本发明涉及医药领域，具体涉及一种lcz696中间体的合成方法。
背景技术：
lcz696在降低心血管死亡，心衰住院率，及全因死亡方面更有效，耐受性更好，具有独特的多种神经内分泌效应，具有多靶点神经内分泌阻断作用，对于心衰作用效果很好。
(r)-叔丁基(1-([1,1’-联苯]-4-基)-3羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯作为lcz696中间体，具有广阔的市场前景。但是现行工艺大量，溶剂成本高，操作繁琐，工艺周期长，且设备损耗大且收率较低等不足，因此探索新的(r)-叔丁基(1-([1,1’-联苯]-4-基)-3羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯工艺，降低生产成本已成为近期lcz696有关研究的重点。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种更加经济、收率更高且操作简单、安全、环保、反应条件温和、工业适应性强的lcz696中间体的合成方法。
本发明是通过如下技术方案来实现的：
一种lcz696中间体的合成方法包括步骤：
s1.将4-溴联苯、镁、有机溶剂加入反应器中，加入单质碘粒40-45℃下引发，滴加4-溴联苯有机溶液，反应1-2h后降温至0-5℃，加入碘化亚铜，继续降温至-15—-20℃，滴加有机溶剂溶解的(s)-环氧氯丙烷，搅拌反应2.0h；
s2.向反应釜中滴入酸液，滴加完毕后，加热升温至30.0-40.0℃，充分搅拌0.5-2.0h，静置分层，收集四氢呋喃相，蒸出固体，水相用溶解溶剂提取，合并有机相并且溶解固体后进行热过滤，减压蒸馏有机相；
s3.向反应釜中加入无水乙醇，混合均匀，升温至50.0-60.0℃，停止加热，向反应釜中滴加一级水，1.0-1.5h加毕，将母液降温至10.0-25.0℃，保温搅拌1.0h；过滤，滤饼用一级水洗涤得湿粗品，湿粗品用环己烷40.0-45.0℃下打浆，再降温至5.0-10.0℃，过滤，使用环己烷洗涤干燥得产物；
s4.将步骤s3所得产物、甲苯、三苯基膦、丁二酰亚胺入反应器中搅拌，滴加偶氮二甲酸二异丙酯与甲苯的混合液，滴加完毕后0-5.0℃保温2h，旋蒸除去甲苯，加入盐酸和水在100-108℃温度下进行水解反应15-20h，水解完后加热分液，有机相放入加入甲苯的釜中搅拌，降至15.0-25.0℃，保温搅拌1.0h，过滤，用甲苯洗涤后得到粗品产物，上层水相降温至15.0-25.0℃搅拌1.0h，然后过滤也得到粗品产物，粗品产物合并后用二氯甲烷打浆，降温至10.0-35.0℃，搅拌1.0h，过滤，用二氯甲烷洗涤、干燥得到精品产物；
s5.在反应釜中加入95％乙醇、步骤s4制得的精品产物、三乙胺，升温至50.0-60.0℃，回流搅拌溶解1.0h；溶解完加入活性炭脱色、热过滤、一级水洗涤；然后滴加碳酸钾水溶液至反应液ph至8.0-9.0，搅拌30.0min，保温50.0-55.0℃；缓慢滴加二叔丁基二碳酸酯与95％的乙醇水溶液至反应釜中，滴毕，50.0-55.0℃保温搅拌1.0h；然后滴加一级水，滴加完毕，降至25.0-30.0℃搅拌1.0h；然后过滤，滤饼用一级水淋洗至ph为6.0-7.0，过滤得湿粗品产物；湿粗品产物用石油醚50-65℃下打浆1.0h，降至25.0-30.0℃搅拌1.0h，一级水搅拌分层，洗至水相为无色，过滤，用石油醚洗涤，干燥得到中间体纯品。
本发明的合成路线如下：
格氏试剂用量和碘化亚铜用量适量调配，避免了生产过程中堵塞过滤设备，缩短了过滤时间，降低了安全风险；步骤s2中未采用萃取步骤，分层后直接将有机层过滤，不仅降低了能耗，还提高了产品的质量。
进一步的，上述lcz696中间体的合成方法中，所述有机溶剂为四氢呋喃，所述溶解溶剂为四氢呋喃。
进一步的，上述lcz696中间体的合成方法中，所述步骤s1中镁、4-溴联苯、单质碘粒、碘化亚铜、(s)-环氧氯丙烷的质量用量比为(25-30)：(240-250)：(0.1-0.2)：(1.5-2.5)：(100-110)。
进一步优选的的，上述lcz696中间体的合成方法中，所述步骤s1中镁、4-溴联苯、单质碘粒、碘化亚铜、(s)-环氧氯丙烷的质量用量比为27.38：250：0.125：2：109。
进一步的，上述lcz696中间体的合成方法中，所述步骤s2中的酸液为盐酸溶液。
进一步的，上述lcz696中间体的合成方法中，所述步骤s4中步骤s3所得洗涤产物、三苯基膦、丁二酰亚胺、偶氮二甲酸二异丙酯的质量用量比为(55-65)：(70-75)：(25-30)：(55-60)。
进一步优选的，上述lcz696中间体的合成方法中，所述步骤s4中步骤s3所得洗涤产物、三苯基膦、丁二酰亚胺、偶氮二甲酸二异丙酯的质量用量比为60：73.4：26.4：59。
本发明为人工化学合成lcz696中间体，为lcz696中间体提供了一种廉价的工业化生产工艺；工艺路线操作简单，反应条件温和，安全，环保，原料价廉易得，工业适应性强，制备的产品收率和纯度高，杂质少。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。所述实施例仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。各实施例中无特殊说明情况下所指组分份数均指重量份。
实施例1
1.将12.5g4-溴联苯、27.38g镁、50g四氢呋喃加入反应器中，加入0.125g单质碘粒引发，补加200g四氢呋喃，控温40℃，滴加237.5g4-溴联苯和350g四氢呋喃混合溶液，反应2h后降温至4℃，加入2g碘化亚铜，继续降温至-15℃，滴加109g(s)-环氧氯丙烷和109g四氢呋喃混合物，搅拌反应2.0h；
2.向反应釜中滴入酸液，滴加完毕后，加热升温至30℃，充分搅拌0.5h，静置分层，收集四氢呋喃相，蒸出固体，水相用溶解溶剂提取，合并有机相并且溶解固体后进行热过滤，减压蒸馏有机相；
3.向反应釜中加入无水乙醇，混合均匀，升温至60℃，停止加热，向反应釜中滴加一级水，1h加毕，将母液降温至20℃，保温搅拌1h；过滤，滤饼用一级水洗涤得湿粗品，湿粗品用环己烷45℃下打浆，再降温至5℃，过滤，使用环己烷洗涤干燥得产物；
4.将60g步骤3所得产物、531.8g甲苯、73.4g三苯基膦、26.4g丁二酰亚胺入反应器中搅拌，滴加59g偶氮二甲酸二异丙酯与59g甲苯的混合液，滴加完毕后0℃保温2h，旋蒸除去甲苯，加入122g盐酸和122g水升温至100℃
进行水解反应20h，水解完后加热分液，有机相放入加入122g甲苯的釜中搅拌，降至15℃，保温搅拌1h，过滤，滤饼用甲苯洗涤后得到粗品产物，上层水相降温15℃搅拌1h，然后过滤也得到粗品产物，粗品产物合并后用二氯甲烷打浆，降温至20℃，搅拌1h，过滤，用40g二氯甲烷洗涤、干燥得到精品产物；
5.在步骤4制得的精品产物中加入134g95％乙醇、49.22g三乙胺，升温至50℃，回流搅拌溶解1h；溶解完加入活性炭脱色、热过滤、一级水洗涤；然后滴加碳酸钾水溶液至反应液ph至8.2，搅拌30.0min，保温50℃；缓慢滴加59.42g二叔丁基二碳酸酯与20g95％的乙醇水溶液的混合溶液至反应釜中，滴毕，55℃保温搅拌1h；然后滴加450g一级水，滴加完毕，降至8℃搅拌1h；然后过滤，滤饼用一级水淋洗至ph为6.5，过滤得湿粗品产物；湿粗品产物用120g纯化水洗涤，然后滤饼加入到300g石油醚和60g纯化水中，升温至60℃下打浆1h，降至25℃搅拌1h，一级水搅拌分层，洗至水相为无色，过滤，用石油醚洗涤，干燥得到中间体纯品。中间体纯品的摩尔总收率为81.74％，hplc纯度为99.24％。
实施例2
1.将10g4-溴联苯、30g镁、50g四氢呋喃加入反应器中，加入0.1g单质碘粒引发，补加200g四氢呋喃，控温45℃，滴加237.5g4-溴联苯和350g四氢呋喃混合溶液，反应1-2h后降温至0-5℃，加入2g碘化亚铜，继续降温至-20℃，滴加100g(s)-环氧氯丙烷和109g四氢呋喃混合物，搅拌反应2.0h；
2.向反应釜中滴入酸液，滴加完毕后，加热升温至40℃，充分搅拌1h，静置分层，收集四氢呋喃相，蒸出固体，水相用溶解溶剂提取，合并有机相并且溶解固体后进行热过滤，减压蒸馏有机相；
3.向反应釜中加入无水乙醇，混合均匀，升温55℃，停止加热，向反应釜中滴加一级水，1.5h加毕，将母液降温至10℃，保温搅拌1h；过滤，滤饼用一级水洗涤得湿粗品，湿粗品用环己烷45℃下打浆，再降温至10℃，过滤，使用环己烷洗涤干燥得产物；
4.将60g步骤3所得产物、531.8g甲苯、75g三苯基膦、28g丁二酰亚胺入反应器中搅拌，滴加55g偶氮二甲酸二异丙酯与55g甲苯的混合液，滴加完毕后3℃保温2h，旋蒸除去甲苯，加入122g盐酸和122g水升温至105℃进行水解反应20h，水解完后加热分液，有机相放入加入122g甲苯的釜中搅拌，降至15℃，保温搅拌1h，过滤，滤饼用甲苯洗涤后得到粗品产物，上层水相降温至25℃搅拌1h，然后过滤也得到粗品产物，粗品产物合并后用二氯甲烷打浆，降温至10℃，搅拌1h，过滤，用40g二氯甲烷洗涤、干燥得到精品产物；
5.在步骤4制得的精品产物中加入134g95％乙醇、49.22g三乙胺，升温至55℃，回流搅拌溶解1h；溶解完加入活性炭脱色、热过滤、一级水洗涤；然后滴加碳酸钾水溶液至反应液ph至8.2，搅拌30min，保温50℃；缓慢滴加59.42g二叔丁基二碳酸酯与20g95％的乙醇水溶液的混合溶液至反应釜中，滴毕，55℃保温搅拌1h；然后滴加450g一级水，滴加完毕，降至10℃搅拌1h；然后过滤，滤饼用一级水淋洗至ph为6.8，过滤得湿粗品产物；湿粗品产物用120g纯化水洗涤，然后滤饼加入到300g石油醚和60g纯化水中，升温至60℃下打浆1h，降至25℃搅拌1h，一级水搅拌分层，洗至水相为无色，过滤，用石油醚洗涤，干燥得到中间体纯品。中间体纯品的摩尔总收率为83.33％，hplc纯度为98.6％。
实施例3
1.将10g4-溴联苯、25g镁、50g四氢呋喃加入反应器中，加入0.2g单质碘粒引发，补加200g四氢呋喃，控温45℃，滴加237.5g4-溴联苯和350g四氢呋喃混合溶液，反应1h后降温至5℃，加入1.5g碘化亚铜，继续降温至-18℃，滴加110g(s)-环氧氯丙烷和110g四氢呋喃混合物，搅拌反应2h；
2.向反应釜中滴入酸液，滴加完毕后，加热升温至30℃，充分搅拌0.5-2.0h，静置分层，收集四氢呋喃相，蒸出固体，水相用溶解溶剂提取，合并有机相并且溶解固体后进行热过滤，减压蒸馏有机相；
3.向反应釜中加入无水乙醇，混合均匀，升温至50℃，停止加热，向反应釜中滴加一级水，1h加毕，将母液降温至20℃，保温搅拌1h；过滤，滤饼用一级水洗涤得湿粗品，湿粗品用环己烷40℃下打浆，再降温至6℃，过滤，使用环己烷洗涤干燥得产物；
4.将60g步骤3所得产物、531.8g甲苯、70g三苯基膦、30g丁二酰亚胺入反应器中搅拌，滴加60g偶氮二甲酸二异丙酯与60g甲苯的混合液，滴加完毕后4℃保温2h，旋蒸除去甲苯，加入122g盐酸和122g水升温至108℃进行水解反应16h，水解完后加热分液，有机相放入加入122g甲苯的釜中搅拌，降至15.0-25.0℃，保温搅拌1h，过滤，滤饼用甲苯洗涤后得到粗品产物，上层水相降温至15℃搅拌1h，然后过滤也得到粗品产物，粗品产物合并后用二氯甲烷打浆，降温至10℃，搅拌1h，过滤，用40g二氯甲烷洗涤、干燥得到精品产物；
5.在步骤4制得的精品产物中加入134g95％乙醇、49.22g三乙胺，升温至60℃，回流搅拌溶解1h；溶解完加入活性炭脱色、热过滤、一级水洗涤；然后滴加碳酸钾水溶液至反应液ph至8.7，搅拌30min，保温50℃；缓慢滴加59.42g二叔丁基二碳酸酯与20g95％的乙醇水溶液的混合溶液至反应釜中，滴毕，55℃保温搅拌1h；然后滴加450g一级水，滴加完毕，降至10℃搅拌1h；然后过滤，滤饼用一级水淋洗至ph为6.2，过滤得湿粗品产物；湿粗品产物用120g纯化水洗涤，然后滤饼加入到300g石油醚和60g纯化水中，升温至50-65℃下打浆1h，降至30℃搅拌1h，一级水搅拌分层，洗至水相为无色，过滤，用石油醚洗涤，干燥得到中间体纯品。中间体纯品的摩尔总收率为75％，hplc纯度为99.6％。