本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种美金刚衍生物及其制备方法,以及其用于治疗阿尔茨海默型痴呆疾病药物中的用途。
背景技术：
2015年世界阿尔茨海默病全球报告显示，2015年全球阿尔茨海默病患者为4680万人，预计2030年将达到7470万人，2050年更突破1亿3150万人。2015年新增约990万病例，平均每3秒就有一人罹患阿尔茨海默病。2015年，全球58％的阿尔茨海默病患者住在现今的中低收入国家，在2030年将增加到63％，2050年则达到68％。2015年全球阿尔茨海默病照护成本总计为8180亿美元。短短3年，此金额将增加至1兆美元，2030年更会高达2兆美元，严重威胁人类健康。
盐酸美金刚是第一个治疗阿尔茨海默病(简称ad)和血管性痴呆方面有显著疗效的药物，也是唯一一个开发用于阿尔茨海默病的nmda(n-甲基-d-天冬氨酸)受体拮抗剂，是一种安全有效且具有市场前景的药物。美金刚可抑制主要兴奋性神经传递递质谷氨酸的过度释放、减轻因谷氨酸过度释放、钙离子过多所致的神经元细胞中毒、损伤和死亡，从而改善痴呆患者的症状和功能问题，同时具有耐受性良好、用药安全的特点。盐酸美金刚口服给药吸收良好，且不受食物影响，治疗剂量范围内呈线性药动学特征，年龄、性别不影响其药动学性质。盐酸美金刚口服吸收迅速，口服3-7h达血浆峰浓度。但是普通剂型给药会呈现血药浓度的峰谷现象，而缓释制剂，可以减少普通剂型给药所呈现血药浓度的峰谷现象，使血药浓度保持在比较平稳持久的有效范围内，提高了药物的安全性，同时可减少给药次数，增加患者的顺应性。2010年6月，美国fda批准了forest和merz制药公司联合开发的盐酸美金刚(memantinehydroehloride)缓释胶囊namenda，用于1日1次口服治疗中至重度阿尔茨海默病患者。
对于中至重度阿尔茨海默病患者，常需要每天在家人或医生的提醒或监督下给药,因此给患者用药带来极大不便。目前尚未有阿尔茨海默病的长效药物上市，因此开发减少给药频率、提高患者的顺应性的阿尔茨海默病的长效药物必然能给患者带来福音、具有迫切的临床价值和市场需要。而本申请通过对美金刚结构修饰，降低美金刚衍生物在体内溶解度和溶出速度、进而延长美金刚衍生物裂解出来的美金刚在体内的作用时间、延迟半衰期、降低给药频率，进而达到长效的目的，同时，可以降低美金刚的血药浓度、提高了药物的安全性。因此，本申请符合这样的需求。
技术实现要素：
本申请通过对美金刚结构修饰，降低美金刚衍生物在体内溶解度和溶出速度、进而延长美金刚衍生物裂解出来的美金刚在体内的作用时间、延迟半衰期、降低给药频率，进而达到长效的目的，本申请具体涉及一类含有美金刚的化合物及其衍生物作为nmda(n-甲基-d-天冬氨酸)受体拮抗剂，及其在制备用于治疗阿尔茨海默病药物中的用途。
本发明的一个目的在于，提供了如下通式(i)所示结构的美金刚衍生物：
其中：
r1选自c1-c10烷基或芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、溴原子、碘原子、c1-c10烷基或c1-c10烷氧基取代；r2选自芳基、芳基羰氧乙基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、溴原子、碘原子、c1-c10烷基或c1--c10烷氧基取代；
n＝2或3。
进一步，本发明通式(i)所示化合物中：
r1选自c1-c9烷基或芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、c1-c2烷基或c1-c8烷氧基取代；r2选自芳基或芳基羰氧乙基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、c1-c2烷基或c1-c8烷氧基取代；n＝2或3。
优选的，本发明通式(i)所示化合物中：
r1选自c1-c9烷基或芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、c1-c2烷基或c1-c8烷氧基取代；r2选自芳基羰氧乙基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、c1-c2烷基或c1-c8烷氧基取代；n＝2。
进一步优选，本发明通式(i)所示化合物中：
r1选自芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、甲基或甲氧基取代；r2选自芳基羰氧乙基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、c1-c2烷基或甲氧基取代；n＝2。
或者，优选的，本发明通式(i)所示化合物中：
r1选自芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、c1-c2烷基或c1-c8烷氧基取代；r2选自芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、c1-c3烷基或c1-c8烷氧基取代；n＝2。
进一步优选，本发明通式(i)所示化合物中：
r1选自芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、甲基或甲氧基取代；r2选自芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、c1-c2烷基或甲氧基取代；n＝2。
本发明通式(i)所示的吡啶类衍生物中，优选化合物包括，但不限于化合物：
更优选的，本申请含有以下化合物，
特别优选的，本申请含有以下化合物：
本发明的另一目的在于，提供了制备上述式(i)化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
合成路线一：
合成路线二:
合成路线一：
在0℃～5℃条件下，盐酸美金刚与化合物a反应完全后，再加入化合物b，反应完毕，处理即可得到目标化合物i。
合成路线二：
在0℃～5℃条件下，三氯氧磷与化合物b和化合物c反应完全后，再加入盐酸美金刚，反应完毕，处理即可得到目标化合物i。
其中，所述的原料中r1选自c1-c9烷基或芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、c1-c2烷基或c1-c8烷氧基取代；r2选自芳基、芳基羰氧乙基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、c1-c2烷基或c1-c8烷氧基取代；n＝2或3。
进一步，r1选自c1-c9烷基或芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、c1-c2烷基或c1-c8烷氧基取代；r2选自芳基羰氧乙基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、c1-c2烷基或c1-c8烷氧基取代；n＝2。
进一步优选，r1选自芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、甲基或甲氧基取代；r2选自芳基羰氧乙基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、c1-c2烷基或甲氧基取代；n＝2。
或者，进一步，r1选自芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、c1-c2烷基或c1-c8烷氧基取代；r2选自芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、c1-c3烷基或c1-c8烷氧基取代；n＝2。
进一步优选，r1选自芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、甲基或甲氧基取代；r2选自芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、c1-c2烷基或甲氧基取代；n＝2。
本发明的又一目的在于，提供了上述通式i所示化合物在制备长效nmda受体拮抗剂药物的用途，具体而言是制备用于治疗阿尔茨海默病药物中的用途。
通过对beagle犬药代动力学的研究试验，与美金刚相比，本发明化合物美金刚的血药浓度更低，药物的安全性更高，进而延长了美金刚在体内的作用时间、延迟半衰期、降低给药频率，达到长效的目的。
说明书附图
图1平均药时曲线
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
化合物的结构是通过质谱(ms)或核磁共振(1hnmr)来确定的。
核磁共振(1hnmr)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出；核磁共振(1hnmr)的测定是用brukeravance-400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(cdcl3)，内标为四甲基硅烷(tms)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
质谱(ms)的测定用finniganlcqad(esi)质谱仪(生产商：therm，型号：finniganlcqadvantagemax)进行。
薄层硅胶使用烟台黄海hsgf254或青岛gf254硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
在本发明未给出特殊说明的情况下，本发明中所提及的反应均在氮气氛下进行。
在本发明的术语“氮气氛”是指例如将反应瓶连接一个1l容积的氮气气球。
在本发明未给出特殊说明的情况下，本发明反应中提及的溶液是水溶液。
在本发明的术语“室温”是指温度处于10℃-25℃之间。
在一个实施方式中，本发明涉及具有如下通式(i)所示结构的美金刚衍生物：
其中，r1选自c1-c9烷基或芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、c1-c2烷基或c1-c8烷氧基取代；r2选自芳基、芳基羰氧乙基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、c1-c2烷基或c1-c8烷氧基取代；n＝2或3。
优选的实施方式中，
r1选自c1-c9烷基或芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、c1-c2烷基或c1-c8烷氧基取代；r2选自芳基羰氧乙基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、c1-c2烷基或c1-c8烷氧基取代；n＝2。
或者，r1选自芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、c1-c2烷基或c1-c8烷氧基取代；r2选自芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、c1-c3烷基或c1-c8烷氧基取代；n＝2。
更优选的实施方式中，
r1选自芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、甲基或甲氧基取代；r2选自芳基羰氧乙基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、c1--c2烷基或甲氧基取代；n＝2。
或者，r1选自芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、甲基或甲氧基取代；r2选自芳基，其中芳基上任意氢原子可进一步被氯原子、氟原子、c1-c2烷基或甲氧基取代；n＝2。
具体实施方式
实施例1：化合物1的制备
制备方案如下所示：
将二氯甲烷(17ml)、三氯氧磷(0.89g，5.81mmol)加入到用氮气置换3次的反应瓶中，并于0℃～5℃下依次滴加三乙胺(3.20g，31.62mmol)、1a(2.55g，11.27mmol)的二氯甲烷(6ml)混合溶液，滴加过程中控温0℃～5℃。滴加完毕后，将反应体系于室温下搅拌反应1h。然后将反应液降温到0℃～5℃，分批加入盐酸美金刚(1.70g，7.88mmol)，室温下反应48h。减压蒸馏除去反应液中的溶剂，加入乙酸乙酯和水将残留物溶解，并用4nhcl调节ph至酸性，分液、乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤一次，干燥后柱层析分离即可得到目标化合物1(2.67g，白色固体)，收率：70.2％。
msm/z(es):676.2[m+1]
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.20(d,j＝2.4hz,4h),6.63(t,j＝2.4hz,2h),4.52–4.50(m,4h),4.33–4.29(m,4h),3.80(s,12h),2.63(d,j＝7.6hz,1h),1.99–1.98(m,1h),1.61–1.60(m,2h),1.42–1.29(m,4h),1.20–1.13(m,4h),1.03–0.95(m,2h),0.72(s,6h).
实施例2：化合物2的制备
制备方案如下所示：
将二氯甲烷(21ml)、盐酸美金刚(2.13g，9.87mmol)加入到反应瓶中，并用氮气置换3次，然后于0℃～5℃下依次滴加n-甲基咪唑(3.24g，39.52mmol)、二氯磷酰苯脂(2.08g，9.86mmol)，滴加过程中控温0℃～5℃。滴加完毕后，将反应体系于室温下搅拌反应1h。然后将反应液降温到0℃～5℃，滴加加入2a(1.49g，6.59mmol)的二氯甲烷(4ml)混合溶液，室温下反应48h。减压蒸馏除去反应液中的溶剂，加入乙酸乙酯和水将残留物溶解，并用4nhcl调节ph至酸性，分液、乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤一次，干燥后柱层析分离即可得到目标化合物2(2.7g，白色固体)，收率：75.4％。
msm/z(es):544.2[m+1]
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.30–7.26(m,2h),7.23–7.21(m,4h),7.13–7.09(m,1h),6.65(t,j＝2.4hz,1h),4.58–4.47(m,2h),4.41–4.37(m,2h),3.81(s,6h),2.78(d,j＝8.5hz,1h),2.08–2.05(m,1h),1.68–1.67(m,2h),1.50–1.39(m,4h),1.28–1.23(m,4h),1.09–1.02(m,2h),0.78(s,6h).
实施例3：化合物3的制备
制备方案如下所示：
将二氯甲烷(26ml)、盐酸美金刚(2.62g，12.14mmol)加入到反应瓶中，并用氮气置换3次，然后于0℃～5℃下依次滴加n-甲基咪唑(3.99g，48.60mmol)、二氯磷酰苯脂(2.56g，12.13mmol)，滴加过程中控温0℃～5℃。滴加完毕后，将反应体系于室温下搅拌反应1h。然后将反应液降温到0℃～5℃，滴加加入3a(0.94g，5.66mmol)的二氯甲烷(3ml)混合溶液，室温下反应48h。减压蒸馏除去反应液中的溶剂，加入乙酸乙酯和水将残留物溶解，并用4nhcl调节ph至酸性，分液、乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤一次，干燥后柱层析分离即可得到目标化合物3(1.16g，无色油状物)，收率：71.5％。
msm/z(es):484.2[m+1]
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.07–8.04(m,2h),7.59–7.55(m,1h),7.45–7.41(m,2h),7.30–7.21(m,4h),7.13–7.11(m,1h),4.60–4.48(m,2h),4.42–4.38(m,2h),2.83(s,1h),2.08–2.04(m,1h),1.70–1.69(m,2h),1.52–1.42(m,4h),1.28–1.23(m,4h),1.09–1.03(m,2h),0.79(s,6h).
实施例4：化合物4的制备
制备方案如下所示：
将二氯甲烷(23ml)、三氯氧磷(1.19g，7.76mmol)加入到用氮气置换3次的反应瓶中，并于0℃～5℃下依次滴加三乙胺(4.30g，42.49mmol)、4a(2.35g，14.14mmol)的二氯甲烷(5ml)混合溶液，滴加过程中控温0℃～5℃。滴加完毕后，将反应体系于室温下搅拌反应1h。然后将反应液降温到0℃～5℃，分批加入盐酸美金刚(2.29g，10.61mmol)，室温下反应48h。减压蒸馏除去反应液中的溶剂，加入乙酸乙酯和水将残留物溶解，并用4nhcl调节ph至酸性，分液、乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤一次，干燥后柱层析分离即可得到目标化合物4(2.89g，白色固体)，收率：73.7％。
msm/z(es):556.2[m+1]
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.07–8.05(m,4h),7.57–7.53(m,2h),7.44–7.40(m,4h),4.56–4.48(m,4h),4.35–4.30(m,4h),2.67(d,j＝7.9hz,1h),1.99–1.96(m,1h),1.63–1.62(m,2h),1.44–1.33(m,4h),1.21–1.14(m,4h),1.04–0.96(m,2h),0.73(s,6h).
实施例5：化合物5的制备
制备方案如下所示：
将二氯甲烷(17ml)、盐酸美金刚(1.72g，7.97mmol)加入到反应瓶中，并用氮气置换3次，然后于0℃～5℃下依次滴加n-甲基咪唑(2.62g，31.90mmol)、二氯磷酰苯脂(1.68g，7.96mmol)，滴加过程中控温0℃～5℃。滴加完毕后，将反应体系于室温下搅拌反应1h。然后将反应液降温到0℃～5℃，滴加加入5a(1.57g，5.32mmol)的二氯甲烷(3ml)混合溶液，室温下反应48h。减压蒸馏除去反应液中的溶剂，加入乙酸乙酯和水将残留物溶解，并用4nhcl调节ph至酸性，分液、乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤一次，干燥后柱层析分离即可得到目标化合物5(2.4g，无色油状物)，收率：73.8％。
msm/z(es):612.3[m+1]
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.00–7.97(m,2h),7.30–7.21(m,4h),7.13–7.10(m,1h),6.91–6.87(m,2h),4.55–4.45(m,2h),4.41–4.36(m,2h),4.01(t,j＝6.6hz,2h),2.81(d,j＝8.5hz,1h),2.09–2.06(m,1h),1.84–1.77(m,2h),1.70–1.69(m,2h),1.51–1.40(m,6h),1.34–1.21(m,12h),1.09–1.05(m,2h),0.89(t,j＝6.9hz,3h),0.79(s,6h).
实施例6：化合物6的制备
制备方案如下所示：
将二氯甲烷(14ml)、三氯氧磷(0.72g，4.70mmol)加入到用氮气置换3次的反应瓶中，并于0℃～5℃下依次滴加三乙胺(2.6g，25.72mmol)、6a(2.52g，8.56mmol)的二氯甲烷(6ml)混合溶液，滴加过程中控温0℃～5℃。滴加完毕后，将反应体系于室温下搅拌反应1h。然后将反应液降温到0℃～5℃，分批加入盐酸美金刚(1.39g，6.44mmol)，室温下反应48h。减压蒸馏除去反应液中的溶剂，加入乙酸乙酯和水将残留物溶解，并用4nhcl调节ph至酸性，分液、乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤一次，干燥后柱层析分离即可得到目标化合物6(2.6g，无色油状物)，收率：74.7％。
msm/z(es):812.5[m+1]
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.02–7.99(m,8h),7.32–7.23(m,8h),4.54–4.43(m,4h),4.42–4.36(m,4h),4.02(m,4h),2.80(d,j＝8.5hz,1h),2.08–2.05(m,1h),1.84–1.77(m,4h),1.71–1.70(m,2h),1.50–1.40(m,8h),1.33–1.21(m,20h),1.08–1.05(m,2h),0.88(m,6h),0.78(s,6h)。
实施例7：化合物7的制备
制备方案如下所示：
将二氯甲烷(21ml)、盐酸美金刚(2.06g，9.55mmol)加入到反应瓶中，并用氮气置换3次，然后于0℃～5℃下依次滴加n-甲基咪唑(3.14g，38.24mmol)、二氯磷酰苯脂(2.02g，9.57mmol)，滴加过程中控温0℃～5℃。滴加完毕后，将反应体系于室温下搅拌反应1h。然后将反应液降温到0℃～5℃，滴加入7a(1.38g，6.38mmol)的二氯甲烷(3ml)混合溶液，室温下反应48h。减压蒸馏除去反应液中的溶剂，加入乙酸乙酯和水将残留物溶解，并用4nhcl调节ph至酸性，分液、乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤一次，干燥后柱层析分离即可得到目标化合物7(2.5g，无色油状物)，收率：73.5％。
msm/z(es):534.3[m+1]
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.34–7.30(m,2h),7.24–7.22(m,2h),7.16–7.13(m,1h),4.34–4.23(m,4h),2.79(d,j＝7.8hz,1h),2.32–2.29(m,2h),2.14–2.12(m,1h),1.65–1.59(m,4h),1.54–1.44(m,4h),1.33–1.26(m,16h),1.15–1.09(m,2h),0.90–0.84(m,9h).
实施例8：化合物8的制备
制备方案如下所示：
将二氯甲烷(21ml)、盐酸美金刚(2.05g，9.50mmol)加入到反应瓶中，并用氮气置换3次，然后于0℃～5℃下依次滴加n-甲基咪唑(3.13g，38.11mmol)、4-氯苯基二氯磷酸酯(2.34g，9.54mmol)，滴加过程中控温0℃～5℃。滴加完毕后，将反应体系于室温下搅拌反应1h。然后将反应液降温到0℃～5℃，滴加加入8a(1.36g，6.35mmol)的二氯甲烷(3ml)混合溶液，室温下反应48h。减压蒸馏除去反应液中的溶剂，加入乙酸乙酯和水将残留物溶解，并用4nhcl调节ph至酸性，分液、乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤一次，干燥后柱层析分离即可得到目标化合物8(2.61g，无色油状物)，收率：72.6％。
msm/z(es):566.2[m+1]
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.69–7.68(m,1h),7.37–7.32(m,3h),7.17–7.15(m,2h),7.07–7.04(m,1h),4.61–4.50(m,2h),4.41–4.39(m,2h),3.81(s,3h),2.82(s,1h),2.07–2.04(m,1h),1.70–1.68(m,2h),1.51–1.42(m,4h),1.26–1.22(m,4h),1.10–1.03(m,2h),0.77(s,6h)。
实施例9：化合物9的制备
制备方案如下所示：
将二氯甲烷(23ml)、盐酸美金刚(2.32g，10.75mmol)加入到反应瓶中，并用氮气置换3次，然后于0℃～5℃下依次滴加n-甲基咪唑(3.54g，43.13mmol)、二氯磷酰苯脂(2.27g，10.76mmol)，滴加过程中控温0℃～5℃。滴加完毕后，将反应体系于室温下搅拌反应1h。然后将反应液降温到0℃～5℃，滴加加入9a(1.30g，7.21mmol)的二氯甲烷(3ml)混合溶液，室温下反应48h。减压蒸馏除去反应液中的溶剂，加入乙酸乙酯和水将残留物溶解，并用4nhcl调节ph至酸性，分液、乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤一次，干燥后柱层析分离即可得到目标化合物9(2.56g，无色油状物)，收率：71.3％。
msm/z(es):498.2[m+1]
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.75–7.73(m,1h),7.31–7.28(m,2h),7.27–7.24(m,2h),7.20–7.18(m,1h),7.15–7.12(m,3h),4.58–4.47(m,2h),4.41–4.37(m,2h),2.82(s,1h),2.62(s,3h),2.07–2.04(m,1h),1.71–1.69(m,2h),1.52–1.44(m,4h),1.27–1.23(m,4h),1.08–1.03(m,2h),0.79(s,6h)。
实施例10：化合物10的制备
制备方案如下所示：
将二氯甲烷(22ml)、盐酸美金刚(2.21g，10.24mmol)加入到反应瓶中，并用氮气置换3次，然后于0℃～5℃下依次滴加n-甲基咪唑(3.37g，41.00mmol)、3-氟苯基二氯磷酸酯(2.35g，10.26mmol)，滴加过程中控温0℃～5℃。滴加完毕后，将反应体系于室温下搅拌反应1h。然后将反应液降温到0℃～5℃，滴加加入10a(1.14g，6.86mmol)的二氯甲烷(3ml)混合溶液，室温下反应48h。减压蒸馏除去反应液中的溶剂，加入乙酸乙酯和水将残留物溶解，并用4nhcl调节ph至酸性，分液、乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤一次，干燥后柱层析分离即可得到目标化合物10(2.44g，无色油状物)，收率：70.9％。
msm/z(es):502.2[m+1]
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.04–8.02(m,2h),7.64–7.60(m,2h),7.54–7.51(m,2h),7.41–7.37(m,1h),7.33–7.31(m,1h),6.96–6.94(m,1h),4.58–4.49(m,2h),4.41–4.38(m,2h),2.81(s,1h),2.07–2.03(m,1h),1.70–1.68(m,2h),1.51–1.42(m,4h),1.27–1.23(m,4h),1.10–1.03(m,2h),0.80(s,6h)。
实施例11：化合物11的制备
制备方案如下所示：
将二氯甲烷(22ml)、盐酸美金刚(2.23g，10.33mmol)加入到反应瓶中，并用氮气置换3次，然后于0℃～5℃下依次滴加n-甲基咪唑(3.40g，41.35mmol)、4-甲基苯基二氯磷酸酯(2.33g，10.36mmol)，滴加过程中控温0℃～5℃。滴加完毕后，将反应体系于室温下搅拌反应1h。然后将反应液降温到0℃～5℃，滴加加入11a(1.15g，6.92mmol)的二氯甲烷(3ml)混合溶液，室温下反应48h。减压蒸馏除去反应液中的溶剂，加入乙酸乙酯和水将残留物溶解，并用4nhcl调节ph至酸性，分液、乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤一次，干燥后柱层析分离即可得到目标化合物11(2.39g，无色油状物)，收率：69.4％。
msm/z(es):498.2[m+1]
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.04–8.02(m,2h),7.64–7.60(m,1h),7.54–7.51(m,2h),7.16–7.13(m,4h),4.58–4.48(m,2h),4.41–4.37(m,2h),2.82(s,1h),2.31(s,3h),2.07–2.03(m,1h),1.70–1.68(m,2h),1.52–1.43(m,4h),1.28–1.24(m,4h),1.08–1.02(m,2h),0.78(s,6h)。
实施例12：化合物12的制备
制备方案如下所示：
将二氯甲烷(19ml)、盐酸美金刚(1.87g，8.67mmol)加入到反应瓶中，并用氮气置换3次，然后于0℃～5℃下依次滴加n-甲基咪唑(2.86g，34.8mmol)、二氯磷酰苯脂(1.84g，8.72mmol)，滴加过程中控温0℃～5℃。滴加完毕后，将反应体系于室温下搅拌反应1h。然后将反应液降温到0℃～5℃，滴加加入12a(1.16g，5.78mmol)的二氯甲烷(3ml)混合溶液，室温下反应48h。减压蒸馏除去反应液中的溶剂，加入乙酸乙酯和水将残留物溶解，并用4nhcl调节ph至酸性，分液、乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤一次，干燥后柱层析分离即可得到目标化合物12(2.09g，无色油状物)，收率：69.9％。
msm/z(es):518.2[m+1]
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.03–8.01(m,1h),7.88–7.86(m,1h),7.63–7.61(m,1h),7.50–7.47(m,1h),7.27–7.24(m,2h),7.15–7.12(m,3h),4.59–4.48(m,2h),4.42–4.38(m,2h),2.82(s,1h),2.08–2.05(m,1h),1.71–1.69(m,2h),1.51–1.42(m,4h),1.29–1.24(m,4h),1.08–1.03(m,2h),0.78(s,6h)。
实施例13：化合物13的制备
制备方案如下所示：
将二氯甲烷(24ml)、盐酸美金刚(2.43g，11.26mmol)加入到反应瓶中，并用氮气置换3次，然后于0℃～5℃下依次滴加n-甲基咪唑(3.7g，45.12mmol)、2-氯苯基二氯磷酸酯(2.77g，11.29mmol)，滴加过程中控温0℃～5℃。滴加完毕后，将反应体系于室温下搅拌反应1h。然后将反应液降温到0℃～5℃，滴加加入13a(1.25g，7.52mmol)的二氯甲烷(3ml)混合溶液，室温下反应48h。减压蒸馏除去反应液中的溶剂，加入乙酸乙酯和水将残留物溶解，并用4nhcl调节ph至酸性，分液、乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤一次，干燥后柱层析分离即可得到目标化合物13(2.75g，无色油状物)，收率：70.6％。
msm/z(es):518.2[m+1]
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.03–8.01(m,2h),7.63–7.60(m,1h),7.53–7.50(m,2h),7.39–7.37(m,1h),7.27–7.23(m,1h),7.21–7.19(m,1h),7.06–7.03(m,1h),4.59–4.48(m,2h),4.41–4.38(m,2h),2.81(s,1h),2.07–2.04(m,1h),1.70–1.68(m,2h),1.52–1.44(m,4h),1.28–1.24(m,4h),1.09–1.04(m,2h),0.80(s,6h)。
实施例14：化合物14的制备
制备方案如下所示：
将二氯甲烷(22ml)、盐酸美金刚(2.19g，10.15mmol)加入到反应瓶中，并用氮气置换3次，然后于0℃～5℃下依次滴加n-甲基咪唑(3.34g，40.7mmol)、3-甲基苯基二氯磷酸酯(2.29g，10.18mmol)，滴加过程中控温0℃～5℃。滴加完毕后，将反应体系于室温下搅拌反应1h。然后将反应液降温到0℃～5℃，滴加加入14a(1.13g，6.80mmol)的二氯甲烷(3ml)混合溶液，室温下反应48h。减压蒸馏除去反应液中的溶剂，加入乙酸乙酯和水将残留物溶解，并用4nhcl调节ph至酸性，分液、乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤一次，干燥后柱层析分离即可得到目标化合物14(2.44g，无色油状物)，收率：72％。
msm/z(es):498.2[m+1]
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.04–8.02(m,2h),7.63–7.60(m,1h),7.53–7.49(m,2h),7.18–7.15(m,1h),7.11–7.10(m,1h),7.06–7.04(m,1h),6.89–6.87(m,1h),4.58–4.47(m,2h),4.40–4.36(m,2h),2.81(s,1h),2.36(s,3h),2.07–2.03(m,1h),1.69–1.68(m,2h),1.53–1.44(m,4h),1.28–1.24(m,4h),1.10–1.04(m,2h),0.80(s,6h)。
实施例15：化合物15的制备
制备方案如下所示：
将二氯甲烷(23ml)、盐酸美金刚(2.27g，10.52mmol)加入到反应瓶中，并用氮气置换3次，然后于0℃～5℃下依次滴加n-甲基咪唑(3.47g，42.23mmol)、4-乙基苯基二氯磷酸酯(2.52g，10.54mmol)，滴加过程中控温0℃～5℃。滴加完毕后，将反应体系于室温下搅拌反应1h。然后将反应液降温到0℃～5℃，滴加加入15a(1.17g，7.04mmol)的二氯甲烷(3ml)混合溶液，室温下反应48h。减压蒸馏除去反应液中的溶剂，加入乙酸乙酯和水将残留物溶解，并用4nhcl调节ph至酸性，分液、乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤一次，干燥后柱层析分离即可得到目标化合物15(2.65g，无色油状物)，收率：73.6％。
msm/z(es):512.3[m+1]
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.03–8.01(m,2h),7.63–7.59(m,1h),7.53–7.51(m,2h),7.22–7.20(m,2h),7.12–7.10(m,2h),4.58–4.47(m,2h),4.40–4.37(m,2h),2.82(s,1h),2.68–2.65(m,2h),2.07–2.04(m,1h),1.70–1.68(m,2h),1.51–1.42(m,4h),1.27–1.23(m,7h),1.08–1.03(m,2h),0.78(s,6h)。
实施例16：化合物16的制备
制备方案如下所示：
将二氯甲烷(19ml)、盐酸美金刚(1.92g，8.9mmol)加入到反应瓶中，并用氮气置换3次，然后于0℃～5℃下依次滴加n-甲基咪唑(2.92g，35.61mmol)、4-氯苯基二氯磷酸酯(2.19g，8.92mmol)，滴加过程中控温0℃～5℃。滴加完毕后，将反应体系于室温下搅拌反应1h。然后将反应液降温到0℃～5℃，滴加加入16a(1.07g，5.94mmol)的二氯甲烷(3ml)混合溶液，室温下反应48h。减压蒸馏除去反应液中的溶剂，加入乙酸乙酯和水将残留物溶解，并用4nhcl调节ph至酸性，分液、乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤一次，干燥后柱层析分离即可得到目标化合物16(2.34g，无色油状物)，收率：74.1％。
msm/z(es):532.2[m+1]
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.01–8.00(m,2h),7.67–7.64(m,1h),7.57–7.54(m,2h),7.30–7.29(m,2h),7.12–7.10(m,2h),4.37–4.31(m,2h),3.97–3.92(m,2h),2.81(s,1h),2.22–2.17(m,2h),2.07–2.03(m,1h),1.70–1.69(m,2h),1.51–1.42(m,4h),1.29–1.24(m,4h),1.09–1.04(m,2h),0.78(s,6h)。
试验例ⅰ：beagle犬药代动力学试验
1试验材料
1.1试验药品
(1)供试品：
实施例2化合物，批号：20160330，白色固体，纯度98.75％，由成都苑东生物制药股份有限公司提供；
实施例3化合物，批号：20160415，无色油状物，纯度98.82％，由成都苑东生物制药股份有限公司提供；
实施例4化合物，批号：20160428，白色固体，纯度98.47％，由成都苑东生物制药股份有限公司提供；
实施例8化合物，批号：20160616，无色油状物，纯度99.17％，由成都苑东生物制药股份有限公司提供；
实施例9化合物，批号：20160518，无色油状物，纯度98.34％，由成都苑东生物制药股份有限公司提供；
实施例10化合物，批号：20160706，无色油状物，纯度98.57％，由成都苑东生物制药股份有限公司提供；
(2)阳性对照1组：
盐酸美金刚缓释胶囊：规格28mg，批号1130340，购自forestlaboratories,inc；
(3)阳性对照2组：
盐酸美金刚：批号20140501，白色粉末，纯度99.7％，由成都苑东生物制药股份有限公司提供；
(4)溶媒：15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(kolliphorhs-15)批号：48328768e0
生产厂家：巴斯夫(中国)有限公司
配制方法：各实施例化合物、阳性对照2组，加入适量37％的hs-15溶液，充分研磨均匀后，加入15ml生理盐水，充分混匀即可(阳性对照1组直接口服灌胃给药)。
1.2试验器材
静脉留置针，抗凝管(edta-k2)，离心机等；
2实验动物
比格犬24只，雄性，体重8±2kg；生产单位：成都达硕生物科技有限公司；
3试验方法
3.1试验设计：
供试品采用单周期给药，不设交叉，单次肌肉注射给药，每个受试物共3个样本，给药剂量为0.13mmol/kg(以美金刚计)，给药体积为0.5ml/kg；
阳性对照1组采用单次灌胃口服给药，每只犬1粒(以美金刚计，剂量为0.13mmol/kg)；
阳性对照2组采用单次肌肉注射给药，给药剂量为0.13mmol/kg(以美金刚计)，给药体积为0.5ml/kg；
表1实验分组
3.2采血点设计：
在给药前和给药后0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，10h，12h，24h，36h，48h，54h，72h，96h，120h，144h，168h，192h于前肢或后肢静脉取血2ml，置于edta-k2管中，3000r/min，离心10min，分离血浆，-70℃冰箱冷冻保存。
3.3检测分析
建立可靠的比格犬血浆中美金刚的药代动力学分析方法后，分析测定各血样中美金刚的血药浓度，并计算药代动力学参数。
4试验结果
表2实验结果
“▲▲”与阳性对照1组相比，p＜0.01；
“※※”与阳性对照2组相比，p＜0.01；
从说明书附图1可以看出，阳性对照1组的有效成分美金刚血药浓度持续至约24小时，而阳性对照2组持续至给药后约56小时，两者在犬体内表现出相对较快的吸收消除过程，药时曲线相对较“陡”；相比而言，实施例2、3、4、8、9、10的美金刚血药浓度可持续至给药后约192小时，药时曲线更为平缓，说明实施例2、3、4、8、9、10在犬体内表现出缓慢释放、持续起效的过程；
而进一步通过计算参数，从表2可以看出，与阳性对照组1相比，实施例2、3、4、8、9、10组血药浓度更为平缓，可持续至给药后192小时，半衰期(t1/2)显著延长(均p＜0.01)，总体暴露量(auc)显著增加(均p＜0.01)，而最大血药浓度(cmax)均略有降低，因此，说明实施例2、3、4、8、9、10化合物通过单次肌肉注射均能达到平缓释放、持续长效的效果，优于目前已上市的盐酸美金刚缓释胶囊。
与阳性对照组2相比，实施例2、3、4、8、9、10组血药浓度更为平缓，可持续至给药后192小时，半衰期(t1/2)显著延长(均p＜0.01)，总体暴露量(auc)显著增加(均p＜0.01)，而最大血药浓度(cmax)均略有降低，因此，说明实施例2、3、4、8、9、10化合物通过单次肌肉注射均能达到平缓释放、持续长效的效果，优于通过相同途径给药后的盐酸美金刚。
综上所述，实施例所有化合物与现有上市药物为同一有效成分，但其起效时间明显比现有上市药物更长，其中，实施例3、8、9、10化合物的总体暴露量相对更好，更能持续起效。
根据上述结果表明本发明实施例化合物显示出更为平缓持久的药代动力学行为，对于本领域的普通技术人员而言明显的是在不偏离本发明的精神或者范围，可对本发明化合物、组合物以及方法进行的多种修饰和变化，因此，本发明包含对本发明的修饰和变化，只要在权利要求和其等同的范围内。