 512.0(M++1)。
实施例323.化合物21864：N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]6-((N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
将N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺(0.356g，1.330mmol)及氢化钠(60.00％，0.058g，1.463mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.336g，1.463mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(6-((N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯，0.550g，99.2％，棕色油状物)。
[步骤2]N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺
将6-((N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.550g，1.319mmol)及单水合肼(1.282mL，26.385mmol)在室温下混合于乙醇(6mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应，在减压下浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺(0.307g，55.8％)。
[步骤3]N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺
将N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺(0.153g，0.367mmol)、三乙胺(0.056mL，0.404mmol)及三氟乙酸酐(0.052mL，0.367mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。粗产物在未经进一步纯化下使用(N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺，0.180g，95.6％，浅黄色油状物)。
[步骤4]化合物21864
将N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺(0.180g，0.351mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.125g，0.526mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应，在减压下浓缩。将残余物通过色谱分离(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺(0.060g，34.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(dd,1H,J＝2.2,0.9Hz),8.36(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.60(dd,1H,J＝8.2,0.8Hz),7.32-7.26(m,2H),7.15-7.08(m,2H),5.10(s,2H),3.51(s,4H),2.68(brs,6H),1.26-1.20(m,3H)；LRMS(ES)m/z 495.0(M++1)。
实施例324.化合物21865：4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将在室温下制备的1-氟-3-异氰酸酯基苯(0.453mL，4.000mmol)及1-乙基哌嗪(0.457g，4.000mmol)于乙醚(8mL)中的溶液在相同温度下搅拌5小时，且在减压下浓缩以移除溶剂。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺，1.000g，99.5％，白色固体)。
[步骤2]4-((4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.334g，1.330mmol)及氢化钠(60.00％，0.059g，1.463mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.335g，1.463mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-((4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.530g，99.8％，浅黄色油状物)。
[步骤3]4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-((4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.530g，1.327mmol)及单水合肼(1.290mL，26.535mmol)在室温下混合于乙醇(6mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.347g，65.4％)。
[步骤4]4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.173g，0.433mmol)、三乙胺(0.066mL，0.476mmol)及三氟乙酸酐(0.061mL，0.433mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺，0.210g，97.9％，浅黄色油状物)。
[步骤5]化合物21865
将4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.210g，0.424mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.151g，0.636mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.079g，39.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07-8.03(m,2H),7.51-7.46(m,2H),7.31-7.25(m,1H),6.87-6.81(m,2H),6.79(dt,1H,J＝10.1,2.3Hz),4.96(s,2H),3.47(s,4H),2.52(brs,6H),1.23-1.14(m,3H)；LRMS(ES)m/z 478.1(M++1)。
实施例325.化合物21866：4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.334g，1.330mmol)及氢化钠(60.00％，0.059g，1.463mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.361g，1.463mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-((4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯，0.550g，99.1％，浅黄色油状物)。
[步骤2]4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-((4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.530g，1.270mmol)及单水合肼(0.068mL，1.397mmol)在室温下混合于乙醇(6mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.356g，67.2％)。
[步骤3]4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.178g，0.426mmol)、三乙胺(0.065mL，0.469mmol)及三氟乙酸酐(0.060mL，0.426mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺，0.210g，95.9％，浅黄色油状物)。
[步骤4]化合物21866
将4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.210g，0.409mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.146g，0.613mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.044g，21.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.77(dd,1H,J＝10.0,1.7Hz),7.72-7.67(m,1H),7.34-7.26(m,1H),6.89(ddd,1H,J＝8.1,2.1,1.0Hz),6.88-6.80(m,2H),4.99(s,2H),3.42(s,4H),2.65-2.29(m,6H),1.14(s,3H)；LRMS(ES)m/z 496.1(M++1)。
实施例326.化合物21867：4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]6-((4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
将4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.334g，1.330mmol)及氢化钠(60.00％，0.059g，1.463mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.337g，1.463mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(6-((4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯，0.530g，99.5％，棕色油状物)。
[步骤2]4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺
将6-((4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.530g，1.324mmol)及单水合肼(1.287mL，26.470mmol)在室温下混合于乙醇(6mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺(0.310g，58.5％)。
[步骤3]4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺(0.155g，0.387mmol)、三乙胺(0.059mL，0.426mmol)及三氟乙酸酐(0.055mL，0.387mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺，0.190g，98.9％，浅黄色油状物)。
[步骤4]化合物21867
将4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺(0.190g，0.383mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.137g，0.574mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺(0.067g，36.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(dd,1H,J＝2.3,0.9Hz),8.36(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.60(dd,1H,J＝8.2,0.9Hz),7.31-7.25(m,1H),6.94(ddd,1H,J＝8.1,2.1,0.9Hz),6.90(dt,1H,J＝10.3,2.3Hz),6.85-6.79(m,1H),5.13(s,2H),3.46(s,4H),2.55(s,6H),1.23-1.11(m,3H)；LRMS(ES)m/z 479.1(M++1)。
实施例327.化合物21868：4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将1-氟-4-异氰酸酯基苯(0.450mL，4.000mmol)及1-乙基哌嗪(0.457g，4.000mmol)于乙醚(8mL)中的溶液在室温下搅拌5小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺，1.000g，99.5％，白色固体)。
[步骤2]4-((4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.334g，1.330mmol)及氢化钠(60.00％，0.059g，1.463mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.335g，1.463mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-((4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.530g，99.8％，浅黄色油状物)。
[步骤3]4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-((4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.530g，1.327mmol)及单水合肼(1.290mL，26.535mmol)在室温下混合于乙醇(6mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.375g，70.7％)。
[步骤4]4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将在室温下制备的4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.187g，0.468mmol)、三乙胺(0.072mL，0.515mmol)及三氟乙酸酐(0.066mL，0.468mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺，0.230g，99.2％，浅黄色油状物)。
[步骤5]化合物21868
将4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.230g，0.464mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.166g，0.696mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.050g，22.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06-8.01(m,2H),7.48-7.44(m,2H),7.06-6.99(m,4H),4.90(s,2H),3.49(s,4H),2.66(brs,6H),1.23(brs,3H)。
实施例328.化合物21869：4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.334g，1.330mmol)及氢化钠(60.00％，0.059g，1.463mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.361g，1.463mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-((4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯，0.550g，99.1％，浅黄色油状物)。
[步骤2]4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-((4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.550g，1.317mmol)及单水合肼(1.281mL，26.350mmol)在室温下混合于乙醇(6mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.423g，76.8％)。
[步骤3]4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将在室温下制备的4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.211g，0.505mmol)、三乙胺(0.077mL，0.556mmol)及三氟乙酸酐(0.071mL，0.505mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺，0.250g，96.3％，浅黄色固体)。
[步骤4]化合物21869
将4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.250g，0.487mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.174g，0.730mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.063g，26.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.77-7.70(m,2H),7.10-7.04(m,2H),7.06-6.99(m,2H),4.93(s,2H),3.38(s,4H),2.64-2.23(m,6H),1.13(t,3H,J＝7.2Hz)。
实施例329.化合物21870：4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]6-((4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
将4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.334g，1.330mmol)及氢化钠(60.00％，0.059g，1.463mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.337g，1.463mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(6-((4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯，0.530g，99.5％，棕色油状物)。
[步骤2]4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺
将6-((4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.530g，1.324mmol)及单水合肼(1.287mL，26.470mmol)在室温下混合于乙醇(6mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，冷却至室温以终止反应，且在减压下浓缩以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺(0.353g，66.5％)。
[步骤3]4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺(0.176g，0.439mmol)、三乙胺(0.067mL，0.483mmol)及三氟乙酸酐(0.062mL，0.439mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺，0.210g，96.2％，浅黄色油状物)。
[步骤4]化合物21870
将4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺(0.210g，0.423mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.151g，0.634mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺(0.050g，24.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(dd,1H,J＝2.3,0.8Hz),8.37(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.60(d,1H,J＝8.2Hz),7.20-7.13(m,2H),7.07-7.01(m,2H),5.08(s,2H),3.55(s,4H),2.97-2.43(m,6H),1.42-1.20(m,3H)。
实施例330.化合物21871：4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将在室温下制备的1-异氰酸酯基-3-甲氧基苯(0.516mL，4.000mmol)及1-乙基哌嗪(0.457g，4.000mmol)于乙醚(8mL)中的溶液在相同温度下搅拌5小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，1.050g，99.7％，白色固体)。
[步骤2]4-((4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.350g，1.330mmol)及氢化钠(60.00％，0.059g，1.463mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.335g，1.463mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-((4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.546g，99.8％，浅黄色油状物)。
[步骤3]4-乙基-N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-((4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.546g，1.327mmol)及单水合肼(1.290mL，26.537mmol)在室温下混合于乙醇(6mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的4-乙基-N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.479g，87.8％)。
[步骤4]4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将在室温下制备的4-乙基-N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.239g，0.581mmol)、三乙胺(0.089mL，0.639mmol)及三氟乙酸酐(0.082mL，0.581mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺，0.290g，98.4％，浅黄色油状物)。
[步骤5]化合物21871
将4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.290g，0.571mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.204g，0.857mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.036g，12.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07-8.00(m,2H),7.51-7.47(m,2H),7.23(t,1H,J＝8.2Hz),6.70(ddd,1H,J＝8.3,2.4,0.8Hz),6.65(ddd,1H,J＝8.0,2.2,0.9Hz),6.61(t,1H,J＝2.3Hz),4.93(s,2H),3.78(s,3H),3.53(s,4H),2.86-2.53(m,6H),1.26-1.23(m,3H)；LRMS(ES)m/z 490.1(M++1)。
实施例331.化合物21872：4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.350g，1.330mmol)及氢化钠(60.00％，0.059g，1.463mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.361g，1.463mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-((4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯，0.570g，99.8％，浅黄色油状物)。
[步骤2]4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-((4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.570g，1.327mmol)及单水合肼(1.290mL，26.543mmol)在室温下混合于乙醇(6mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.513g，90.0％)。
[步骤3]4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.256g，0.596mmol)、三乙胺(0.091mL，0.656mmol)及三氟乙酸酐(0.084mL，0.596mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，0.310g，99.0％，浅黄色油状物)。
[步骤4]化合物21872
将4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.310g，0.590mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.211g，0.885mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.033g，11.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.76(dd,1H,J＝9.9,1.7Hz),7.69(t,1H,J＝7.6Hz),7.23(t,1H,J＝8.1Hz),6.73-6.65(m,2H),6.66(t,1H,J＝2.3Hz),4.98(s,2H),3.79(s,3H),3.49(s,4H),2.75-2.36(m,6H),1.20(brs,3H)；LRMS(ES)m/z 508.1(M++1)。
实施例332.化合物21873：4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]6-((4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
将4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.350g，1.330mmol)及氢化钠(60.00％，0.059g，1.463mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.337g，1.463mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(6-((4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯，0.548g，99.9％，棕色油状物)。
[步骤2]4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将6-((4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.548g，1.329mmol)及单水合肼(1.291mL，26.570mmol)在室温下混合于乙醇(6mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.346g，63.1％)。
[步骤3]4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺
将在室温下制备的4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.172g，0.417mmol)、三乙胺(0.064mL，0.459mmol)及三氟乙酸酐(0.059mL，0.417mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺，0.210g，99.0％，浅黄色油状物)。
[步骤4]化合物21873
将4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺(0.210g，0.413mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.148g，0.619mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺(0.053g，26.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(dd,1H,J＝2.3,0.8Hz),8.34(dd,1H,J＝8.3,2.2Hz),7.61(dd,1H,J＝8.2,0.9Hz),7.22(t,1H,J＝8.1Hz),6.75(ddd,1H,J＝8.0,2.1,0.8Hz),6.71(t,1H,J＝2.3Hz),6.68-6.65(m,1H),5.13(s,2H),3.79(s,3H),3.47(s,4H),2.55(brs,6H),1.18(s,3H)；LRMS(ES)m/z491.1(M++1)。
实施例333.化合物21874：4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将在室温下制备的1-异氰酸酯基-4-甲氧基苯(0.514mL，4.000mmol)及1-乙基哌嗪(0.457g，4.000mmol)于乙醚(8mL)中的溶液在相同温度下搅拌5小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，1.050g，99.7％，白色固体)。
[步骤2]4-((4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.350g，1.330mmol)及氢化钠(60.00％，0.059g，1.463mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.335g，1.463mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-((4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.546g，99.5％，浅黄色油状物)。
[步骤3]4-乙基-N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-((4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.546g，1.327mmol)及单水合肼(1.290mL，26.537mmol)在室温下混合于乙醇(6mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的4-乙基-N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.527g，96.5％)。
[步骤4]4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将在室温下制备的4-乙基-N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.263g，0.639mmol)、三乙胺(0.098mL，0.703mmol)及三氟乙酸酐(0.090mL，0.639mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺，0.320g，98.7％，浅黄色油状物)。
[步骤5]化合物21874
将4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.320g，0.631mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.225g，0.946mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.032g，10.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05-8.00(m,2H),7.49-7.44(m,2H),6.99-6.92(m,2H),6.86-6.81(m,2H),4.87(s,2H),3.80(s,3H),3.43(s,4H),2.70-2.40(m,6H),1.24-1.13(m,3H)；LRMS(ES)m/z490.4(M++1)。
实施例334.化合物21875：4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.350g，1.330mmol)及氢化钠(60.00％，0.059g，1.463mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.361g，1.463mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-((4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯，0.570g，99.8％，浅黄色油状物)。
[步骤2]4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-((4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.570g，1.327mmol)及单水合肼(1.290mL，26.543mmol)在室温下混合于乙醇(6mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.456g，80.0％)。
[步骤3]4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.227g，0.529mmol)、三乙胺(0.081mL，0.581mmol)及三氟乙酸酐(0.075mL，0.529mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，0.270g，97.2％，浅黄色油状物)。
[步骤4]化合物21875
将4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.270g，0.514mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.184g，0.771mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.045g，17.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.76-7.69(m,2H),7.04-6.98(m,2H),6.87-6.81(m,2H),4.92(s,2H),3.80(s,3H),3.41(s,4H),2.65-2.27(m,6H),1.16(s,3H)；LRMS(ES)m/z 508.0(M++1)。
实施例335.化合物21876：4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]6-((4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
将4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.350g，1.330mmol)及氢化钠(60.00％，0.059g，1.463mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.337g，1.463mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(6-((4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯，0.548g，99.9％，棕色油状物)。
[步骤2]4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将6-((4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.548g，1.329mmol)及单水合肼(1.291mL，26.570mmol)在室温下混合于乙醇(6mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.424g，77.4％)。
[步骤3]4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺
将在室温下制备的4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.211g，0.512mmol)、三乙胺(0.078mL，0.563mmol)及三氟乙酸酐(0.072mL，0.512mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺，0.250g，96.1％，浅黄色油状物)。
[步骤4]化合物21876
将4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺(0.250g，0.492mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.176g，0.737mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺(0.028g，11.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(dd,1H,J＝2.3,0.8Hz),8.35(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.65-7.60(m,1H),7.13-7.06(m,2H),6.87-6.82(m,2H),5.07(s,2H),3.80(s,3H),3.48(s,4H),2.66(brs,6H),1.22(brs,3H)；LRMS(ES)m/z 491.3(M++1)。
实施例336.化合物21877：N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺
将在室温下制备的N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.226g，0.543mmol)、三乙胺(0.083mL，0.597mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.067mL，0.543mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺，0.260g，97.0％，浅黄色油状物)。
[步骤2]化合物21877
将N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺(0.260g，0.526mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.188g，0.790mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺(0.080g，31.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08-8.03(m,2H),7.50-7.46(m,2H),7.24(t,1H,J＝8.0Hz),7.14-7.07(m,2H),7.01-6.84(m,2H),4.94(s,2H),3.45(s,4H),2.71-2.29(m,6H),1.17(s,3H)；LRMS(ES)m/z 476.3(M++1)。
实施例337.化合物21878：N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺
将N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.202g，0.466mmol)、三乙胺(0.071mL，0.512mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.058mL，0.466mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺，0.230g，96.5％，浅黄色油状物)。
[步骤2]化合物21878
将N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺(0.230g，0.449mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.161g，0.674mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺(0.077g，34.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.78(dd,1H,J＝10.0,1.7Hz),7.68(t,1H,J＝7.6Hz),7.27-7.23(m,1H),7.16-6.82(m,4H),4.97(s,2H),3.41(s,4H),2.51-2.41(m,6H),1.21-1.04(m,3H)；LRMS(ES)m/z 494.3(M++1)。
实施例338.化合物21879：N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]6-((N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
将N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺(0.356g，1.330mmol)及氢化钠(60.00％，0.058g，1.463mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.336g，1.463mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(6-((N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯，0.550g，99.2％，棕色油状物)。
[步骤2]N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺
将6-((N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.550g，1.319mmol)及单水合肼(1.282mL，26.385mmol)在室温下混合于乙醇(6mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺(0.220g，40.1％)。
[步骤3]N-(3-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺
将N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺(0.110g，0.264mmol)、三乙胺(0.040mL，0.290mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.033mL，0.264mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(N-(3-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺，0.130g，99.6％，浅黄色油状物)。
[步骤4]化合物21879
将N-(3-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺(0.130g，0.263mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.094g，0.394mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺(0.046g，36.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(dd,1H,J＝2.3,0.8Hz),8.38(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.57(d,1H,J＝8.2Hz),7.31-7.25(m,1H),7.18(t,1H,J＝2.1Hz),7.15-7.12(m,1H),7.07(ddd,1H,J＝8.1,2.2,0.9Hz),6.96(t,1H,J＝51.6Hz),5.12(s,2H),3.93-3.29(m,4H),3.10-2.25(m,6H),1.29-1.26(m,3H)；LRMS(ES)m/z 477.1(M++1)。
实施例339.化合物21880：N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺
将N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.224g，0.538mmol)、三乙胺(0.082mL，0.592mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.067mL，0.538mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺，0.260g，97.8％，浅黄色油状物)。
[步骤2]化合物21880
将N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺(0.260g，0.526mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.188g，0.790mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺(0.067g，26.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07-8.02(m,2H),7.46(d,2H,J＝8.2Hz),7.32-7.27(m,2H),7.05-6.80(m,3H),4.92(s,2H),3.58-3.31(m,4H),2.80-2.30(m,6H),1.29-1.22(m,3H)；LRMS(ES)m/z476.1(M++1)。
实施例340.化合物21881：N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺
将N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.207g，0.477mmol)、三乙胺(0.073mL，0.525mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.059mL，0.477mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺，0.240g，98.2％，浅黄色油状物)。
[步骤2]化合物21881
将N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺(0.240g，0.469mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.168g，0.703mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺(0.054g，23.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.76(dd,1H,J＝10.0,1.7Hz),7.69(t,1H,J＝7.6Hz),7.32-7.27(m,2H),7.07-7.00(m,2H),7.01-6.83(m,1H),4.95(s,2H),3.42(s,4H),2.69-2.28(m,6H),1.16(s,3H)；LRMS(ES)m/z 494.1(M++1)。
实施例341.化合物21882：N-(4-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]N-(4-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺
将在室温下制备的N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺(0.153g，0.367mmol)、三乙胺(0.056mL，0.404mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.046mL，0.367mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(N-(4-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺，0.180g，99.1％，浅黄色油状物)。
[步骤2]化合物21882
将N-(4-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺(0.180g，0.364mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.130g，0.546mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的N-(4-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺(0.035g，19.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(dd,1H,J＝2.2,0.8Hz),8.37(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.59-7.55(m,1H),7.34-7.27(m,2H),7.15-7.09(m,2H),7.05-6.85(m,1H),5.10(s,2H),3.79-3.45(m,4H),2.84(brs,6H),1.30-1.22(m,3H)；LRMS(ES)m/z 477.3(M++1)。
实施例342.化合物21883：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将在室温下制备的4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.173g，0.433mmol)、三乙胺(0.066mL，0.476mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.054mL，0.433mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺，0.200g，96.7％，浅黄色油状物)。
[步骤2]化合物21883
将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.200g，0.419mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.150g，0.628mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.057g，29.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07-8.02(m,2H),7.50-7.46(m,2H),7.31-7.24(m,1H),7.04-6.75(m,4H),4.95(s,2H),3.48-3.45(m,4H),2.73-2.28(m,6H),1.18(s,3H)；LRMS(ES)m/z 460.4(M++1)。
实施例343.化合物21884：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将在室温下制备的4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.178g，0.426mmol)、三乙胺(0.065mL，0.469mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.053mL，0.426mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺，0.210g，99.4％，浅黄色油状物)。
[步骤2]化合物21884
将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.210g，0.424mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.151g，0.636mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.054g，26.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.77(dd,1H,J＝10.1,1.7Hz),7.70-7.65(m,1H),7.32-7.26(m,1H),7.02-6.80(m,4H),4.98(s,2H),3.44(s,4H),2.71-2.32(m,6H),1.19-1.14(m,3H)；LRMS(ES)m/z 478.1(M++1)。
实施例344.化合物21885：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将在室温下制备的4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺(0.155g，0.387mmol)、三乙胺(0.059mL，0.426mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.048mL，0.387mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺，0.180g，97.2％，浅黄色油状物)。
[步骤2]化合物21885
将N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.180g，0.376mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.134g，0.564mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.036g，21.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(dd,1H,J＝2.2,0.8Hz),8.36(dd,1H,J＝8.2,2.3Hz),7.59(dd,1H,J＝8.2,0.8Hz),7.28(td,1H,J＝8.2,6.4Hz),7.06-6.86(m,3H),6.83(td,1H,J＝8.2,2.6Hz),5.13(s,2H),3.51(s,4H),2.78-2.41(m,6H),1.24-1.10(m,3H)；LRMS(ES)m/z 461.1(M++1)。
实施例345.化合物21886：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将在室温下制备的4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(0.187g，0.468mmol)、三乙胺(0.072mL，0.515mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.058mL，0.468mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺，0.220g，98.4％，浅黄色油状物)。
[步骤2]化合物21886
将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.220g，0.461mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.165g，0.691mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.045g，21.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06-8.02(m,2H),7.45(d,2H,J＝8.2Hz),7.05-7.00(m,4H),7.00-6.81(m,1H),4.90(s,2H),3.49(s,4H),2.65(s,6H),1.26-1.20(m,3H)；LRMS(ES)m/z 460.1(M++1)。
实施例346.化合物21887：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将在室温下制备的4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.211g，0.505mmol)、三乙胺(0.077mL，0.556mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.063mL，0.505mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺，0.250g，99.8％，浅黄色油状物)。
[步骤2]化合物21887
将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.250g，0.505mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.180g，0.757mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.055g，22.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75(dd,1H,J＝10.0,1.7Hz),7.71(t,1H,J＝7.6Hz),7.13-7.01(m,4H),7.00-6.81(m,1H),4.93(s,2H),3.40-3.36(m,4H),2.62-2.23(m,6H),1.12(s,3H)；LRMS(ES)m/z 478.1(M++1)。
实施例347.化合物21888：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将在室温下制备的4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺(0.176g，0.439mmol)、三乙胺(0.067mL，0.483mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.055mL，0.439mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺，0.210g，99.9％，浅黄色油状物)。
[步骤2]化合物21888
将N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.210g，0.439mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.157g，0.658mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.042g，20.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(dd,1H,J＝2.3,0.8Hz),8.36(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.61(d,1H,J＝8.2Hz),7.19-7.13(m,2H),7.05-6.87(m,3H),5.08(s,2H),3.47(s,4H),2.60(brs,6H),1.24-1.11(m,3H)；LRMS(ES)m/z 461.1(M++1)。
实施例348.化合物21889：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将在室温下制备的4-乙基-N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.239g，0.581mmol)、三乙胺(0.089mL，0.639mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.072mL，0.581mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，0.280g，98.5％，浅黄色油状物)。
[步骤2]化合物21889
将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.280g，0.572mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.204g，0.858mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.104g，38.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08-8.01(m,2H),7.55-7.47(m,2H),7.22(t,1H,J＝8.1Hz),7.01-6.82(m,1H),6.69-6.67(m,1H),6.66-6.64(m,1H),6.60(t,1H,J＝2.3Hz),4.94(s,2H),3.77(s,3H),3.45(s,4H),2.52(brs,6H),1.17(s,3H)。
实施例349.化合物21890：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将在室温下制备的4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.256g，0.596mmol)、三乙胺(0.091mL，0.656mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.074mL，0.596mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，0.300g，99.2％，浅黄色油状物)。
[步骤2]化合物21890
将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.300g，0.591mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.211g，0.887mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.111g，38.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75(dd,1H,J＝10.0,1.7Hz),7.70-7.65(m,1H),7.20(t,1H,J＝8.1Hz),7.00-6.83(m,1H),6.69-6.67(m,1H),6.67-6.65(m,1H),6.64(t,1H,J＝2.2Hz),4.98(s,2H),3.77(s,3H),3.35(t,4H,J＝4.9Hz),2.41(q,2H,J＝7.2Hz),2.34(d,4H,J＝5.3Hz),1.07(t,3H,J＝7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 490.1(M++1)。
实施例350.化合物21891：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.172g，0.417mmol)、三乙胺(0.064mL，0.459mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.052mL，0.417mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，0.200g，97.8％，浅黄色油状物)。
[步骤2]化合物21891
将N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.200g，0.408mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.146g，0.612mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.072g，37.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(dd,1H,J＝2.2,0.9Hz),8.33(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.60(dd,1H,J＝8.2,0.8Hz),7.21(t,1H,J＝8.1Hz),7.03-6.86(m,1H),6.75-6.73(m,1H),6.71(t,1H,J＝2.3Hz),6.66-6.63(m,1H),5.12(s,2H),3.78(s,3H),3.42(t,4H,J＝5.0Hz),2.55-2.36(m,6H),1.13(t,3H,J＝7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 473.1(M++1)。
实施例351.化合物21892：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将在室温下制备的4-乙基-N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.263g，0.639mmol)、三乙胺(0.098mL，0.703mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.079mL，0.639mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，0.310g，99.1％，浅黄色油状物)。
[步骤2]化合物21892
将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.310g，0.633mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.226g，0.950mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.096g，32.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04-7.99(m,2H),7.48-7.44(m,2H),7.03-6.79(m,5H),4.87(s,2H),3.79(s,3H),3.36-3.30(m,4H),2.44(q,2H,J＝8.2Hz),2.35(s,4H),1.09(t,3H,J＝7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 472.1(M++1)。
实施例352.化合物21893：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将在室温下制备的4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.227g，0.529mmol)、三乙胺(0.081mL，0.581mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.066mL，0.529mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，0.260g，96.9％，浅黄色油状物)。
[步骤2]化合物21893
将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.260g，0.512mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.183g，0.768mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.096g，38.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75-7.68(m,2H),7.03-7.00(m,2H),7.00-6.84(m,1H),6.84-6.81(m,2H),4.91(s,2H),3.79(s,3H),3.34(s,4H),2.43(s,2H),2.33(s,4H),1.08(t,3H,J＝7.1Hz)；LRMS(ES)m/z 490.1(M++1)。
实施例353.化合物21894：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将在室温下制备的4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.211g，0.512mmol)、三乙胺(0.078mL，0.563mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.064mL，0.512mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺，0.250g，99.6％，浅黄色油状物)。
[步骤2]化合物21894
将N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.250g，0.510mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.182g，0.765mmol)在室温下混合于四氢呋喃(4mL)中，然后在70℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.037g，15.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(dd,1H,J＝2.3,0.8Hz),8.36(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.59-7.55(m,1H),7.13-7.07(m,2H),7.04-6.88(m,1H),6.87-6.84(m,2H),5.07(s,2H),3.81(s,3H),3.68-3.51(m,4H),2.97(s,2H),2.72(brs,4H),1.49-1.34(m,3H)；LRMS(ES)m/z 473.1(M++1)。
实施例354.化合物21895：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-(氯甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将在室温下制备的1-(氯甲基)-4-异氰酸酯基苯(2.000g，11.934mmol)及硫吗啉1,1-二氧化物(1.613g，11.934mmol)于乙醚(30mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈橙色固体状的N-(4-(氯甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(3.210g，88.8％)。
[步骤2]4-(4-(1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将在室温下制备的N-(4-(氯甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.500g，4.954mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.768g，14.863mmol)及碳酸钾(2.054g，14.863mmol)于乙腈(50mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时，在减压下浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将残余物用乙醚(15mL)洗涤且搅拌。将所得沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的4-(4-(1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.990g，88.8％)。
[步骤3]4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-(4-(1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.990g，4.397mmol)及氢化钠(60.00％，0.193g，4.837mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液在0℃下搅拌30分钟，且与4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.195g，4.837mmol)混合。将反应混合物在室温下再搅拌17小时，在室温下通过添加水(50mL，10分钟搅拌)来淬灭。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.700g，99.2％)。
[步骤4]4-((1,1-二氧化-N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐
将在室温下制备的4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.990g，3.216mmol)及盐酸(4.00M溶液，1.608mL，6.433mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释且搅拌。将所得残余物通过过滤收集，利用乙酸乙酯洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的4-((1,1-二氧化-N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(1.780g，99.7％)。
[步骤5]3-氟-4-((N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温下将特戊醛(0.070g，0.811mmol)添加至4-((1,1-二氧化-N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(0.300g，0.540mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.094mL，0.540mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中，且将混合物在相同温度下搅拌10分钟。将反应混合物在相同温度下用三乙酰氧基硼氢化钠(0.229g，1.081mmol)处理且再搅拌17小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的3-氟-4-((N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.148g，46.5％)。
[步骤6]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺
将3-氟-4-((N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.148g，0.251mmol)及单水合肼(0.244mL，5.028mmol)在室温下混合于乙醇(5mL)中，然后在100℃下搅拌5小时，冷却至室温以终止反应。将沉淀物通过过滤收集，利用乙醇洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺(0.098g，66.2％)。
[步骤7]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.050g，0.085mmol)及三乙胺(0.036mL，0.255mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.021mL，0.170mmol)混合，在相同温度下搅拌17小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.055g，97.1％)。
[步骤8]化合物21895
将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.055g，0.082mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.059g，0.247mmol)于四氢呋喃(4mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，冷却至室温以终止反应，且在减压下浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.009g，16.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.5Hz),7.76(dd,1H,J＝10.0,1.4Hz),7.68(t,1H,J＝7.6Hz),7.35-7.33(m,2H),7.15-6.80(m,3H),4.93(s,2H),3.73(t,4H,J＝4.9Hz),3.49(brs,2H),2.79(s,4H),2.59-2.44(m,8H),2.08(brs,2H),0.88(s,9H)；LRMS(ES)m/z 649.3(M++1)。
实施例355.化合物21896：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]3-氟-4-((N-(4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温下将氧杂环丁烷-3-酮(0.058g，0.811mmol)添加至4-((1,1-二氧化-N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(0.300g，0.540mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.094mL，0.540mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中，且将混合物在相同温度下搅拌10分钟。混合物在相同温度下用三乙酰氧基硼氢化钠(0.229g，1.081mmol)处理，再搅拌17小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈无色油状物的3-氟-4-((N-(4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.226g，72.8％)。
[步骤2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将3-氟-4-((N-(4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.226g，0.393mmol)及单水合肼(0.382mL，7.865mmol)在室温下混合于乙醇(5mL)中，然后在100℃下搅拌5小时，冷却至室温以终止反应，且在减压下浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物在未经进一步纯化下使用(0.222g，98.2％，浅黄色固体)。
[步骤3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.100g，0.174mmol)及三乙胺(0.073mL，0.522mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.043mL，0.348mmol)混合，在相同温度下搅拌17小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色固体状的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.105g，92.4％)。
[步骤4]化合物21896
将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.105g，0.161mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.115g，0.483mmol)于四氢呋喃(4mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，冷却至室温以终止反应，且在减压下浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到标题化合物，其通过再次柱色谱法来纯化及浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.009g，8.8％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.81-7.74(m,2H),7.38(d,2H,J＝8.4Hz),7.26-7.10(m,3H),5.00(s,2H),4.69(t,2H,J＝6.7Hz),4.59(t,2H,J＝6.3Hz),3.71-3.70(m,4H),3.54-3.49(m,3H),2.86(t,4H,J＝5.2Hz),2.52-2.39(m,8H)；LRMS(ES)m/z 635.5(M++1)。
实施例356.化合物21897：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.050g，0.085mmol)及三乙胺(0.036mL，0.255mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.024mL，0.170mmol)混合，在相同温度下搅拌17小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.055g，94.6％)。
[步骤2]化合物21897
将N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.055g，0.080mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.057g，0.241mmol)于四氢呋喃(4mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，冷却至室温以终止反应，且在减压下浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色固体状的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.015g，28.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.75(dd,1H,J＝10.0,1.6Hz),7.69(t,1H,J＝7.6Hz),7.35(brs,2H),7.08(d,2H,J＝8.2Hz),4.93(s,2H),3.73(t,4H,J＝5.0Hz),3.49(brs,2H),2.78(t,4H,J＝4.9Hz),2.57-2.44(m,8H),2.08(brs,2H),0.88(s,9H)；LRMS(ES)m/z 667.3(M++1)。
实施例357.化合物21898：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.100g，0.174mmol)及三乙胺(0.073mL，0.522mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液在室温下与三氟乙酸酐(0.049mL，0.348mmol)混合，在相同温度下搅拌17小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色固体状的N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.105g，90.0％)。
[步骤2]化合物21898
将N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.100g，0.149mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.107g，0.447mmol)于四氢呋喃(4mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，冷却至室温以终止反应，且在减压下浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到标题化合物，其通过再次柱色谱法来纯化及浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.004g，4.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.4Hz),7.77(d,1H,J＝9.4Hz),7.70(t,1H,J＝7.6Hz),7.36-7.32(m,2H),7.13-7.11(m,2H),4.94(s,2H),4.71-4.57(m,4H),3.72-3.53(m,7H),2.80-2.35(m,12H)；LRMS(ES)m/z 653.3(M++1)。
实施例358.化合物21899：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将在室温下制备的N-(4-(氯甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.500g，1.651mmol)、1-乙基哌嗪(0.420mL，3.303mmol)及碳酸钾(0.685g，4.954mmol)于乙腈(10mL)中的溶液在相同温度下搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将残余物用乙酸乙酯(2mL)及乙醚(20mL)稀释且搅拌。将所得沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.360g，57.3％)。
[步骤2]4-((N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.360g，0.946mmol)及氢化钠(60.00％，0.042g，1.041mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在0℃下搅拌10分钟，且与4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.257g，1.041mmol)混合。将反应混合物在室温下再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色固体状的4-((N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.397g，76.8％)。
[步骤3]N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将4-((N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.397g，0.726mmol)及单水合肼(0.706mL，14.525mmol)在室温下混合于乙醇(4mL)中，然后在100℃下搅拌3小时，冷却至室温以终止反应，且在减压下浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.297g，74.8％)。
[步骤4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.150g，0.274mmol)及三乙胺(0.076mL，0.549mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.038mL，0.302mmol)混合，在相同温度下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.167g，97.4％)。
[步骤5]化合物21899
将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.167g，0.267mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.191g，0.802mmol)于四氢呋喃(4mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，冷却至室温以终止反应，且在减压下浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈橙色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.064g，39.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.76(dd,1H,J＝10.1,1.6Hz),7.68(t,1H,J＝7.7Hz),7.33(d,2H,J＝8.4Hz),7.10-6.80(m,3H),4.92(s,2H),3.73(t,4H,J＝5.0Hz),2.80-2.64(m,14H),1.24-1.23(m,3H)；LRMS(ES)m/z 607.1(M++1)。
实施例359.化合物21900：N-(4-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将N-(4-(氯甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.500g，1.651mmol)、1-苄基哌嗪(0.582g，3.303mmol)及碳酸钾(0.685g，4.954mmol)于乙腈(10mL)中的溶液在室温下搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将残余物用乙醚(20mL)稀释且搅拌。将所得沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的N-(4-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.618g，84.6％)。
[步骤2]4-((N-(4-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将N-(4-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.618g，1.396mmol)及氢化钠(60.00％，0.061g，1.536mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在0℃下搅拌10分钟，且与4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.379g，1.536mmol)混合。将反应混合物在室温下再搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的4-((N-(4-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.761g，89.5％)。
[步骤3]N-(4-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将4-((N-(4-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.400g，0.657mmol)及单水合肼(0.639mL，13.142mmol)在室温下在乙醇(4mL)中混合，然后在100℃下搅拌3小时，冷却至室温以终止反应，且在减压下浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(4-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.300g，75.0％)。
[步骤4]N-(4-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将N-(4-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.150g，0.246mmol)及三乙胺(0.069mL，0.493mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.034mL，0.271mmol)混合，在相同温度下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.172g，101.6％)。
[步骤5]化合物21900
将N-(4-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.172g，0.250mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.179g，0.751mmol)于四氢呋喃(4mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，冷却至室温以终止反应，且在减压下浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到标题化合物，其通过再次柱色谱法来纯化及浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝50％至80％)，得到呈浅黄色固体状的N-(4-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.070g，41.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.76(dd,1H,J＝10.1,1.6Hz),7.67(t,1H,J＝7.7Hz),7.34-7.33(m,7H),7.08-6.80(m,3H),4.92(s,2H),3.72(t,4H,J＝4.9Hz),3.56-3.50(m,4H),2.79(t,4H,J＝5.0Hz),2.52-2.49(m,8H)；LRMS(ES)m/z 669.2(M++1)。
实施例360.化合物21901：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-((4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]3-氟-4-((N-(4-((4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸乙酯
将4-((1,1-二氧化-N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(0.250g，0.450mmol)、2,2-二甲基环氧乙烷(0.325g，4.504mmol)及碳酸钾(1.245g，9.008mmol)于乙醇(5mL)中在室温下混合，然后在110℃下于微波下加热20分钟，冷却至室温以终止反应，且在减压下浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅橙色固体状的3-氟-4-((N-(4-((4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸乙酯(0.247g，90.7％)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(4-((4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸乙酯
将3-氟-4-((N-(4-((4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸乙酯(0.247g，0.408mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在0℃下与二乙胺基三氟化硫(DAST，0.059mL，0.449mmol)混合，在相同温度下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。3-氟-4-((N-(4-((4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸乙酯在未经进一步纯化下使用(0.167g，67.4％，浅黄色固体)。
[步骤3]N-(4-((4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将3-氟-4-((N-(4-((4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸乙酯(0.167g，0.278mmol)及单水合肼(0.270mL，5.561mmol)在室温下混合于乙醇(5mL)中，然后在100℃下搅拌3小时，冷却至室温以终止反应，且在减压下浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。N-(4-((4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物在未经进一步纯化下使用(0.155g，82.1％，白色固体)。
[步骤4]化合物21901
将N-(4-((4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.140g，0.236mmol)及三乙胺(0.066mL，0.472mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.032mL，0.260mmol)混合，在相同温度下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝50％至80％)，得到呈黄色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-((4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.021g，13.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,1H,J＝7.5Hz),7.76(d,1H,J＝10.8Hz),7.67(t,1H,J＝7.6Hz),7.35(d,2H,J＝7.5Hz),7.09-6.80(m,3H),4.93(s,2H),3.73(s,4H),3.52(brs,2H),2.79(s,4H),2.62-2.43(m,10H),1.37(d,6H,J＝21.4Hz)；LRMS(ES)m/z 653.1(M++1)。
实施例361.化合物21902：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]4-((1,1-二氧化-N-(4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将在室温下制备的4-((1,1-二氧化-N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(0.300g，0.540mmol)、三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.138g，0.595mmol)及碳酸铯(0.264g，0.811mmol)于乙腈(5mL)中的溶液在相同温度下搅拌17小时，在减压下浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的4-((1,1-二氧化-N-(4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.213g，65.6％)。
[步骤2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将4-((1,1-二氧化-N-(4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.213g，0.355mmol)及单水合肼(0.345mL，7.093mmol)在室温下混合于乙醇(5mL)中，然后在100℃下搅拌3小时，冷却至室温以终止反应，且在减压下浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物在未经进一步纯化下使用(0.208g，97.7％，白色固体)。
[步骤3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.100g，0.166mmol)及三乙胺(0.046mL，0.333mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.023mL，0.183mmol)混合，在相同温度下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物在未经进一步纯化下使用(0.122g，108.0％，白色固体)。
[步骤4]化合物21902
将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.122g，0.180mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.129g，0.539mmol)于四氢呋喃(4mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，冷却至室温以终止反应，且在减压下浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝50％至100％)，得到呈橙色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.050g，42.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.4Hz),7.75(dd,1H,J＝10.1,1.3Hz),7.67(t,1H,J＝7.6Hz),7.38-7.31(m,2H),7.10-6.80(m,3H),4.92(s,2H),3.72(s,4H),3.53-3.51(m,2H),2.99(q,2H,J＝9.6Hz),2.80-2.73(m,8H),2.50(brs,4H)；LRMS(ES)m/z 661.1(M++1)。
实施例362.化合物21905：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将氧杂环丁烷-3-酮(1.172mL，20.000mmol)及哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.470g，24.000mmol)于1,2-二氯乙烷(80mL)中的溶液在室温下搅拌10分钟，且与三乙酰氧基硼氢化钠(6.782g，32.000mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，40g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.840g，99.9％)。
[步骤2]2,2,2-三氟乙酸1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪
将在室温下制备的4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.840g，19.974mmol)及三氟乙酸(15.295mL，199.736mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液在相同温度下搅拌5小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。标题化合物在未经进一步纯化下使用(2,2,2-三氟乙酸1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪，5.110g，99.8％，浅黄色固体)。
[步骤3]4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺
将2,2,2-三氟乙酸1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(0.256g，1.000mmol)及三乙胺(0.418mL，3.000mmol)于乙醚(5mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与异氰酸酯基苯(0.217mL，2.000mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色固体状的4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.155g，59.3％)。
[步骤4]6-((4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
将4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.155g，0.593mmol)及氢化钠(60.00％，0.028g，0.712mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.136g，0.593mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的6-((4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.055g，22.5％)。
[步骤5]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺
将6-((4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.055g，0.133mmol)及单水合肼(0.130mL，2.665mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在75℃下搅拌18小时，冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺，0.054g，98.7％，白色固体)。
[步骤6]化合物21905
将N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.054g，0.132mmol)、三乙胺(0.055mL，0.395mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.049mL，0.395mmol)在室温下混合于二氯甲烷(2mL)中，然后在40℃下搅拌18小时，冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.041g，65.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(dd,1H,J＝2.3,0.9Hz),8.34(dd,1H,J＝8.2,2.3Hz),7.62(d,1H,J＝8.2Hz),7.37-7.27(m,2H),7.19-7.15(m,2H),7.12(t,1H,J＝7.5Hz),6.95(t,1H,J＝51.7Hz),5.13(s,2H),4.69-4.61(m,4H),3.40(brs,5H),2.25(brs,4H)；LRMS(ES)m/z 471.4(M++1)。
实施例363.化合物21910：N-((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]4-((((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将(3s,5s,7s)-金刚烷-1-胺-盐酸盐(2.000g，10.689mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.905g，11.758mmol)及N,N-二异丙基乙胺(5.585mL，32.067mmol)于乙腈(30mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的4-((((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.385g，40.8％)。
[步骤2]4-((N-((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将在室温下制备的4-((((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.575mmol)、吗啉(0.143mL，1.654mmol)、三光气(0.234g，0.788mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.646mL，9.452mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的4-((N-((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.659g，97.1％)。
[步骤3]N-((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将4-((N-((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.659g，1.530mmol)及单水合肼(0.744mL，15.300mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在100℃下搅拌18小时，冷却至室温以终止反应，且在减压下浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色泡沫状的N-((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.587g，89.1％)。
[步骤4]N-((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)吗啉-4-甲酰胺
将N-((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.268g，0.623mmol)及三乙胺(0.174mL，1.246mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在0℃下与2,2-二氟乙酸酐(0.077mL，0.623mmol)混合，在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的N-((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.275g，86.8％)。
[步骤5]化合物21910
将N-((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.268g，0.528mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.189g，0.791mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在100℃下搅拌16小时，冷却至室温以终止反应，在减压下浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至30％)，得到呈白色泡沫状的N-((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.038g，14.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88-7.77(m,2H),7.50(t,1H,J＝7.6Hz),6.94(t,1H,J＝51.7Hz),4.19(s,2H),3.41(q,4H,J＝10.2,7.6Hz),3.23(s,4H),2.14(s,3H),1.96-1.91(m,6H),1.78-1.55(m,6H)；LRMS(ES)m/z 491.0(M++1)。
实施例364.化合物21914：N-(4-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将N-(4-(氯甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.500g，1.651mmol)、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.428g，3.303mmol)及碳酸钾(0.685g，4.954mmol)于乙腈(30mL)中的溶液在室温下搅拌17小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将残余物用乙酸乙酯(10mL)稀释，且在环境温度下搅拌。将所得残余物通过过滤收集，利用乙酸乙酯洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的N-(4-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.338g，56.9％)。
[步骤2]化合物21914
将N-(4-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.030g，0.083mmol)及氢化钠(60.00％，0.004g，0.092mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在0℃下搅拌10分钟，且与2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.028g，0.092mmol)混合。将反应混合物在室温下再搅拌17小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至60％)，得到呈白色固体状的N-(4-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.007g，14.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.76(dd,1H,J＝10.1,1.6Hz),7.68(t,1H,J＝7.6Hz),7.32(d,2H,J＝8.4Hz),7.12-6.80(m,3H),5.32(s,2H),3.95-3.71(m,6H),3.61(t,4H,J＝12.0Hz),2.79(t,4H,J＝5.2Hz)；LRMS(ES)m/z 586.2(M++1)。
实施例365.化合物21915：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将在室温下制备的N-(4-(氯甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.500g，1.651mmol)、3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(0.474g，3.303mmol)及碳酸钾(0.685g，4.954mmol)于乙腈(30mL)中的溶液在相同温度下搅拌17小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将残余物用乙酸乙酯(10mL)稀释且搅拌。将所得残余物通过过滤收集，利用乙酸乙酯洗涤，且干燥，得到呈浅黄色固体状的N-(4-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.545g，88.4％)。
[步骤2]化合物21915
将N-(4-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.050g，0.134mmol)及氢化钠(60.00％，0.006g，0.147mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在0℃下搅拌10分钟，且与2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.045g，0.147mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌1小时，且在减压下浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至50％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.065g，81.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.77(dd,1H,J＝10.1,1.6Hz),7.69(t,1H,J＝7.7Hz),7.36-7.33(m,2H),7.12-6.80(m,3H),5.32(s,2H),3.73(t,4H,J＝5.1Hz),3.64(brs,2H),2.91-2.89(m,2H),2.81(t,4H,J＝5.0Hz),2.76(brs,2H)；LRMS(ES)m/z 600.3(M++1)。
实施例366.化合物21916：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将N-(4-(氯甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.500g，1.651mmol)、4,4-二氟哌啶(0.400g，3.303mmol)及碳酸钾(0.685g，4.954mmol)于乙腈(30mL)中的溶液在室温下搅拌17小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将残余物用乙酸乙酯(10mL)稀释且搅拌。将所得残余物通过过滤收集，利用乙酸乙酯洗涤，且干燥，得到呈浅黄色固体状的N-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.446g，69.7％)。
[步骤2]化合物21916
将N-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.030g，0.077mmol)及氢化钠(60.00％，0.003g，0.085mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在0℃下搅拌10分钟，且与2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.026g，0.085mmol)混合。将反应混合物在室温下再搅拌17小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至60％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.038g，80.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.76(dd,1H,J＝10.1,1.6Hz),7.69(t,1H,J＝7.6Hz),7.34(d,2H,J＝8.2Hz),7.11-6.81(m,3H),5.32(s,2H),3.73(t,4H,J＝5.0Hz),3.54(s,2H),2.79(t,4H,J＝4.8Hz),2.54(s,4H),2.07-1.98(m,4H)；LRMS(ES)m/z 614.3(M++1)。
实施例367.化合物21917：(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1](R)-N-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将在室温下制备的N-(4-(氯甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.500g，1.651mmol)、(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(0.377g，3.303mmol)及碳酸钾(0.685g，4.954mmol)于乙腈(30mL)中的溶液在相同温度下搅拌17小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将残余物用乙酸乙酯(10mL)稀释且搅拌。将所得残余物通过过滤收集，利用乙酸乙酯洗涤，且干燥，得到呈浅黄色固体状的(R)-N-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.384g，61.1％)。
[步骤2]化合物21917
将(R)-N-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.030g，0.079mmol)及氢化钠(60.00％，0.003g，0.087mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在0℃下搅拌10分钟，且与2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.027g，0.087mmol)混合。将反应混合物在室温下再搅拌17小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色固体状的(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.013g，27.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.75(dd,1H,J＝10.1,1.6Hz),7.68(t,1H,J＝7.6Hz),7.33(d,2H,J＝8.4Hz),7.09-6.80(m,3H),5.32(s,2H),3.73(t,4H,J＝5.0Hz),3.59(q,2H,J＝16.7Hz),2.97-2.96(m,1H),2.78(t,5H,J＝5.1Hz),2.66-2.58(m,2H),2.49-2.48(m,1H),2.32(s,6H),2.07-2.03(m,1H),1.85-1.82(m,1H)；LRMS(ES)m/z 607.1(M++1)。
实施例368.化合物21918：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-(N-吗啉代甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-(N-吗啉代甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将在室温下制备的N-(4-(氯甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.500g，1.651mmol)、吗啉(0.286mL，3.303mmol)及碳酸钾(0.685g，4.954mmol)于乙腈(30mL)中的溶液在相同温度下搅拌17小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将残余物用乙酸乙酯(10mL)稀释且搅拌。将所得残余物通过过滤收集，利用乙酸乙酯洗涤，且干燥，得到呈浅黄色固体状的N-(4-(N-吗啉代甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.450g，77.1％)。
[步骤2]化合物21918
将N-(4-(N-吗啉代甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.030g，0.085mmol)及氢化钠(60.00％，0.004g，0.093mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在0℃下搅拌10分钟，且与2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.029g，0.093mmol)混合。将反应混合物在室温下再搅拌17小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-(N-吗啉代甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.022g，44.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.5Hz),7.78-7.75(m,1H),7.68(t,1H,J＝7.7Hz),7.36-7.34(m,2H),7.08-6.81(m,3H),5.32(s,2H),3.73-3.69(m,8H),3.49(s,2H),2.85-2.80(m,4H),2.44(s,4H)；LRMS(ES)m/z 580.2(M++1)。
实施例369.化合物21919：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将在室温下制备的N-(4-(氯甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.500g，1.651mmol)、哌啶(0.326mL，3.303mmol)及碳酸钾(0.685g，4.954mmol)于乙腈(30mL)中的溶液在相同温度下搅拌17小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将残余物用乙酸乙酯(10mL)稀释且搅拌。将所得残余物通过过滤收集，利用乙酸乙酯洗涤，且干燥，得到呈浅黄色固体状的N-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.371g，63.9％)。
[步骤2]化合物21919
将N-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.030g，0.085mmol)及氢化钠(60.00％，0.004g，0.094mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在0℃下搅拌10分钟，且与2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.029g，0.094mmol)混合。将反应混合物在室温下再搅拌17小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.018g，36.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.78-7.42(m,3H),7.27(d,2H,J＝8.5Hz),7.23(d,2H,J＝8.7Hz),4.91(s,2H),3.56-3.55(m,4H),3.37(s,2H),2.88-2.87(m,4H),2.27(brs,4H),1.48-1.45(m,4H),1.37-1.36(m,2H)；LRMS(ES)m/z 578.3(M++1)。
实施例370.化合物21924：N-(4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-硝基苯酚(1.000g，7.189mmol)、4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.736g，8.626mmol)及三苯膦三苯膦(2.263g，8.626mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液在室温下与偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD，1.698mL，8.626mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌18小时，且在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色固体状的4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.560g，67.3％)。
[步骤2]4-(4-氨基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.560g，4.839mmol)于乙醇(100mL)中的溶液在室温下缓慢滴加10％-Pd/C(200mg)，在相同温度下在氢气氛围(H2气球)下搅拌18小时，经由硅藻土垫过滤以移除固体，且在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈棕色油状物的4-(4-氨基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.420g，100.4％)。
[步骤3]4-(4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)氨基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(4-氨基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.420g，4.857mmol)及氢化钠(60.00％，0.204g，5.100mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液在0℃下搅拌30分钟，且与4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.260g，5.100mmol)混合。将反应混合物在室温下再搅拌17小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色油状物的4-(4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)氨基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.810g，81.3％)。
[步骤4]4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)氨基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.810g，3.947mmol)、三光气(0.586g，1.974mmol)及N,N-二异丙基乙胺(3.438mL，19.737mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液在0℃下与硫吗啉1,1-二氧化物(0.587g，4.342mmol)混合且在相同温度下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至50％)，得到呈浅黄色固体状的4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.935g，38.2％)。
[步骤5]4-((1,1-二氧化-N-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐
将4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.935g，1.509mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下与盐酸(4.00M溶液，1.132mL，4.526mmol)混合，在相同温度下搅拌17小时，且在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(20mL)稀释且搅拌。将所得残余物通过过滤收集，利用乙酸乙酯洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的4-((1,1-二氧化-N-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(0.662g，78.9％)。
[步骤6]4-((N-(4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在室温下向4-((1,1-二氧化-N-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(0.300g，0.540mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.094mL，0.540mmol)于二氯甲烷(5mL)中的搅拌的溶液中添加苯甲醛(0.082mL，0.809mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟，在相同温度下用三乙酰氧基硼氢化钠(0.229g，1.079mmol)处理，再搅拌17小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的4-((N-(4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.329g，100.0％)。
[步骤7]N-(4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将4-((N-(4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.329g，0.540mmol)及单水合肼(0.525mL，10.792mmol)在室温下混合于乙醇(4mL)中，然后在100℃下搅拌17小时，冷却至室温以终止反应，且在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。N-(4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物在未经进一步纯化下使用(0.246g，74.8％，白色固体)。
[步骤8]化合物21924
将N-(4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.200g，0.328mmol)及三乙胺(0.137mL，0.984mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.061mL，0.492mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌17小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.117g，53.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.76(dd,1H,J＝10.0,1.6Hz),7.67(t,1H,J＝7.6Hz),7.37-7.30(m,5H),7.06-6.80(m,5H),4.87(s,2H),4.33(brs,1H),3.73(t,4H,J＝4.9Hz),3.61(brs,2H),2.79(t,6H,J＝5.0Hz),2.40(brs,2H),2.12-2.07(m,2H),1.90-1.87(m,2H)；LRMS(ES)m/z 670.0(M++1)。
实施例371.化合物21925：N-(4-(((2R,6S)-4-苄基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1](2S,6R)-4-(4-(1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将在室温下制备的N-(4-(氯甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.000g，3.303mmol)、(3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.416g，6.606mmol)及碳酸钾(1.369g，9.909mmol)于乙腈(50mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时，且在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将残余物用乙醚(15mL)洗涤且搅拌。将所得沉淀物通过过滤收集，利用乙醚洗涤，且干燥，得到呈浅黄色固体状的(2S,6R)-4-(4-(1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.580g，99.5％)。
[步骤2](3R,5S)-4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)苄基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将(2S,6R)-4-(4-(1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.000g，4.161mmol)及氢化钠(60.00％，0.183g，4.577mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液在0℃下搅拌30分钟，且与4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.131g，4.577mmol)混合。将反应混合物在室温下再搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，40g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色固体状的(3R,5S)-4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)苄基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.980g，73.6％)。
[步骤3]4-((N-(4-(((2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐
将在室温下制备的(3R,5S)-4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)苄基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.980g，3.061mmol)及盐酸(4.00M溶液，2.296mL，9.184mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时，且在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释且搅拌。将所得残余物通过过滤收集，利用乙酸乙酯洗涤，且干燥，得到呈白色固体状的4-((N-(4-(((2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(1.730g，96.9％)。
[步骤4]4-((N-(4-(((2R,6S)-4-苄基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在室温下将苯甲醛(0.078mL，0.772mmol)添加至4-((N-(4-(((2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(0.300g，0.514mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.090mL，0.514mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中，且将混合物在相同温度下搅拌10分钟。将反应混合物在相同温度下用三乙酰氧基硼氢化钠(0.218g，1.029mmol)处理且再搅拌17小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色固体状的4-((N-(4-(((2R,6S)-4-苄基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.279g，85.2％)。
[步骤5]N-(4-(((2R,6S)-4-苄基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将4-((N-(4-(((2R,6S)-4-苄基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.279g，0.438mmol)及单水合肼(0.426mL，8.763mmol)在室温下混合于乙醇(4mL)中，然后在100℃下搅拌17小时，冷却至室温以终止反应，且在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。N-(4-(((2R,6S)-4-苄基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物在未经进一步纯化下使用(0.249g，89.2％，白色固体)。
[步骤6]N-(4-(((2R,6S)-4-苄基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1，1-二氧化物
将N-(4-(((2R,6S)-4-苄基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.200g，0.314mmol)及三乙胺(0.131mL，0.942mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.059mL，0.471mmol)混合。将反应混合物在相同温度下搅拌17小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(4-(((2R,6S)-4-苄基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.117g，52.1％)。
[步骤7]化合物21925
将N-(4-(((2R,6S)-4-苄基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.100g，0.140mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.100g，0.420mmol)于四氢呋喃(4mL)中在室温下混合，然后在150℃下于微波下加热30分钟，冷却至室温以终止反应，且在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至50％)，得到呈浅黄色固体状的N-(4-(((2R,6S)-4-苄基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.069g，70.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.77-7.71(m,2H),7.55(t,1H,J＝51.3Hz),7.35-7.20(m,9H),4.89(s,2H),3.67(s,2H),3.56(s,4H),3.39(s,2H),2.84(s,4H),2.64-2.62(m,2H),2.53-2.51(m,2H),1.80-1.77(m,2H),0.85(d,6H,J＝6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 697.4(M++1)。
实施例372.化合物21926：N-(4-(((3S,5R)-4-苄基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1](3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸苄酯
将(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪(10.000g，87.573mmol)及三乙胺(18.309mL，131.360mmol)于二氯甲烷(300mL)中的溶液在0℃下与氯甲酸苄酯(13.752mL，96.331mmol)混合，且在相同温度下搅拌2小时。接着，将饱和碳酸氢钾水溶液添加至反应混合物中随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。(3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸苄酯在未经进一步纯化下使用(11.000g，50.6％，浅黄色油状物)。
[步骤2]4-苄基1-叔丁基(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1,4-二甲酸酯
将在室温下制备的(3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸苄酯(11.000g，44.296mmol)、二碳酸二叔丁酯(10.634g，48.725mmol)及三乙胺(9.261mL，66.444mmol)于二氯甲烷(300mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈浅黄色油状物的4-苄基1-叔丁基(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1,4-二甲酸酯(6.350g，41.2％)。
[步骤3](2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-苄基1-叔丁基(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1,4-二甲酸酯(6.350g，18.224mmol)于乙醇(150mL)中的搅拌的溶液在室温下缓慢滴加10％-Pd/C(1g)。将反应混合物在相同温度下在氢气氛围(H2气球)下再搅拌17小时，经由硅藻土垫过滤以移除固体，且在减压下浓缩。(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯在未经进一步纯化下使用(3.820g，97.8％，黄色油状物)。
[步骤4](2S,6R)-4-(4-(1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将N-(4-(氯甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(1.000g，3.303mmol)、(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.062g，4.954mmol)及碳酸钾(1.369g，9.909mmol)在室温下混合于乙腈(20mL)中，然后在相同温度下搅拌17小时，在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至60％)，得到呈白色固体状的(2S,6R)-4-(4-(1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.950g，99.6％)。
[步骤5](2S,6R)-4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将(2S,6R)-4-(4-(1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.450g，3.017mmol)及氢化钠(60.00％，0.133g，3.319mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液在0℃下搅拌10分钟，且与4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.820g，3.319mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至60％)，得到呈黄色固体状的(2S,6R)-4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.950g，99.9％)。
[步骤6]4-((N-(4-(((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐
将(2S,6R)-4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.950g，3.015mmol)及盐酸(4.00M溶液，3.769mL，15.075mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液在室温下搅拌17小时，然后在相同温度下再搅拌17小时，且在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(20mL)稀释且搅拌。将所得残余物通过过滤收集，利用乙酸乙酯洗涤，且干燥，得到呈浅黄色固体状的4-((N-(4-(((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(1.650g，93.9％)。
[步骤7]4-((N-(4-(((3S,5R)-4-苄基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将4-((N-(4-(((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(0.300g，0.514mmol)、(溴甲基)苯(0.067mL，0.566mmol)及碳酸钾(0.213g，1.543mmol)于乙腈(5mL)中的溶液在室温下搅拌17小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝30％至100％)，得到呈浅黄色固体状的4-((N-(4-(((3S,5R)-4-苄基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.120g，36.6％)。
[步骤8]N-(4-(((3S,5R)-4-苄基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将4-((N-(4-(((3S,5R)-4-苄基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.120g，0.188mmol)及单水合肼(0.183mL，3.769mmol)在室温下混合于乙醇(4mL)中，然后在100℃下搅拌17小时，冷却至室温以终止反应，且在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。N-(4-(((3S,5R)-4-苄基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物在未经进一步纯化下使用(0.122g，101.7％，浅黄色固体)。
[步骤9]化合物21926
将2,2-二氟乙酸酐(0.032mL，0.259mmol)添加至N-(4-(((3S,5R)-4-苄基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.110g，0.173mmol)及三乙胺(0.072mL，0.518mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中，在室温下混合，将反应混合物在回流下加热17小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的N-(4-(((3S,5R)-4-苄基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.038g，31.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.76(dd,1H,J＝10.0,1.6Hz),7.67(t,1H,J＝7.6Hz),7.37-7.30(m,5H),7.06-6.80(m,5H),4.87(s,2H),4.33(brs,1H),3.73(t,4H,J＝4.9Hz),3.61(brs,2H),2.79(t,6H,J＝5.0Hz),2.40(brs,2H),2.12-2.07(m,2H),1.90-1.87(m,2H)；LRMS(ES)m/z 670.0(M++1)。
实施例373.化合物21929：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]4-(((3-氯-4-氟苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将3-氯-4-氟苯胺(0.500g，3.435mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.934g，3.779mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.197mL，6.870mmol)于乙腈(5mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈橙色固体状的4-(((3-氯-4-氟苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.943g，88.1％)。
[步骤2]4-((N-(3-氯-4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在0℃下将三光气(0.449g，1.513mmol)添加至4-(((3-氯-4-氟苯基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.943g，3.025mmol)及N,N-二异丙基乙胺(3.162mL，18.151mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中，且将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物在室温下用吗啉(0.275mL，3.177mmol)处理且再搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至30％)，得到呈无色油状物的4-((N-(3-氯-4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.802g，62.4％)。
[步骤3]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将4-((N-(3-氯-4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.802g，1.887mmol)及单水合肼(0.917mL，18.869mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在100℃下搅拌18小时，冷却至室温以终止反应，且在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色泡沫状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.687g，85.7％)。
[步骤4]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)吗啉-4-甲酰胺
将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.321g，0.756mmol)及三乙胺(0.211mL，1.511mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在0℃下与2,2-二氟乙酸酐(0.094mL，0.756mmol)混合，在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.287g，75.5％)。
[步骤5]化合物21929
将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.034g，0.068mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.024g，0.101mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在100℃下搅拌16小时，冷却至室温以终止反应，且在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至30％)，得到呈白色泡沫状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.006g，18.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,1H,J＝8.0Hz),7.78(d,1H,J＝10.0Hz),7.71(t,1H,J＝7.6Hz),7.21(dd,1H,J＝6.4,2.6Hz),7.12(t,1H,J＝8.6Hz),7.08-6.78(m,2H),4.93(s,2H),3.53(t,4H,J＝4.7Hz),3.27(t,4H,J＝4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 485.0(M++1)。
实施例374.化合物21930：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.321g，0.756mmol)及三乙胺(0.211mL，1.511mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在0℃下与三氟乙酸酐(0.107mL，0.756mmol)混合，在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.286g，72.7％)。
[步骤2]化合物21930
将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.321g，0.616mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.220g，0.924mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在100℃下搅拌16小时，冷却至室温以终止反应，且在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至30％)，得到呈白色泡沫状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.121g，38.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,1H,J＝8.0Hz),7.82-7.69(m,2H),7.22(dd,1H,J＝6.4,2.3Hz),7.12(t,1H,J＝8.4Hz),7.01(ddd,1H,J＝8.6,4.2,2.1Hz),4.93(s,2H),3.53(t,4H,J＝4.7Hz),3.26(t,4H,J＝4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 503.1(M++1)。
实施例375.化合物21931：N-((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]N-((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将N-((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.268g，0.623mmol)及三乙胺(0.174mL，1.246mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在0℃下与三氟乙酸酐(0.088mL，0.623mmol)混合，在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的N-((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.258g，78.6％)。
[步骤2]化合物21931
将N-((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.268g，0.510mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.182g，0.764mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在100℃下搅拌16小时，冷却至室温以终止反应，且在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至30％)，得到呈白色泡沫状的N-((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.124g，47.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(dd,2H,J＝13.6,8.9Hz),7.51(t,1H,J＝7.6Hz),4.20(s,2H),3.42(s,4H),3.24(s,4H),2.14(s,3H),1.94(s,6H),1.75-1.62(m,6H)；LRMS(ES)m/z 509.4(M++1)。
实施例376.化合物21932：N-(((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]4-(((((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将在室温下制备的((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲胺(1.500g，9.076mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.466g，9.983mmol)及N,N-二异丙基乙胺(3.162mL，18.151mmol)于乙腈(30mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的4-(((((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.474g，82.3％)。
[步骤2]4-((N-(((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在0℃下将三光气(0.224g，0.754mmol)添加至4-(((((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.509mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.577mL，9.052mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中，且将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物用吗啉(0.137mL，1.584mmol)处理且在室温下再搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至30％)，得到呈黄色固体状的4-((N-(((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.559g，83.3％)。
[步骤3]N-(((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将4-((N-(((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.559g，1.257mmol)及单水合肼(0.611mL，12.566mmol)在室温下混合于乙醇(2mL)中，然后在100℃下搅拌18小时，冷却至室温以终止反应，且在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.475g，85.1％)。
[步骤4]N-(((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)吗啉-4-甲酰胺
将N-(((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.313g，0.703mmol)及三乙胺(0.196mL，1.406mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在0℃下与2,2-二氟乙酸酐(0.087mL，0.703mmol)混合，且在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的N-(((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.274g，74.6％)。
[步骤5]化合物21932
将N-(((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.313g，0.598mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.214g，0.897mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在100℃下搅拌16小时，冷却至室温以终止反应，且在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至30％)，得到呈白色泡沫状的N-(((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.096g，31.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,1H,J＝8.0Hz),7.83(d,1H,J＝10.0Hz),7.41(t,1H,J＝7.6Hz),6.94(t,1H,J＝51.7Hz),4.58(s,2H),3.72(t,4H,J＝4.6Hz),3.33(t,4H,J＝4.6Hz),2.96(s,2H),2.00(s,3H),1.74(d,3H,J＝12.5Hz),1.64(d,3H,J＝12.7Hz),1.53(d,6H,J＝2.7Hz)；LRMS(ES)m/z 505.0(M++1)。
实施例377.化合物21933：N-(((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]N-(((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺
将N-(((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.313g，0.703mmol)及三乙胺(0.196mL，1.406mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在0℃下与三氟乙酸酐(0.099mL，0.703mmol)混合，且在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的N-(((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.251g，65.9％)。
[步骤2]化合物21933
将N-(((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.313g，0.578mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯(Burgess试剂，0.207g，0.867mmol)在室温下混合于四氢呋喃(2mL)中，然后在100℃下搅拌16小时，冷却至室温以终止反应，且在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至30％)，得到呈白色泡沫状的N-(((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-甲酰胺(0.105g，34.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,1H,J＝8.1Hz),7.83(d,1H,J＝9.9Hz),7.43(t,1H,J＝7.6Hz),4.59(s,2H),3.72(t,4H,J＝4.6Hz),3.33(t,4H,J＝4.5Hz),2.97(s,2H),2.01(s,3H),1.74(d,3H,J＝12.5Hz),1.64(d,3H,J＝12.3Hz),1.54(s,6H)；LRMS(ES)m/z 522.5(M++1)。
实施例378.化合物21934：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-(((2R,6S)-4-乙基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]4-((N-(4-(((2R,6S)-4-乙基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在室温下将乙醛(0.034g，0.772mmol)添加至4-((N-(4-(((2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(0.300g，0.514mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.090mL，0.514mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中，且将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。将反应混合物在相同温度下用三乙酰氧基硼氢化钠(0.218g，1.029mmol)处理且再搅拌17小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的4-((N-(4-(((2R,6S)-4-乙基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.094g，31.8％)。
[步骤2]N-(4-(((2R,6S)-4-乙基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将4-((N-(4-(((2R,6S)-4-乙基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.094g，0.164mmol)及单水合肼(0.159mL，3.271mmol)在室温下混合于乙醇(4mL)中，然后在100℃下搅拌17小时，冷却至室温以终止反应，且在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。N-(4-(((2R,6S)-4-乙基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物在未经进一步纯化下使用(0.090g，95.7％，白色固体)。
[步骤3]化合物21934
将N-(4-(((2R,6S)-4-乙基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.085g，0.148mmol)及三乙胺(0.062mL，0.444mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.028mL，0.222mmol)混合。将反应混合物在回流下加热17小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-(((2R,6S)-4-乙基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.047g，50.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.75(dd,1H,J＝10.1,1.6Hz),7.68(t,1H,J＝7.6Hz),7.36(d,2H,J＝8.4Hz),7.07-6.80(m,3H),4.92(s,2H),3.80(s,2H),3.73-3.72(m,4H),3.12(d,2H,J＝11.4Hz),3.01-3.00(m,2H),2.78-2.72(m,6H),2.18(t,2H,J＝10.9Hz),1.32-1.26(m,3H),1.03(d,6H,J＝6.2Hz)；LRMS(ES)m/z 635.3(M++1)。
实施例379.化合物21935：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-(((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]4-((N-(4-(((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
4-((N-(4-(((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(0.300g，0.514mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.090mL，0.514mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下添加乙醛(0.034g，0.772mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟，在相同温度下用三乙酰氧基硼氢化钠(0.218g，1.029mmol)处理且再搅拌17小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的4-((N-(4-(((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.159g，53.8％)。
[步骤2]N-(4-(((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将4-((N-(4-(((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧化硫吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.159g，0.277mmol)及单水合肼(0.269mL，5.533mmol)在室温下混合于乙醇(4mL)中，然后在100℃下搅拌17小时，冷却至室温以终止反应，且在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。N-(4-(((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物在未经进一步纯化下使用(0.155g，97.5％，白色固体)。
[步骤3]化合物21935
将N-(4-(((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.150g，0.261mmol)及三乙胺(0.109mL，0.783mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下与2,2-二氟乙酸酐(0.049mL，0.391mmol)混合。将反应混合物在回流下加热17小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-(((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.032g，19.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.77-7.72(m,3H),7.28-7.22(m,4H),4.91(s,2H),3.57(s,4H),3.32(s,2H),2.85(s,4H),2.75-2.74(m,2H),2.56-2.54(m,4H),1.67(t,2H,J＝10.5Hz),0.90(d,6H,J＝6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 635.4(M++1)。
实施例380.化合物21936：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((3-氟苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将1-氟-3-异氰酸酯基苯(0.453mL，4.000mmol)及哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.745g，4.000mmol)于乙醚(10mL)中的溶液在室温下搅拌3小时，且在减压下浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-((3-氟苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯,1.292g，99.9％，白色固体)。
[步骤2]4-((3-氟苯基)(4-(甲氧基羰基)苄基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-((3-氟苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.541g，1.674mmol)及氢化钠(60.00％，0.100g，2.510mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.422g，1.841mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时，且在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的4-((3-氟苯基)(4-(甲氧基羰基)苄基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.317g，40.2％)。
[步骤3]4-((N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐
将4-((3-氟苯基)(4-(甲氧基羰基)苄基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.317g，0.672mmol)及氯化氢(4.00M 1,4-二氧杂环己烷溶液，0.672mL，2.689mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌18小时，且在减压下浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-((N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐，0.274g，99.9％，浅黄色固体)。
[步骤4]4-((N-(3-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-((N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.274g，0.672mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.059mL，1.008mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.214g，1.008mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将饱和氯化钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的4-((N-(3-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.256g，89.0％)。
[步骤5]N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-((N-(3-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.256g，0.599mmol)及单水合肼(0.582mL，11.977mmol)在室温下混合于乙醇(5mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.115g，45.0％)。
[步骤6]化合物21936
将N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.115g，0.269mmol)、三乙胺(0.113mL，0.808mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.100mL，0.808mmol)在室温下混合于二氯甲烷(4mL)中，然后在40℃下搅拌18小时，冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.090g，68.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,2H,J＝8.4Hz),7.48(d,2H,J＝8.4Hz),7.33-7.22(m,1H),7.10-6.74(m,4H),4.95(s,2H),4.68-4.50(m,4H),3.49(s,1H),3.39(s,4H),2.24(s,4H)；LRMS(ES)m/z 488.2(M++1)。
实施例381.化合物21937：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)(3-氟苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-((3-氟苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.431g，1.333mmol)及氢化钠(60.00％，0.080g，1.999mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.362g，1.466mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时，且在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)(3-氟苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.292g，44.7％)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐
将4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)(3-氟苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.292g，0.595mmol)及氯化氢(4.00M 1,4-二氧杂环己烷溶液，0.595mL，2.382mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下搅拌18小时，且在减压下浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(3-氟-4-((N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐，0.253g，99.8％，浅黄色固体)。
[步骤3]3-氟-4-((N-(3-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将在室温下制备的3-氟-4-((N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.253g，0.594mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.052mL，0.891mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.189g，0.891mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和氯化钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(3-氟-4-((N-(3-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.264g，99.8％，浅黄色油状物)。
[步骤4]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
将3-氟-4-((N-(3-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.264g，0.593mmol)及单水合肼(0.576mL，11.853mmol)在室温下混合于乙醇(4mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.187g，70.9％)。
[步骤5]化合物21937
将N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.187g，0.420mmol)、三乙胺(0.176mL，1.259mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.157mL，1.259mmol)在室温下混合于二氯甲烷(4mL)中，然后40℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.040g，18.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.78(dd,1H,J＝10.1,1.7Hz),7.68(t,1H,J＝7.6Hz),7.34-7.24(m,1H),7.07-6.78(m,4H),4.98(s,2H),4.72-4.47(m,4H),3.50(s,1H),3.39(s,4H),2.24(s,4H)；LRMS(ES)m/z 506.3(M++1)。
实施例382.化合物21938：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((3-氟苯基)((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-((3-氟苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.431g，1.333mmol)及氢化钠(60.00％，0.080g，1.999mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.337g，1.466mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时，且在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的4-((3-氟苯基)((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.229g，36.4％)。
[步骤2]6-((N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐
将在室温下制备的4-((3-氟苯基)((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.229g，0.485mmol)及氯化氢(4.00M 1,4-二氧杂环己烷溶液，0.485mL，1.939mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时，且在减压下浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(6-((N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐，0.198g，99.9％，浅黄色固体)。
[步骤3]6-((N-(3-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
将在室温下制备的6-((N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐(0.198g，0.484mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.043mL，0.726mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.154g，0.726mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和氯化钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(6-((N-(3-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯，0.207g，99.8％，浅黄色油状物)。
[步骤4]N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
将6-((N-(3-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.207g，0.483mmol)及单水合肼(0.470mL，9.663mmol)在室温下混合于乙醇(4mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色固体状的N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.098g，47.4％)。
[步骤5]化合物21938
将N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.098g，0.229mmol)、三乙胺(0.096mL，0.686mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.085mL，0.686mmol)在室温下混合于二氯甲烷(4mL)中，然后在40℃下搅拌18小时，冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.033g，29.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(dd,1H,J＝2.3,0.8Hz),8.36(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.59(d,1H,J＝8.1Hz),7.34-7.23(m,1H),7.14-6.74(m,4H),5.12(s,2H),4.76-4.50(m,4H),3.44(brs,5H),2.30(s,4H)；LRMS(ES)m/z 489.3(M++1)。
实施例383.化合物21939：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((4-氟苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将在室温下制备的1-氟-4-异氰酸酯基苯(0.450mL，4.000mmol)及哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.745g，4.000mmol)于乙醚(10mL)中的溶液在相同温度下搅拌3小时，且在减压下浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-((4-氟苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯,1.292g，99.9％，白色固体)。
[步骤2]4-((4-氟苯基)(4-(甲氧基羰基)苄基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-((4-氟苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.373g，1.152mmol)及氢化钠(60.00％，0.069g，1.728mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.290g，1.267mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时，且在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的4-((4-氟苯基)(4-(甲氧基羰基)苄基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.360g，66.2％)。
[步骤3]4-((N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐
将在室温下制备的4-((4-氟苯基)(4-(甲氧基羰基)苄基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.360g，0.763mmol)及氯化氢(4.00M 1,4-二氧杂环己烷溶液，0.763mL，3.054mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时，且在减压下浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-((N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐，0.311g，99.9％，浅黄色固体)。
[步骤4]4-((N-(4-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将在室温下制备的4-((N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.311g，0.762mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.067mL，1.144mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.242g，1.144mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和氯化钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的4-((N-(4-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.252g，77.2％)。
[步骤5]N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-((N-(4-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.252g，0.590mmol)及单水合肼(0.573mL，11.790mmol)在室温下混合于乙醇(5mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.159g，63.1％)。
[步骤6]化合物21939
将N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.159g，0.372mmol)、三乙胺(0.156mL，1.116mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.139mL，1.116mmol)在室温下混合于二氯甲烷(4mL)中，然后在40℃下搅拌18小时，冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.084g，46.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-8.00(m,2H),7.50-7.43(m,2H),7.08-6.78(m,5H),4.90(s,2H),4.68-4.60(m,4H),3.49(s,1H),3.36(s,4H),2.22(s,4H)；LRMS(ES)m/z 488.3(M++1)。
实施例384.化合物21940：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)(4-氟苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-((4-氟苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.431g，1.333mmol)及氢化钠(60.00％，0.080g，1.999mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.362g，1.466mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时，且在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)(4-氟苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.337g，51.7％)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐
将在室温下制备的4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)(4-氟苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.337g，0.689mmol)及氯化氢(4.00M 1,4-二氧杂环己烷溶液，0.689mL，2.756mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时，且在减压下浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(3-氟-4-((N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐，0.293g，99.9％，浅黄色固体)。
[步骤3]3-氟-4-((N-(4-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将在室温下制备的3-氟-4-((N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.293g，0.688mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.060mL，1.032mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.219g，1.032mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和氯化钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(3-氟-4-((N-(4-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.306g，99.8％，浅黄色油状物)。
[步骤4]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
将3-氟-4-((N-(4-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.306g，0.687mmol)及单水合肼(0.668mL，13.738mmol)在室温下混合于乙醇(4mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.292g，95.4％)。
[步骤5]化合物21940
将N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.292g，0.655mmol)、三乙胺(0.274mL，1.966mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.244mL，1.966mmol)在室温下混合于二氯甲烷(4mL)中，然后40℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.110g，33.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,1H,J＝8.0Hz),7.70-7.58(m,2H),7.05-6.66(m,5H),4.84(s,2H),4.59-4.48(m,4H),3.38(s,1H),3.25(s,4H),2.11(s,4H)；LRMS(ES)m/z 506.2(M++1)。
实施例385.化合物21941：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((4-氟苯基)((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-((4-氟苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.431g，1.333mmol)及氢化钠(60.00％，0.080g，1.999mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.337g，1.466mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时，且在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈浅黄色油状物的4-((4-氟苯基)((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.338g，53.6％)。
[步骤2]6-((N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐
将在室温下制备的4-((4-氟苯基)((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.338g，0.715mmol)及氯化氢(4.00M 1,4-二氧杂环己烷溶液，0.715mL，2.859mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时，且在减压下浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(6-((N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐，0.292g，99.9％，浅黄色固体)。
[步骤3]6-((N-(4-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
将在室温下制备的6-((N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐(0.292g，0.714mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.063mL，1.071mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.227g，1.071mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和氯化钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(6-((N-(4-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯，0.305g，99.7％，浅黄色油状物)。
[步骤4]N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
将6-((N-(4-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.305g，0.712mmol)及单水合肼(0.692mL，14.237mmol)在室温下混合于乙醇(4mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，冷却至室温以终止反应，且在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色固体状的N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.133g，43.6％)。
[步骤5]化合物21941
将N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.133g，0.310mmol)、三乙胺(0.130mL，0.931mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.116mL，0.931mmol)在室温下混合于二氯甲烷(4mL)中，然后在40℃下搅拌18小时，冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.057g，37.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(s,1H),8.35(dd,1H,J＝8.2,2.0Hz),7.61(d,1H,J＝8.2Hz),7.21-7.12(m,2H),7.10-6.76(m,3H),5.07(s,2H),4.70-4.62(m,4H),3.56(s,1H),3.42(s,4H),2.32(s,4H)；LRMS(ES)m/z 489.3(M++1)。
实施例386.化合物21942：N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((3-氯苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将在室温下制备的1-氯-3-异氰酸酯基苯(0.488mL，4.000mmol)及哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.745g，4.000mmol)于乙醚(10mL)中的溶液在相同温度下搅拌3小时，且在减压下浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-((3-氯苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯,1.358g，99.9％，白色固体)。
[步骤2]4-((3-氯苯基)(4-(甲氧基羰基)苄基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-((3-氯苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.462g，1.360mmol)及氢化钠(60.00％，0.082g，2.040mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.343g，1.496mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时，且在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的4-((3-氯苯基)(4-(甲氧基羰基)苄基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.325g，49.0％)。
[步骤3]4-((N-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐
将4-((3-氯苯基)(4-(甲氧基羰基)苄基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.325g，0.666mmol)及氯化氢(4.00M 1,4-二氧杂环己烷溶液，0.666mL，2.664mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌18小时，且在减压下浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-((N-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐，0.282g，99.8％，浅黄色固体)。
[步骤4]4-((N-(3-氯苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-((N-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.282g，0.665mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.058mL，0.997mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.211g，0.997mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。接着，将饱和氯化钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈无色油状物的4-((N-(3-氯苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.293g，99.4％)。
[步骤5]N-(3-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-((N-(3-氯苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.293g，0.660mmol)及单水合肼(0.642mL，13.200mmol)在室温下混合于乙醇(5mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.158g，53.8％)。
[步骤6]化合物21942
将N-(3-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.158g，0.355mmol)、三乙胺(0.149mL，1.066mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.132mL，1.066mmol)在室温下混合于二氯甲烷(4mL)中，然后在40℃下搅拌18小时，冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.060g，33.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,2H,J＝7.9Hz),7.48(d,2H,J＝7.9Hz),7.24(t,1H,J＝8.0Hz),7.14-6.74(m,4H),4.94(s,2H),4.69-4.55(m,4H),3.49(s,1H),3.37(s,4H),2.23(s,4H)；LRMS(ES)m/z 504.2(M++1)。
实施例387.化合物21943：N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((3-氯苯基)(2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-((3-氯苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.453g，1.333mmol)及氢化钠(60.00％，0.080g，1.999mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.362g，1.466mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时，且在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的4-((3-氯苯基)(2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.391g，58.0％)。
[步骤2]4-((N-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐
将4-((3-氯苯基)(2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.391g，0.773mmol)及氯化氢(4.00M 1,4-二氧杂环己烷溶液，0.773mL，3.093mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下搅拌18小时，且在减压下浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-((N-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐，0.341g，99.7％，浅黄色固体)。
[步骤3]4-((N-(3-氯苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将在室温下制备的4-((N-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(0.341g，0.771mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.068mL，1.156mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.245g，1.156mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和氯化钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-((N-(3-氯苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯，0.355g，99.7％，浅黄色油状物)。
[步骤4]N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-((N-(3-氯苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.355g，0.769mmol)及单水合肼(0.747mL，15.371mmol)在室温下混合于乙醇(4mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.307g，86.4％)。
[步骤5]化合物21943
将N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.307g，0.664mmol)、三乙胺(0.278mL，1.991mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.248mL，1.991mmol)在室温下混合于二氯甲烷(4mL)中，然后40℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.085g，24.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,1H,J＝8.0Hz),7.69(d,1H,J＝10.1Hz),7.59(t,1H,J＝7.6Hz),7.17(t,1H,J＝7.9Hz),7.07-7.00(m,2H),6.98-6.68(m,2H),4.88(s,2H),4.59-4.45(m,4H),3.43-3.32(m,1H),3.27(s,4H),2.12(s,4H)；LRMS(ES)m/z 522.2(M++1)。
实施例388.化合物21944：N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((3-氯苯基)((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-((3-氯苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.453g，1.333mmol)及氢化钠(60.00％，0.080g，1.999mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.337g，1.466mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时，且在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈浅黄色油状物的4-((3-氯苯基)((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.353g，54.2％)。
[步骤2]6-((N-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐
将4-((3-氯苯基)((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.353g，0.723mmol)及氯化氢(4.00M 1,4-二氧杂环己烷溶液，0.723mL，2.891mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下搅拌18小时，且在减压下浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(6-((N-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐，0.307g，99.9％，浅黄色固体)。
[步骤3]6-((N-(3-氯苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
将6-((N-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐(0.307g，0.722mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.063mL，1.083mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.229g，1.083mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时以终止反应。接着，将饱和氯化钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(6-((N-(3-氯苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯，0.320g，99.6％，浅黄色油状物)。
[步骤4]N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
将6-((N-(3-氯苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.320g，0.719mmol)及单水合肼(0.699mL，14.385mmol)在室温下混合于乙醇(4mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈橙色固体状的N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.098g，30.7％)。
[步骤5]化合物21944
将N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.098g，0.221mmol)、三乙胺(0.092mL，0.662mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.082mL，0.662mmol)在室温下混合于二氯甲烷(4mL)中，然后40℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色固体状的N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.021g，18.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(dd,1H,J＝2.2,0.8Hz),8.35(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.58(dd,1H,J＝8.2,0.9Hz),7.25(t,1H,J＝8.1Hz),7.18(t,1H,J＝2.1Hz),7.11-6.80(m,3H),5.10(s,2H),4.69-4.56(m,4H),3.49(s,1H),3.38(s,4H),2.25(s,4H)；LRMS(ES)m/z 505.3(M++1)。
实施例389.化合物21945：N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((4-氯苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将在室温下制备的1-氯-4-异氰酸酯基苯(0.614g，4.000mmol)及哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.745g，4.000mmol)于乙醚(10mL)中的溶液在相同温度下搅拌3小时，且在减压下浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-((4-氯苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯,1.358g，99.9％，白色固体)。
[步骤2]4-((4-氯苯基)(4-(甲氧基羰基)苄基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-((4-氯苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.356g，1.046mmol)及氢化钠(60.00％，0.063g，1.569mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.264g，1.151mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时，且在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的4-((4-氯苯基)(4-(甲氧基羰基)苄基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.279g，54.7％)。
[步骤3]4-((N-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐
将在室温下制备的4-((4-氯苯基)(4-(甲氧基羰基)苄基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.279g，0.572mmol)及氯化氢(4.00M 1,4-二氧杂环己烷溶液，0.572mL，2.287mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时，且在减压下浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-((N-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐，0.242g，99.8％，浅黄色固体)。
[步骤4]4-((N-(4-氯苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将在室温下制备的4-((N-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.242g，0.570mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.050mL，0.855mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.181g，0.855mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和氯化钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈无色油状物的4-((N-(4-氯苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.207g，81.9％)。
[步骤5]N-(4-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-((N-(4-氯苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.207g，0.466mmol)及单水合肼(0.453mL，9.326mmol)在室温下混合于乙醇(5mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(4-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.090g，43.2％)。
[步骤6]化合物21945
将N-(4-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.090g，0.202mmol)、三乙胺(0.084mL，0.605mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.075mL，0.605mmol)在室温下混合于二氯甲烷(4mL)中，然后40℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.039g，38.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,2H,J＝7.9Hz),7.37(d,2H,J＝7.9Hz),7.19(t,2H,J＝4.3Hz),7.04-6.58(m,3H),4.83(s,2H),4.61-4.53(m,4H),3.44(s,1H),3.31(s,4H),2.18(s,4H)；LRMS(ES)m/z 504.3(M++1)。
实施例390.化合物21946：N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((4-氯苯基)(2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-((4-氯苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.453g，1.333mmol)及氢化钠(60.00％，0.080g，.999mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.362，1.466mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时，且在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的4-((4-氯苯基)(2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.347g，51.4％)。
[步骤2]4-((N-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐
将在室温下制备的4-((4-氯苯基)(2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.347g，0.685mmol)及氯化氢(4.00M 1,4-二氧杂环己烷溶液，0.685mL，2.739mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时，且在减压下浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-((N-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐，0.302g，99.7％，浅黄色固体)。
[步骤3]4-((N-(4-氯苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将在室温下制备的4-((N-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(0.302g，0.683mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.060mL，1.024mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.217g，1.024mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和氯化钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-((N-(4-氯苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯，0.315g，99.9％，浅黄色油状物)。
[步骤4]N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-((N-(4-氯苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.315g，0.682mmol)及单水合肼(0.663mL，13.639mmol)在室温下混合于乙醇(4mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.283g，89.7％)。
[步骤5]化合物21946
将N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.283g，0.612mmol)、三乙胺(0.256mL，1.835mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.228mL，1.835mmol)在室温下混合于二氯甲烷(4mL)中，然后40℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.099g，31.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,1H,J＝8.0Hz),7.67(d,1H,J＝10.0Hz),7.60(t,1H,J＝7.6Hz),7.19(s,1H),7.01-6.66(m,3H),4.86(s,2H),4.59-4.49(m,4H),3.40(s,1H),3.27(s,4H),2.13(s,4H)；LRMS(ES)m/z 522.2(M++1)。
实施例391.化合物21947：N-(4-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((4-氯苯基)((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-((4-氯苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.453g，1.333mmol)及氢化钠(60.00％，0.080g，1.999mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.337g，1.466mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时，且在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈浅黄色油状物的4-((4-氯苯基)((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.287g，44.0％)。
[步骤2]6-((N-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐
将在室温下制备的4-((4-氯苯基)((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.287g，0.586mmol)及氯化氢(4.00M 1,4-二氧杂环己烷溶液，0.586mL，2.345mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时，且在减压下浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(6-((N-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐，0.249g，99.9％，浅黄色固体)。
[步骤3]6-((N-(4-氯苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
将在室温下制备的6-((N-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐(0.249g，0.585mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.051mL，0.878mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.186g，0.878mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和氯化钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(6-((N-(4-氯苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯，0.260g，99.8％，浅黄色油状物)。
[步骤4]N-(4-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
将6-((N-(4-氯苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.260g，0.584mmol)及单水合肼(0.568mL，11.687mmol)在室温下混合于乙醇(4mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈橙色固体状的N-(4-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.121g，46.3％)。
[步骤5]化合物21947
将N-(4-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.121g，0.271mmol)、三乙胺(0.113mL，0.813mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.101mL，0.813mmol)在室温下混合于二氯甲烷(4mL)中，然后40℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色固体状的N-(4-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.030g，21.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(d,1H,J＝2.1Hz),8.27(dd,1H,J＝8.1,2.3Hz),7.50(d,1H,J＝8.2Hz),7.20(d,2H,J＝7.0Hz),7.03(d,2H,J＝8.3Hz),6.87(t,1H,J＝51.6Hz),5.01(s,2H),4.62-4.54(m,4H),3.34(brs,5H),2.23(s,4H)；LRMS(ES)m/z 505.3(M++1)。
实施例392.化合物21948：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((3-甲氧基苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将在室温下制备的1-异氰酸酯基-3-甲氧基苯(0.514mL，4.000mmol)及哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.745g，4.000mmol)于乙醚(10mL)中的溶液在相同温度下搅拌3小时，且在减压下浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-((3-甲氧基苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯,1.340g，99.9％，白色固体)。
[步骤2]4-((4-(甲氧基羰基)苄基)(3-甲氧基苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-((3-甲氧基苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.527g，1.572mmol)及氢化钠(60.00％，0.094g，2.358mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.396g，1.729mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时，且在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的4-((4-(甲氧基羰基)苄基)(3-甲氧基苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.582g，76.6％)。
[步骤3]4-((N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐
将4-((4-(甲氧基羰基)苄基)(3-甲氧基苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.582g，1.204mmol)及氯化氢(4.00M 1,4-二氧杂环己烷溶液，1.204mL，4.814mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌18小时，且在减压下浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-((N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐，0.505g，99.9％，浅黄色固体)。
[步骤4]4-((N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将在室温下制备的4-((N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.505g，1.203mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.106mL，1.804mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.382g，1.804mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和氯化钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈无色油状物的4-((N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.443g，83.8％)。
[步骤5]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-((N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.443g，1.008mmol)及单水合肼(0.980mL，20.159mmol)在室温下混合于乙醇(5mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.308g，69.5％)。
[步骤6]化合物21948
将N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.308g，0.700mmol)、三乙胺(0.293mL，2.100mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.261mL，2.100mmol)在室温下混合于二氯甲烷(4mL)中，然后40℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.058g，16.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99-7.91(m,2H),7.40(d,2H,J＝8.0Hz),7.12(t,1H,J＝8.2Hz),7.00-6.67(m,1H),6.57(t,2H,J＝7.6Hz),6.52-6.48(m,1H),4.85(s,2H),4.59-4.48(m,4H),3.68(d,3H,J＝1.6Hz),3.38(s,1H),3.29(s,4H),2.13(s,4H)；LRMS(ES)m/z 500.3(M++1)。
实施例393.化合物21949：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)(3-甲氧基苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-((3-甲氧基苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.447g，1.333mmol)及氢化钠(60.00％，0.080g，1.999mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.362g，1.466mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时，且在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)(3-甲氧基苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.397g，59.5％)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐
将在室温下制备的4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)(3-甲氧基苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.397g，0.792mmol)及氯化氢(4.00M 1,4-二氧杂环己烷溶液，0.792mL，3.169mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时，且在减压下浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐，0.346g，99.7％，浅黄色固体)。
[步骤3]3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将在室温下制备的3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.346g，0.790mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.069mL，1.185mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.251g，1.185mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和氯化钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.361g，99.9％，浅黄色油状物)。
[步骤4]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
将3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.361g，0.789mmol)及单水合肼(0.767mL，15.781mmol)在室温下混合于乙醇(4mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.354g，98.1％)。
[步骤5]化合物21949
将N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.393g，0.859mmol)、三乙胺(0.359mL，2.576mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.320mL，2.576mmol)在室温下混合于二氯甲烷(4mL)中，然后40℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.106g，23.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,1H,J＝8.0Hz),7.67(d,1H,J＝10.1Hz),7.59(t,1H,J＝7.7Hz),7.17-7.05(m,1H),7.01-6.68(m,1H),6.63-6.54(m,3H),4.89(s,2H),4.58-4.44(m,4H),3.69(d,3H,J＝1.7Hz),3.41-3.31(m,1H),3.32-3.13(m,4H),2.26-1.95(m,4H)；LRMS(ES)m/z 518.3(M++1)。
实施例394.化合物21950：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-(((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)(3-甲氧基苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-((3-甲氧基苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.447g，1.333mmol)及氢化钠(60.00％，0.080g，1.999mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.337g，1.466mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时，且在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈浅黄色油状物的4-(((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)(3-甲氧基苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.315g，48.8％)。
[步骤2]6-((N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐
将在室温下制备的4-(((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)(3-甲氧基苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.315g，0.650mmol)及氯化氢(4.00M 1,4-二氧杂环己烷溶液，0.650mL，2.600mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时，且在减压下浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(6-((N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐，0.273g，99.8％，浅黄色固体)。
[步骤3]6-((N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
将在室温下制备的6-((N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐(0.273g，0.649mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.057mL，0.973mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.206g，0.973mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和氯化钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(6-((N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯，0.285g，99.7％，浅黄色油状物)。
[步骤4]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
将6-((N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.285g，0.647mmol)及单水合肼(0.629mL，12.940mmol)在室温下混合于乙醇(4mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈橙色固体状的N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.183g，64.1％)。
[步骤5]化合物21950
将N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.183g，0.415mmol)、三乙胺(0.174mL，1.245mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.155mL，1.245mmol)在室温下混合于二氯甲烷(4mL)中，然后40℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.072g，34.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(s,1H),8.25(dd,1H,J＝8.2,2.0Hz),7.51(d,1H,J＝8.2Hz),7.22-7.09(m,1H),7.03-6.70(m,1H),6.69-6.53(m,3H),5.03(s,2H),4.61-4.52(m,4H),3.70(d,3H,J＝1.5Hz),3.42(s,1H),3.33(s,4H),2.18(s,4H)；LRMS(ES)m/z 501.2(M++1)。
实施例395.化合物21951：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((4-甲氧基苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将在室温下制备的1-异氰酸酯基-4-甲氧基苯(0.514mL，4.000mmol)及哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.745g，4.000mmol)于乙醚(10mL)中的溶液在相同温度下搅拌3小时，且在减压下浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-((4-甲氧基苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯,1.340g，99.9％，白色固体)。
[步骤2]4-((4-(甲氧基羰基)苄基)(4-甲氧基苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-((4-甲氧基苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.420g，1.253mmol)及氢化钠(60.00％，0.075g，1.879mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.316g，1.378mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时，且在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的4-((4-(甲氧基羰基)苄基)(4-甲氧基苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.440g，72.7％)。
[步骤3]4-((N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐
将在室温下制备的4-((4-(甲氧基羰基)苄基)(4-甲氧基苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.440g，0.910mmol)及氯化氢(4.00M 1,4-二氧杂环己烷溶液，0.910mL，3.640mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时，且在减压下浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-((N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐，0.381g，99.7％，浅黄色固体)。
[步骤4]4-((N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将在室温下制备的4-((N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.381g，0.907mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.080mL，1.361mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.288g，1.361mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和氯化钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈无色油状物的4-((N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.380g，95.4％)。
[步骤5]N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-((N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.380g，0.865mmol)及单水合肼(0.840mL，17.292mmol)在室温下混合于乙醇(5mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.147g，38.8％)。
[步骤6]化合物21951
将N-(4-(肼羰基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.147g，0.335mmol)、三乙胺(0.140mL，1.006mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.125mL，1.006mmol)在室温下混合于二氯甲烷(4mL)中，然后40℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.088g，52.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97-7.90(m,2H),7.37(d,2H,J＝7.9Hz),7.00-6.67(m,5H),4.78(s,2H),4.58-4.47(m,4H),3.71(d,3H,J＝1.5Hz),3.37(s,1H),3.25(s,4H),2.13-2.06(m,4H)；LRMS(ES)m/z 500.5(M++1)。
实施例396.化合物21952：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)(4-甲氧基苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-((4-甲氧基苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.447g，1.333mmol)及氢化钠(60.00％，0.080g，1.999mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.362g，1.466mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时，且在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈浅黄色油状物的4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)(4-甲氧基苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.333g，49.9％)。
[步骤2]3-氟-4-((N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐
将4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)(4-甲氧基苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.333g，0.665mmol)及氯化氢(4.00M 1,4-二氧杂环己烷溶液，0.665mL，2.658mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下搅拌18小时，且在减压下浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(3-氟-4-((N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐，0.290g，99.7％，浅黄色固体)。
[步骤3]3-氟-4-((N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将在室温下制备的3-氟-4-((N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.290g，0.662mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.058mL，0.993mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.211g，0.993mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和氯化钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(3-氟-4-((N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.302g，99.7％，浅黄色油状物)。
[步骤4]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
将3-氟-4-((N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.302g，0.660mmol)及单水合肼(0.642mL，13.202mmol)在室温下混合于乙醇(4mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.109g，36.2％)。
[步骤5]化合物21952
将N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.109g，0.239mmol)、三乙胺(0.100mL，0.717mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.089mL，0.717mmol)在室温下混合于二氯甲烷(4mL)中，然后40℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.071g，57.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,1H,J＝8.0Hz),7.68-7.57(m,2H),7.01-6.66(m,5H),4.82(s,2H),4.58-4.48(m,4H),3.71(d,3H,J＝1.5Hz),3.38(s,1H),3.25(s,4H),2.10(s,4H)；LRMS(ES)m/z518.4(M++1)。
实施例397.化合物21953：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-(((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)(4-甲氧基苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-((4-甲氧基苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.447g，1.333mmol)及氢化钠(60.00％，0.080g，1.999mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.337g，1.466mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时，且在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈浅棕色油状物的4-(((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)(4-甲氧基苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.320g，49.5％)。
[步骤2]6-((N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐
将在室温下制备的4-(((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)(4-甲氧基苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.320g，0.660mmol)及氯化氢(4.00M 1,4-二氧杂环己烷溶液，0.660mL，2.641mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时，且在减压下浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(6-((N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐，0.277g，99.7％，浅黄色固体)。
[步骤3]6-((N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯
将在室温下制备的6-((N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐(0.277g，0.658mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.058mL，0.987mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.209g，0.987mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和氯化钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(6-((N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯，0.289g，99.7％，浅黄色油状物)。
[步骤4]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
将6-((N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.289g，0.656mmol)及单水合肼(0.638mL，13.121mmol)在室温下混合于乙醇(4mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈橙色固体状的N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.174g，60.3％)。
[步骤5]化合物21953
将N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.174g，0.396mmol)、三乙胺(0.165mL，1.187mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.148mL，1.187mmol)在室温下混合于二氯甲烷(4mL)中，然后40℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.062g，31.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(d,1H,J＝2.4Hz),8.33(dd,1H,J＝8.2,2.1Hz),7.63(d,1H,J＝8.2Hz),7.16-6.73(m,5H),5.06(s,2H),4.68-4.60(m,4H),3.79(d,3H,J＝1.7Hz),3.49(s,1H),3.37(s,4H),2.24(s,4H)；LRMS(ES)m/z 501.3(M++1)。
实施例398.化合物21954：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-(苯基氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将在室温下制备的异氰酸酯基苯(0.435mL，4.000mmol)及哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.745g，4.000mmol)于乙醚(10mL)中的溶液在相同温度下搅拌3小时，且在减压下浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-(苯基氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯,1.220g，99.9％，白色固体)。
[步骤2]4-((4-(甲氧基羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-(苯基氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.577g，1.889mmol)及氢化钠(60.00％，0.113g，2.834mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.476g，2.078mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时，且在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的4-((4-(甲氧基羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.671g，78.3％)。
[步骤3]4-((N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐
将在室温下制备的4-((4-(甲氧基羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.671g，1.479mmol)及氯化氢(4.00M 1,4-二氧杂环己烷溶液，1.479mL，5.918mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时，且在减压下浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(4-((N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐，0.576g，99.9％，浅黄色固体)。
[步骤4]4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将在室温下制备的4-((N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.576g，1.477mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.130mL，2.216mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.470g，2.216mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和氯化钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.535g，88.4％)。
[步骤5]N-(4-(肼羰基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺
将4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.535g，1.307mmol)及单水合肼(1.270mL，26.130mmol)在室温下混合于乙醇(5mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(4-(肼羰基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.344g，64.2％)。
[步骤6]化合物21954
将N-(4-(肼羰基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.344g，0.839mmol)、三乙胺(0.351mL，2.518mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.313mL，2.518mmol)在室温下混合于二氯甲烷(4mL)中，然后40℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.110g，27.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,2H,J＝7.9Hz),7.39(d,2H,J＝7.9Hz),7.25-7.17(m,2H),7.05(t,1H,J＝7.5Hz),6.99-6.67(m,3H),4.86(s,2H),4.58-4.48(m,4H),3.38(s,1H),3.27(s,4H),2.11(s,4H)；LRMS(ES)m/z 470.3(M++1)。
实施例399.化合物21955：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1]4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-(苯基氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.610g，1.998mmol)及氢化钠(60.00％，0.120g，2.996mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.543g，2.197mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时，且在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状物的4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.699g，74.2％)。
[步骤2]3-氟-4-((N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐
将4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)(苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.699g，1.482mmol)及氯化氢(4.00M 1,4-二氧杂环己烷溶液，1.482mL，5.929mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下搅拌18小时，且在减压下浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(3-氟-4-((N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐，0.604g，99.9％，浅黄色固体)。
[步骤3]3-氟-4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将在室温下制备的3-氟-4-((N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.604g，1.481mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.130mL，2.221mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.471g，2.221mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和氯化钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。标题化合物在未经进一步纯化下使用(3-氟-4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.632g，99.8％，浅黄色油状物)。
[步骤4]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺
将3-氟-4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.632g，1.478mmol)及单水合肼(1.437mL，29.569mmol)在室温下混合于乙醇(4mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.623g，98.5％)。
[步骤5]化合物21955
将N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.623g，1.457mmol)、三乙胺(0.609mL，4.371mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.543mL，4.371mmol)在室温下混合于二氯甲烷(4mL)中，然后40℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.195g，27.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,1H,J＝8.0Hz),7.66(d,1H,J＝10.0Hz),7.61(t,1H,J＝7.6Hz),7.28-7.17(m,2H),7.12-6.98(m,3H),6.84(t,1H,J＝51.7Hz),4.90(s,2H),4.59-4.50(m,4H),3.40(s,1H),3.28(s,4H),2.12(s,4H)；LRMS(ES)m/z 488.3(M++1)。
实施例400.化合物21956：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)脲
[步骤1]3-氟-4-甲基苯甲酰肼
将3-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(10.000g，59.464mmol)及单水合肼(28.900mL，594.636mmol)在室温下混合于乙醇(150mL)中，然后在100℃下搅拌18小时，冷却至室温以终止反应，在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，80g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的3-氟-4-甲基苯甲酰肼(9.600g，96.0％)。
[步骤2](2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-1,3,4-噁二唑
将3-氟-4-甲基苯甲酰肼(9.600g，52.689mmol)、咪唑(10.761g，158.068mmol)及2,2-二氟乙酸酐(19.651mL，158.068mmol)在室温下混合于二氯甲烷(200mL)中，然后在50℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将饱和氯化铵水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-1,3,4-噁二唑，11.900g，99.0％，白色固体)。
[步骤3]2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑
将在室温下制备的2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-1,3,4-噁二唑(11.900g，52.154mmol)、1-溴吡咯烷-2,5-二酮(NBS，9.747g，54.762mmol)及偶氮二异丁腈(AIBN，0.428g，2.608mmol)于二氯甲烷(200mL)中的溶液在回流下加热18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，120g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(11.946g，74.6％)。
[步骤4]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)苯胺
将在室温下制备的2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(6.000g，19.540mmol)、苯胺(1.784mL，19.540mmol)及N,N-二异丙基乙胺(6.807mL，39.079mmol)于乙腈(50mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时，过滤以移除固体，且在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈白色泡沫状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)苯胺(4.939g，79.2％)。
[步骤5]3-(2-氯乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲
在0℃下将三光气(0.251g，0.846mmol)添加至N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)苯胺(0.540g，1.691mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.767mL，10.148mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中，且将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物在室温下用2-氯乙-1-胺盐酸盐(0.196g，1.691mmol)处理，且再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状物的3-(2-氯乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.712g，99.1％)。
[步骤6]化合物21956
将3-(2-氯乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.030g，0.071mmol)、吡咯烷(0.005g，0.074mmol)及三乙胺(0.020mL，0.141mmol)在室温下混合于乙腈(2mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，冷却至室温以终止反应，在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)脲(0.018g，55.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.74(dd,1H,J＝9.9,1.6Hz),7.65(t,1H,J＝7.6Hz),7.46-7.30(m,3H),7.23-7.15(m,2H),6.93(t,1H,J＝51.7Hz),5.25(s,1H),5.04(s,2H),3.62(s,2H),3.44-2.49(m,6H),2.04(s,4H)；LRMS(ES)m/z 460.0(M++1)。
实施例401.化合物21957：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)脲
将3-(2-氯乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.118mmol)、哌啶(0.013mL，0.129mmol)及三乙胺(0.033mL，0.235mmol)在室温下混合于乙腈(2mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，冷却至室温以终止反应，在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)脲(0.031g，55.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(dd,1H,J＝8.0,1.5Hz),7.62(dd,2H,J＝8.8,6.6Hz),7.31(t,2H,J＝7.5Hz),7.23(t,1H,J＝7.3Hz),7.10(d,2H,J＝7.6Hz),6.84(t,1H,J＝51.7Hz),5.14(s,1H),4.97(s,2H),3.24-3.16(m,2H),2.27(s,2H),2.18(s,4H),1.22(s,6H)；LRMS(ES)m/z 474.1(M++1)。
实施例402.化合物21958：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲
将3-(2-氯乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.118mmol)、1-甲基哌嗪(0.014mL，0.129mmol)及三乙胺(0.033mL，0.235mmol)在室温下混合于乙腈(2mL)中，然后在80℃下搅拌18小时，冷却至室温以终止反应，在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.029g，50.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,1H,J＝8.0Hz),7.77-7.67(m,2H),7.41(t,2H,J＝7.7Hz),7.37-7.30(m,1H),7.22-7.15(m,2H),6.93(t,1H,J＝51.5Hz),5.12(s,1H),5.06(s,2H),3.31(q,2H,J＝5.7Hz),2.77-1.69(m,13H)；LRMS(ES)m/z 489.1(M++1)。
实施例403.化合物21970：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-溴苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将在室温下制备的N-(4-溴苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.250g，0.750mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.242g，0.788mmol)及氢化钠(60.00％，0.032g，0.788mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时，在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至50％)，得到呈白色固体状的N-(4-溴苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.208g，49.6％)。
[步骤2]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将N-(4-溴苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.200g，0.358mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(0.096g，0.429mmol)、二氯化[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.012g，0.018mmol)及碳酸铯(0.349g，1.073mmol)于1,4-二氧杂环己烷(3mL)/水(1mL)中在室温下混合，然后在100℃下于微波下加热20分钟，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈橙色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.159g，77.3％)。
[步骤3]化合物21970
向N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.150g，0.261mmol)于甲醇(5mL)/四氢呋喃(1mL)中的溶液缓慢滴加10％-Pd/C(20mg)，且在室温下搅拌6小时。将反应混合物在40℃下在氢气氛围(H2气球)下再搅拌17小时，冷却至室温以终止反应，经由硅藻土垫过滤以移除固体，且在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.040g，26.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.5Hz),7.77(dd,1H,J＝10.1,1.5Hz),7.67(t,1H,J＝7.6Hz),7.28-7.27(m,2H),7.10-6.80(m,3H),4.92(s,2H),3.72-3.70(m,4H),3.47(brs,2H),2.81-2.69(m,10H),2.41(brs,2H),1.98(d,2H,J＝13.4Hz)；LRMS(ES)m/z 578.1(M++1)。
实施例404.化合物21971：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]1-(2-溴乙氧基)-4-硝基苯
将4-硝基苯酚(2.000g，14.377mmol)、1,2-二溴乙烷(2.478mL，28.754mmol)及碳酸钾(5.961g，43.131mmol)于乙腈(30mL)中的溶液在回流下加热17小时，冷却至室温以终止反应，在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色固体状的1-(2-溴乙氧基)-4-硝基苯(1.130g，32.1％)。
[步骤2]1-乙基-4-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)哌嗪
将1-(2-溴乙氧基)-4-硝基苯(0.500g，2.032mmol)、乙基哌嗪(0.284mL，2.235mmol)及碳酸钾(0.421g，3.048mmol)于乙腈(20mL)中的溶液在回流下加热17小时，冷却至室温以终止反应，在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。1-乙基-4-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)哌嗪在未经进一步纯化下使用(0.570g，100.4％，黄色油状物)。
[步骤3]4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯胺
向1-乙基-4-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)哌嗪(0.570g，2.041mmol)于甲醇(10mL)中的溶液在室温下缓慢滴加10％-Pd/C(80mg)，在相同温度下在氢气氛围(H2气球)下搅拌18小时，经由硅藻土垫过滤以移除固体，且在减压下浓缩。4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯胺在未经进一步纯化下使用(0.501g，98.5％，红色油状物)。
[步骤4]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯胺
将4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯胺(0.250g，1.003mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.308g，1.003mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.524mL，3.008mmol)在室温下混合于四氢呋喃(5mL)中，然后在相同温度下搅拌17小时，且在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯胺(0.161g，33.8％)。
[步骤5](4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基甲酰氯
将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯胺(0.160g，0.336mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在0℃下搅拌10分钟，且与三光气(0.050g，0.168mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.009mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌1小时，且在减压下浓缩。(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基甲酰氯在未经进一步纯化下使用(0.180g，99.4％，黄色固体)。
[步骤6]化合物21971
将硫吗啉(0.090g，0.669mmol)及氢化钠(60.00％，0.027g，0.669mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液在0℃下搅拌10分钟，且与(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基甲酰氯(0.180g，0.335mmol)混合。将反应混合物在室温下再搅拌1小时，在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.061g，28.6％)。
NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.78-7.73(m,2H),7.55(t,1H,J＝51.3Hz),7.21(d,2H,J＝8.9Hz),6.92(d,2H,J＝9.0Hz),4.87(s,2H),4.04-4.03(m,2H),3.55(s,4H),2.89(s,4H),2.70-2.50(m,12H),1.06(brs,3H),1.06(brs,3H)；LRMS(ES)m/z 637.3(M++1)。
实施例405.化合物21972：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]1-(3-溴丙氧基)-4-硝基苯
将4-硝基苯酚(2.000g，14.377mmol)、1,3-二溴丙烷(2.919mL，28.754mmol)及碳酸钾(5.961g，43.131mmol)于乙腈(30mL)中的溶液在回流下加热17小时，冷却至室温以终止反应，且在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色固体状的1-(3-溴丙氧基)-4-硝基苯(2.990g，80.0％)。
[步骤2]1-乙基-4-(3-(4-硝基苯氧基)丙基)哌嗪
将1-(3-溴丙氧基)-4-硝基苯(0.500g，1.922mmol)、乙基哌嗪(0.269mL，2.115mmol)及碳酸钾(0.399g，2.884mmol)于乙腈(20mL)中的溶液在回流下加热17小时，冷却至室温以终止反应，在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。1-乙基-4-(3-(4-硝基苯氧基)丙基)哌嗪在未经进一步纯化下使用(0.562g，99.6％，黄色油状物)。
[步骤3]4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯胺
向1-乙基-4-(3-(4-硝基苯氧基)丙基)哌嗪(0.562g，1.916mmol)于甲醇(20mL)中的溶液在室温下缓慢滴加10％-Pd/C(80mg)，在相同温度下在氢气氛围(H2气球)下搅拌3小时，经由硅藻土垫过滤以移除固体，且在减压下浓缩。4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯胺在未经进一步纯化下使用(0.537g，106.4％，红色油状物)。
[步骤4]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯胺
将4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯胺(0.300g，1.139mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.385g，1.253mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.208mL，1.196mmol)在室温下混合于四氢呋喃(5mL)中，然后在相同温度下搅拌17小时，在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯胺(0.417g，74.8％)。
[步骤5](4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)(4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)氨基甲酰氯
将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯胺(0.182g，0.372mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在0℃下与三光气(0.055g，0.186mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.194mL，1.115mmol)混合，且在相同温度下搅拌10分钟。将反应混合物在相同温度下再搅拌1小时，且在减压下浓缩。(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)(4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)氨基甲酰氯在未经进一步纯化下使用(0.200g，97.5％，黄色油状物)。
[步骤6]化合物21972
将硫吗啉(0.098g，0.725mmol)及氢化钠(60.00％，0.029g，0.725mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液在0℃下搅拌10分钟，且与(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)(4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)氨基甲酰氯(0.200g，0.362mmol)混合。将反应混合物在室温下再搅拌1小时，在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.041g，17.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.78-7.73(m,2H),7.55(t,1H,J＝51.3Hz),7.19(d,2H,J＝8.9Hz),6.90(d,2H,J＝9.0Hz),4.86(s,2H),3.95(t,2H,J＝6.3Hz),3.55(s,4H),2.90-2.89(m,4H),2.46-2.28(m,12H),1.84-1.81(m,2H),0.97(t,3H,J＝7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 651.4(M++1)。
实施例406.化合物21973：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]1-(4-溴丁氧基)-4-硝基苯
将在室温下制备的4-硝基苯酚(2.000g，14.377mmol)、1,4-二溴丁烷(6.209g，28.754mmol)及碳酸钾(5.961g，43.131mmol)于乙腈(30mL)中的溶液在回流下加热17小时，冷却至室温以终止反应，在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，24g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状物的1-(4-溴丁氧基)-4-硝基苯(2.700g，68.5％)。
[步骤2]1-乙基-4-(4-(4-硝基苯氧基)丁基)哌嗪
将在室温下制备的1-(4-溴丁氧基)-4-硝基苯(0.500g，1.824mmol)、乙基哌嗪(0.255mL，2.006mmol)及碳酸钾(0.378g，2.736mmol)于乙腈(20mL)中的溶液在回流下加热17小时，冷却至室温以终止反应，在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。1-乙基-4-(4-(4-硝基苯氧基)丁基)哌嗪在未经进一步纯化下使用(0.558g，99.5％，黄色油状物)。
[步骤3]4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基)苯胺
向1-乙基-4-(4-(4-硝基苯氧基)丁基)哌嗪(0.558g，1.815mmol)于甲醇(20mL)中的溶液在室温下缓慢滴加10％-Pd/C(80mg)，在相同温度下在氢气氛围(H2气球)下搅拌4小时，经由硅藻土垫过滤以移除固体，且在减压下浓缩。4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基)苯胺在未经进一步纯化下使用(0.501g，99.5％，红色油状物)。
[步骤4]N-(4-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基)苯胺
将4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基)苯胺(0.250g，0.901mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.277g，0.901mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.471mL，2.704mmol)在室温下混合于四氢呋喃(5mL)中，然后在相同温度下搅拌17小时，在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基)苯胺(0.149g，32.8％)。
[步骤5](4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基)苯基)氨基甲酰氯
将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基)苯胺(0.149g，0.296mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在0℃下搅拌10分钟，且与三光气(0.004g，0.015mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.155mL，0.888mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌1小时，且在减压下浓缩。(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基)苯基)氨基甲酰氯在未经进一步纯化下使用(0.160g，95.5％，黄色油状物)。
[步骤6]化合物21973
将氢化钠(60.00％，0.023g，0.565mmol)及硫吗啉(0.076g，0.565mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液在0℃下搅拌10分钟，且与(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基)苯基)氨基甲酰氯(0.160g，0.283mmol)混合。将反应混合物在室温下再搅拌1小时，且在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状物的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.104g，55.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.78-7.73(m,2H),7.55(t,1H,J＝51.3Hz),7.20(d,2H,J＝9.0Hz),6.90(d,2H,J＝9.0Hz),4.86(s,2H),3.94(t,2H,J＝6.4Hz),3.55(s,4H),2.89(s,4H),2.34-2.29(m,12H),1.70-1.66(m,2H),1.55-1.51(m,2H),0.97(t,3H,J＝7.1Hz)；LRMS(ES)m/z665.2(M++1)。
实施例407.化合物21979：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺
将在室温下制备的5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.200g，1.737mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.533g，1.737mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.908mL，5.211mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在相同温度下搅拌17小时，且在减压下浓缩。残余物用水(4mL)及二氯甲烷(4mL)稀释且搅拌。将所得沉淀物通过过滤收集，利用二氯甲烷洗涤，且干燥，得到呈浅黄色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.095g，16.0％)。
[步骤2]化合物21979
将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.080g，0.234mmol)、三光气(60.00％，0.122g，0.246mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.122mL，0.703mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在0℃下搅拌10分钟，且与硫吗啉(0.035g，0.258mmol)混合。将反应混合物在室温下再搅拌17小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至50％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.003g，2.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,2H,J＝8.9Hz),7.69-7.44(m,2H),5.53(s,2H),4.14(s,2H),3.91(s,2H),3.11-3.10(m,4H),2.47(s,3H)；LRMS(ES)m/z 503.2(M++1)。
实施例408.化合物21980：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吗啉-4-甲酰胺
将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.030g，0.088mmol)、三乙胺(0.018mL，0.132mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，0.001g，0.009mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下与吗啉-4-羰基氯(0.020g，0.132mmol)混合，在相同温度下搅拌17小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至60％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吗啉-4-甲酰胺(0.017g，42.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.85(m,2H),7.42(t,1H,J＝7.7Hz),6.94(t,1H,J＝51.6Hz),5.52(s,2H),3.72-3.69(m,8H)；LRMS(ES)m/z 463.0(M++1)。
实施例409.化合物21981：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
将在室温下制备的1,3,4-噻二唑-2-胺(0.200g，1.978mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.607g，1.978mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.033mL，5.933mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时，且在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝50％至100％)，得到呈黄色油状物的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.100g，15.4％)。
[步骤2]化合物21981
将在室温下制备的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.100g，0.306mmol)、吗啉-4-羰基氯(0.070mL，0.611mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.160mL，0.917mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，0.004g，0.031mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至50％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)吗啉-4-甲酰胺(0.015g，11.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),7.91-7.87(m,2H),7.45-7.41(m,1H),6.94(t,1H,J＝51.6Hz),5.58(s,2H),3.73-3.70(m,8H)；LRMS(ES)m/z 441.2(M++1)。
实施例410.化合物21982：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-吗啉代乙基)-1-苯基脲
[步骤1]3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲
在0℃下将三光气(2.295g，7.734mmol)添加至N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)苯胺(4.939g，15.469mmol)及N,N-二异丙基乙胺(16.166mL，92.812mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中，且将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物在室温下用2-溴乙-1-胺氢溴酸盐(4.754g，23.203mmol)处理且再搅拌4小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，80g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈无色油状物的3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(2.764g，38.1％)。
[步骤2]化合物21982
将3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及吗啉(0.010mL，0.117mmol)在室温下混合于乙腈(5mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状物的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-吗啉代乙基)-1-苯基脲(0.023g，45.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.77-7.66(m,2H),7.46-7.36(m,2H),7.39-7.30(m,1H),7.23-7.14(m,2H),6.93(t,1H,J＝51.7Hz),5.11(t,1H,J＝4.8Hz),5.05(s,2H),3.49(s,4H),3.32(td,2H,J＝6.0,4.7Hz),2.41(t,2H,J＝6.1Hz),2.34(t,4H,J＝4.6Hz)；LRMS(ES)m/z 476.3(M++1)。
实施例411.化合物21983：3-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲
将3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.015g，0.117mmol)在室温下混合于二氯甲烷(1mL)中，然后在50℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈无色油状物的3-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.005g，9.7％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.90(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.73(dd,1H,J＝9.8,1.7Hz),7.71-7.66(m,1H),7.41(dd,2H,J＝8.2,7.0Hz),7.37-7.32(m,1H),7.20-7.15(m,2H),6.93(t,1H,J＝51.7Hz),5.05(s,2H),3.54(t,4H,J＝12.0Hz),3.26(q,2H,J＝5.9Hz),2.65(tt,2H,J＝6.0,1.2Hz)；LRMS(ES)m/z482.3(M++1)。
实施例412.化合物21984：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-(4-(2-吗啉代-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲
将3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-吗啉代-2-(哌嗪-1-基)乙-1-酮(0.025g，0.117mmol)在室温下混合于乙腈(1mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈黄色固体状的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-(4-(2-吗啉代-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.013g，20.3％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.73(dd,1H,J＝9.8,1.7Hz),7.70(t,1H,J＝7.6Hz),7.44-7.38(m,2H),7.37-7.32(m,2H),7.20-7.15(m,2H),7.03-6.82(m,2H),5.10(t,1H,J＝4.7Hz),5.05(s,2H),3.71-3.65(m,4H),3.65-3.59(m,4H),3.30(q,2H,J＝5.6Hz),3.11(s,2H),2.65-2.05(m,10H)；LRMS(ES)m/z 602.0(M++1)。
实施例413.化合物21985：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)乙基)-1-苯基脲
将3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及硫吗啉1,1-二氧化物(0.016g，0.117mmol)在室温下混合于乙腈(1mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈白色固体状的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)乙基)-1-苯基脲(0.009g，16.1％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.90(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.74(dd,1H,J＝9.8,1.7Hz),7.70-7.65(m,1H),7.47-7.41(m,2H),7.44-7.37(m,1H),7.21-7.16(m,2H),6.93(t,1H,J＝51.7Hz),5.05(s,2H),4.81(t,1H,J＝5.1Hz),3.33(td,2H,J＝6.1,5.1Hz),2.93(dd,4H,J＝7.1,3.6Hz),2.85(dd,4H,J＝6.5,3.4Hz),2.59(t,2H,J＝6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 524.1(M++1)。
实施例414.化合物21986：3-(2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲
将3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1,4-氧杂氮杂环庚烷盐酸盐(0.016g，0.117mmol)在室温下混合于二氯甲烷(1mL)中，然后在50℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈白色油状物的3-(2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.004g，7.7％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75-7.69(m,2H),7.44-7.38(m,2H),7.37-7.32(m,1H),7.23-7.17(m,2H),6.93(t,1H,J＝51.7Hz),5.17(t,1H,J＝4.9Hz),5.06(s,2H),3.59(t,2H,J＝6.0Hz),3.47(t,2H,J＝4.5Hz),3.29(q,2H,J＝5.6Hz),2.56(dt,6H,J＝19.0,6.5Hz),1.74-1.57(m,2H)；LRMS(ES)m/z 490.0(M++1)。
实施例415.化合物21987：(R)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基-3-(2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)脲
将3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及(R)-2-(三氟甲基)吡咯烷(0.016g，0.117mmol)在室温下混合于乙腈(1mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈黄色油状物的(R)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基-3-(2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)脲(0.015g，26.7％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.74-7.68(m,2H),7.41-7.34(m,2H),7.35-7.28(m,1H),7.21-7.15(m,2H),7.04-6.82(m,1H),5.10-4.99(m,2H),4.94(dd,1H,J＝6.6,3.6Hz),3.46(dddd,1H,J＝13.6,6.6,4.9,3.5Hz),3.21(ddt,1H,J＝14.0,10.5,4.0Hz),3.10-3.01(m,2H),2.93(ddd,1H,J＝12.2,10.6,4.9Hz),2.68(dt,1H,J＝12.2,3.9Hz),2.31(ddd,1H,J＝10.5,8.8,5.8Hz),1.97-1.84(m,2H),1.81-1.72(m,1H),1.74-1.68(m,1H)；LRMS(ES)m/z 528.1(M++1)。
实施例416.化合物21988：(S)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基-3-(2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)脲
将3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及(S)-2-(三氟甲基)吡咯烷(0.016g，0.117mmol)在室温下混合于乙腈(1mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈黄色油状物的(S)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基-3-(2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)脲(0.021g，37.4％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.74-7.68(m,2H),7.41-7.33(m,2H),7.34-7.28(m,1H),7.21-7.15(m,2H),7.03-6.82(m,1H),5.10-4.98(m,2H),4.94(dd,1H,J＝6.6,3.6Hz),3.46(dddd,1H,J＝13.6,6.5,4.9,3.5Hz),3.21(ddt,1H,J＝14.0,10.5,4.0Hz),3.09-3.00(m,2H),2.93(ddd,1H,J＝12.2,10.6,4.9Hz),2.68(dt,1H,J＝12.2,3.9Hz),2.34-2.27(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.90-1.84(m,1H),1.81-1.75(m,1H),1.75-1.69(m,1H)；LRMS(ES)m/z 528.0(M++1)。
实施例417.化合物21989：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基脲
将3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及4-甲基哌啶(0.012g，0.117mmol)在室温下混合于乙腈(1mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈黄色油状物的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.023g，44.3％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75-7.69(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.21-7.16(m,2H),6.93(t,1H,J＝51.7Hz),5.25(s,1H),5.06(s,2H),3.30(s,2H),2.66(s,2H),2.39(s,2H),1.91(s,2H),1.69(d,1H,J＝41.4Hz),1.51(d,2H,J＝12.5Hz),0.87(d,5H,J＝6.6Hz)；LRMS(ES)m/z 488.0(M++1)。
实施例418.化合物21990：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙基)-1-苯基脲
将3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及4-氟哌啶盐酸盐(0.016g，0.117mmol)在室温下混合于二氯甲烷(1mL)中，然后在50℃下搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈无色油状物的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.006g，11.5％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75-7.69(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.36-7.31(m,1H),7.21-7.16(m,2H),6.93(t,1H,J＝51.8Hz),5.13(s,1H),5.06(s,2H),4.58(d,1H,J＝48.7Hz),3.30(q,2H,J＝5.6Hz),2.50(s,2H),2.41(t,2H,J＝6.1Hz),2.27-2.21(m,2H),1.80-1.53(m,5H)；LRMS(ES)m/z 492.0(M++1)。
实施例419.化合物21991：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-(4-氧代哌啶-1-基)乙基)-1-苯基脲
将3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及哌啶-4-酮(0.012g，0.117mmol)在室温下混合于乙腈(1mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈无色油状物的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-(4-氧代哌啶-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.008g，15.4％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75-7.68(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.36-7.30(m,1H),7.23-7.18(m,2H),6.93(t,1H,J＝51.7Hz),5.10(t,1H,J＝4.9Hz),5.06(s,2H),3.36(td,2H,J＝6.1,4.9Hz),2.66(t,4H,J＝6.0Hz),2.55(t,2H,J＝6.1Hz),2.23(t,4H,J＝6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 488.3(M++1)。
实施例420.化合物21992：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲
将3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪(0.013g，0.117mmol)在室温下混合于乙腈(1mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈黄色油状物的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.021g，39.2％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75-7.68(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.20-7.15(m,2H),7.02-6.83(m,1H),5.08(s,1H),5.05(s,2H),3.32(td,2H,J＝6.1,4.8Hz),2.59(d,4H,J＝10.2Hz),2.40(t,2H,J＝6.1Hz),1.65(s,4H)；LRMS(ES)m/z 503.1(M++1)。
实施例421.化合物21993：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲
将3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-甲基哌嗪(0.013mL，0.117mmol)在室温下混合于乙腈(1mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈黄色油状物的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.018g，34.6％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75-7.69(m,2H),7.44-7.38(m,2H),7.34(ddt,1H,J＝8.0,6.8,1.2Hz),7.21-7.15(m,2H),7.03-6.83(m,1H),5.12(t,1H,J＝4.8Hz),5.06(s,2H),3.31(td,2H,J＝6.1,4.8Hz),2.42(t,7H,J＝6.1Hz),2.24(s,3H),1.92-1.49(m,3H)；LRMS(ES)m/z489.0(M++1)。
实施例422.化合物21994：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲
将3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-乙基哌嗪(0.013g，0.117mmol)在室温下混合于乙腈(1mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈黄色油状物的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.019g，35.5％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.75-7.69(m,2H),7.40(dd,2H,J＝8.3,7.2Hz),7.36-7.30(m,1H),7.21-7.16(m,2H),6.93(t,1H,J＝51.7Hz),5.12(t,1H,J＝4.7Hz),5.05(s,2H),3.31(td,2H,J＝6.1,4.8Hz),2.41(dt,12H,J＝26.4,5.0Hz),1.09(t,3H,J＝7.2Hz)；LRMS(ES)m/z503.0(M++1)。
实施例423.化合物21995：3-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲
将3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮(0.015g，0.117mmol)在室温下混合于乙腈(1mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈黄色油状物的3-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.015g，27.3％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75-7.68(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.36-7.31(m,1H),7.21-7.16(m,2H),7.03-6.83(m,1H),5.05(s,2H),5.04-5.01(m,1H),3.42-3.38(m,1H),3.33(q,2H,J＝5.7Hz),3.24(t,2H,J＝5.0Hz),2.44(t,2H,J＝6.0Hz),2.33(dt,4H,J＝30.2,5.1Hz),2.07(s,3H)；LRMS(ES)m/z 517.3(M++1)。
实施例424.化合物21996：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲
将3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇(0.015g，0.117mmol)在室温下混合于乙腈(1mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈白色固体状的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.010g，18.1％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75-7.68(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.33(ddt,1H,J＝8.0,6.8,1.2Hz),7.21-7.15(m,2H),6.93(t,1H,J＝51.7Hz),5.10(t,1H,J＝4.8Hz),5.05(s,2H),3.63-3.59(m,2H),3.32(td,2H,J＝6.1,4.8Hz),2.82-1.92(m,14H)；LRMS(ES)m/z 519.0(M++1)。
实施例425.化合物21997：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲
将3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(0.017g，0.117mmol)在室温下混合于乙腈(1mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈黄色油状物的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.020g，35.2％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75-7.69(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.21-7.16(m,2H),6.93(s,1H),5.13(s,1H),5.05(s,2H),3.50(t,2H,J＝5.6Hz),3.36(s,3H),3.31(q,2H,J＝5.7Hz),2.47(dt,12H,J＝74.2,5.9Hz)；LRMS(ES)m/z 533.0(M++1)。
实施例426.化合物21998：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-(4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲
将3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及3-(哌嗪-1-基)丙-1-醇(0.017g，0.117mmol)在室温下混合于乙腈(1mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈黄色油状物的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-(4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.011g，19.4％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75-7.68(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.20-7.16(m,2H),7.02-6.83(m,1H),5.07(t,1H,J＝4.8Hz),5.05(s,2H),3.82-3.77(m,2H),3.30(td,2H,J＝6.1,4.8Hz),2.48(dt,12H,J＝107.7,5.9Hz),1.71(dtd,2H,J＝6.7,5.4,5.0,3.3Hz)；LRMS(ES)m/z 533.1(M++1)。
实施例427.化合物21999：3-(2-(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲
将3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙-1-酮(0.017g，0.117mmol)在室温下混合于乙腈(1mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈黄色油状物的3-(2-(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.022g，38.9％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.89(dt,1H,J＝7.9,1.2Hz),7.75-7.67(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.37-7.30(m,1H),7.21-7.16(m,2H),7.04-6.82(m,1H),5.10-5.02(m,1H),5.05(s,2H),3.43(t,1H,J＝6.3Hz),3.41(t,1H,J＝5.0Hz),3.33(t,1H,J＝6.3Hz),3.32-3.26(m,3H),2.61-2.57(m,1H),2.57-2.47(m,5H),2.08-2.04(m,3H),1.71(s,1H),1.62(dt,2H,J＝12.0,6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 531.0(M++1)。
实施例428.化合物22000：3-(2-(4-苄基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲
将3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-苄基-1,4-二氮杂环庚烷(0.022g，0.117mmol)在室温下混合于乙腈(1mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈无色油状物的3-(2-(4-苄基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.009g，14.6％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75-7.69(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.37-7.28(m,5H),7.29-7.24(m,1H),7.22-7.17(m,2H),7.02-6.83(m,1H),5.21(t,1H,J＝4.7Hz),5.06(s,2H),3.54(s,2H),3.28(q,2H,J＝5.5Hz),2.59(s,2H),2.56-2.49(m,4H),2.46(s,2H),2.42(s,2H),1.89-1.68(m,2H)；LRMS(ES)m/z 579.0(M++1)。
实施例429.化合物22001：3-(2-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲
将3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及环丙基(哌嗪-1-基)甲酮(0.018g，0.117mmol)在室温下混合于乙腈(1mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈白色泡沫状的3-(2-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.024g，41.5％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75-7.68(m,2H),7.43-7.38(m,2H),7.37-7.31(m,1H),7.21-7.16(m,2H),6.93(t,1H,J＝51.7Hz),5.06(s,3H),3.44(d,4H,J＝34.7Hz),3.34(q,2H,J＝5.7Hz),2.45(t,2H,J＝6.0Hz),2.39(s,2H),2.32(s,2H),1.03-0.94(m,2H),0.80-0.72(m,2H)；LRMS(ES)m/z 543.3(M++1)。
实施例430.化合物22002：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-(4-(3-(二甲基氨基)丙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲
将3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及N,N-二甲基-3-(哌嗪-1-基)丙-1-胺(0.020g，0.117mmol)在室温下混合于乙腈(1mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈无色油状物的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-(4-(3-(二甲基氨基)丙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.005g，8.4％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75-7.68(m,2H),7.43-7.36(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.20-7.16(m,2H),7.04-6.82(m,1H),5.12(t,1H,J＝4.7Hz),5.04(d,2H,J＝12.5Hz),3.30(td,2H,J＝6.1,4.7Hz),2.69-2.05(m,20H),1.72-1.63(m,2H)；LRMS(ES)m/z 543.3(M++1)。
实施例431.化合物22003：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-(4-吗啉代哌啶-1-基)乙基)-1-苯基脲
将3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及4-(哌啶-4-基)吗啉(0.020g，0.117mmol)在室温下混合于乙腈(1mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈黄色油状物的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-(4-吗啉代哌啶-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.019g，31.9％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75-7.68(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.34-7.28(m,1H),7.21-7.16(m,2H),7.03-6.83(m,1H),5.11(t,1H,J＝4.9Hz),5.04(d,2H,J＝12.4Hz),3.75-3.71(m,4H),3.30(q,2H,J＝5.7Hz),2.78(d,2H,J＝11.2Hz),2.51(t,4H,J＝4.7Hz),2.39(t,2H,J＝6.1Hz),2.13(td,1H,J＝12.2,11.8,6.1Hz),1.93(t,2H,J＝11.5Hz),1.71(d,2H,J＝12.3Hz),1.25-1.17(m,2H)；LRMS(ES)m/z 560.3(M++1)。
实施例432.化合物22004：3-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲
将3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及4-苄基哌啶(0.021g，0.117mmol)在室温下混合于乙腈(1mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈无色油状物的3-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.018g，30.0％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75-7.69(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.36-7.30(m,3H),7.25-7.20(m,1H),7.21-7.16(m,2H),7.15-7.11(m,2H),6.89(d,1H,J＝51.7Hz),5.21(t,1H,J＝4.7Hz),5.06(s,2H),3.28(q,2H,J＝5.7Hz),2.69-2.64(m,2H),2.47(d,2H,J＝7.0Hz),2.36(t,2H,J＝6.1Hz),1.86(t,2H,J＝11.5Hz),1.79-1.57(m,2H),1.52(d,2H,J＝12.6Hz),0.95-0.88(m,1H)；LRMS(ES)m/z 559.1(M++1)。
实施例433.化合物22005：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙基)-1-苯基脲
将3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及3-甲基-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑(0.020g，0.117mmol)在室温下混合于乙腈(1mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈无色油状物的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.003g，5.1％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.75-7.68(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.34-7.28(m,1H),7.21-7.16(m,2H),6.93(t,1H,J＝51.7Hz),5.12(t,1H,J＝4.7Hz),5.05(s,2H),3.31(td,2H,J＝6.0,4.7Hz),2.83(tt,1H,J＝11.3,3.9Hz),2.76(d,2H,J＝11.7Hz),2.43(t,2H,J＝6.0Hz),2.41(s,3H),2.13-2.06(m,2H),1.98-1.92(m,2H),1.65-1.53(m,2H)；LRMS(ES)m/z 564.0(M++1)。
实施例434.化合物22006：3-(2-(苄基(乙基)氨基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲
将3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及N-苄基乙胺(0.016g，0.117mmol)在室温下混合于乙腈(1mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈无色油状物的3-(2-(苄基(乙基)氨基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.013g，23.3％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.75-7.68(m,2H),7.48-7.43(m,2H),7.42-7.37(m,1H),7.24-7.18(m,5H),7.02-6.82(m,3H),5.19(t,1H,J＝4.6Hz),5.05(s,2H),3.43(s,2H),3.33-3.28(m,2H),2.50(dd,2H,J＝6.6,5.1Hz),2.36(q,2H,J＝7.1Hz),0.85(t,3H,J＝7.1Hz)；LRMS(ES)m/z 524.1(M++1)。
实施例435.化合物22007：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基-3-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)脲
将3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-苯基哌嗪(0.019g，0.117mmol)在室温下混合于乙腈(1mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈白色固体状的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基-3-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)脲(0.017g，29.0％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75-7.69(m,2H),7.40-7.33(m,2H),7.34-7.24(m,2H),7.21-7.16(m,2H),6.94-6.84(m,5H),5.13(t,1H,J＝4.9Hz),5.06(s,2H),3.36(q,2H,J＝5.6Hz),2.99(t,4H,J＝5.0Hz),2.50(dt,6H,J＝23.2,5.5Hz)；LRMS(ES)m/z 551.0(M++1)。
实施例436.化合物22008：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基-3-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)脲
将3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-(吡啶-2-基)哌嗪(0.019g，0.117mmol)在室温下混合于乙腈(1mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈无色油状物的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基-3-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)脲(0.015g，25.5％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.20(ddd,1H,J＝4.9,2.0,0.9Hz),7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75-7.69(m,2H),7.49(ddd,1H,J＝8.6,7.1,2.0Hz),7.40-7.35(m,2H),7.31-7.26(m,1H),7.21-7.17(m,2H),7.02-6.82(m,1H),6.65(ddd,1H,J＝7.1,4.9,0.8Hz),6.62(dt,1H,J＝8.6,0.9Hz),5.14(t,1H,J＝4.6Hz),5.06(s,2H),3.39-3.31(m,4H),3.34(s,2H),2.47(td,6H,J＝7.0,5.8,3.3Hz)；LRMS(ES)m/z 552.1(M++1)。
实施例437.化合物22009：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基-3-(2-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)脲
将3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-(吡啶-4-基)哌嗪(0.019g，0.117mmol)在室温下混合于乙腈(1mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈无色油状物的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基-3-(2-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)脲(0.012g，20.4％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.31-8.27(m,2H),7.88(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75-7.68(m,2H),7.40-7.35(m,2H),7.31-7.26(m,1H),7.21-7.14(m,2H),7.02-6.82(m,2H),6.66-6.61(m,2H),5.05(d,3H,J＝8.9Hz),3.36(td,2H,J＝6.1,4.9Hz),3.15-3.11(m,4H),2.51-2.46(m,6H)；LRMS(ES)m/z 552.0(M++1)。
实施例438.化合物22010：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲
将3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-(4-氟苯基)哌嗪(0.021g，0.117mmol)在室温下混合于乙腈(1mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈无色油状物的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.012g，19.8％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75-7.69(m,2H),7.40-7.34(m,2H),7.31-7.26(m,1H),7.21-7.16(m,2H),7.02-6.91(m,3H),6.87-6.81(m,2H),5.11(s,1H),5.06(s,2H),3.36(d,2H,J＝6.0Hz),2.91(s,4H),2.52(s,4H),2.49(s,2H)；LRMS(ES)m/z 569.3(M++1)。
实施例439.化合物22011：3-(2-(4-(苯并[d]异噁唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲
将3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及3-(哌嗪-1-基)苯并[d]异噁唑(0.024g，0.117mmol)在室温下混合于乙腈(1mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈白色固体状的3-(2-(4-(苯并[d]异噁唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.021g，33.3％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75-7.69(m,2H),7.72-7.65(m,1H),7.54-7.46(m,2H),7.42-7.37(m,2H),7.31(ddt,1H,J＝8.0,6.9,1.2Hz),7.24(ddd,1H,J＝8.0,6.8,1.1Hz),7.21-7.17(m,2H),6.93(t,1H,J＝51.8Hz),5.11(t,1H,J＝4.8Hz),5.06(s,2H),3.40-3.34(m,3H),3.37-3.35(m,3H),2.56(t,4H,J＝5.0Hz),2.51(t,2H,J＝6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 592.0(M++1)。
实施例440.化合物22012：3-(2-(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲
将3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-(3,4-二氯苯基)哌嗪(0.027g，0.117mmol)在室温下混合于乙腈(1mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈白色泡沫状的3-(2-(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.026g，39.4％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75-7.68(m,2H),7.40-7.34(m,2H),7.32-7.26(m,1H),7.21-7.16(m,2H),7.03-6.83(m,3H),6.71(dd,1H,J＝8.9,2.9Hz),5.10-5.05(m,1H),5.06(s,2H),3.36(q,2H,J＝5.7Hz),2.95(t,4H,J＝5.1Hz),2.52-2.46(m,6H)；LRMS(ES)m/z 621.0(M++1)。
实施例441.化合物22013：3-(2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲
将3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-苄基哌嗪(0.021g，0.117mmol)在室温下混合于乙腈(1mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈黄色油状物的3-(2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.008g，13.3％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75-7.68(m,2H),7.39-7.32(m,4H),7.32-7.26(m,4H),7.19-7.14(m,2H),7.02-6.83(m,1H),5.14(t,1H,J＝4.7Hz),5.05(s,2H),3.47(s,2H),3.30(td,2H,J＝6.1,4.8Hz),2.59-2.01(m,10H)；LRMS(ES)m/z 561.5(M++1)。
实施例442.化合物22014：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-(4-苯乙基哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲
将3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-苯乙基哌嗪(0.022g，0.117mmol)在室温下混合于乙腈(1mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈无色油状物的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-(2-(4-苯乙基哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.010g，16.2％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.72(ddd,2H,J＝10.3,7.2,4.4Hz),7.43-7.37(m,2H),7.35-7.28(m,3H),7.26-7.17(m,5H),7.04-6.80(m,1H),5.14(t,1H,J＝4.7Hz),5.06(s,2H),3.32(td,2H,J＝6.1,4.8Hz),2.86-2.76(m,2H),2.66-2.14(m,12H)；LRMS(ES)m/z 579.0(M++1)。
实施例443.化合物22015：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基-3-(2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)脲
将3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌嗪(0.022g，0.117mmol)在室温下混合于乙腈(1mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈无色油状物的1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基-3-(2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)脲(0.009g，14.6％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.55-8.50(m,2H),7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75-7.69(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.35-7.29(m,1H),7.21-7.16(m,2H),7.17-7.13(m,2H),7.02-6.83(m,1H),5.10(t,1H,J＝4.8Hz),5.06(s,2H),3.32(q,2H,J＝5.9Hz),2.80-2.74(m,2H),2.62-2.15(m,12H)；LRMS(ES)m/z 591.0(M++1)。
实施例444.化合物22016：3-(2-(4-肉桂基哌嗪-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲
将3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-肉桂基哌嗪(0.024g，0.117mmol)在室温下混合于乙腈(1mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈无色油状物的3-(2-(4-肉桂基哌嗪-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.017g，27.0％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75-7.69(m,2H),7.43-7.37(m,4H),7.37-7.28(m,3H),7.29-7.22(m,1H),7.21-7.16(m,2H),7.02-6.82(m,1H),6.56-6.50(m,1H),6.26(dt,1H,J＝15.9,6.8Hz),5.13(t,1H,J＝4.7Hz),5.06(s,2H),3.31(td,2H,J＝6.1,4.7Hz),3.12(dd,2H,J＝6.8,1.4Hz),2.43(t,10H,J＝6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 586.2(M++1)。
实施例445.化合物22017：3-(2-(二苄基氨基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲
将3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及二苯甲胺(0.023g，0.117mmol)在室温下混合于乙腈(1mL)中，然后在100℃搅拌18小时，且冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈无色油状物的3-(2-(二苄基氨基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-苯基脲(0.023g，36.9％)。
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.72(dd,1H,J＝9.8,1.7Hz),7.66(t,1H,J＝7.6Hz),7.58-7.52(m,2H),7.52-7.47(m,1H),7.41-7.33(m,1H),7.27-7.20(m,7H),7.02-6.84(m,5H),5.10(t,1H,J＝4.6Hz),5.04(s,2H),3.44(s,4H),3.37(dt,2H,J＝6.0,4.6Hz),2.53-2.48(m,2H)；LRMS(ES)m/z 438.0(M++1)。
实施例446.化合物22018：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(噻唑-2-基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)噻唑-2-胺
将在室温下制备的噻唑-2-胺(0.200g，2.000mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.614g，2.000mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.045mL，6.000mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时，在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状物的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)噻唑-2-胺(0.207g，31.7％)。
[步骤2]化合物22018
将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)噻唑-2-胺(0.207g，0.635mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.221mL，1.270mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，0.008g，0.063mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液在室温下搅拌10分钟，且与吗啉-4-羰基氯(0.145mL，1.270mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈浅黄色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(噻唑-2-基)吗啉-4-甲酰胺(0.140g，50.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91-7.83(m,2H),7.43(dd,1H,J＝8.2,7.2Hz),7.07-6.77(m,2H),6.53(d,1H,J＝4.8Hz),5.36(s,2H),3.73-3.63(m,4H),3.31-3.24(m,4H)；LRMS(ES)m/z 440.2(M++1)。
实施例447.化合物22019：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(噻吩-2-基)吗啉-4-甲酰胺
[步骤1]N-(噻吩-2-基)吗啉-4-甲酰胺
将在室温下制备的2-异氰酸酯基噻吩(0.250g，2.000mmol)及吗啉(0.173mL，2.000mmol)于乙醚(5mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时，且在减压下浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(N-(噻吩-2-基)吗啉-4-甲酰胺，0.420g，98.9％，浅棕色固体)。
[步骤2]化合物22019
将N-(噻吩-2-基)吗啉-4-甲酰胺(0.100g，0.471mmol)及氢化钠(60.00％，0.023g，0.565mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.145g，0.471mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时，在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈棕色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(噻吩-2-基)吗啉-4-甲酰胺(0.067g，32.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.85-7.74(m,1H),7.71-7.62(m,1H),7.09-6.77(m,3H),6.64(dd,1H,J＝3.7,1.3Hz),4.97(s,2H),3.64-3.51(m,4H),3.41-3.29(m,4H)；LRMS(ES)m/z 439.3(M++1)。
实施例448.化合物22020：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(噻吩-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(噻吩-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将在室温下制备的2-异氰酸酯基噻吩(0.250g，2.000mmol)及硫吗啉1,1-二氧化物(0.270g，2.000mmol)于乙醚(5mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时，且在减压下浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(N-(噻吩-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物，0.520g，99.9％，浅棕色固体)。
[步骤2]化合物22020
将N-(噻吩-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.100g，0.384mmol)及氢化钠(60.00％，0.018g，0.461mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.118g，0.384mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时，在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈浅棕色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(噻吩-2-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.050g，26.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,1H,J＝8.1,1.6Hz),7.81(dd,1H,J＝10.0,1.7Hz),7.63(t,1H,J＝7.6Hz),7.10(dd,1H,J＝5.6,1.3Hz),7.08-6.78(m,2H),6.69(dd,1H,J＝3.7,1.3Hz),4.93(s,2H),3.88-3.78(m,4H),2.89-2.78(m,4H)；LRMS(ES)m/z 487.2(M++1)。
实施例449.化合物22021：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(噻吩-3-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(噻吩-3-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将在室温下制备的3-异氰酸酯基噻吩(0.250g，2.000mmol)及硫吗啉1,1-二氧化物(0.270g，2.000mmol)于乙醚(5mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时，且在减压下浓缩。标题化合物在未经进一步纯化下使用(N-(噻吩-3-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物，0.520g，99.9％，白色固体)。
[步骤2]化合物22021
将N-(噻吩-3-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.100g，0.384mmol)及氢化钠(60.00％，0.018g，0.461mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且与2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.118g，0.384mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌18小时，在减压下浓缩。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈浅黄色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(噻吩-3-基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.071g，37.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝7.9,1.7Hz),7.80(dd,1H,J＝10.1,1.6Hz),7.63(t,1H,J＝7.6Hz),7.38-7.31(m,1H),7.08-6.78(m,3H),4.92(s,2H),3.80-3.73(m,4H),2.89-2.83(m,4H)；LRMS(ES)m/z 487.2(M++1)。
实施例450.化合物22024：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]3-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)氨基)苯甲醛
将在室温下制备的3-氨基苯甲醛(0.300g，2.476mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.760g，2.476mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.294mL，7.429mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中的溶液在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至40％)，得到呈白色固体状的3-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)氨基)苯甲醛(0.280g，32.6％)。
[步骤2]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-甲酰基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物
将3-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)氨基)苯甲醛(0.280g，0.806mmol)、三光气(0.120g，0.403mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.421mL，2.419mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在0℃下搅拌30分钟，且与硫吗啉(0.131g，0.967mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至60％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-甲酰基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.298g，72.7％)。
[步骤3]化合物22024
将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-甲酰基苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.150g，0.295mmol)及乙基哌嗪(0.051g，0.443mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌10分钟，且与三乙酰氧基硼氢化钠(0.125g，0.590mmol)混合。将反应混合物在相同温度下再搅拌17小时。接着，将饱和氯化铵水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料过滤器板以移除固体残余物及水层，且在真空中浓缩所收集的有机层。将浓缩物通过柱色谱法纯化且浓缩(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物(0.110g，61.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.78-7.71(m,2H),7.55(t,1H,J＝51.3Hz),7.33(t,1H,J＝7.7Hz),7.22-7.17(m,2H),7.08(d,1H,J＝7.3Hz),4.94(s,2H),3.58(s,4H),3.45(s,2H),2.92(s,4H),2.33-2.19(m,10H),1.08(brs,3H)；LRMS(ES)m/z 607.4(M++1)。
实验例1：HDAC酶活性抑制测定(体外)
为了利用HDAC1及HDAC6酶活性抑制测定检查本发明的式I化合物的HDAC6选择性，使用常规物质作为对照进行实验。
HDAC酶活性使用HDAC荧光药物发现试剂盒(HDAC Fluorimetric Drug Discovery Kit，BML-AK511,516，Enzo Life Science)测量。对于HDAC1酶活性测试，将人类重组HDAC1(BML-SE456)用作酶来源，且将Fluor de(BNL-KI177)用作底物。将5倍稀释的化合物接种于96孔板中，然后将0.3μg酶及10μM底物添加至该板的各孔中且使其在30℃下反应60分钟。接着，向其中添加Fluor de-显影剂II(BML-KI176)，且使其反应30分钟，然后使用多板读取器(Flexstation 3，Molecular Device)测量荧光值(激发360，发射460)。HDAC6酶使用人类重组HDAC6(382180)(Calbiochem)根据与HDAC1酶活性测试方法相同的方案测试。基于所得值，使用GraphPad Prism 4.0程序计算各IC50值。
[表2]HDAC酶活性抑制测定的结果
如上表2可见，本发明的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在HDAC1及HDAC6活性抑制测定中显示高达2651倍较高选择性的HDAC6抑制活性。
实验例2：HDAC6特异性抑制剂对粒线体轴突转运的作用的分析(体外)
分析HDAC6特异性抑制剂对粒线体轴突转运的作用。具体而言，为了检查本发明的由式I表示的化合物是否选择性地抑制HDAC6活性以增加微管蛋白(其为HDAC6的主要底物)的乙酰化，由此改善神经元轴突中由淀粉样蛋白-β处理降低的粒线体轴突转运速度，使用已开发作为对照的化合物进行对比实验。
将来自胚胎17-18天(E17-18)的Sprague-Dawley(SD)大鼠胚胎的海马神经元在涂布细胞外基质的培养皿中培养7天用于成像，然后用1μM淀粉样蛋白-β肽处理。在24小时后，将神经元用化合物在第8天在体外处理3小时，且用MitoTracker Red CMXRos(Life Technologies,NY,USA)处理最后5分钟以将粒线体染色。将被染色的粒线体的轴突转运使用共焦显微镜(Leica SP8；Leica Microsystems,UK)以1秒时间间隔成像持续1分钟，且使用IMARIS分析软件(BITPLANE，Zurich,瑞士)测定各粒线体的每秒转运速度。
由此发现，本发明的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐改善粒线体轴突转运的速度。