本发明涉及一种二芳基乙内酰硫脲类化合物的制备方法及其中间体。
背景技术：
apalutamide为强生研发的用于治疗前列腺癌的药物。cn101454002a公开了其工艺路线：
该路线以n-甲基-4-氨基-2-氟苯甲酰胺、环丁酮和氰化钠为原料制得n-甲基-4(1-氰基环丁基氨基)-2-氟苯甲酰胺，再与5-异硫代氰酸基-3-三氟甲基吡啶-2-腈反应得到apalutamide。其收率只有30％，存在重大安全隐患(在酸性条件下使用了剧毒的氰化钠)且反应条件苛刻(环合反应需使用微波加热)。
同时，apalutamide类似物恩杂鲁胺的工艺路线多见文献报道：
1、cn103108549a
该路线以n-甲基-4-溴-2-氟苯甲酰胺和氨基并丁酸为原料制得2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-2-甲基丙酸，而后甲酯化，再与3-三氟甲基-4-腈基-异硫代氰酸苯酯反应得到恩杂鲁胺。其记载的收率为82％，但cn105461634a的对比实施例2曾重复该反应，收率仅为44.9％。
2、cn105461634a
其实施例1～3记载了与cn103108549a相似的环合反应，区别仅在于酯基不同，收率仅为50％～65％、且差异较大。由此可见，反应底物的结构对收率产生较大的影响。
3、wo2015/063720a1
其实施例6记载了与cn103108549a相似的环合反应，区别仅在于酯基不同，收率仅为50％，进一步印证了上述的结论：反应底物的结构对收率产生较大的影响。
4、cn103980141a
其实施例3记载了与cn103108549a相似的环合反应，区别仅在于溶剂(dmso:ea＝1:3)的些微不同，收率仅为70％、且差异较大。由此可见，环合反应的溶剂对收率产生较大的影响。
5、雄激素受体拮抗剂mdv3100的合成研究(精细化工中间体，第42卷第1期，第34～36页)
其记载了与wo2015/063720a1相似的环合反应，区别仅在于溶剂(dmf)的不同，收率仅为50％，进一步印证了上述的结论：环合反应的溶剂对收率产生较大的影响。
故而，本领域亟需一条操作安全、成本低且收率高的apalutamide工艺路线，但其研发存在诸多的不确定性。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是现有的apalutamide工艺路线操作危险收率低等缺陷，故而，本发明提供了一种二芳基乙内酰硫脲类化合物的制备方法及其中间体，该方法操作安全、成本低且收率高。
本发明提供了一种如式1所示的二芳基乙内酰硫脲类化合物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：在溶剂中，将化合物2和化合物3进行环合反应，得到化合物1即可；所述的溶剂为“体积比值(即二甲亚砜的体积除以醋酸异丙酯的体积所得之商)为2～3的二甲亚砜和醋酸异丙酯”、或者、甲苯；
在上述的化合物2和化合物3的反应中，所述的环合反应可在保护气体的存在下进行。所述的保护气体可为本领域该类反应常规的保护气体，例如氮气或氩气。
在上述的化合物2和化合物3的反应中，所述的溶剂与所述的化合物3的体积摩尔比值可为本领域该类反应常规的体积摩尔比值，例如0.3l/mol～0.6l/mol，又例如0.4l/mol～0.5l/mol。
在上述的化合物2和化合物3的反应中，所述的二甲亚砜和醋酸异丙酯的体积比值可为2.5～2.7。
在上述的化合物2和化合物3的反应中，所述的化合物2与所述的化合物3的摩尔比值可为本领域该类反应常规的摩尔比值，例如1.0～3.0，又例如1.5～2.5，还例如2.0～2.2。
在上述的化合物2和化合物3的反应中，所述的环合反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，例如80℃～120℃，又例如90℃～95℃或105℃～110℃，还例如90℃～92℃。
在上述的化合物2和化合物3的反应中，所述的环合反应以化合物2或化合物3不再反应时为止。所述的环合反应的时间例如6小时～20小时，又例如12小时～15小时。
在上述的化合物2和化合物3的反应中，所述的环合反应的后处理可为本领域该类反应常规的后处理，例如：以水稀释反应液后，用有机溶剂萃取，合并并去除有机相即可。
所述的水的用量可为本领域该类后处理常规的用量，其与反应液的体积比值可为1.5～3.0，又可为1.8～2.1。
所述的有机溶剂可为本领域该类后处理常规的有机溶剂，例如醋酸异丙酯或甲苯。所述的有机溶剂的用量可为本领域该类后处理常规的用量，其与反应液的体积比值可为4.0～7.0，又可为5.0～6.0。
所述的萃取的次数可为一次或多次(例如2次、3次或4次)。
所述的去除有机相的手段可为本领域常规的手段，例如蒸馏，又例如减压蒸馏。
所述的去除有机相后，还可包括重结晶步骤。所述的重结晶的溶剂可为异丙醇。所述的重结晶的次数可为一次或多次(例如2次、3次或4次)。
所述的二芳基乙内酰硫脲类化合物1的制备方法，还可进一步包括下述步骤：在溶剂中，在水的存在下，将化合物4和化合物5进行取代反应，得到化合物3即可；
其中，y+为碱金属离子(例如li+、na+和k+中的一种或多种，又例如k+)；x为离去基团(例如，br-和/或i-；又例如，i-)。
在上述的化合物4和化合物5的反应中，所述的溶剂可为本领域该类反应常规的溶剂，例如极性有机溶剂。所述的极性有机溶剂可为本领域该类反应常规的极性有机溶剂，例如二甲基亚砜(dmso)、二甲基甲酰胺(dmf)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲基乙酰胺(dma)、醋酸异丙酯(ipac)和异丙醇(ipa)中的一种或多种，又例如dmf。
在上述的化合物4和化合物5的反应中，所述的溶剂与所述的化合物5的体积摩尔比值可为本领域该类反应常规的体积摩尔比值，例如1.0l/mol～2.0l/mol，又例如1.3l/mol～1.5l/mol。
在上述的化合物4和化合物5的反应中，所述的水与所述的溶剂的体积比值可为本领域该类反应常规的体积比值，例如0.0005～0.0025，又例如0.001～0.002。
在上述的化合物4和化合物5的反应中，所述的化合物4与所述的化合物5的摩尔比值可为本领域该类反应常规的摩尔比值，例如1.0～2.0，又例如1.0～1.2。
在上述的化合物4和化合物5的反应中，所述的取代反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，例如35℃～50℃，又例如40℃～45℃。
在上述的化合物4和化合物5的反应中，所述的取代反应以化合物4或化合物5不再反应时为止。所述的取代反应的时间例如2小时～10小时，又例如2.5小时～5小时。
在上述的化合物4和化合物5的反应中，所述的取代反应的加料顺序可为本领域该类反应常规的加料顺序，例如，最后加入(其加料温度可为本领域该类反应常规的加料温度，例如5～10℃)化合物4。又例如，最后分批加入(其加料温度可为本领域该类反应常规的加料温度，例如5～10℃)化合物4。
在上述的化合物4和化合物5的反应中，所述的取代反应的后处理可为本领域该类反应常规的后处理，例如：以水稀释反应液后，过滤即可。所述的水的用量可为本领域该类后处理常规的用量，其与反应液的体积比值可为2.0～3.0。
所述的二芳基乙内酰硫脲类化合物1的制备方法，还可进一步包括下述步骤：在溶剂中，将化合物6与碱进行中和反应，得到化合物5即可；所述的碱为包含y+的碱；
在上述的化合物6的反应中，所述的溶剂可为本领域该类反应常规的溶剂，例如极性有机溶剂。所述的极性有机溶剂可为本领域该类反应常规的极性有机溶剂，例如二甲基亚砜(dmso)、二甲基甲酰胺(dmf)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲基乙酰胺(dma)、醋酸异丙酯(ipac)和异丙醇(ipa)中的一种或多种，又例如dmf。
在上述的化合物6的反应中，所述的溶剂与所述的化合物6的体积摩尔比值可为本领域该类反应常规的体积摩尔比值，例如1.0l/mol～2.0l/mol，又例如1.3l/mol～1.5l/mol。
在上述的化合物6的反应中，所述的中和反应还可在水的存在下进行。
所述的水与所述的溶剂的体积比值可为本领域该类反应常规的体积比值，例如0.0005～0.0025，又例如0.001～0.002。
在上述的化合物6的反应中，所述的碱可为包含y+的无机碱。例如，当y+为k+时，所述的碱可为碳酸钾和/或氢氧化钾。
在上述的化合物6的反应中，所述的碱与所述的化合物6的摩尔比值可为本领域该类反应常规的摩尔比值，例如1.0～2.0，又例如1.0～1.2。
在上述的化合物6的反应中，所述的中和反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，例如5℃～50℃，又例如15℃～25℃。
在上述的化合物6的反应中，所述的中和反应以化合物6不再反应时为止。所述的中和反应的时间例如0.1小时～10小时，又例如0.2小时～1小时。
上述的化合物6的反应完成后，可不经后处理或经简单后处理，直接进行上述的取代反应；或者，上述的化合物6的反应与上述的取代反应(即化合物5和化合物4的取代反应)同时进行。例如，将上述的取代反应(即化合物5和化合物4的取代反应)中的化合物5替换为化合物6，并在碱的存在下进行(以完成中和反应)。
所述的二芳基乙内酰硫脲类化合物1的制备方法，还可进一步包括下述步骤：在溶剂中，将化合物7与酸进行酸化反应，得到化合物6即可；
其中，
在上述的化合物7的反应中，所述的溶剂可为本领域该类反应常规的溶剂，例如水和/或极性有机溶剂。所述的极性有机溶剂可为本领域该类反应常规的极性有机溶剂，例如二甲基亚砜(dmso)、二甲基甲酰胺(dmf)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲基乙酰胺(dma)、醋酸异丙酯(ipac)和异丙醇(ipa)中的一种或多种，又例如dmf。
当所述的溶剂为水和/或极性有机溶剂时，所述的水与所述的极性有机溶剂的体积比值可为1.0～2.0，又可为1.4～1.6。
在上述的化合物7的反应中，所述的溶剂与所述的化合物7的体积摩尔比值可为本领域该类反应常规的体积摩尔比值，例如2.0l/mol～8.0l/mol，又例如4.0l/mol～5.0l/mol。
在上述的化合物7的反应中，所述的酸可为本领域该类反应常规的酸，例如hcl。当时，所述的hcl可以hcl的水溶液(例如浓盐酸)的形式使用。
在上述的化合物7的反应中，所述的酸化反应的酸化程度可为本领域该类反应常规的酸化程度，例如调节ph至3-4。
在上述的化合物7的反应中，所述的酸化反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，例如5℃～50℃，又例如10℃～15℃。
所述的二芳基乙内酰硫脲类化合物1的制备方法，还可进一步包括下述步骤：在溶剂中，在水、碱和一价铜盐的存在下，将化合物9和化合物8进行取代反应，得到化合物7即可；
其中，
在上述的化合物9和化合物8的反应中，所述的取代反应可在保护气体的存在下进行。所述的保护气体可为本领域该类反应常规的保护气体，例如氮气或氩气。
在上述的化合物9和化合物8的反应中，所述的溶剂可为本领域该类反应常规的溶剂，例如极性有机溶剂。所述的极性有机溶剂可为本领域该类反应常规的极性有机溶剂，例如二甲基亚砜(dmso)、二甲基甲酰胺(dmf)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲基乙酰胺(dma)、醋酸异丙酯(ipac)和异丙醇(ipa)中的一种或多种，又例如dmf。
在上述的化合物9和化合物8的反应中，所述的溶剂与所述的化合物8的体积摩尔比值可为本领域该类反应常规的体积摩尔比值，例如1.0l/mol～3.0l/mol，又例如1.4l/mol～1.5l/mol。
在上述的化合物9和化合物8的反应中，所述的水与所述的溶剂的体积比值可为本领域该类反应常规的体积比值，例如0.01～0.10，又例如0.03～0.05。
在上述的化合物9和化合物8的反应中，所述的碱可为无机碱。例如，当
在上述的化合物9和化合物8的反应中，所述的碱与所述的化合物8的摩尔比值可为本领域该类反应常规的摩尔比值，例如1.0～4.0，又例如1.3～3.3。
在上述的化合物9和化合物8的反应中，所述的一价铜盐可为本领域该类反应常规的一价铜盐，例如氯化亚铜和/或碘化亚铜。
在上述的化合物9和化合物8的反应中，所述的一价铜盐与所述的化合物8的摩尔比值可为本领域该类反应常规的摩尔比值，例如0.05～0.35，又例如0.15～0.25，还例如0.20。
在上述的化合物9和化合物8的反应中，所述的化合物9与所述的化合物8的摩尔比值可为本领域该类反应常规的摩尔比值，例如1.0～2.5，又例如1.5～2.0。
在上述的化合物9和化合物8的反应中，所述的取代反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，例如90℃～120℃，又例如100℃～110℃，还例如100℃～105℃。
在上述的化合物9和化合物8的反应中，所述的取代反应以化合物9或化合物8不再反应时为止。所述的取代反应的时间例如10小时～20小时，又例如12小时～15小时。
上述的化合物9和化合物8的反应完成后，可不经后处理或经简单后处理，直接进行上述的取代反应(即化合物5[其与化合物7实质等同]和化合物4)。
上述的化合物9和化合物8的反应完成后，还可不经后处理或经简单后处理，直接进行上述的酸化反应。
所述的二芳基乙内酰硫脲类化合物1的制备方法，还可进一步包括下述步骤：在溶剂中，将化合物10或其与酸形成的盐、与碱进行中和反应，得到化合物9即可；所述的碱为包含
在上述的化合物10的反应中，所述的“与酸形成的盐”中的酸可为本领域常规的酸，例如盐酸、硫酸和硝酸中的一种或多种，又例如盐酸。
在上述的化合物10的反应中，所述的溶剂可为本领域该类反应常规的溶剂，例如极性有机溶剂。所述的极性有机溶剂可为本领域该类反应常规的极性有机溶剂，例如二甲基亚砜(dmso)、二甲基甲酰胺(dmf)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲基乙酰胺(dma)、醋酸异丙酯(ipac)和异丙醇(ipa)中的一种或多种，又例如dmf。
在上述的化合物10的反应中，所述的溶剂与“所述的化合物10、或、其与酸形成的盐”的体积摩尔比值可为本领域该类反应常规的体积摩尔比值，例如1.0l/mol～2.0l/mol，又例如1.4l/mol～1.5l/mol。
在上述的化合物10的反应中，所述的中和反应还可在水的存在下进行。
所述的水与所述的溶剂的体积比值可为本领域该类反应常规的体积比值，例如0.01～0.10，又例如0.03～0.05。
在上述的化合物10的反应中，所述的碱可为包含
在上述的化合物10的反应中，所述的碱与“所述的化合物10、或、其与酸形成的盐”的摩尔比值可为本领域该类反应常规的摩尔比值，例如1.0～4.0，又例如1.0～2.0。
在上述的化合物10的反应中，所述的中和反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，例如5℃～110℃，又例如15℃～25℃。
在上述的化合物10的反应中，所述的中和反应以化合物10不再反应时为止。所述的中和反应的时间例如0.1小时～10小时，又例如0.2小时～1小时。
上述的化合物10的反应完成后，可不经后处理或经简单后处理，直接进行上述的取代反应(即化合物9和化合物8的取代反应)，或者，上述的化合物10的反应与上述的取代反应(即化合物9和化合物8的取代反应)同时进行，例如，将上述的化合物9和化合物8的反应中的化合物9替换为“化合物10、或、其与酸形成的盐”，并增加碱的用量，以完成中和反应。
所述的二芳基乙内酰硫脲类化合物1的制备方法可如下所示：
本发明还提供了一种如式3所示的氨基酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：在溶剂中，在水的存在下，将化合物4和化合物5进行取代反应，得到化合物3即可；
其中，y+为碱金属离子(例如li+、na+和k+中的一种或多种，又例如k+)；x为离去基团(例如，br-和/或i-；又例如，i-)。
上述的化合物4和化合物5的反应的各项参数均如二芳基乙内酰硫脲类化合物1的制备方法所述。
所述的氨基酸酯类化合物3的制备方法，还可进一步包括下述步骤：在溶剂中，将化合物6与碱进行中和反应，得到化合物5即可；所述的碱为包含y+的碱；
上述的化合物6的反应的各项参数均如二芳基乙内酰硫脲类化合物1的制备方法所述。
所述的氨基酸酯类化合物3的制备方法，还可进一步包括下述步骤：在溶剂中，将化合物7与酸进行酸化反应，得到化合物6即可；
上述的化合物7的反应的各项参数均如二芳基乙内酰硫脲类化合物1的制备方法所述。
所述的氨基酸酯类化合物3的制备方法，还可进一步包括下述步骤：在溶剂中，在水、碱和一价铜盐的存在下，将化合物9和化合物8进行取代反应，得到化合物7即可；
其中，
上述的化合物8和化合物9的反应的各项参数均如二芳基乙内酰硫脲类化合物1的制备方法所述。
所述的氨基酸酯类化合物3的制备方法，还可进一步包括下述步骤：在溶剂中，将化合物10或其与酸形成的盐、与碱进行中和反应，得到化合物9即可；所述的碱为包含
上述的化合物10的反应的各项参数均如二芳基乙内酰硫脲类化合物1的制备方法所述。
所述的氨基酸酯类化合物3的制备方法可如下所示：
本发明还提供了一种如式5所示的氨基酸盐类化合物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：在溶剂中，将化合物6与碱进行中和反应，得到化合物5即可；所述的碱为包含y+的碱；
上述的化合物6的反应的各项参数均如二芳基乙内酰硫脲类化合物1的制备方法所述。
所述的氨基酸盐类化合物5的制备方法，还可进一步包括下述步骤：在溶剂中，将化合物7与酸进行酸化反应，得到化合物6即可；
上述的化合物7的反应的各项参数均如二芳基乙内酰硫脲类化合物1的制备方法所述。
所述的氨基酸盐类化合物5的制备方法，还可进一步包括下述步骤：在溶剂中，在水、碱和一价铜盐的存在下，将化合物9和化合物8进行取代反应，得到化合物7即可；
其中，
上述的化合物8和化合物9的反应的各项参数均如二芳基乙内酰硫脲类化合物1的制备方法所述。
所述的氨基酸盐类化合物5的制备方法，还可进一步包括下述步骤：在溶剂中，将化合物10或其与酸形成的盐、与碱进行中和反应，得到化合物9即可；所述的碱为包含
上述的化合物10的反应的各项参数均如二芳基乙内酰硫脲类化合物1的制备方法所述。
所述的氨基酸盐类化合物5的制备方法可如下所示：
本发明还提供了一种如式6所示的氨基酸类化合物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：在溶剂中，将化合物7与酸进行酸化反应，得到化合物6即可；
上述的化合物7的反应的各项参数均如二芳基乙内酰硫脲类化合物1的制备方法所述。
所述的氨基酸类化合物6的制备方法，还可进一步包括下述步骤：在溶剂中，在水、碱和一价铜盐的存在下，将化合物9和化合物8进行取代反应，得到化合物7即可；
其中，
上述的化合物8和化合物9的反应的各项参数均如二芳基乙内酰硫脲类化合物1的制备方法所述。
所述的氨基酸类化合物6的制备方法，还可进一步包括下述步骤：在溶剂中，将化合物10或其与酸形成的盐、与碱进行中和反应，得到化合物9即可；所述的碱为包含
上述的化合物10的反应的各项参数均如二芳基乙内酰硫脲类化合物1的制备方法所述。
所述的氨基酸类化合物6的制备方法可如下所示：
本发明还提供了一种如式7所示的氨基酸盐类化合物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：在溶剂中，在水、碱和一价铜盐的存在下，将化合物9和化合物8进行取代反应，得到化合物7即可；
其中，
上述的化合物8和化合物9的反应的各项参数均如二芳基乙内酰硫脲类化合物1的制备方法所述。
所述的氨基酸盐类化合物7的制备方法，还可进一步包括下述步骤：在溶剂中，将化合物10或其与酸形成的盐、与碱进行中和反应，得到化合物9即可；所述的碱为包含
上述的化合物10的反应的各项参数均如二芳基乙内酰硫脲类化合物1的制备方法所述。
所述的氨基酸盐类化合物7的制备方法可如下所示：
本发明还提供了一种如式3、5或6所示的化合物
其中，y+为碱金属离子(例如li+、na+和k+中的一种或多种，又例如k+)。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
术语“离去基团”是那些在诸如亲核取代期间发生的异裂中带着一对电子脱离的基团。好的离去基团包括但不限于：cl-、br-、i-、三氟甲磺酸盐、重氮盐、氟磺酸盐、甲苯磺酸盐和甲磺酸盐。特别的离去基团包括cl-、br-或i-。更特别的基团包括br-或i-。
术语“室温”是指15℃～25℃。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：该方法操作安全、成本低且收率高。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例11-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-甲酸
在室温将4-溴-2-氟-n-甲基苯甲酰胺(2kg，8.62mol)，碳酸钾(3.93kg，28.48mol)，氯化亚铜(0.17kg，1.72mol)，1-氨基环丁甲酸盐酸盐(1.96kg，12.94mol)在dmf(12l)中混合，加入去离子水(0.36l)并氮气保护。将反应混合物搅拌并加热至100℃至105℃，保温反应12小时。反应结束后将反应液降温至室温，而后抽入至水(17l)中稀释，并用乙酸乙酯(12l×2)洗涤。分层后水层降温至10-15℃下，并用浓盐酸(1.35kg)调节ph至3-4。在5℃保温析晶2小时。放料离心，并用水淋洗(1l×2)，烘干得到标题化合物1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-甲酸1.73kg，纯度(hplc)99.35％，收率75.2％。ms(m/z):267(m+1)；熔点：215-216℃。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:12.63(s,1h),7.68-7.63(m,1h),7.47(t,j＝8.8hz,1h),7.18(s,1h),6.24(dd,j＝8.6,2.2hz,1h),6.01(dd,j＝14.3,2.2hz,1h),2.74(d,j＝4.5hz,3h),2.65-2.55(m,2h),2.15(dt,j＝11.6,8.5hz,2h),1.98(qd,j＝8.9,5.7hz,2h).
实施例21-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-甲酸甲酯
在室温将1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-甲酸(1.5kg，5.64mol)，碳酸钾(0.93kg，6.74mol)在dmf(7.5l)中混合并搅拌10分钟，加入去离子水(15ml)后降温至5℃，而后分批加入碘甲烷(0.8kg，5.63mol)，加毕将反应混合物升温至40℃保温反应2.5小时。反应结束后将反应液降温至室温，而后向反应液中加水(15l)稀释再将溶液进一步降温至5℃搅拌析晶保持2小时后过滤水洗(6l×2)，烘干得到1.45kg1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-甲酸甲酯，纯度(hplc)99.64％，收率91.8％。ms(m/z):281(m+1)；熔点：184-184.5℃。1hnmr(cdcl3,400mhz,)δ:7.89(t,j＝8.9hz,1h),6.66-6.55(m,1h),6.30(dd,j＝8.7,2.3hz,1h),6.05(dd,j＝14.9,2.3hz,1h),4.90(s,1h),3.71(s,3h),2.98(dd,j＝4.8,1.1hz,3h),2.79-2.70(m,2h),2.27-2.18(m,2h),2.15-2.05(m,2h).
实施例34-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-n-甲基苯甲酰胺
氮气保护下，将1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-甲酸甲酯(200g，0.71mol)，5-异硫代氰酸基-3-(三氟甲基)吡啶-2-腈(327.16g，1.43mol)加入至dmso(200ml)和醋酸异丙酯(80ml)的混合溶液中，搅拌，并加热至90-92℃保温反应12小时。反应结束后将反应液冷却至室温，加入水(600ml)稀释并用醋酸异丙酯(1.2l)萃取，水层再用醋酸异丙酯(300ml×3)提取，合并有机层减压浓缩至近干。向浓缩物中加入异丙醇(2.72l)，氮气保护下升温溶清，而后降温至5℃保温析晶2小时，过滤，用冷异丙醇(240ml)洗涤一次，烘干得标题粗产物231.6g，收率67.98％，纯度99.45％。产物可通过异丙醇进一步重结晶纯化。ms(m/z):478(m+1)；熔点：194.5-195℃；1hnmr(cdcl3，400mhz)δ:9.08(d，j＝2.1hz，1h)，8.34(d，j＝2.1hz，1h)，8.31(dd，j＝8.3，8.3hz，1h)，7.26(dd，j＝8.3，1.9hz，1h),7.17(dd，j＝11.4，1.9hz，1h)，6.75(q，j＝4.8hz，1h)，3.07(d，j＝4.9hz，3h)，2.75-2.67(m，2h)，2.60-2.51(m，2h)，2.31-2.19(m，1h)，1.76-1.66(m，1h)。
实施例44-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-n-甲基苯甲酰胺
氮气保护下，将1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-甲酸甲酯(150g，0.54mol)，5-异硫代氰酸基-3-(三氟甲基)吡啶-2-腈(245.36g，1.07mol)加入至甲苯(250ml)中，搅拌，并加热至105-110℃保温反应6小时。反应结束后将反应液冷却至室温，加入水(450ml)稀释并用甲苯(1l)萃取，水层再用甲苯(200ml×3)提取，合并有机层减压浓缩至近干。向浓缩物中加入异丙醇(2l)，氮气保护下升温溶清，而后降温至5℃保温析晶2小时，过滤，用冷异丙醇(180ml)洗涤一次，烘干得标题粗产物221.5g，收率86.7％，纯度99.68％。产物可通过异丙醇进一步重结晶纯化。ms(m/z):478(m+1)；熔点：194.5-195℃；其核磁数据基本同实施例3。