本发明涉及一种药物中间体氟他胺的合成方法,属于医药合成技术领域。
背景技术：
氟他胺在人体内可经新陈代谢转变为经基氟他胺，它具有着生物活性，可阻止雄性激素在靶细胞中的作用，从而对前列腺癌产生功效。氟他胺的缺点在于在竞争性地抑制双氢睾酮对前列腺刺激作用的同时，抑制雄激素对下丘腩的负反馈作用，最终可使得睾丸t分泌的增加，从而使得疗效下降。与具有相似结构的同样为抗雄性激素类前列腺药物相比，氟他胺具有副作用小，合成简单等优点。最近，出现了以鳌合氟他胺类似物作为前列腺癌单光子发射计算机断层成像术(spect)放射性药物的研究报道，这为前列腺癌的诊断提供了更好的方法。因此，氟他胺的工艺研发为前列腺癌的诊断和治疗提供了良好的条件，具有巨大的应用前景。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种药物中间体氟他胺的合成方法，该方法能在低温条件下催化氟他胺合成反应,具有较高的产物选择性。
一种异丁酸酐制氟他胺的合成方法，该方法包括以下步骤：
步骤1、100ml的三口烧瓶中加入20ml的正己烷后，加入2.0g催化剂和3.22g间三氟甲基苯胺，开动磁力搅拌，加热至45℃，在30min内滴加完6.32g异丁酸酐，保温1h，取样分析；
步骤2、向反应液中加入10ml水，加毕温度降低，再次加入10ml30%的naoh溶液，温度升至50℃以上，升温至70℃，保温15min，放入冰机中，降温至10℃，过滤，60℃真空干燥，得白色固体；
步骤3、将装有机械搅拌，温度计的100ml三颈瓶放入冰机中，加入23ml浓硫酸，搅拌，加入10.75g的间异丁酰胺基三氟甲苯，待固体溶解以后，保持温度为-5℃，加入2.3ml95%发烟hn03，搅拌3h；
步骤4、将上述反应物倒入到一定量的冰水混合物中，呈粘稠状固体，加入80g甲苯，搅拌，分液，上层有机相用3%的碳酸氢钠溶液洗三次，后水洗三次，旋蒸除去溶剂，得黄色固体；
步骤5、将上述黄色固体加入到烧瓶中，加入20ml乙醇，升温回流，加入固体质量1%的活
性炭，搅拌5min，趁热过滤，滤液冷却至室温，向其中缓慢加入石油醚至溶液呈浑浊，于0℃下冷藏3h，过滤，60℃干燥，得淡黄色固体氟他胺。
所述的pfsa/sio2复合固体酸催化剂制备方法如下：
步骤1、向50.00g正硅酸乙酯中加入17.30去离子水，搅拌下加入0.04mo1/l的hcl溶液
12.50g，一直搅拌至溶液澄清;搅拌下将水解后的正硅酸乙酯溶液加入到42.40全氟磺酸树脂溶液和46.64g0.05mol/l的naoh溶液的混合液中，溶液很快凝胶;
步骤2、将凝胶于75℃条件下覆盖铝箔纸烘干2d，除去液态水;然后去掉铝箔纸，将其放置于95℃恒温干燥箱中干燥2d，得到固体颗粒;最后，将固体颗粒在放置于140℃真空干燥箱中，干燥2d，除去所有的水，得到完全干燥的固体颗粒；
步骤3、将上述固体颗粒碾碎后，用摩尔浓度为3.0mol/l的hcl溶液浸泡5次，每次约3min，然后再用纯水洗涤5次，每次约3min，烘干。将烘干后的固体颗粒于300℃马弗炉中锻烧，得到pfsa/sio2复合固体酸催化剂。
有益效果：本发明提供了一种药物中间体氟他胺的合成方法，利用溶胶一凝胶法与锻烧相结合的方法，以sio2为载体，将全氟磺酸树脂溶液直接分散于多孔的sio2胶体为骨架上，并严格探究原料之间的配比关系，开发了一种具有一定的晶型、晶粒大小、孔隙结构、比表面积以及高机械强度的pfsa/sio2复合固体酸催化剂；而且催化剂酸性强，催化效率高，易于分离和回收，酸性中心暴露充分，催化活性稳定，可重复利用率高等特点，氟他胺制备方法具有简单易行，制备周期短等特点，工艺过程所用原料和催化剂效率高，简单便捷，而且易回收、可再生、极环保、应用范围广，对异丁酸酐制氟他胺具有优异的的催化效果。
具体实施方式
实施例1
一种药物中间体氟他胺的合成方法，该方法包括以下步骤：
步骤1、100ml的三口烧瓶中加入20ml的正己烷后，加入2.0g催化剂和3.22g间三氟甲基苯胺，开动磁力搅拌，加热至45℃，在30min内滴加完6.32g异丁酸酐，保温1h，取样分析；
步骤2、向反应液中加入10ml水，加毕温度降低，再次加入10ml30%的naoh溶液，温度升至50℃以上，升温至70℃，保温15min，放入冰机中，降温至10℃，过滤，60℃真空干燥，得白色固体；
步骤3、将装有机械搅拌，温度计的100ml三颈瓶放入冰机中，加入23ml浓硫酸，搅拌，加入10.75g的间异丁酰胺基三氟甲苯，待固体溶解以后，保持温度为-5℃，加入2.3ml95%发烟hn03，搅拌3h；
步骤4、将上述反应物倒入到一定量的冰水混合物中，呈粘稠状固体，加入80g甲苯，搅拌，分液，上层有机相用3%的碳酸氢钠溶液洗三次，后水洗三次，旋蒸除去溶剂，得黄色固体；
步骤5、将上述黄色固体加入到烧瓶中，加入20ml乙醇，升温回流，加入固体质量1%的活
性炭，搅拌5min，趁热过滤，滤液冷却至室温，向其中缓慢加入石油醚至溶液呈浑浊，于0℃下冷藏3h，过滤，60℃干燥，得淡黄色固体氟他胺。
所述的pfsa/sio2复合固体酸催化剂制备方法如下：
步骤1、向50.00g正硅酸乙酯中加入17.30去离子水，搅拌下加入0.04mo1/l的hcl溶液
12.50g，一直搅拌至溶液澄清;搅拌下将水解后的正硅酸乙酯溶液加入到42.40全氟磺酸树脂溶液和46.64g0.05mol/l的naoh溶液的混合液中，溶液很快凝胶;
步骤2、将凝胶于75℃条件下覆盖铝箔纸烘干2d，除去液态水;然后去掉铝箔纸，将其放置于95℃恒温干燥箱中干燥2d，得到固体颗粒;最后，将固体颗粒在放置于140℃真空干燥箱中，干燥2d，除去所有的水，得到完全干燥的固体颗粒；
步骤3、将上述固体颗粒碾碎后，用摩尔浓度为3.0mol/l的hcl溶液浸泡5次，每次约3min，然后再用纯水洗涤5次，每次约3min，烘干。将烘干后的固体颗粒于300℃马弗炉中锻烧，得到pfsa/sio2复合固体酸催化剂。
实施例2
步骤1、100ml的三口烧瓶中加入20ml的正己烷后，加入2.0g催化剂和1.61间三氟甲基苯胺，开动磁力搅拌，加热至45℃，在30min内滴加完6.32g异丁酸酐，保温1h，取样分析；其余步骤同实施例1。
实施例3
步骤1、100ml的三口烧瓶中加入20ml的正己烷后，加入2.0g催化剂和0.81间三氟甲基苯胺，开动磁力搅拌，加热至45℃，在30min内滴加完6.32g异丁酸酐，保温1h，取样分析；其余步骤同实施例1。
实施例4
步骤1、100ml的三口烧瓶中加入20ml的正己烷后，加入2.0g催化剂和0.40间三氟甲基苯胺，开动磁力搅拌，加热至45℃，在30min内滴加完6.32g异丁酸酐，保温1h，取样分析；其余步骤同实施例1。
实施例5
步骤1、100ml的三口烧瓶中加入20ml的正己烷后，加入2.0g催化剂和0.21间三氟甲基苯胺，开动磁力搅拌，加热至45℃，在30min内滴加完6.32g异丁酸酐，保温1h，取样分析；其余步骤同实施例1。
实施例6
步骤1、100ml的三口烧瓶中加入20ml的正己烷后，加入2.0g催化剂和6.44间三氟甲基苯胺，开动磁力搅拌，加热至45℃，在30min内滴加完6.32g异丁酸酐，保温1h，取样分析；其余步骤同实施例1。
实施例7
步骤1、100ml的三口烧瓶中加入20ml的正己烷后，加入2.0g催化剂和12.88间三氟甲基苯胺，开动磁力搅拌，加热至45℃，在30min内滴加完6.32g异丁酸酐，保温1h，取样分析；其余步骤同实施例1。
实施例8
步骤1、100ml的三口烧瓶中加入20ml的正己烷后，加入2.0g催化剂和25.76间三氟甲基苯胺，开动磁力搅拌，加热至45℃，在30min内滴加完6.32g异丁酸酐，保温1h，取样分析；其余步骤同实施例1。
实施例9
步骤1、100ml的三口烧瓶中加入20ml的正己烷后，加入2.0g催化剂和8.6间三氟甲基苯胺，开动磁力搅拌，加热至45℃，在30min内滴加完6.32g异丁酸酐，保温1h，取样分析；其余步骤同实施例1。
实施例10
步骤1、100ml的三口烧瓶中加入20ml的正己烷后，加入2.0g催化剂和12.01间三氟甲基苯胺，开动磁力搅拌，加热至45℃，在30min内滴加完6.32g异丁酸酐，保温1h，取样分析；其余步骤同实施例1。
对照例1
与实施例1不同点在于：氟他胺的合成的步骤3中，不再加入间异丁酰胺基三氟甲苯，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例2
与实施例1不同点在于：：氟他胺的合成的步骤3中，不再加入浓硝酸，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例3
与实施例1不同点在于：氟他胺的合成的步骤3中，浓硝酸和浓硫酸体积比为1:3，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例4
与实施例1不同点在于：氟他胺的合成的步骤3中，浓硝酸和浓硫酸体积比为3:1，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例5
与实施例1不同点在于：催化剂制备的步骤1中，不再加入全氟磺酸树脂溶液，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例6
与实施例1不同点在于：催化剂制备的步骤1中，不再加入正硅酸乙酯，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例7
与实施例1不同点在于：催化剂制备步骤1中，正硅酸乙酯和全氟磺酸树脂质量比为10:1，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例8
与实施例1不同点在于：催化剂制备步骤1中，正硅酸乙酯和全氟磺酸树脂质量比为1:10，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例9
与实施例1不同点在于：催化剂制备步骤3中，用摩尔浓度为3.0mol/l的naoh溶液浸泡5次，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例10
与实施例1不同点在于：催化剂制备步骤3中，用摩尔浓度为3.0mol/l的nh4cl溶液浸泡5次，其余步骤与实施例1完全相同。
实施例和对照例不同条件下的反应结果如表所示
实验结果表明催化剂对异丁酸酐制氟他胺的合成反应具有良好的催化效果，在反应条件一定
时，氟他胺收率越高，催化性能越好，反之越差；在异丁酸酐、间三氟甲基苯胺的质量之比为2：1时，其他配料固定，合成效果最好，与实施例1不同点在于，实施例2至实施例10分别改变主要原料异丁酸酐、间三氟甲基苯胺的用量和配比，对合成产物的收率有不同的影响；对照例1至对照例4不再加入间异丁酰胺基三氟甲苯并改变浓硝酸和浓硫酸的配比，其他步骤完全相同，导致氟他胺收率明显降低，说明浓酸的氧化和间异丁酰胺基三氟甲苯对反应产生产生重要影响；对照例5至对照例8不再加入全氟磺酸树脂和正硅酸乙酯并改变其配比，使得产物的收率降低，反应效果明显变差，在全氟磺酸树脂和正硅酸乙酯质量比为4:5时的氟他胺的合成收率最高；对照例9至对照例10用摩尔浓度为3.0mol/l氢氧化钠和氯化铵分别取代盐酸进行后处理，催化剂的酸性结构发生变化，催化效果明显变差，氟他胺的收率依然不高；因此使用本发明的合成方法对异丁酸酐制氟他胺的合成反应具有优异的催化效果。