本发明属于药物化学技术领域，涉及5-甲基-2-(2h-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸的合成方法。
背景技术：
目前，失眠是指无法入睡或无法保持睡眠状态，导致睡眠不足的症状。长期失眠容易引起疲劳无力，免疫力下降，头痛，多梦，多汗，记忆力减退及一系列的临床症状，并诱发一系列的身心疾病。失眠会给患者带来极大的痛苦和心理负担。据统计，约有30%-50%的成人表现出失眠症状，每年因失眠造成的损失多达上百亿美元。用于治疗失眠的药物多为镇静类药物，但这类药物的安全性和治疗效果不够理想。随着人体生物学研究的发展，人们对治疗失眠的机制也在不断的改善。其中，食欲素受体拮抗剂的出现为治疗失眠带来了新的选择。
suvorexant是由默沙东制药公司研究开发用于治疗成人失眠的新药，于2014年8月获得美国fda批准上市。suvorexant是首个获得批准上市的食欲素受体拮抗剂，具有全新的药理作用机制。最早发现食欲素的主要功能是调节食物摄取，随后发现其与睡眠调节有关。经研究食欲素是体内负责调控睡眠-觉醒周期的化学物质，持续的刺激食欲素受体可以维持人的觉醒状态。suvorexant通过靶向抑制食欲素受体，改变食欲素在脑部的信号作用从而促进睡眠，帮助患者改善睡眠质量。
suvorexant的化学结构式如下：
然而，现有用于制备suvorexant的关键中间体5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸，主要采用以下两种合成路线获得：
路线一
但上述路线的缺点是：1）起始原料1昂贵；2）反应后的副产物不易分离除去；3）可经过重结晶纯化，但收率太低，不利于工业化大生产。
路线二
但上述路线的缺陷是：1）使用氰化物为原料毒性太大；2）操作步骤繁琐。
技术实现要素：
本发明的目的即为了克服上述现有技术存在的缺陷从而提供一种反应路线短，操作简单，条件温和，原料经济低毒，收率高，而且制备得产物纯度高，无异构体的用于制备5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的合成方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的合成方法，该方法具体包括以下步骤：
（1）以2-(4-甲基苯基)-2h-[1,2,3]-三氮唑为原料，与偶氮二羧酸酯在加有钯催化剂，氧化剂铜盐及酸性添加剂的有机溶剂中，于80-120℃封管反应5-20h，硅胶柱层析分离，制得化合物ⅰ；
（2）将化合物i加入碱和极性有机溶剂的混合溶液中反应，于50℃反应6h，调节混合溶液的ph为4-5，萃取，保留有机相，有机相用盐水洗涤，干燥，后经硅胶柱层析分离即制得所述的5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。
其中，所述的5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的化学结构式如下：
所述的化合物i的化学结构式如下：
步骤（1）中所述化合物2-(4-甲基苯基)-2h-[1,2,3]-三氮唑与偶氮二羧酸酯:钯催化剂:铜氧化剂:酸添加剂的摩尔之比=1:4:0.05:1-2:0-2，并且所述的2-(4-甲基苯基)-2h-[1,2,3]-三氮唑在有机溶剂中的摩尔浓度为0.1mol/l。优选的，反应摩尔之比为1:5:0.05:1:0.2。
步骤（1）中所述化合物中所述的偶氮二羧酸酯是偶氮二羧酸二甲酯，偶氮二酸酸二乙酯或偶氮二酸酸二异丙酯中的一种或几种。铜氧化剂为醋酸铜、氧化铜、三氟乙酸铜、三氟甲磺酸铜中的一种或几种。酸添加剂是甲酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、乙酸、金刚烷胺甲酸中的一种或几种。
优选的，所述的偶氮二羧酸酯是偶氮二羧酸二乙酯，所所述的铜盐氧化剂为三氟甲磺酸铜，所述的酸性添加剂为三氟甲磺酸。
步骤（1）中所述化合物中所述的钯催化剂为醋酸钯，所述的有机溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯中的一种或几种。
优选的，所述的有机溶剂为二氯甲烷。
步骤（2）中所述化合物ⅰ与碱的摩尔之比为1:5。
步骤（2）中所述的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾中的一种或几种，极性溶剂为甲醇、乙醇中的一种或几种。
优选的，所述的碱为氢氧化钾，所述的极性溶剂为乙醇。
与现有技术相比，本发明具有以下特点：
1)由于采用廉价易得的2-(4-甲基苯基)-2h-[1,2,3]-三氮唑为原料，反应条件温和，可控性好，便于降低成本，具有很好地经济效益；
2）反应中避免使用具有高毒的氰化亚铜，有效的降低了反应的毒性；
3）采用催化剂量的钯催化剂，通过c-h活化的方法一步于2-（4-甲基苯基）-2h-[1,2,3]-三氮唑苯环的2位引入酯基，后经简单的水解得到目标产物，极大的缩短了反应路线；
4）由于采用酸性添加剂，价格低廉，能有效的提高反应速率和收率；
5）反应所需的试剂原料较少，反应步骤简单，易于操作，而且制备得产物纯度高，无异构体，能有效的克服现有工艺中反应后产生的杂质不容易分离的技术缺陷。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
下面通过实施例进一步说明本发明，但并不因此限制本发明的保护范围。如无特别说明，以下实施例中所涉及到的试剂或原料均为市售。具体合成路线如下：
注：原料（1）为自制。
实施例1：
在15ml封管中加入2-（4-甲基苯基）-2h-[1,2,3]-三氮唑（1）（0.2mmol），醋酸钯（0.01mmol）三氟甲磺酸铜（0.2mmol）三氟甲磺酸（0.04mmol），然后加入二氯甲烷（2ml）偶氮二羧酸二乙酯（dead，0.4mmol）封管加热到120℃反应2h，tlc监测dead反应完，补加dead（0.2mmol）之后每隔一小时tlc监测并补加dead（0.2mmol），共反应5h。tlc检测原料1反应完全冷却至室温，反应液中加入水和二氯甲烷萃取，保留有机相，有机相用饱和食盐水，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，硅胶柱分离后得到产物ⅰ（产率为78.34%），即5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸乙酯（化合物ⅰ）。
yellowoil,1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.81(s,2h),7.80(d,j=2.2hz,1h),7.69(d,j=8.4hz,1h),7.62(dd,j=8.4,2.2hz,1h),4.20(q,j=7.2hz,2h),1.38(s,9h),1.14(t,j=7.1hz,3h);13cnmr(100mhz,chloroform-d)δ167.3,152.0,135.3,135.2,133.2,128.7,126.7,124.1,61.4,31.1,29.6,13.9。
实施例2：
将化合物i加入氢氧化钾和乙醇的混合溶液中反应，于50℃反应6h，采用稀盐酸调节混合溶液的ph为1，萃取，保留有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，后经硅胶柱层析分离即制得所述的5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸（化合物ⅱ）（产率为90%）。
1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.83(s,2h),7.76(d,j=2.0hz,1h),7.64(d,j=8.2hz,1h),7.50–7.42(m,1h),2.47(s,3h)。
实施例3：
本实施例中，5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的合成方法具体包括以下步骤：
（1）以2-(4-甲基苯基)-2h-[1,2,3]-三氮唑为原料，与偶氮二羧酸二乙酯在加有醋酸钯，甲酸和三氟乙酸铜的有机溶剂中，于120℃封管反应10h，反应液中加入水和二氯甲烷萃取，保留有机相，有机相用饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后减压浓缩，硅胶柱分离后得到化合物ⅰ；
（2）将化合物i加入碱和极性有机溶剂的混合溶液中反应，于50℃反应6h，采用稀盐酸调节混合溶液的ph为1，萃取，保留有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，后经硅胶柱层析分离即制得所述的5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸（化合物ⅱ）。
步骤（1）中，2-（4-甲基苯基）-2h-[1,2,3]-三氮唑与偶氮二羧酸二乙酯、醋酸钯、三氟乙酸铜和甲酸的摩尔之比1:5:0.05:1:2，并且2-(4-甲基苯基)-2h-[1,2,3]-三氮唑在有机溶剂中的摩尔浓度为0.1mol/l。有机溶剂为二氯甲烷。
步骤（2）中，化合物ⅰ与碱的摩尔之比为1:5。
实施例4：
本实施例中，5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的合成方法具体包括以下步骤：
（1）以2-（4-甲基苯基）-2h-[1,2,3]-三氮唑为原料，与偶氮二羧酸二乙酯在加有醋酸钯和三氟甲磺酸铜的有机溶剂中，于120℃封管反应10h，反应液中加入水和二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后减压浓缩，硅胶柱分离后得到化合物ⅰ；
（2）将化合物i加入碱和极性有机溶剂的混合溶液中反应，于50℃反应6h，采用稀盐酸调节混合溶液的ph为1，萃取，保留有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，后经硅胶柱层析分离即制得所述的5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸（化合物ⅱ）。
步骤（1）中，2-(4-甲基苯基)-2h-[1,2,3]-三氮唑与偶氮二羧酸二乙酯、醋酸钯、三氟甲磺酸铜的摩尔之比1:5:0.05:1，并且2-(4-甲基苯基)-2h-[1,2,3]-三氮唑在有机溶剂中的摩尔浓度为0.1mol/l。有机溶剂为二氯甲烷。
步骤（2）中，化合物ⅰ与碱的摩尔之比为1：5。
实施例5：
本实施例中，5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的合成方法具体包括以下步骤：
（1）以2-（4-甲基苯基）-2h-[1,2,3]-三氮唑为原料，与偶氮二羧酸二乙酯在加有醋酸钯,对甲苯磺酸和三氟甲磺酸铜的有机溶剂中，于120℃封管反应10h，反应液中加入水和二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后减压浓缩，硅胶柱分离后得到化合物ⅰ；
（2）将化合物i加入碱和极性有机溶剂的混合溶液中反应，于50℃反应6h，采用稀盐酸调节混合溶液的ph为1，萃取，保留有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，后经硅胶柱层析分离即制得所述的5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸（化合物ⅱ）。
步骤（1）中，2-（4-甲基苯基）-2h-[1,2,3]-三氮唑与偶氮二羧酸二乙酯、醋酸钯、三氟甲磺酸铜和对甲苯磺酸的摩尔之比1:5:0.05:1:2，并且2-（4-甲基苯基）-2h-[1,2,3]-三氮唑在有机溶剂中的摩尔浓度为0.1mol/l。有机溶剂为二氯甲烷。
步骤（2）中，化合物ⅰ与碱的摩尔之比为1：5。
实施例6：
本实施例中，5-甲基-2-（2h-1，2，3-三唑-2-基）苯甲酸的合成方法具体包括以下步骤：
（1）以2-（4-甲基苯基）-2h-[1,2,3]-三氮唑为原料，与偶氮二羧酸二乙酯在加有醋酸钯,三氟乙酸和三氟甲磺酸铜的有机溶剂中，于120℃封管反应10h，反应液中加入水和二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，硅胶柱分离后得到化合物ⅰ；
（2）将化合物i加入碱和极性有机溶剂的混合溶液中反应，于50℃反应6h，采用稀盐酸调节混合溶液的ph为1，萃取，保留有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，后经硅胶柱层析分离即制得所述的5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸（化合物ⅱ）。
步骤（1）中，2-（4-甲基苯基）-2h-[1,2,3]-三氮唑与偶氮二羧酸二乙酯、醋酸钯、三氟甲磺酸铜和三氟乙酸的摩尔之比1:5:0.05:1:2，并且2-（4-甲基苯基）-2h-[1,2,3]-三氮唑在有机溶剂中的摩尔浓度为0.1mol/l。有机溶剂为二氯甲烷。
步骤（2）中，化合物ⅰ与碱的摩尔之比为1：5。
实施例7：
本实施例中，5-甲基-2-（2h-1，2，3-三唑-2-基）苯甲酸的合成方法具体包括以下步骤：
（1）以2-（4-甲基苯基）-2h-[1,2,3]-三氮唑为原料，与偶氮二羧酸二乙酯在加有醋酸钯、三氟甲磺酸和三氟甲磺酸铜的有机溶剂中，于100℃封管反应10h，反应液中加入水和二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，硅胶柱分离后得到化合物ⅰ；
（2）将化合物i加入碱和极性有机溶剂的混合溶液中反应，于50℃反应6h，采用稀盐酸调节混合溶液的ph为1，萃取，保留有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，后经硅胶柱层析分离即制得所述的5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。
步骤（1）中，2-（4-甲基苯基）-2h-[1,2,3]-三氮唑与偶氮二羧酸二乙酯、醋酸钯、三氟甲磺酸铜和三氟甲磺酸的摩尔之比1:5:0.05:1:0.2，并且2-（4-甲基苯基）-2h-[1,2,3]-三氮唑在有机溶剂中的摩尔浓度为0.1mol/l。有机溶剂为二氯甲烷。
步骤（2）中，化合物ⅰ与碱的摩尔之比为1：5。
实施例8：
本实施例中，5-甲基-2-（2h-1，2，3-三唑-2-基）苯甲酸的合成方法具体包括以下步骤：
（1）以2-（4-甲基苯基）-2h-[1,2,3]-三氮唑为原料，与偶氮二羧酸二异丙酯在加有醋酸钯,三氟甲磺酸和三氟甲磺酸铜的有机溶剂中，于120℃封管反应10h，反应液中加入水和二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，硅胶柱分离后得到化合物ⅲ；
（2）将化合物ⅲ加入碱和极性有机溶剂的混合溶液中反应，于50℃反应6h，采用稀盐酸调节混合溶液的ph为4-5，萃取，保留有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，后经硅胶柱层析分离即制得所述的5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸（产率为90%）。
步骤（1）中，2-（4-甲基苯基）-2h-[1,2,3]-三氮唑与偶氮二羧酸二异丙酯、醋酸钯、三氟甲磺酸铜和三氟甲磺酸的摩尔之比1:5:0.05:1:0.2，并且2-（4-甲基苯基）-2h-[1,2,3]-三氮唑在有机溶剂中的摩尔浓度为0.1mol/l。有机溶剂为二氯甲烷。
步骤（2）中，化合物ⅰ与碱的摩尔之比为1：5。