本发明属于有机功能材料的合成技术领域，具体涉及一种芳酰肼大环类化合物的制备方法。
背景技术：
与线性化合物相比，大环化合物具有闭合环状的结构，这一结构特点赋予其独特的性质和功能，因此大环化合物在生物医药、功能材料等方面都有广泛的应用。按照大环分子环骨架的柔韧性，大环分子可以分为柔性大环和刚性大环。柔性大环的典型代表是冠醚类化合物，这类化合物在分子、离子识别以及功能分子的构建中占有重要地位。刚性大环由于其构象相对固定，并且大多数具有比较强的π-π堆积作用以及疏水作用，容易通过自组装形成具有高级结构的组装体，例如卟啉类大环化合物、苯炔类大环化合物等。环平面上各种官能团，赋予了大环超分子聚集的多样性。大环如果带外向型官能团，通过官能团与特定连结点的作用，可形成多种超分子结构；如果带内向官能团，大环可作为主体化合物对在尺寸、极性及官能团方面相互匹配的客体化合物进行识别。因此，大环分子具有许多特殊的性能，在非线性光学、光电功能材料、分离材料、有机铁磁体、铁电体、液晶以及主客体化学等领域都有重要而广泛的应用。随着各领域的广泛交融，功能性的大环越来越多的受到关注。
芳酰肼类大环化合物是由若干个芳酰肼单元在分子内氢键作用下，通过酰肼键连接所形成的具有环状构象的化合物。往往具有较高的结构稳定性，并且此类大环化合物根据结构单元的不同可以形成从几个
目前合成芳酰肼大环类化合物的方法有：含双官能团寡聚物的分子内关环、多个寡聚物的分子间关环以及利用模板反应的关环等方法。前两种方法有利于精确控制环的大小，并且对苯环上的功能性基团没有影响，所以相对最常用，但其缺点在于成环的前体寡聚物合成涉及到保护、偶联和去保护等多个重复过程，而且成环反应往往需要在低浓度条件下进行，从而导致合成十分繁琐和费时，且产率仍然很低。模板反应的关环法需要具有特殊官能团的底物作为模板，可以通过模板的设计来控制环的大小，从合成的角度来说，非共价键的模板容易连接与去除，从而效果更好，但是模板反应也需要在低浓度的条件下进行，并且必须选择合适的模板加以连接和去除，增加额外的合成步骤。
综上所述，目前芳酰肼大环类化合物的制备方法步骤冗长，可以高效制备人工跨膜的方法鲜有报道。
技术实现要素：
本发明解决的技术问题是提供了一种合成路线短、收率高且可操作性强的芳酰肼大环类化合物的制备方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种芳酰肼大环类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：
(1)将4,6-二羟基间苯二甲酸甲酯1、苯丙氨酸三肽2和碱在反应溶剂中于60℃反应制得双苯丙氨酸三肽修饰的4,6-二羟基间苯二甲酸甲酯3，其中碱为碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾，反应溶剂为乙腈、丙酮或n,n-二甲基甲酰胺；
(2)将双苯丙氨酸三肽修饰的4,6-二羟基间苯二甲酸甲酯3和水合肼在反应溶剂中于50℃反应制得双苯丙氨酸三肽修饰的4,6-二羟基间苯二甲酰肼4，其中反应溶剂为乙醇、四氢呋喃、乙醇/四氢呋喃混合溶剂或甲醇/四氢呋喃混合溶剂；
(3)将双苯丙氨酸三肽修饰的4,6-二羟基间苯二甲酰肼4、碱和间苯二甲酰氯类化合物5在反应溶剂中回流反应制得目标产物芳酰肼大环类化合物6，其中碱为4-二甲氨基吡啶、三乙胺或吡啶，反应溶剂为二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺；
具体合成路线为：
进一步优选，步骤(1)的具体合成过程为：将4,6-二羟基间苯二甲酸甲酯1、苯丙氨酸三肽2和碳酸钾加入到三颈瓶中，加入乙腈溶解，在三颈瓶上连接回流冷凝管，冷凝管上接三通带气球，置换氮气后移入60℃油浴中反应，tlc监测反应结束后，停止加热，旋干溶剂使用水/二氯甲烷体系萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后旋干，柱层析得到双苯丙氨酸三肽修饰的4,6-二羟基间苯二甲酸甲酯3。
进一步优选，步骤(1)中所述4,6-二羟基间苯二甲酸甲酯1、苯丙氨酸三肽2和碳酸钾的投料摩尔比为1:3:6。
进一步优选，步骤(2)的具体合成过程为：将双苯丙氨酸三肽修饰的4,6-二羟基间苯二甲酸甲酯3溶于乙醇/四氢呋喃混合溶剂中，加入水合肼后置换氮气，置于50℃的油浴中反应24小时，随着反应的进行有白色絮状物产生，tlc监测反应完成后，移除油浴静置，过滤得到双苯丙氨酸三肽修饰的4,6-二羟基间苯二甲酰肼4。
进一步优选，步骤(2)中所述双苯丙氨酸三肽修饰的4,6-二羟基间苯二甲酸甲酯3与n2h2·h2o的投料摩尔比为1:20。
进一步优选，步骤(3)的具体合成过程为：将双苯丙氨酸三肽修饰的4,6-二羟基间苯二甲酰肼4加入圆底烧瓶中，再加入4-二甲氨基吡啶，置换氮气后加入无水二氯甲烷溶解，并于冰盐浴中搅拌，将4,6-二羟基间苯二甲酰肼4和间苯二甲酰氯类化合物5按等摩尔量加入到圆底烧瓶中，加入完毕后维持冰盐浴2小时，待反应体系自然回至室温后，移入油浴中回流反应24小时，反应结束后旋干溶剂，固体残渣重新溶于二氯甲烷中，并用稀盐酸洗、水洗，最后用饱和食盐水洗，所得有机相经无水硫酸钠干燥后旋干，柱层析得到目标产物芳酰肼大环类化合物6。
进一步优选，步骤(3)中所述双苯丙氨酸三肽修饰的4,6-二羟基间苯二甲酰肼4与4-二甲氨基吡啶的投料摩尔比为1:2。
本发明相对于传统的合成方法具有以下有益效果：
1、本发明中以双苯丙氨酸三肽修饰的4,6-二羟基间苯二甲酸甲酯为原料经过一步反应生成双苯丙氨酸三肽修饰的4,6-二羟基间苯二甲酰肼，以乙醇/四氢呋喃混合溶剂为反应溶剂，反应过程生成的双苯丙氨酸三肽修饰的4,6-二羟基间苯二甲酰肼直接沉淀出来，反应结束后通过过滤可直接得到双苯丙氨酸三肽修饰的4,6-二羟基间苯二甲酰肼纯品，省去了分离纯化的步骤，节约了成本同时简化了实验操作；
2、本发明中将双苯丙氨酸三肽修饰的4,6-二羟基间苯二甲酰肼与间苯二甲酰氯类化合物按等摩尔量投料，在分子间氢键和分子内氢键的促进下，通过一步成环反应直接合成了芳酰肼大环类化合物，精简了传统含双官能团寡聚物的分子内关环、多个寡聚物的分子间关环以及利用模板反应的关环反应中的合成反应步骤，提高了目标产物的收率。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
双苯丙氨酸三肽修饰的4,6-二羟基间苯二甲酸甲酯的制备
称取4,6-二羟基间苯二甲酸甲酯(0.68g,3.0mmol)、苯丙氨酸三肽(5.33g,9.0mmol)和碳酸钾(2.49g,18mmol)加入到三颈瓶中，加入乙腈100ml溶解，在三颈瓶上连接回流冷凝管，冷凝管上接三通(带气球)，置换氮气后移入60℃油浴中反应。tlc监测反应结束后，停止加热，旋干溶剂，使用水/dcm体系萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后旋干，柱层析得到白色固体双苯丙氨酸三肽修饰的4,6-二羟基间苯二甲酸甲酯，收率95％。
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实施例2
双苯丙氨酸三肽修饰的4,6-二羟基间苯二甲酰肼的制备
称取双苯丙氨酸三肽修饰的4,6-二羟基间苯二甲酸甲酯(1.34g,1.0mmol)溶于乙醇/四氢呋喃混合溶剂中，加入水合肼(85％,9.7ml,20mmol)后置换氮气，置于50℃油浴中反应24小时。随着反应的进行有白色絮状物产生，tlc监测反应完成后，移除油浴静置，过滤得到双苯丙氨酸三肽修饰的4,6-二羟基间苯二甲酰肼，收率45％。
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实施例3
芳酰肼大环化合物的制备
从干燥箱中取出50ml具支烧瓶，密封并做无水无氧处理，加入丙二酸二酰氯(0.10g,0.50mmol)置换氮气后，加入无水二氯甲烷20ml溶解，然后加入4-二甲氨基吡啶(122mg,1.0mmol)，并于冰盐浴中搅拌。随后取双苯丙氨酸三肽修饰的4,6-二羟基间苯二甲酰肼(0.12g,0.50mmol)加入反应体系中，加入完毕后维持冰盐浴2小时。待反应体系自然回至室温后，移入油浴中回流反应24小时。反应结束后，旋干溶剂后，固体残渣重新溶于二氯甲烷中(50ml)，并用稀盐酸洗(0.5m,50ml)、水洗(50ml)，最后用饱和食盐水洗(50ml)。所得有机相经无水硫酸钠干燥后旋干，柱层析得目标产物芳酰肼大环化合物，收率69％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ10.80(s,5h),10.38(s,5h),8.55-8.14(m,29h),7.66-7.64(m,3h),7.22-7.07(m,93h),6.25(br,3h),4.65-4.33(m,30h),3.02-2.94(m,24h),2.75-2.67(m,12h),1.27(s,54h).hrms:calcdforc246h258n30na2o48[m+na]2+:2223.9266.found:2223.9249。
实施例4
甲氧基芳酰肼大环化合物的制备
从干燥箱中取出50ml具支烧瓶，密封并做无水无氧处理，加入2-甲氧基异异酞酸二酰氯(0.12g,0.50mmol)置换氮气后，加入无水二氯甲烷20ml溶解，然后加入4-二甲氨基吡啶(122mg,1.0mmol)，并于冰盐浴中搅拌。随后取双苯丙氨酸三肽修饰的4,6-二羟基间苯二甲酰肼(0.12g,0.50mmol)加入反应体系中，加入完毕后维持冰盐浴2小时。待反应体系自然回至室温后，移入油浴中回流反应24小时。反应结束后，旋干溶剂后，固体残渣重新溶于二氯甲烷中(50ml)，并用稀盐酸洗(0.5m,50ml)、水洗(50ml)，最后用饱和食盐水洗(50ml)。所得有机相经无水硫酸钠干燥后旋干，柱层析得目标产物芳酰肼大环化合物，收率63％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ10.45-10.39(m,10h),8.51-8.33(m,20h),7.74-7.70(m,6h),7.22-7.07(m,96h),6.33-6.29(m,3h),4.68-4.34(m,30h),4.01(s,6h),3.9(s,3h),3.04-2.96(m,24h),2.80-2.67(m,12h),1.28(s,54h).hrms:calcdforc249h264n30na2o51[m+na]2+:2268.9425.found:2268.9414。
实施例5
丙二酸二乙酯芳酰肼大环化合物的制备
从干燥箱中取出50ml具支烧瓶，密封并做无水无氧处理，加入丙二酸二乙酯修饰的间苯二甲酰氯(0.2g,0.50mmol)置换氮气后，加入无水二氯甲烷20ml溶解，然后加入4-二甲氨基吡啶(122mg,1.0mmol)，并于冰盐浴中搅拌。随后取双苯丙氨酸三肽修饰的4,6-二羟基间苯二甲酰肼(0.12g,0.50mmol)加入反应体系中，加入完毕后维持冰盐浴2小时。待反应体系自然回至室温后，移入油浴中回流反应24小时。反应结束后，旋干溶剂后，固体残渣重新溶于二氯甲烷中(50ml)，并用稀盐酸洗(0.5m,50ml)、水洗(50ml)，最后用饱和食盐水洗(50ml)。所得有机相经无水硫酸钠干燥后旋干，柱层析得目标产物芳酰肼大环化合物，收率57％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ10.70-10.30(m,10h),8.56-8.37(m,20h),7.83(br,6h),7.23-7.08(m,96h),6.29-6.14(m,3h),5.86-5.79(m,3h),4.67-4.11(m,42h),3.11-2.97(m,24h),2.78-2.67(m,12h),1.29(s,54h),1.17(t,j＝6hz,18h).hrms:calcdforc267h290n30o63[m+2h]2+2463.0239,found2463.0271。
实施例6
cbz保护乙胺芳酰肼大环化合物的制备
从干燥箱中取出50ml具支烧瓶，密封并做无水无氧处理，加入丙二酸二乙酯修饰的间苯二甲酰氯(0.22g,0.50mmol)置换氮气后，加入无水二氯甲烷20ml溶解，然后加入4-二甲氨基吡啶(122mg,1.0mmol)，并于冰盐浴中搅拌。随后取双苯丙氨酸三肽修饰的4,6-二羟基间苯二甲酰肼(0.12g,0.50mmol)加入反应体系中，加入完毕后维持冰盐浴2小时。待反应体系自然回至室温后，移入油浴中回流反应24小时。反应结束后，旋干溶剂后，固体残渣重新溶于二氯甲烷中(50ml)，并用稀盐酸洗(0.5m,50ml)、水洗(50ml)，最后用饱和食盐水洗(50ml)。所得有机相经无水硫酸钠干燥后旋干，柱层析得目标产物芳酰肼大环化合物，收率45％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ10.56-10.37(m,10h),8.48-8.27(m,20h),7.85-7.73(m,6h),7.24-7.07(m,114h),6.38-6.23(m,3h),5.02-4.89(m,6h),4.62-4.14(m,36h),3.44(br,6h),3.07-2.94(m,24h),2.78-2.67(m,12h),1.30(s,54h).hrms:hrms:calcdforc276h299n35o57[m+2nh4]2+2508.5821,found2508.5823。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。