本发明属于医药中间体领域，具体涉及异苯并呋喃酮类中间体的制备工艺。
背景技术：
目前市场上的常用利尿降压药都是通过作用于单肾段起到降压作用，romk抑制剂能够作用于髓柈升支粗段和皮质集合管两个部位有期望能够提供更好的利尿降压效果；
对于romk抑制剂的研究目前已经公开了一系列化合物，研究者们仍然在对于其romk抑制活性和herg选择性进行改进；fa-xiangding等人在公开的专利中表明romk抑制剂的结构通式，唐海峰等人发明了首个进入临床发展阶段的小分子romk抑制剂mk-7145，乔巴尼扬等人通过在化合物中引入杂环砜类官能团能够在保持对romk通道抑制效果的同时拥有对herg通道良好选择性；异苯并呋喃酮类化合物是合成romk抑制剂的重要中间体。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种新型异苯并呋喃酮类中间体的制备工艺。
以4-硝基邻苯二甲酰亚胺为起始原料，经铁粉还原、开闭环反应、桑德迈尔反应、铃木反应和环氧化反应制得重要中间体5-环氧乙基异苯并呋喃酮。
本发明的反应方程式如下所示：
这里硝基还原为氨基我们采用的方法是铁粉还原法，具体工艺为铁粉3-6个当量，0.2-0.8当量氯化铵，溶剂为乙醇和水混合溶剂配比为10：1-4：1，反应温度40-80℃；该步反应的关键主要在于后处理，我们采用碳酸钠调ph至9-10，通过硅藻土能够有效地将铁氢化合物过滤出，通过80℃的乙醇萃取3-4次可以以较高产率得到目标化合物，且乙醇可以回收再利用。
锌粉还原必须配合强碱，naoh溶液浓度为10%-50%，硫酸铜溶液浓度为0.05%-0.5%，反应温度0-5℃，反应时间30min-1h；随后控制温度70-90℃，过夜反应12-16h，冷却过滤，滤液中加入浓盐酸回流反应3-5h。
对于桑德迈尔反应即重氮化反应，此步反应的重点在于先制得重氮盐溶液，重氮盐一般是容易分解的，只有在过量酸液中比较稳定，重氮化过程中酸量过多又会影响反应速率，因此控制温度-5℃-5℃，酸当量在3-5，亚硝酸钠当量在1.1-1.5；加入1.1-1.5当量溴化亚铜的氢溴酸溶液，反应温度20-50℃。
5-溴苯酞经过铃木偶联反应制得5-乙烯基异苯并呋喃酮，该步反应的重点在于氮气保护以免催化剂高温失活，有机硼试剂的当量为1-1.5，催化剂当量为0.01-0.1，碱的当量为2-5，溶剂包括dmf、乙醇、dmso、二氧六环，温度80-120℃，反应时间4-10h。
环氧化反应的溶剂不限于二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳等卤代烃试剂，控制加料温度在-5-10℃，间氯过氧苯甲酸1-4个当量，反应温度20-50℃，反应时间5-12h，后处理过程中过量的过氧化物需要通过饱和硫代硫酸钠溶液除去。
具体实施方式
实例1
在250ml两口烧瓶中加入40ml无水乙醇和10ml蒸馏水，14.56g（0.26mol）铁粉和1.643g（0.031mol）氯化铵，搅拌下加入10g(0.052mol)4-硝基邻苯二甲酰亚胺，无需氮气保护；设置温度65℃，反应4h左右，tcl显示原料点消失即反应完成；碳酸钠调溶液ph至9-10，将滤饼过滤出来干燥，用100ml无水乙醇（85℃）萃取3次，减压蒸馏无水乙醇得到黄色固体7.5g，产率89.03%。
实例2
500ml单口烧瓶中加入锌粉39g（0.6mol），30%氢氧化钠溶溶液32ml，0.2%cuso4溶液24ml，4-氨基邻苯二甲酰亚胺20g（0.123mol），冰水浴维持其温度在0℃左右，搅拌30min，黄色的固体物质转变为橙色，浑浊液呈绿色，然后再将反应液在25℃搅拌约20分钟后加入40ml水，置于80℃反应12h，冷却过后得到绿灰色的反应混合物；用漏斗将固体沉淀减压滤出，然后滤液用浓盐酸调ph至2左右回流反应2h；用naoh反调ph至5，出现大量黄色沉淀，过滤，水洗三次，室温干燥得到黄色固体13.7g，产率75.1%。
实例3
250ml三口瓶中加入20g（0.13mol）5-氨基异苯并呋喃酮，30ml47%hbr溶液，缓慢搅拌温度控制在0℃，然后缓慢滴加亚硝酸钠的水溶液5ml，其中亚硝酸钠含有10.16g（0.14mol），搅拌反应1h；将溴化亚铜20.56g（0.14mol）溶于5ml47%氢溴酸溶液，缓慢滴加至上述制得的重氮盐溶液中，室温反应1h-3h；过滤，水洗干燥，异丙醇重结晶得到白色粉末即5-溴苯酞21.6g，产率76.8%。
实例4
250ml三口瓶中加入10g（0.04mol）5-溴苯酞，8.18g（0.06mol）乙烯基三氟硼酸钾，3g（0.003mol）催化剂pdcl2(dppf)-ch2cl2，10ml三乙胺，50mldmf作溶剂，氮气保护，设置温度100℃反应5-10h；将混合物倒入水中用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸，石油醚：二氯甲烷（3:1）体系过柱，烘箱干燥即得产物浅黄色固体4.9g，收率65.3%。
实例5
250ml三口瓶中将5-乙烯基异苯并呋喃酮4g（0.025mol）溶于5ml二氯甲烷，控制温度0℃，然后加入间氯过氧苯甲酸8.6g（0.05mol），先搅拌10min-30min，然后将温度上升至30℃，反应10h；然后将反应的混合物分别用饱和硫代硫酸钠，碳酸氢钠，饱和氯化钠溶液洗涤；有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用石油醚：二氯甲烷（3:1）体系过柱，烘箱干燥即得黄色固体3.2g，产率72.7%。