本发明涉及医药领域，具体涉及一种灰黄霉素微晶体的制备方法。
背景技术：
灰黄霉素的分子结构如下：
是一种非多烯类的抗真菌抗生素，在临床上用于治疗皮肤癣菌属引起的感染，在水稻种植中用于防治稻瘟病。灰黄霉素在水中的溶解度极小，如果结晶颗粒过大，在临床使用中或者用于防治稻瘟病时会造成生物利用度低、用量过大等问题，为了提高其生物利用度，需把其制备成微晶体。目前制备水相难溶性化学药物微晶体的方法主要有气流超微粉碎法、溶剂转移法、超临界溶液快速膨胀法等。气流超微粉碎法所用设备大多需要进口，价格昂贵，能耗高，粉碎的微晶体粒径大，粒径分布不均匀，有超大颗粒；超临界溶液快速膨胀法所用设备价格昂贵，设备复杂，工艺冗长，设备操作压力大，存在安全隐患，超临界溶剂用量大，生产成本高，不适于工业化生产；而常规的溶剂转移法制备的微晶体粒径都在5微米至50微米以上。
技术实现要素：
为解决常规方法制备的灰黄霉素微晶体粒径较大的问题，本发明提出了一种灰黄霉素微晶体的制备方法，本发明制备的灰黄霉素微晶体粒径小于1微米，同时生产流程简单，操作方便，产品生物利用度高，适合于工业化大生产。
本发明是通过以下技术方案实现的：一种灰黄霉素微晶体的制备方法为以下步骤：
（1）将灰黄霉素用有机溶剂溶解制成灰黄霉素有机溶液，然后制备表面活性剂与增稠剂混合物的水溶液；
灰黄霉素选用常规市购的灰黄霉素，所述的有机溶剂选自丙酮、二甲基甲酰胺、甲酰胺、二甲基亚砜中一种。
作为优选，灰黄霉素有机溶解的温度为-5℃至50℃，灰黄霉素的有机溶液中灰黄霉素的质量浓度为8%-12%。
表面活性剂选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂中一种或几种。作为优选，表面活性剂选自烷基磺酸盐、脂肪酸盐、季铵盐中一种或几种。更优选，选自十二烷基硫酸钠、四丁基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、十二烷基三丁基溴化铵、十八烷基三甲基溴化铵、十八烷基三丁基溴化铵中一种或几种。
增稠剂选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素中一种或几种。
作为优选，表面活性剂与增稠剂混合物的水溶液中表面活性剂与增稠剂的质量比为1:1-5，水溶液的温度为-5℃至50℃，表面活性剂与增稠剂混合物的水溶液中表面活性剂与增稠剂混合物的质量浓度为0.1%-0.2%。
通过实验得出灰黄霉素微晶体的粒径与温度成正比，因此温度的选择决定了制备出来的灰黄霉素微晶体的粒径。
（2）将灰黄霉素的有机溶液加入到表面活性剂与增稠剂混合物的水溶液中，混合后过滤并干燥，得灰黄霉素微晶体。
灰黄霉素的有机溶液与表面活性剂与增稠剂混合物的水溶液体积比为1:1-20，灰黄霉素虽不溶于水，但是表面活性剂与增稠剂混合物的水溶液溶度影响灰黄霉素微晶体粒径的大小。
灰黄霉素的有机溶液与表面活性剂与增稠剂混合物的水溶液混合容器选自射流混合器、搪玻璃、不锈钢反应釜中一种。
作为优选，过滤后先洗涤再干燥，更优选为采用纯化水洗涤，干燥采用减压干燥。
本发明将表面活性剂与增稠剂混合物的水溶液，灰黄霉素的有机溶液混合后，由于形成了灰黄霉素的过饱和溶液，瞬间析出结晶，由于物料粘度增高，增加了灰黄霉素晶体的溶剂化作用，抑制了晶体的进一步生长，制得的灰黄霉素微晶体平均粒径小于1微米。从而改善了其在体内的药物动力学特性，极大的提高了吸收速度和生物利用度，减少患者服用剂量，降低毒副作用；农业上用于防治稻瘟病可以减少灰黄霉素的使用量，降低农民的种植成本，并减少抗生素在环境中的扩散与污染。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
（1）本发明的生产流程简单、工艺简洁、操作方便、生产成本低，适合于工业化大生产；
（2）本发明制得的灰黄霉素微晶体平均粒径小于1微米，产品生物利用度高。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步详细，实施例中所用原料均可市购或采用常规方法制备。
实施例1
将10公斤灰黄霉素原料药投入到100升丙酮中于45℃下加热回流溶解，待完全溶解后通冷却水降至室温备用，将0.5公斤十二烷基硫酸钠与1公斤羟丙基甲基纤维素用1000升水在室温下溶解，用射流混合器将两种溶液混合，离心机分离并用100升纯化水洗涤，减压干燥得灰黄霉素微晶体9.82公斤，平均粒径800±60nm。
实施例2
将10公斤灰黄霉素原料药投入到80升二甲基甲酰胺中于100℃下加热回流溶解，待完全溶解后通冷却水降至5℃备用，将1公斤四丁基溴化铵与1公斤甲基纤维素用1000升水溶解并降温至5℃，在快速搅拌下在不锈钢反应釜中加入灰黄霉素的二甲基聚酰胺溶液，离心机分离并用100升纯化水洗涤，减压干燥得灰黄霉素微晶体9.76公斤，平均粒径900±30nm。
实施例3
将10公斤灰黄霉素原料药投入到100升甲酰胺中于150℃下加热回流溶解，待完全溶解后通冷却水降至-5℃备用，将0.2公斤十二烷基三甲基溴化铵与0.8公斤羟乙基纤维素用1000升水溶解并降温至-5℃，在快速搅拌下在搪玻璃中加入灰黄霉素的甲酰胺溶液，离心机分离并用100升纯化水洗涤，减压干燥得灰黄霉素微晶体9.87公斤，平均粒径860±50nm。
实施例4
将12公斤灰黄霉素原料药投入到100升丙酮中于45℃下加热回流溶解，待完全溶解后通冷却水降至并降温至10℃备用，将0.02公斤十二烷基三丁基溴化铵与0.1公斤羟乙基纤维素用100升水溶解并降温至10℃，在快速搅拌下在射流混合器中加入灰黄霉素的丙酮溶液，离心机分离并用100升纯化水洗涤，减压干燥得灰黄霉素微晶体9.65公斤，平均粒径920±30nm。
实施例5
将10公斤灰黄霉素原料药投入到100升二甲基亚砜中于120℃下加热回流溶解，待完全溶解后通冷却水降至50℃备用，将1公斤十八烷基三甲基溴化铵与2.2公斤羧甲基纤维素钠用2000升水溶解并降温至50℃，在快速搅拌下在不锈钢反应釜中加入灰黄霉素的二甲基亚砜溶液，离心机分离并用100升纯化水洗涤，减压干燥得灰黄霉素微晶体9.78公斤，平均粒径850±20nm。
实施例6
将10公斤灰黄霉素原料药投入到100升丙酮中于45℃下加热回流溶解，待完全溶解后通冷却水降至并降温至20℃备用，将0.5公斤十八烷基三丁基溴化铵与1.5公斤甲基纤维素用1000升水溶解并降温至20℃，将两种溶液通过射流混合器混合，离心机分离并用100升纯化水洗涤，减压干燥得灰黄霉素微晶体9.85公斤，平均粒径900±60nm。