手性四氢咔唑衍生物的不对称合成方法与流程

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种手性四氢咔唑衍生物的不对称合成方法。

背景技术：

含有多个立体中心的四氢咔唑及其衍生物是医药和化工领域中非常重要的中假体，如n-甲基四氢咔唑是合成高选择性的5-羟色胺受体拮抗剂昂丹司琼的重要中间体，2-氨基-四氢咔唑-丙酸是血栓烷a2受体拮抗剂雷马曲班的关键中间体。下面列出了一些以四氢咔唑为骨架结构的具有各种生物活性的化合物结构式。

关于四氢咔唑及其衍生物的合成方法有：(1)fisher吲哚合成法；(2)金属催化的烯基取代吲哚的分子内氢芳香化反应；(3)borsche合成法；(4)以吲哚为原料的diels-alder合成方法等。其中diels-alder合成法是目前最有效的方法之一，其合成路线如下：

其中ewg代表吸电子基团。

zhang等人在angew.chem.,int.ed.(2015,54,9092)上报道了一种以3-芳基甲基吲哚和亲二烯体为原料的氧化脱氢diels-alder反应，合成路线如下：

franz等人在tetrahedronletters(2011,52,5550)报道了一种不对称催化合成四氢咔唑啉化合物的方法：

该方法是以5-甲氧基托品胺和化合物xi为原料，得到相应的手性螺环四氢咔唑啉化合物。

cn104926813报道了一种不对称催化合成螺环四氢咔唑啉化合物的方法，采用3-烯基吲哚和靛红衍生酮亚胺作为原料，手性氧化胺与三氟甲磺酸镍形成的络合物为催化剂，二氯甲烷为溶剂，于-30℃至-10℃常压下反应，然后加入hcl溶液在30℃下反应，得到手性螺环四氢咔唑啉化合物。

上述现有技术尽管通过各种不对称催化合成方法得到了四氢咔唑及其衍生物，但是底物的普适性相对狭窄，另外也不能够通过催化的方法合成出具有三个连续手性中心的光学活性的四氢咔唑衍生物。i

技术实现要素：

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种高效的、对于底物普适性的、且具有高对映选择性的手性四氢咔唑衍生物的合成方法。

具体的，本发明提供一种2-甲基-3-苯基甲基吲哚和α,β-不饱和醛的不对称脱氢diels-alder反应：

反应过程：将0.15mmol的2a、0.3mmol的3a、0.03mmol的酸、0.03mmol的过渡金属盐、0.03mmol的催化剂1、0.18mmol的ddq和50mg的分子筛加入到1.0ml的有机溶剂中，在50℃下反应72小时。然后用nabh4还原后，得到主要的非对映异构体(4aa)，产率57％，ee值99％以及少量的氧化副产物。

值得注意的是，催化体系中酸的改变会导致非对映选择性和对映选择性的改变，本发明优选苯甲酸。

进一步，通过对包括1,2-二氯乙烷(dce)，四氢呋喃(thf)，甲苯和dmso在内的溶剂的研究，本发明优选chcl3作为反应溶剂。

进一步，催化量的过渡金属盐如cucl2、nicl2或pd(oac)2能够改善该反应。本发明优选pd(oac)2。

本发明为验证底物的普适性，在上述优选条件下进一步提供一种2-甲基-3-芳基甲基吲哚和肉桂醛的反应，反应式和对应产物如下：

反应过程：将0.15mmol的2b-2n、0.3mmol的3a、0.03mmol的苯甲酸、0.03mmol的pd(oac)2、0.03mmol的催化剂1、0.18mmol的ddq和50mg的分子筛加入到1.0ml的chcl3中，在n2保护下50℃反应72小时。

在该反应中，具有各种不同取代基的底物(2b-2n)都适合于该反应，得到相应的四氢咔唑衍生物，同时表现出了优异的非对映选择性(全部dr>10：1)和对映选择性(最高>99％ee)。值得注意的是，在苯环对位存在氰基的底物的反应，得到了60％收率和89％ee的对应产物4ja。另外，以1-萘基取代的3-甲基吲哚甲烷为底物同样取得了优异的对映体选择性(98％ee)，对应产物为4ma，尽管产率稍低。此外，该反应还适用2-噻吩基取代的底物2n，并且以99％ee获得中等产率的产物4na。

另外，本发明还验证了当底物吲哚环上具有其它取代基时，本发明的方法也具有良好的适用性。

反应过程：将0.15mmol的2o-2u、0.3mmol的3a、0.03mmol的苯甲酸、0.03mmol的pd(oac)2、0.03mmol的催化剂1、0.18mmol的ddq和50mg的分子筛加入到1.0ml的chcl3中，在n2保护下50℃反应72小时。

可以看到，无论取代基的位置和电子性质如何，本发明的反应在优选条件下能够顺利进行，制备获得手性四氢咔唑衍生物4oa-4ua，并且具有优异的非对映选择性(dr>10:1)和对映选择性(94->99％ee)。

为了深入验证本发明合成方法对各种底物具有广泛的应用性，本发明还研究了肉桂醛苯环上的取代基对反应的影响，提供如下反应：

上述反应过程：将0.15mmol的2a、0.3mmol的3b-3k、0.03mmol的苯甲酸、0.03mmol的pd(oac)2、0.03mmol的催化剂1、0.18mmol的ddq和50mg的分子筛加入到1.0ml的chcl3中，在n2保护下于50℃反应72小时。

结果显示，肉桂醛苯环上的取代基对于立体选择性方面没有显着差异，得到41-66％产率的相应产物4ab-4ag，98-99％ee。此外，β-(1-萘基)取代的烯醛底物得到产物4ah，产率为57％，具有96％ee。与β-(2-噻吩基)取代的烯醛相比，β-(3-噻吩基)取代的化合物3i以更高的产率和对映选择性提供产物。值得注意的是，底物3k的呋喃环与氧化剂一致，同样能够获得产物4ak，产率是62％，95％ee。

具体实施方式

以下通过具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为对本发明保护主题的任何限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于本发明的范围。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。

实施例1化合物4aa的制备

将3-苄基-2-甲基-1h-吲哚(2a，33mg，0.15mmol)、ddq(41mg，0.18mmol)、phco2h(3.7mg，0.03mmol)、pd(oac)2(7.3mg，0.03mmol)及分子筛(50mg)和催化剂1(9.8mg，0.03mmol)加入到烘箱干燥的schlenk管中。然后将管密封，抽真空，并回填氮气。使用注射器在室温度下将chcl3(1ml)和肉桂醛(40mg，0.3mmol)依次加入，将所得混合物加热至50℃反应72小时。减压蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1～20/1)，得到粗醛化合物。

将该粗醛化合物溶解于meoh，加入nabh4(1.2当量)。通过tlc监测反应，反应结束后蒸发溶剂，并将残余物进行柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1～5/1)，得到白色产物4aa，产率74％，99％ee产物的对映体过量用高效液相色谱(chiralpakad-h柱，2-propanol/n-hexane＝20％，流速1.0ml/min)测定。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.91(s,1h),7.34–7.17(m,9h),7.16–7.06(m,3h),6.88(m,1h),6.81(d,j＝7.8hz,1h),4.12(d,j＝4.4hz,1h),3.62(dd,j＝3.2hz,1h),3.54(dd,j＝10.5,6.8hz,1h),3.47(dd,j＝10.4,6.8hz,1h),3.23(dd,j＝16.5,5.9hz,1h),3.08(dd,j＝16.5,6.8hz,1h),2.46–2.37(m,1h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)：δ144.46,142.54,136.44,134.25,128.76,128.48,128.37,128.12,127.43,126.64,126.33,121.29,119.29,119.21,111.21,110.51,61.69,50.89,39.97,37.94,26.65.hrms(esi)m/z(m+h)⁺calculatedforc25h24no:354.1858,observed:354.1858.

实施例2化合物4ba的制备

用底物2b代替2a，通过实施例1的方法，制备得到白色产物4ba，产率66％，94％ee产物的对映体过量用高效液相色谱(chiralpakad-h柱，2-propanol/n-hexane＝15％，流速1.0ml/min)测定。

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.93(s,1h),7.33(d,j＝8.1hz,1h),7.28-7.24(m,2h),7.22-7.20(m,4h),7.11(m,3h),7.04(t,j＝7.4hz,1h),6.88(t,j＝7.5hz,1h),6.77(d,j＝7.9hz,1h),4.51(d,j＝5.2hz,1h),3.66(q,j＝6.2hz,1h),3.56(dd,j＝11.5,5.4hz,1h),3.46(dd,j＝11.5,6.3hz,1h),3.27(dd,j＝16.8,5.8hz,1h),3.09(dd,j＝16.9,5.8hz,1h),2.65–2.57(m,1h),2.40(s,3h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ146.90,142.46,138.87,136.30,133.40,132.36,131.26,130.11,129.69,129.15,129.03,128.45,123.85,122.23,121.70,114.47,113.11,66.10,49.47,42.15,37.85,22.37.hrms(esi)m/z(m+h)+calculatedforc26h26no:368.2009,observed:368.2007.

实施例3化合物4ca的制备

同实施例1的方法，用底物2c替换2a，制备得到白色产物4ca，产率72％，98％ee产物的对映体过量用高效液相色谱(chiralpakod-h柱，2-propanol/n-hexane＝15％，流速1.0ml/min)测定。

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.93(s,1h),7.34(d,j＝8.1hz,1h),7.27–7.21(m,3h),7.15(t,j＝7.3hz,3h),7.10(t,j＝7.5hz,1h),7.04(d,j＝9.6hz,2h),6.98(d,j＝7.5hz,1h),6.89(t,j＝7.4hz,1h),6.84(d,j＝7.2hz,1h),4.08(brs,1h),3.65-3.63(m,1h),3.56-3.53(m,1h),3.51–3.46(m,1h),3.28(dd,j＝16.4,5.6hz,1h),3.11(dd,j＝16.4,6.6hz,1h),2.47–2.38(m,1h),2.29(s,3h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ147.01,145.19,140.46,139.05,136.80,132.06,131.09,130.83,130.77,130.12,129.77,129.25,128.49,123.85,121.93,121.88,113.10,64.45,53.41,42.61,40.60,32.40,24.21.hrms(esi)m/z(m+h)+calculatedforc26h26no:368.2009,observed:368.2012.

实施例4化合物4da的制备

同实施例1的方法，用底物2d替换2a，制备得到白色产物4da，产率67％，91％ee产物的对映体过量用高效液相色谱(chiralpakod-h柱，2-propanol/n-hexane＝15％，流速1.0ml/min)测定。

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.92(s,1h),7.33(d,j＝8.1hz,1h),7.28–7.19(m,3h),7.16(d,j＝7.2hz,2h),7.12–7.06(m,5h),6.90(t,j＝7.4hz,1h),6.85(d,j＝7.6hz,1h),4.10(brs,1h),3.63-3.62(m,1h),3.57(dd,j＝10.7,6.7hz,1h),3.49(dd,j＝10.6,6.7hz,1h),3.26(dd,j＝16.4,5.6hz,1h),3.11(dd,j＝16.4,6.8hz,1h),2.41-2.37(m,1h),2.33(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ142.60,141.31,136.42,135.71,134.15,129.06,128.58,128.43,128.11,127.49,126.58,121.24,119.26,119.25,110.45,61.82,50.91,39.58,37.99,21.11.hrms(esi)m/z(m+h)+calculatedforc26h26no:368.2009,observed:368.2004.

实施例5化合物4ea的制备

白色固体产物4ea，产率71％，99％ee产物的对映体过量用高效液相色谱(chiralpakod-h柱，2-propanol/n-hexane＝15％，流速1.0ml/min)测定。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.89(s,1h),7.44-7.42(m,1h),7.34–7.28(m,3h),7.28–7.22(m,3h),7.21–7.06(m,4h),6.94(m,2h),5.02(d,j＝5.5hz,1h),3.56-3.55(m,1h),3.48-3.46(m,1h),3.31(dd,j＝11.9,6.5hz,1h),3.25(d,j＝5.8hz,1h),3.13(dd,j＝16.8,8.1hz,1h),2.77m,1h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ146.46,142.19,138.88,136.55,136.47,134.22,132.35,131.37,130.44,130.32,129.40,129.37,129.31,124.12,121.99,121.61,114.29,113.11,65.79,49.18,41.81,38.50.hrms(esi)m/z(m+h)⁺calculatedforc25h23clno:388.1463,observed:388.1465.

实施例6化合物4fa的制备

白色产物4fa，产率68％，99％ee产物的对映体过量用高效液相色谱(chiralpakod-h柱，2-propanol/n-hexane＝15％，流速1.0ml/min)测定。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.93(s,1h),7.33(d,j＝8.1hz,1h),7.30–7.16(m,6h),7.13-7.10(m,4h),6.97–6.79(m,2h),4.17(brs,1h),3.59-3.57(m,1h),3.56–3.44(m,2h),3.21(dd,j＝16.4,5.8hz,1h),3.08(dd,j＝16.5,7.4hz,1h),2.44–2.30(m,1h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ149.53,144.88,139.06,137.03,136.83,132.26,131.35,131.16,130.65,129.85,129.63,129.36,129.24,124.10,122.09,121.62,113.23,63.89,53.52,42.31,40.35,32.39.hrms(esi)m/z(m+h)⁺calculatedforc25h23clno:388.1463,observed:388.1461.

实施例7化合物4ga的制备

白色产物4ga，产率73％，99％ee产物的对映体过量用高效液相色谱(chiralpakod-h柱，2-propanol/n-hexane＝15％，流速1.0ml/min)测定。

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.97(s,1h),7.35(d,j＝8.1hz,1h),7.31–7.20(m,5h),7.17–7.12(m,5h),6.94(t,j＝7.4hz,1h),6.86(d,j＝6.9hz,1h),4.18(brs,1h),3.59-3.58(m,1h),3.55-3.53(m,1h),3.52–3.47(m,1h),3.23(dd,j＝16.2,5.1hz,1h),3.11(dd,j＝16.4,7.3hz,1h),2.40–2.31(m,1h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ145.76,144.98,139.09,136.98,134.57,132.69,131.16,131.12,130.64,129.89,129.35,124.10,122.08,121.65,113.22,63.96,53.66,41.96,40.47.hrms(esi)m/z(m+h)⁺calculatedforc25h23clno:388.1463,observed:388.1465.

实施例8化合物4ha的制备

白色固体产物4ha，产率57％，94％ee产物的对映体过量用高效液相色谱(chiralpakod-h柱，2-propanol/n-hexane＝15％，流速1.0ml/min)测定。

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.94(s,1h),7.40(d,j＝8.3hz,2h),7.34(d,j＝8.1hz,1h),7.27-7.25(m,2h),7.22-7.20(m,1h),7.13-7.12(m,3h),7.09(d,j＝8.3hz,2h),6.93(t,j＝7.4hz,1h),6.86-6.84(m,1h),4.17(brs,1h),3.62–3.53(m,2h),3.50-3.48(m,1h),3.22(dd,j＝16.5,5.7hz,1h),3.11(dd,j＝16.4,7.4hz,1h),2.39–2.34(m,1h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ146.29,144.94,139.08,136.97,134.06,133.10,131.15,130.62,129.86,129.34,124.11,122.68,122.09,121.64,113.20,63.94,53.62,42.01,40.46.hrms(esi)m/z(m+h)+calculatedforc25h23brno:432.0958,observed:432.0960.

实施例9化合物4ia的制备

白色产物4ia，产率56％，99％ee产物的对映体过量用高效液相色谱(chiralpakod-h柱，2-propanol/n-hexane＝15％，流速1.0ml/min)测定。

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.98(s,1h),7.54(d,j＝8.1hz,2h),7.35(dd,j＝13.9,8.1hz,3h),7.31–7.21(m,3h),7.14(m,3h),6.94(t,j＝7.5hz,1h),6.84-6.81(m,1h),4.31(brs,1h),3.63–3.48(m,3h),3.24(dd,j＝16.4,5.7hz,1h),3.13(dd,j＝16.4,7.6hz,1h),2.41-2.39(m,1h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ151.50,144.80,139.07,137.10,131.65,131.20,130.60,129.77,129.42,127.95(q,j＝7.5,3.8hz),126.11,124.20,122.15,121.51,113.28,63.76,53.60,42.34,40.40,32.38.hrms(esi)m/z(m+h)+calculatedforc26h23f3no:422.1726,observed:422.1723.

实施例10化合物4ja的制备

白色产物4ja，产率60％，99％ee产物的对映体过量用高效液相色谱(chiralpakod-h柱，2-propanol/n-hexane＝15％，流速1.0ml/min)测定。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.98(s,1h),7.49(d,j＝8.1hz,2h),7.27-7.24(m,2h),7.22–7.13(m,4h),7.06-7.00(m,3h),6.86(t,j＝7.4hz,1h),6.73(d,j＝7.8hz,1h),4.25(brs,1h),3.45(d,j＝6.3hz,3h),3.15(dd,j＝16.5,5.7hz,1h),3.05(dd,j＝16.4,7.9hz,1h),2.30-2.28(m,1h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ153.23,144.62,139.09,137.19,134.86,132.15,131.23,130.50,129.64,129.47,124.33,122.25,121.73,121.30,113.34,112.81,63.60,53.60,42.64,40.47,34.26,32.31.hrms(esi)m/z(m+h)+calculatedforc26h23n2o:379.1805,observed:379.1807.

实施例11化合物4ka的制备

白色产物4ka，产率56％，98％ee产物的对映体过量用高效液相色谱(chiralpakod-h柱，2-propanol/n-hexane＝15％，流速1.0ml/min)测定。

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.97(s,1h),7.87(d,j＝8.2hz,2h),7.27(d,j＝8.1hz,1h),7.20(d,j＝8.1hz,2h),7.18–7.11(m,3h),7.07–6.99(m,3h),6.85–6.77(m,1h),6.72-6.70(m,1h),4.16(brs,1h),3.82(s,3h),3.51-3.49(m,1h),3.45-3.42(m,1h),3.42–3.38(m,1h),3.14(dd,j＝16.2,4.9hz,1h),3.02(dd,j＝16.4,7.3hz,1h),2.36–2.26(m,1h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ169.94,152.96,144.86,139.05,137.08,132.38,131.46,131.16,130.88,130.67,129.81,129.37,124.09,122.06,121.56,113.27,63.84,54.75,53.48,42.56,40.45.hrms(esi)m/z(m+h)+calculatedforc27h26no3:412.1907,observed:412.1904.

实施例12化合物4la的制备

白色产物4la，产率53％，99％ee产物的对映体过量用高效液相色谱(chiralpakod-h柱，2-propanol/n-hexane＝15％，流速1.0ml/min)测定。

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.93(s,1h),7.33(d,j＝8.1hz,1h),7.28–7.20(m,3h),7.16(d,j＝7.0hz,2h),7.14–7.08(m,3h),6.90(t,j＝7.4hz,1h),6.86-6.84(m,1h),6.82(d,j＝8.7hz,2h),4.08(brs,1h),3.79(s,3h),3.65-3.62(m,1h),3.57(dd,j＝10.7,6.6hz,1h),3.48-3.35(m,1h),3.26(dd,j＝16.3,5.7hz,1h),3.10(dd,j＝16.4,6.7hz,1h),2.39-2.37(m,1h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ158.03,142.60,136.43,134.12,129.61,128.45,128.11,127.46,126.60,121.25,119.28,119.27,113.71,110.47,61.81,55.23,50.96,39.13,38.01.hrms(esi)m/z(m+h)⁺calculatedforc26h26no2:384.1958,observed:384.1960.

实施例13化合物4ma的制备

白色固体产物4ma，产率38％，98％ee产物的对映体过量用高效液相色谱(chiralpakod-h柱，2-propanol/n-hexane＝15％，流速1.0ml/min)测定。

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.20(d,j＝7.7hz,1h),7.93-7.90(m,2h),7.81–7.70(m,1h),7.57–7.47(m,2h),7.37–7.29(m,5h),7.27-7.24(m,3h),7.08(t,j＝7.5hz,1h),6.81(t,j＝7.5hz,1h),6.74(d,j＝7.9hz,1h),5.23(d,j＝5.1hz,1h),3.70-3.68(m,1h),3.43(q,j＝11.5,6.0hz,1h),3.33(dd,j＝16.9,5.8hz,1h),3.20(dd,j＝11.4,6.8hz,1h),3.15(dd,j＝16.9,6.1hz,1h),2.85–2.79(m,1h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ146.89,140.07,138.99,136.72,134.71,131.77,131.33,130.20,130.12,129.81,129.67,129.24,128.84,128.12,127.82,125.73,123.90,122.35,121.70,114.47,113.09,65.74,49.89,41.76,36.63.hrms(esi)m/z(m+h)⁺calculatedforc29h26no:404.2009,observed:404.2006.

实施例14化合物4na的制备

白色产物4na，产率51％，99％ee产物的对映体过量用高效液相色谱(chiralpakod-h柱，2-propanol/n-hexane＝15％，流速1.0ml/min)测定。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.90(s,1h),7.36–7.06(m,9h),6.99(t,j＝7.4hz,1h),6.95–6.88(m,1h),6.84-6.80(m,1h),4.57(d,j＝3.5hz,1h),3.69-3.66(m,1h),3.63–3.47(m,2h),3.20–3.01(m,2h),2.53(s,1h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ152.03,145.03,138.89,136.31,131.16,130.57,130.09,129.31,129.16,127.97,126.36,124.12,122.16,121.55,113.23,63.78,54.40,40.54,38.11.hrms(esi)m/z(m+h)⁺calculatedforc23h22nos:360.1428,observed:360.1422。