一种头孢呋辛钠晶型化合物的制作方法

本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及到一种头孢呋辛钠的晶型化合物及其制备方法。
背景技术：
：头孢呋辛钠(cefuroximesodium)化学名称为：(6r,7r)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。其化学结构式为：头孢呋辛可与细菌合成细胞壁所需的青霉素结合蛋白酶(penicillinbindingprotein，pbp)结合，当药物与该酶结合后，pbp酶便失去活性，从而使细菌细胞壁合成受阻，导致细菌细胞壁缺损、水分内渗、细胞肿胀等，进而达到灭菌的作用。由于人体的真核细胞没有细胞壁，因而不会受药物影响。头孢呋辛钠是第二代头孢菌素，兼具第一代和第三代头孢菌素的优点，在临床上一般作粉针剂注射使用。大多数头孢菌素类抗生素由于β-内酰胺酶的水解而使活性降低，导致对革兰氏阴性菌的抗菌性减弱，而且在血液中容易与血清蛋白结合，使得药物浓度降低，治疗效果变得不明显。而头孢呋辛钠的7位侧链的空间位阻较大，可阻碍亲电试剂和亲核试剂的进攻，胺解更困难，增加了在人体内的稳定性和流动性，因此不仅对革兰氏阳性球菌有很强的抗菌活性，而且对革兰氏阴性球菌以及部分厌氧菌也有很好的抗菌活性，另外，头孢呋辛钠对一些耐甲氧西林的菌株引起的感染也有很好的治疗效果。头孢呋辛钠在体内不会被肝脏代谢，以原形经肾脏排出体外，对人体的副作用非常小，过敏反应也极少见，对大多数人群都适用(如小孩、孕妇)，在医学上被广泛应用于呼吸道感染、皮肤软组织感染、耳鼻喉感染、泌尿系统感染、妇产科感染等的治疗，也用于手术前后的预防感染等领域。综上所述，头孢呋辛钠具有杀菌活性强、抗菌谱广、药物代谢良好、临床疗效显著、毒性低等优点。尽管头孢呋辛钠上市多年，但该产品普遍存在色级高、纯度低、稳定性差等问题。本品贮存条件要求高，2005版《中国药典》规定头孢呋辛钠贮存条件为“遮光，密封，在冷处(2～10℃)贮存”；2010版及2015版《中国药典》规定头孢呋辛钠和注射用头孢呋辛钠贮存条件为“遮光，密封，在阴凉处(≤20℃)贮存”。虽然近年的中国药典规定头孢呋辛钠原料药和注射用头孢呋辛钠制剂贮存条件为阴凉条件，但国内大型制剂厂家均将原料和制剂置于冷库贮存。但即便采取了以上措施，仍无法保证头孢呋辛钠在有效期内全部符合国家药典标准，因为在流通环节，无法全部保证冷库贮存，甚至达不到阴凉条件，尤其是在经济欠发达地区以及乡村地区，药品大多数放置在普通条件，常温贮存，药品有效成分会加速降解，安全性和疗效都会降低。众所周知，有机药物晶体大多是分子晶体，可因结晶条件不同而得到不同的晶型，这种现象称为多晶型。药物的晶型不同，它们的物理性质如密度、熔点、硬度、外观、溶解度和溶出速度等方面均有显著性差异。药物的多晶型也对药品质量(理化性质和稳定性)及临床疗效也有较大的影响，研究药物的多晶型有利于改造药物，提高临床疗效，减轻毒副反应。因此，近年来，药物的多晶型现象已引起了国内外的极大重视。近年来，人们对头孢呋辛钠的新晶型研究较多，以期解决该品种存在的各种问题。专利cn201210043997.x中头孢呋辛钠的制备方法为：将头孢呋辛酸溶解于丙酮、乙醇、异丙醇或水的任意两种混合溶剂中，加入碳酸钠、异辛酸钠水溶液进行反应，然后加入晶种，再溶析冷却耦合结晶；专利cn200910162867.6中头孢呋辛钠的制备方法为：直接用碳酸氢钠碱液将头孢呋辛酸溶解，再经过活性炭吸附脱色，然后采用无水乙醇和丙酮混合溶媒溶析结晶得到头孢呋辛钠。上述两种方法结晶工艺过于复杂，得到的产品纯度低，收率低。专利cn200910203295.1是将头孢呋辛酸与混合盐反应制备头孢呋辛钠，并在丙酮中结晶；cn200910118718.x是头孢呋辛酸与与混合盐反应制备头孢呋辛钠，并在丙酮水溶液中结晶。以上方法得到的头孢呋辛钠产品晶型均相同，其dsc图谱在195±2℃和235±2℃处分别有分解放热特征峰，表明该种晶型分解过程为两个阶段，在第一阶段发生脱羧反应，在第二阶段发生酰胺键的断裂和杂环部分热氧降解。该种晶型产品在195℃处即开始第一阶段分解，热稳定性差，增加了保存难度，且保质期短。专利cn201110168229.2是在丙酮+纯化水+乙醇组成的混合液中制备的头孢呋辛钠晶体，其稳定性研究数据表明，该晶型产品在阴凉库(15～20℃)条件下贮存12个月，产品颜色就达到了6#(2015年版中国药典规定不能超过6#)；专利cn201410105896.x在超声条件下，用乙醚、乙酸乙酯及二氯甲烷混合溶液体系获得头孢呋辛钠晶体，在20±2℃贮存18个月，颜色接近y5；专利cn201410814452.3是在甲醇、乙醇、正丙醇或丙酮中的一种或多种溶液中制备头孢呋辛钠晶体，该晶体dsc图谱只在235±2℃处有分解放热特征峰，产品不易分解，热稳定性高；专利cn201510330842.8采用超临界萃取技术与传统结晶技术相结合的方式制备头孢呋辛钠晶体，dsc图谱只在200℃～210℃有一个吸收峰；专利cn201610089845.1在异丙醇、甲醇和去离子水的混合液中制备头孢呋辛钠晶型；专利cn201610680936.2在丙酮、水及乙醇中制备头孢呋辛钠晶型。以上晶型稳定性得到了一定改善，但是均尚不能达到可以常温下保存的要求，或者在常温下保存保质期缩短，因此，市场上有必要研发一种头孢呋辛钠新晶型，进一步提高头孢呋辛钠原料药或其制剂的热稳定性，降低其保存难度，减少其存储、运输成本。技术实现要素：药物多晶型现象在药物研究中普遍存在。药物的多晶型现象会影响其理化性质，进而可能影响到药物的临床疗效。物质在结晶时由于受各种因素的影响，使分子内或分子键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。本发明人在对头孢呋辛钠进行了大量的研究后，通过改变结晶溶剂、结晶条件制得了一种不同于现有技术的晶型结构的头孢呋辛钠晶型化合物，并惊喜地发现该新的头孢呋辛钠晶型化合物的热稳定性明显优于现有技术的头孢呋辛钠，可以在保质期内实现常温储存。本发明的目的在于提供一种新的头孢呋辛钠晶型化合物，该晶型化合物相比于现有技术具有改善的热稳定性。同时，本发明的目的还在于提供一种包含所述的头孢呋辛钠晶型化合物的药物组合物，及所述的头孢呋辛钠晶型化合物的制备方法。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种式(i)所示的头孢呋辛钠晶型化合物，其中，所述的头孢呋辛钠晶型化合物使用cu-kα射线测量得到的x-射线粉末衍射谱图如图1所示。更进一步地，该头孢呋辛钠晶型的x-射线粉末衍射谱图数据如下：序号相对强度(％)衍射角2θ(度)强度d值136.212.35530947.15849215.912.87513646.87013349.314.19242196.23541418.416.44215765.38717553.417.41645645.08779629.418.56925184.774673.219.4262734.565784.620.2023964.3920199.123.0657803.852991034.824.50229733.630141123.224.94219843.567071210025.77185553.45425136.626.9255613.308681444.228.20337853.161581516.329.2713973.04879162.330.5651942.92247178.632.0467362.7907181034.0638572.62993192.435.3732072.53545204.635.7723902.50807211.536.7061292.44641221.337.7031112.38394232.139.6121822.27338一些实施方式中所述头孢呋辛钠晶型化合物，在差示扫描量热图谱中在256±2℃～259±2℃处有最大峰值。一些实施方式中所述头孢呋辛钠晶型化合物具有如图2所示的差示扫描量热特征峰。一种包含所述的头孢呋辛钠晶型化合物的药物组合物，所述药物组合物还包含其他药学上常用的辅料。一些实施方式中本发明所述头孢呋辛钠晶型化合物的药物组合物，所述的组合物的剂型为冻干粉针。本发明头孢呋辛钠晶型化合物及其药物组合物可以在制备治疗敏感细菌造成的感染的药物中应用，所述的感染包括耳、鼻、咽喉感染，生殖泌尿道感染，皮肤及软组织感染。本发明还进一步提供所述的头孢呋辛钠晶型化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：取头孢呋辛钠加入到4倍重量的水中，加热、搅拌至全溶得头孢呋辛水钠溶液，将头孢呋辛钠水溶液控制到60℃，在搅拌下缓慢滴加无水乙醇与乙腈的混合溶液，所述混合溶液无水乙醇与乙腈的体积比为7:3，直至溶液出现浑浊，停止搅拌，静置至室温，然后冷却保持0～5℃继续静置至过夜，过滤，干燥。本发明的头孢呋辛钠晶型化合物及对比例晶型样品的有关物质、含量及聚合物的检测方法采用《中国药典》(2015年)第261～263页中有关头孢呋辛钠有关物质、含量及聚合物的检测方法。附图说明图1：本发明实施例1制得的头孢呋辛钠晶型化合物的x射线粉末衍射图谱；图2：本发明实施例1制得的头孢呋辛钠晶型化合物的dsc图谱。具体实施方案下述是结合具体实施例和实验例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通常按照常规条件。实施例1：头孢呋辛钠晶型化合物取头孢呋辛钠100g加入到400ml的水中，加热、搅拌至全溶得头孢呋辛水钠溶液，将头孢呋辛钠水溶液控制到60℃，在搅拌下缓慢滴加无水乙醇与乙腈的混合溶液，所述混合溶液无水乙醇与乙腈的体积比为7:3，直至溶液出现浑浊，停止搅拌，静置至室温，然后冷却保持0～5℃继续静置过夜，过滤，经干燥即得，白色针状晶体。用hplc检测纯度为99.8％。将得到的头孢呋辛钠晶型化合物使用cu-kα射线测量得到的x-射线粉末衍射图谱如图1所示，其差示扫描量热(dsc)图谱如图2所示。对比例1：按专利cn201410105896.x说明书实施例1方法制备头孢呋辛钠晶体，得白色结晶性粉末，用hplc检测纯度为99.8％，熔点为247℃，该品为对比例1样品。对比例2：按专利cn201410814452.3说明书实施例1方法制备头孢呋辛钠晶体，得淡黄色粉末，用hplc检测纯度为99.5％，dsc图谱在235℃处有特征峰，该品为对比例2样品。对比例3：按专利cn201510330842.8说明书实施例1方法制备头孢呋辛钠晶体，得白色粉末，用hplc检测纯度为99.6％，为对比例3样品。对比例4：按专利cn201610089845.1说明书实施例1方法制备头孢呋辛钠晶体，得白色结晶性粉末，用hplc检测纯度为97.4％，为对比例4样品。对比例5：按专利cn201610680936.2说明书实施例1方法制备头孢呋辛钠晶体，得白色结晶性粉末，用hplc检测纯度为99.1％，为对比例5样品。稳定性试验稳定性试验目的是考察产品在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品生产、包装、运输条件提供科学依据。1：影响因素试验影响因素采用三个条件放置，样品高温试验为60℃、40℃条件下进行，高湿试验于25℃，rh92.5％、rh75％条件下进行，光照在5000lx放置，分别于5、10天取样，测定各项指标。实验结果见表1：表1样品影响因素试验结果结论：由影响因素试验结果可知，实施例样品与对比例样品1、对比例样品2、对比例样品3、对比例样品在高湿、高温、光照条件下，总杂及单杂变化不大，但是对比例样品聚合物含量有所增加，而实施例样品聚合物含量基本保持稳定；对比例样品5在高湿、高温、光照条件下，总杂及单杂变化较大，但聚合物含量比较稳定。上述实验结果提示，对比例样品应该低温、干燥、避光保存。2：加速试验参考影响因素试验结果，并结合上市品贮藏条件，拟定加速试验的条件为40℃±2℃、rh75％±5％。将试验样品按模拟上市包装的样品置于温度40℃±2℃、相对湿度rh75％±5％的恒温、恒湿箱中，分别于0、1、2、3、6月测定各项指标，加速试验结果见下表。表2样品加速试验结果结论：由加速试验结果可知，在温度40℃±2℃、相对湿度rh75％±10％条件下考察6个月条件下，对比例样品1、对比例样品2、对比例样品3、对比例样品4总杂及单杂变化不大，但是对比例样品聚合物含量增加明显；对比例样品5聚合物的变化相对较少，但是总杂及单杂增加较快；相比于对比例样品，本发明实施例样品，溶液澄清度、颜色、总杂、单杂及聚合物均符合变化相对较少，可见本发明实施例样品的稳定性好于对比例样品。3：长期试验由于样品加速试验是在40℃±2℃条件下进行，将样品按模拟上市包装的样品置于温度25℃±2℃、相对湿度rh60％±10％的恒温、恒湿箱中贮存，分别于0、3、6、9、12、18、24个月取样，测定各项指标。长期试验结果见下表。表3样品长期试验结果结论：众所周知，中国药典2015年版第二部中明确记载了头孢呋辛钠的质量标准，要求溶液应澄清、溶液颜色不得比6号黄绿色标准比色液更深、有关物质总杂不得大于3％，单杂不得大于1％，聚合物不得大于0.2％。由上述长期稳定性实验数据可知，本发明的头孢呋辛钠晶型化合物在长期试验(温度25℃±2℃、相对湿度rh60％±10％的恒温、恒湿箱中贮存)中稳定性较好，在第24个月溶液澄清度、颜色、单杂、总杂、聚合物均满足中国药典的相关要求。长期稳定性试验提示，本发明孢呋辛钠晶型化合物可以在常温下保存。应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。当前第1页12