本发明涉及含亚砜和脲结构骨架的含氮衍生物，具体涉及一种亚砜亚磺酰基脲系列化合物的高效率制备方法。
背景技术：
亚砜亚磺酰亚胺是一种同时含有硫氧和硫氮双键但化学性质稳定的化合物，与砜类化合物相比，亚磺酰亚胺的极性更大，能有效改善物质的溶解性，进而构建更多复杂多样的有用分子。含有亚磺酰亚胺结构的化合物往往具有非常明显的生物或药物活性。例如基于亚磺酰亚胺的药物bay1000394一种cdk抑制剂，被用于晚期实体瘤癌症患者的临床治疗。阿斯利康(astrazeneca)公司开发的药物azd6738就是在亚磺酰亚胺结构基础上构建的有效的atr激酶抑制剂(k.m.foote,j.w.m.nissink,p.turner,morpholinopyrimidinesandtheiruseintherapy.astrazenecapatentwo2011/154737a1,2011.)。最近成功发现的甲硫氨酸亚砜亚磺酰胺(mso)被广泛应用于有机不对称合成、c-h直接官能团化反应等热门研究领域。
含有脲核心骨架结构的化合物广泛存在于各类天然产物或者具有重要生物或药物活性的有机分子当中，此外，农药和材料科学领域也有大量的有机分子含有脲骨架结构((a)a.p.kozikowski,j.zhang,f.j.nan,p.a.petukhov,e.grajkowska,j.t.wroblewski,t.yamamoto,t.bzdega,b.wroblewska,j.h.neale,j.med.chem.2004,47,1729.(b)e.a.terefenko,j.kern,a.fensome,j.wrobel,y.zhu,j.cohen,r.winneker,z.m.zhang,p.w.zhang,bioorg.med.chem.lett.2005,15,3600.(c)q.li,t.m.li,k.w.woods,w.z.gu,j.cohen,v.s.stoll,t.galicia,c.hutchins,d.frost,s.h.rosenberg,h.l.sham,bioorg.med.chem.lett.2005,15,2918.(d)i.gallou,org.prep.proced.int.2007,39,355.(e)a.y.guan,c.l.liu,x.p.yang,m.dekeyser,chem.rev.2014,114,7079.(f)s.j.choi,j.l.lee,y.h.lee,d.y.hwang,h.d.kim,j.appl.polym.sci.2011,121,3516.(g)e.i.pereira,f.b.minussi,a.c.bernardi,c.ribeiro,j.agric.foodchem.2012,60,5267)。santella课题组发现，含有该类骨架的分子bms-817399是一种高亲和性的ccr1受体拮抗剂，对治疗炎症尤其是风湿性关节炎有很好的疗效。
目前有大量文献报道了合成含脲结构的化合物的方法，例如：芳胺的光气化形成异氰酸酯中间体，再与另一分子胺反应可构建脲结构；芳基卤化物与金属氰化物的偶联反应可高效构建脲结构(i.tkatchenko,r.jaouhari,m.bonnet,g.dawkins,s.lecolier,francepatentfr2575467,1986；u.s.patent4,749,806,1988.)；以及金属钯催化的芳基卤代物与一氧化碳以及三氟甲磺酸酯化合物的交叉偶联反应合成取代脲化合物等(e.v.vinogradova,b.p.fors,s.l.buchwald,j.am.chem.soc.2012,134,11132.)。以上这些方法，为合成脲衍生物提供了许多可供选择的途径。
然而，经过文献调研我们发现，上述方法并不适用于合成含亚砜亚磺酰基脲系列化合物。其原因可能是亚砜亚磺酰胺由于含有s＝o和s＝n双键，这些不饱和键在结构上并不稳定，在强酸碱或过渡金属催化的条件下容易发生转化。目前已知的合成亚砜亚磺酰脲的方法仅有一例，即johnson等人于1972年报道的利用亚磺酰亚胺和异氰酸酯作为起始反应物，二者在剧烈条件下发生加成反应得到亚砜亚磺酰脲(johnson,c.r.；haake,m.；schroeck,c.w.j.am.chem.soc.1970,92,6594-6598.)。此反应的不足之处是条件比较苛刻，另外，异氰酸酯化学性质也不太稳定，剧毒性质，且容易水解变质，需要预先合成并在苛刻的条件下存储。
基于脲骨架所具有的天然的强效生物或药物活性方面的特性，结合亚磺酰基在有机化学中丰富多样的反应性，我们认为开发新的合成方法合成亚砜亚磺酰脲类化合物具有十分重要的理论研究价值和工业生产方面的现实意义。另外，此类化合物还有利于合成其他结构更加复杂的含亚砜亚磺酰胺结构的天然产物或药物分子，从而为后续的先导药物活性分子的高通量筛选提供便利。基于此，本发明旨在通过发展一类无金属催化的高选择性偶联反应，使用结构上更加稳定且廉价易得的酰基叠氮化合物代替传统的异氰酸酯作为原料，在加热的反应条件下发生反应，酰基叠氮可在溶剂中原位发生脱除氮气得到高反应活性的氮卡宾中间体，随后发生库尔提斯(curtius)重排反应，所得的中间体再与亚砜亚磺酰胺发生反应，高效率、高化学选择性地合成含亚砜亚磺酰脲系列化合物。本发明方法无须任何金属元素作为催化剂或反应促进剂，对各类基团如卤素(氟、氯、溴、碘)、不饱和烯基基团，氰基、酯基、硝基等敏感基团具有良好的兼容性，这些基团本身具有良好的反应活性，因此所得产物能够通过其他的有机化学反应发生进一步的转化，从而在1-亚磺酰基-3-苯基脲骨架上引入更多的官能团。反应只需乙腈作为溶剂即可发生反应，唯一副产物为氮气，对于大部分常规官能团反应产率极高，可达100％的定量产率，极大地方便了分离提纯操作，因而具有十分优越的工业生产潜力。
技术实现要素：
本发明目的在于提供一种亚砜亚磺酰基脲系列化合物的高效率制备方法，本发明的方法化学选择性高，底物适用性广、反应条件简单，操作简便、催化剂经济性，成本低、副产物少、产品纯度高、便于分离提纯、可适用于较大规模的制备。
本发明是这样实现的，在有机溶剂中，采用亚磺酰亚胺和苯甲酰基叠氮作为反应底物，在70-100℃的条件下，反应2至5小时，可高效得到产物亚砜亚磺酰基脲系列化合物。反应通式如下：
其中r1、r2、r3为h或各种烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、硅基等基团，或各种含氟、氯、溴、碘、酯基、硝基、氰基、酰胺基等各种吸电子基团的芳基或含烷基、烷氧基等供电子的芳基，或杂环基团如呋喃基、噻吩基、吡啶基等。
其中所述的有机溶剂为乙腈。
在本发明的有益效果是：反应无须其他任何金属元素作为催化剂或促进剂，反应完全在无金属存在的条件下进行；反应物亚磺酰亚胺与苯甲酰基叠氮的摩尔数比例为1：1.05就能非常顺利地进行，由此反应体现出反应物的高效性；反应的产率极高，且唯一副产物为氮气，十分有利于分离提纯，由此也体现了反应具有原子经济性和环境友好性；由于产物对于卤素(氟、氯、溴、碘)，不饱和烯基基团，氰基、酯基、硝基等敏感基团具有良好的兼容性，这些基团本身具有良好的反应活性，因此所得产物能够通过其他的有机化学反应发生进一步的转化，构建其他一些新型的含亚砜磺酰基脲结构的化合物因此在生物医药、农药和材料科学等领域具有非常好的应用前景。
附图说明
图1是根据本发明方法所得产物亚砜亚磺酰基脲系列化合物的结构通式。
具体实施方式
实施例一：
空气氛围下将4-甲氧基苯甲酰基叠氮(63.7mg,0.36mmol)溶于有机溶剂乙腈(1ml)中，在80℃于磁力搅拌器中滴加到二苯基亚磺酰亚胺(65.1mg,0.3mmol)的乙腈(1ml)溶液中，于空气氛围下继续反应3小时，反应过程中用tlc板监测至完全反应。后处理通过快速柱层析分离得纯净的产品1-亚磺酰基-3-苯基脲化合物3a。产率：96％。以下是产物3a的核磁共振实验数据：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ9.50(s,1h),8.03(d,j＝6.8hz,4h),7.63(d,j＝7.7hz,6h),7.42(d,j＝8.6hz,2h),6.81(d,j＝8.2hz,2h),3.68(s,3h).
13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ157.3,154.8,140.6,133.8,130.2,127.9,120.4,120.0,114.2,55.6.
实施例二：
空气氛围下将4-甲基苯甲酰基叠氮(58mg,0.36mmol)溶于有机溶剂乙腈(1ml)中，在80℃于磁力搅拌器中滴加到二苯基亚磺酰亚胺(65.1mg,0.3mmol)的乙腈(1ml)溶液中，于空气氛围下继续反应3小时，反应过程中用tlc板监测至完全反应。后处理通过快速柱层析分离得纯净的产品1-亚磺酰基-3-苯基脲化合物3b。产率：91％。以下是产物3b的核磁共振实验数据：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ9.55(s,1h),8.03(d,j＝7.1hz,4h),7.71-7.59(m,6h),7.39(d,j＝8.3hz,2h),7.02(d,j＝8.1hz,2h),2.21(s,3h).
13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ157.3,140.5,138.2,133.8,131.1,130.2,129.4,128.0,118.6,20.8.
实施例三：
空气氛围下将苯甲酰基叠氮(882mg,6mmol)溶于有机溶剂乙腈(10ml)中，在80℃于磁力搅拌器中滴加到二苯基亚磺酰亚胺(1.085g,5mmol)的乙腈(10ml)溶液中，于空气氛围下继续反应3小时，反应过程中用tlc板监测至完全反应。后处理通过快速柱层析分离得纯净的产品1-亚磺酰基-3-苯基脲化合物3c,产率：87％。以下是产物3c的核磁共振实验数据：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ9.65(s,1h),8.04(d,j＝7.2hz,4h),7.69-7.62(m,6h),7.52(d,j＝8.0hz,2h),7.22(t,j＝7.7hz,2h),6.93(t,j＝7.2hz,1h).
13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ157.4,140.7,140.5,133.9,130.2,129.0,128.0,122.3,118.6.
实施例四：
空气氛围下将4-氟苯甲酰基叠氮(59.4mg,0.36mmol)溶于有机溶剂乙腈(1ml)中，在80℃于磁力搅拌器中滴加到二苯基亚磺酰亚胺(65.1mg,0.3mmol)的乙腈(1ml)溶液中，于空气氛围下继续反应3小时，反应过程中用tlc板监测至完全反应。后处理通过快速柱层析分离得纯净的产品1-亚磺酰基-3-苯基脲化合物3d。产率：86％。以下是产物3d的核磁共振实验数据：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ9.74(s,1h),8.04(d,j＝7.0hz,4h),7.70-7.61(m,6h),7.54-7.50(m,2h),7.06(t,j＝8.8hz,2h).
13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ157.4,140.4,137.1,133.9,130.2,127.9,120.1,115.6,115.4.
实施例五：
空气氛围下将4-氯苯甲酰基叠氮(65.2mg,0.36mmol)溶于有机溶剂乙腈(1ml)中，在80℃于磁力搅拌器中滴加到二苯基亚磺酰亚胺(65.1mg,0.3mmol)的乙腈(1ml)溶液中，于空气氛围下继续反应3小时，反应过程中用tlc板监测至完全反应。后处理通过快速柱层析分离得纯净的产品1-亚磺酰基-3-苯基脲化合物3e。产率：78％。以下是产物3e的核磁共振实验数据：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ9.81(s,1h),8.04(d,j＝7.2hz,4h),7.70-7.62(m,6h),7.54(d,j＝8.8hz,2h),7.27(d,j＝8.8hz,2h).
13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ157.4,140.3,139.7,133.9,130.3,128.9,127.9,125.9,120.1.
实施例六：
空气氛围下将4-碘苯甲酰基叠氮(98.3mg,0.36mmol)溶于有机溶剂乙腈(1ml)中，在80℃于磁力搅拌器中滴加到二苯基亚磺酰亚胺(65.1mg,0.3mmol)的乙腈(1ml)溶液中，于空气氛围下继续反应3小时，反应过程中用tlc板监测至完全反应。后处理通过快速柱层析分离得纯净的产品1-亚磺酰基-3-苯基脲化合物3f。产率：83％。以下是产物3f的核磁共振实验数据：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ9.80(s,1h),8.03(d,j＝7.2hz,4h),7.70-7.62(m,6h),7.55(d,j＝8.6hz,2h),7.36(d,j＝8.7hz,2h).
13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ157.4,140.6,140.3,137.6,133.9,130.3,127.9,120.9,85.3.
实施例七：
空气氛围下将2-萘酰基叠氮(71mg,0.36mmol)溶于有机溶剂乙腈(1ml)中，在80℃于磁力搅拌器中滴加到二苯基亚磺酰亚胺(65.1mg,0.3mmol)的乙腈(1ml)溶液中，于空气氛围下继续反应3小时，反应过程中用tlc板监测至完全反应。后处理通过快速柱层析分离得纯净的产品1-亚磺酰基-3-苯基脲化合物3g。产率：96％。以下是产物3g的核磁共振实验数据：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ9.90(s,1h),8.18(s,1h),8.08(d,j＝7.1hz,4h),7.79(d,j＝8.4hz,2h),7.72-7.58(m,8h),7.41(t,j＝7.2hz,1h),7.33(t,j＝7.2hz,1h).
13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ157.7,140.4,138.4,134.1,133.9,130.3,129.6,128.6,128.0,127.8,127.5,126.7,124.4,120.1,114.0.
实施例八：
空气氛围下将4-硝基酰基叠氮(69.1mg,0.36mmol)溶于有机溶剂乙腈(1ml)中，在80℃于磁力搅拌器中滴加到二苯基亚磺酰亚胺(65.1mg,0.3mmol)的乙腈(1ml)溶液中，于空气氛围下继续反应3小时，反应过程中用tlc板监测至完全反应。后处理通过快速柱层析分离得纯净的产品1-亚磺酰基-3-苯基脲化合物3h。产率：67％；以下是产物3h的核磁共振实验数据：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ10.36(s,1h),8.14(d,j＝9.2hz,2h),8.06(d,j＝7.2hz,4h),7.76-7.64(m,8h).
13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ157.5,147.3,141.6,139.9,134.1,130.3,127.9,125.4,118.0.
实施例九：
空气氛围下将3-氯苯甲酰基叠氮(65.2mg,0.36mmol)溶于有机溶剂乙腈(1ml)中，在80℃于磁力搅拌器中滴加到二苯基亚磺酰亚胺(65.1mg,0.3mmol)的乙腈(1ml)溶液中，于空气氛围下继续反应3小时，反应过程中用tlc板监测至完全反应。后处理通过快速层析分离得纯净的产品1-亚磺酰基-3-苯基脲化合物3i。产率：87％；以下是产物3i的核磁共振实验数据：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ9.90(s,1h),8.04(d,j＝7.0hz,4h),7.71-7.63(m,7h),7.39(d,j＝8.2hz,1h),7.25(t,j＝8.1hz,1h),6.99–6.97(m,1h).
13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ157.5,142.3,140.2,134.0,133.5,130.7,130.3,127.9,122.0,117.9,117.0.
实施例十：
空气氛围下将4-甲氧基苯甲酰基叠氮(63.7mg,0.36mmol)溶于有机溶剂乙腈(1ml)中，在80℃于磁力搅拌器中滴加到4，4-二氯二苯基亚磺酰亚胺(85.8mg,0.3mmol)的乙腈(1ml)溶液中，于空气氛围下继续反应3小时，反应过程中用tlc板监测至完全反应。后处理通过快速层析分离得纯净的产品1-亚磺酰基-3-苯基脲化合物3j。产率：68％；以下是产物3j的核磁共振实验数据：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ9.59(s,1h),8.03(s,4h),7.72(d,j＝5.3hz,4h),7.41(d,j＝6.8hz,2h),6.80(s,2h),3.69(s,3h).
13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ156.9,155.0,139.2,139.0,133.6,130.4,130.0,120.1,114.2,55.6.
实施例十一：
空气氛围下将4-甲氧基苯甲酰基叠氮(63.7mg,0.36mmol)溶于有机溶剂乙腈(1ml)中，在80℃于磁力搅拌器中滴加到4，4-二甲基二苯基亚磺酰亚胺(73.5mg,0.3mmol)的乙腈(1ml)溶液中，于空气氛围下继续反应3小时，反应过程中用tlc板监测至完全反应。后处理通过快速层析分离得纯净的产品1-亚磺酰基-3-苯基脲化合物3k。产率：95％；以下是产物3k的核磁共振实验数据：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ9.43(s,1h),7.87(d,j＝7.9hz,4h),7.41(d,j＝8.5hz,6h),6.80(d,j＝8.4hz,2h),3.68(s,3h),2.35(s,6h).
13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ157.4,154.8,144.2,137.9,134.0,130.6,127.8,120.0,114.2,55.6,21.4.
实施例十二：
空气氛围下将苯甲酰基叠氮(1.764g,12mmol)溶于有机溶剂乙腈(20ml)中，在80℃于磁力搅拌器中滴加到乙烯基苯基亚磺酰亚胺(1.67g,10mmol)的乙腈(20ml)溶液中，于空气氛围下继续反应3小时，反应过程中用tlc板监测至完全反应。后处理通过快速层析分离得纯净的产品1-亚磺酰基-3-苯基脲化合物3l。产率：80％；以下是产物3l的核磁共振实验数据：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ9.56(s,1h),8.01-7.98(m,2h),7.79-7.70(m,3h),7.54(d,j＝7.7hz,2h),7.29-7.22(m,3h),6.95(t,j＝7.3hz,1h),6.44-6.33(m,2h).
13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ157.5,140.8,138.9,138.2,134.0,130.1,129.5,128.9,128.0,122.3,118.6.
实施例十三：
空气氛围下将4-甲氧基苯甲酰基叠氮(63.7mg,0.36mmol)溶于有机溶剂乙腈(1ml)中，在80℃于磁力搅拌器中滴加到乙烯基苯基亚磺酰亚胺(50.1mg,0.3mmol)的乙腈(1ml)溶液中，于空气氛围下继续反应3小时，反应过程中用tlc板监测至完全反应。后处理通过快速层析分离得纯净的产品1-亚磺酰基-3-苯基脲化合物3m。产率：99％；以下是产物3m的核磁共振实验数据：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ9.41(s,1h),8.00(d,j＝7.3hz,2h),7.80-7.71(m,3h),7.44(d,j＝8.9hz,2h),7.29-7.22(m,1h),6.85(d,j＝9.0hz,2h),6.43-6.32(m,2h),3.73(s,3h).
13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ157.4,154.8,139.0,138.3,133.9,130.1,129.3,128.0,120.0,114.1,55.6.
实施例十四：
空气氛围下将2-萘酰基叠氮(71mg,0.36mmol)溶于有机溶剂乙腈(1ml)中，在80℃于磁力搅拌器中滴加到乙烯基苯基亚磺酰亚胺(50.1mg,0.3mmol)的乙腈(1ml)溶液中，于空气氛围下继续反应3小时，反应过程中用tlc板监测至完全反应。后处理通过快速层析分离得纯净的产品1-亚磺酰基-3-苯基脲化合物3n。产率：87％；以下是产物3n的核磁共振实验数据：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ9.73(s,1h),8.17(s,1h),8.00(d,j＝7.3hz,2h),7.79-7.68(m,6h),7.58-7.55(m,1h),7.41(t,j＝7.5hz,1h),7.35-7.23(m,2h),6.44-6.32(m,2h).
13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ157.7,138.9,138.5,138.1,134.1,134.0,130.2,129.6,128.5,128.0,127.8,127.5,126.7,124.4,120.2,114.0.
实施例十五：
空气氛围下将苯甲酰基叠氮(1.764g,12mmol)溶于有机溶剂乙腈(20ml)中，在80℃于磁力搅拌器中滴加到甲基苯基亚磺酰亚胺(1.55g,10mmol)的乙腈(20ml)溶液中，于空气氛围下继续反应3小时，反应过程中用tlc板监测至完全反应。后处理通过快速层析分离得纯净的产品1-亚磺酰基-3-苯基脲化合物3o。产率：93％；以下是产物3o的核磁共振实验数据：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ9.37(s,1h),8.02(d,j＝7.3hz,2h),7.77-7.67(m,3h),7.50(d,j＝7.7hz,2h),7.20(t,j＝7.9hz,2h),6.91(t,j＝7.3hz,1h),3.50(s,3h).
13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ158.0,140.9,134.0,133.9,129.9,128.9,127.6,122.1,118.7,43.9.
实施例十六：
空气氛围下将4-甲氧基苯甲酰基叠氮(63.7mg,0.36mmol)溶于有机溶剂乙腈(1ml)中，在80℃于磁力搅拌器中滴加到甲基苯基亚磺酰亚胺(46.5mg,0.3mmol)的乙腈(1ml)溶液中，于空气氛围下继续反应3小时，反应过程中用tlc板监测至完全反应。后处理通过快速层析分离得纯净的产品1-亚磺酰基-3-苯基脲化合物3p。产率：99％；以下是产物3p的核磁共振实验数据：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ9.24(s,1h),8.05-8.03(m,2h),7.80-7.70(m,3h),7.44(d,j＝9.0hz,2h),6.83(d,j＝9.0hz,2h),3.72(s,3h),3.51(s,3h).
13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ157.9,154.7,140.1,134.1,133.8,129.9,127.6,120.1,114.1,55.6,43.9.
实施例十七：
空气氛围下将2-萘酰基叠氮(71mg,0.36mmol)溶于有机溶剂乙腈(1ml)中，在80℃于磁力搅拌器中滴加到乙烯基苯基亚磺酰亚胺(46.5mg,0.3mmol)的乙腈(1ml)溶液中，于空气氛围下继续反应3小时，反应过程中用tlc板监测至完全反应。后处理通过快速层析分离得纯净的产品1-亚磺酰基-3-苯基脲化合物3q。产率：96％；以下是产物3q的核磁共振实验数据：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ9.63(s,1h),8.17(s,1h),8.05(d,j＝7.4hz,2h),7.78-7.69(m,6h),7.58-7.55(m,1h),7.41(t,j＝7.5hz,1h),7.32(t,j＝7.4hz,1h),3.53(s,3h).
13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ158.2,139.9,138.6,134.1,133.9,129.9,129.5,128.4,127.8,127.7,127.4,126.6,124.2,120.2,113.9,43.9.