一种两亲性聚合物纳米微球载体及其制备方法与流程

本发明涉及两亲性纳米材料技术领域，尤其涉及一种两亲性聚合物纳米微球载体及其制备方法。

背景技术：

由两种组分或多种不同组分制备的纳米级或微米级的核壳型聚合物粒子与单一组分相比，其物理与化学性质得到了显著提升，此类聚合物纳米粒子在生物医药和表面涂层领域具有极大的应用价值。近几十年来，具有特定结构与表面特性的核壳胶体材料的制备方法得到了迅猛发展，在这类核壳胶体材料中，由于两亲性核壳型聚合物粒子(一般由疏水内核和亲水壳构成)在现代材料科学和胶体与界面科学领域具有宽的适用性，引起了人们的广泛关注。

公开号为cn1760227a，名称为“具有疏水核心、亲水表面的纳米粒及其制备方法和应用”的发明，该公开了一种具有疏水核心、亲水表面的纳米粒及其制备方法和应用，其可用于药物、营养及化妆品的生产。此发明使用了天然高分子壳聚糖作为原料之一，具有稳定性较好及载活性成分量高的特点，但是其制备过程合成三嵌段聚合物，反应时间达十几个小时以上，而且还要冷冻干燥，生产成本高，不易工业化。

公布号为cn105999289a，名称为“一种二元超两亲性纳米粒子溶液及其制备方法和应用”的发明，该公开了一种以全甲基咪唑阳离子取代的β-环糊精为主体，以金刚烷的某一种衍生物为客体，通过主-客体疏水键合作用构筑了超两亲纳米组装体。其相容性较好，具有很好的稳定性，在基因传递和基因控制表达等领域具有潜在应用价值。但是其制备方法虽然简单，但是过程使用缓慢滴加和超声装置，且产物浓度低，粒径较不均一，只能实验室小批量制备，不易工业化连续生产。

技术实现要素：

为了克服以上问题，本发明的目的是提供一种两亲性聚合物纳米微球载体及其制备方法，该方法制备的载体粒径均一，适用于工业化生产。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案来实现：

一种两亲性聚合物纳米微球载体的制备方法，包括以下步骤：

1)按质量份数计，称量化合物0.2-0.6份，丙烯酸酯类单体1-3份，叔丁基过氧化氢水溶液0.2-0.5份，水60-90份以及乙酸0.5-1.5份；其中，化合物为壳聚糖或壳聚糖衍生物；

2)将水、乙酸和化合物混合，搅拌均匀，得到壳聚糖水溶液；

3)通入氮气的条件下，将壳聚糖水溶液和丙烯酸酯类单体混合，然后在35-55℃下滴加叔丁基过氧化氢水溶液，滴毕，升温至70-80℃反应1.5-3h，得到乳液；

4)将步骤3)制得的乳液进行透析，得到两亲性聚合物纳米微球载体。

本发明进一步的改进在于，所述丙烯酸酯类单体为丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸异丙酯、丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸月桂酯中的一种或两种任意配比的混合物。

本发明进一步的改进在于，所述壳聚糖的分子量为800～12000。

本发明进一步的改进在于，所述壳聚糖衍生物为巯基壳聚糖。

本发明进一步的改进在于，所述叔丁基过氧化氢水溶液的质量浓度为30％。

本发明进一步的改进在于，所述透析具体是：采用截留分子量为8000-14000的透析袋，用去离子水透析24h。

一种两亲性聚合物纳米微球载体。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

(1)本发明采用叔丁基过氧化氢为引发剂，通过壳核乳液聚合技术制备了具有疏水核心、亲水表面的聚合物纳米微球载体。天然高分子壳聚糖作为亲水表面，其本身含有氨基和羟基等，所以亲水性壳不仅提供不同的表面基团，还可在纳米微球表面进一步进行化学修饰与生物交联。亲水性壳还可封装和包裹治疗剂和显影剂等活性分子，并提高粒子的稳定性。本发明采用的原料无毒，反应完全，使得反应重现性好，利于工业化，本发明的原料无残留，不会影响后面生物上面的应用。

(2)加入丙烯酸酯类单体进行核壳乳液聚合得到的丙烯酸酯类聚合物作为疏水核心，纳米微球的核可依据应用需要改变配方，添加软单体和硬单体，提供不同机械性质(硬核或软核)。一些高活性的治疗急难病症的药物分子或金属也可包覆至核结构中，可避免此类敏感性材料或分子受到外界化学或物理环境的影响。

(3)本发明的原料天然高分子壳聚糖降解性好且价格低廉，并且合成的两亲性纳米微球载体粒径均一，无毒，无刺激性，并且具有良好的生物相容性，可降解性好。

(4)本发明制备工艺简单，周期短，成本低，操作方便，有很大的工业化前景。

(5)本发明制备的两亲性聚合物纳米微球载体可用于药物载体、基因载体、杂化材料等生物医学领域。

附图说明

图1为实施例1大分子量壳聚糖制备的纳米微球载体低放大倍数的扫描电镜图。

图2为实施例1大分子量壳聚糖制备的纳米微球载体高放大倍数的扫描电镜图。

图3为实施例1大分子量壳聚糖制备的纳米微球载体透射电镜图。

图4为实施例1大分子量壳聚糖制备的粒径分布图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明进行详细说明。

本发明中的壳聚糖衍生物为巯基壳聚糖，其制备方法是用巯基乙酸和壳聚糖(分子量800-12000)反应，使得壳聚糖上面氨基和巯基乙酸的羧基反应，壳聚糖就连上了巯基。巯基壳聚糖只是衍生物中一种，可以任意合成其他基团的壳聚糖。

实施例1

1)称量：壳聚糖0.3g，丙烯酸酯类单体1.5g，叔丁基过氧化氢水溶液(质量浓度为30％)0.25g，去离子水75g，乙酸0.5g；其中，壳聚糖的分子量为12000；其中，所述丙烯酸酯类单体为甲基丙烯酸丙酯。

2)将去离子水，乙酸和壳聚糖依次加入100ml烧杯中，45℃磁力搅拌0.5h，使壳聚糖溶解，溶解完毕后过滤掉未溶解部分后，冷却至室温，得到壳聚糖水溶液。

3)通过乳液聚合方法，制备粒径均一的两亲性聚合物纳米微球载体：将步骤2)制得的壳聚糖水溶液和甲基丙烯酸甲酯加入装有温度计、磁力搅拌、冷凝管和氮气通入口的250毫升四口烧瓶中，在35℃下通n230min后，滴加叔丁基过氧化氢水溶液，滴毕，升温至70℃反应3h，冰水浴停止反应，得到乳液。

4)将步骤3)制得乳液装入截留分子量为8000-14000的透析袋，用去离子水透析24h，即得粒径均一的两亲性聚合物纳米微球载体。

实施例1制备的两亲性聚合物纳米微球载体中天然高分子壳聚糖作为亲水表面和丙烯酸烷基酯聚合物作为疏水核心。

从图1可以看出，大分子量的壳聚糖作为原料的产物，形成了均一的纳米微球，粒径约为100nm。

从图2可以看出，大分子量的壳聚糖作为原料的产物，形成了均一的纳米微球，粒径约为100nm。

从图3可以看出，大分子量的壳聚糖作为原料的产物，形成了核壳结构的纳米微球，相对亮的区域为丙烯酸酯类聚合物，相对暗的区域为壳聚糖，粒径约为100nm。

从图4可以看出，大分子量的壳聚糖作为原料的产物，形成粒径约为100nm左右的纳米微球，尺度较均一。

实施例2

1)按质量份数称量：壳聚糖0.2份，丙烯酸酯类单体1份，叔丁基过氧化氢水溶液(质量浓度为30％)0.5份，去离子水60份，乙酸1.5份；其中，壳聚糖的分子量为800；其中，所述丙烯酸酯类单体为丙烯酸甲酯与丙烯酸乙酯任意比例的混合物。

2)将去离子水，乙酸和壳聚糖依次加入100ml烧杯中，25℃磁力搅拌2h，使壳聚糖溶解，溶解完毕后过滤掉未溶解部分后，冷却至室温，得到壳聚糖水溶液。

3)通过乳液聚合方法，制备粒径均一的两亲性聚合物纳米微球载体：将步骤2)制得的壳聚糖水溶液和丙烯酸酯类单体加入装有温度计、磁力搅拌、冷凝管和氮气通入口的250毫升四口烧瓶中，在55℃下通n230min后，滴加叔丁基过氧化氢水溶液，滴毕，升温至80℃反应1.5h，冰水浴停止反应，得到乳液。

4)将步骤3)制得乳液装入截留分子量为8000-14000的透析袋，用去离子水透析24h，即得粒径均一的两亲性聚合物纳米微球载体。

实施例3

1)按质量份数称量：壳聚糖0.6份，丙烯酸酯类单体3份，叔丁基过氧化氢水溶液(质量浓度为30％)0.2份，去离子水80份，乙酸1份；其中，壳聚糖的分子量为2000；其中，所述丙烯酸酯类单体为丙烯酸丙酯与丙烯酸异丙酯任意配比的混合物。

2)将去离子水，乙酸和壳聚糖依次加入100ml烧杯中，30℃磁力搅拌1.5h，使壳聚糖溶解，溶解完毕后过滤掉未溶解部分后，冷却至室温，得到壳聚糖水溶液。

3)通过乳液聚合方法，制备粒径均一的两亲性聚合物纳米微球载体：将步骤2)制得的壳聚糖水溶液和丙烯酸酯类单体加入装有温度计、磁力搅拌、冷凝管和氮气通入口的250毫升四口烧瓶中，在40℃下通n230min后，滴加叔丁基过氧化氢水溶液，滴毕，升温至75℃反应2h，冰水浴停止反应，得到乳液。

4)将步骤3)制得乳液装入截留分子量为8000-14000的透析袋，用去离子水透析24h，即得粒径均一的两亲性聚合物纳米微球载体。

实施例4

1)按质量份数称量：壳聚糖0.5份，丙烯酸酯类单体2份，叔丁基过氧化氢水溶液(质量浓度为30％)0.4份，去离子水90份，乙酸0.5份；其中，壳聚糖的分子量为7000；其中，所述丙烯酸酯类单体为甲基丙烯酸丙酯与甲基丙烯酸异丙酯任意配比的混合物。

2)将去离子水，乙酸和壳聚糖依次加入100ml烧杯中，35℃磁力搅拌1h，使壳聚糖溶解，溶解完毕后过滤掉未溶解部分后，冷却至室温，得到壳聚糖水溶液。

3)通过乳液聚合方法，制备粒径均一的两亲性聚合物纳米微球载体：将步骤2)制得的壳聚糖水溶液和丙烯酸酯类单体加入装有温度计、磁力搅拌、冷凝管和氮气通入口的250毫升四口烧瓶中，在45℃下通n230min后，滴加叔丁基过氧化氢水溶液，滴毕，升温至80℃反应2h，冰水浴停止反应，得到乳液。

4)将步骤3)制得乳液装入截留分子量为8000-14000的透析袋，用去离子水透析24h，即得粒径均一的两亲性聚合物纳米微球载体。

实施例5

1)按质量份数称量：壳聚糖衍生物0.4份，丙烯酸酯类单体1份，叔丁基过氧化氢水溶液(质量浓度为30％)0.3份，去离子水65份，乙酸1.5份；其中，壳聚糖衍生物为巯基壳聚糖；所述丙烯酸酯类单体为丙烯酸月桂酯与甲基丙烯酸月桂酯任意配比的混合物。

2)将去离子水，乙酸和壳聚糖衍生物依次加入100ml烧杯中，30℃磁力搅拌1h，使壳聚糖溶解，溶解完毕后过滤掉未溶解部分后，冷却至室温，得到壳聚糖水溶液。

3)通过乳液聚合方法，制备粒径均一的两亲性聚合物纳米微球载体：将步骤2)制得的壳聚糖水溶液和丙烯酸酯类单体加入装有温度计、磁力搅拌、冷凝管和氮气通入口的250毫升四口烧瓶中，在45℃下通n230min后，滴加叔丁基过氧化氢水溶液，滴毕，升温至80℃反应2h，冰水浴停止反应，得到乳液。

4)将步骤3)制得乳液装入截留分子量为8000-14000的透析袋，用去离子水透析24h，即得粒径均一的两亲性聚合物纳米微球载体。

本发明制备的纳米微球载体中天然高分子壳聚糖及其衍生物作为亲水表面和丙烯酸烷基酯聚合物作为疏水核心，可以用于药物载体，基因载体，杂化材料等生物医学领域。