本发明属于医药结晶技术领域，具体涉及依鲁替尼乙酸异丙酯溶剂化合物及其制备方法。
背景技术
依鲁替尼(ibrutinib)是由美国生物制药公司(pharmacyclicsinc)和强生(johnson&johnson)联合开发，2013年11月13日美国食品药品管理局(fda)首次批准其作为治疗套细胞淋巴瘤的药物上市。该化合物是一种小分子布鲁顿酪氨酸激酶(btk，bruton'styrosinekinase)抑制剂，能够与btk活性中心的半胱氨酸残基共价结合，从而抑制b细胞的增殖、生存。其化学名称为1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，分子式为c25h24n6o2，化学结构式如下：
多晶型是指同一物质在其晶格中存在不同的分子排列或者是构象，从而导致形成的晶体结构不同。在药物研究领域，广义多晶型包括溶剂化合物、水合物等多组分晶体形式。同一药物不同的晶型在颜色、溶解度、熔点、溶出度、流动性、生物有效性等方面会有显著的差异，进而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效。因此，在药物研发过程中应该全面研究其多晶型问题。
依鲁替尼存在多种溶剂化合物和非化合物固体形态，原研美国生物制药公司(pharmacyclicsinc)在其申请的世界专利wo2013184572a1保护了依鲁替尼三种非溶剂化合物晶型和三种溶剂化合物，其中晶型a、晶型b和晶型c为非溶剂化合物晶型，晶型d、晶型e和晶型f分别为甲基异丁基甲酮溶剂化合物、甲苯溶剂化合物和甲醇溶剂化合物，专利wo2015081180a1保护了另外一种依鲁替尼非溶剂化合物晶型i，其中国专利cn103923084a保护了依鲁替尼非溶剂化合物晶型ii、水合物晶型iii、四氢呋喃溶剂化合物以及三氯甲烷溶剂化合物。意大利perrigoapiltd申请的世界专利wo2015145415a2保护了一种依鲁替尼非溶剂化合物，即晶型vi，以及六种溶剂化合物，即1,4-二氧六环溶剂化合物晶型iii、乙二醇二甲醚溶剂化合物晶型iv、甲醇溶剂化合物晶型v、苯甲醚溶剂化合物晶型vii、氯苯溶剂化物晶型viii和苯甲醚溶剂化合物晶型ix。目前市售的依鲁替尼原料产品晶型和原研报道的晶型a一致，产品颗粒尺寸小，没有规则的形状，流动性差，堆密度低，容易聚结，在过滤、精制等后加工处理方面存在困难。此外，专利中公开的晶型a的制备方法操作复杂、耗时长、不利于工业生产。现有专利报道的多种依鲁替尼溶剂化合物晶型，在制备过程中使用的溶剂属于第一类、第二类溶剂，具有一定的毒性，不适于做药用晶型。
技术实现要素：
为了克服现有技术存在的弊端，解决当前市售产品流动性差、易聚结问题，需要通过高通量晶型样品筛选手段，考察不同结晶方式、超声辅助、单一溶剂及混合溶剂、不同温度及搅拌条件对最终产品晶型的影响，结合粉末衍射、单晶衍射、热失重分析及差示扫描量热分析等多种分析测试方法，开发简单可控、安全低毒的工艺技术路线，制备和发现新的具有优良性能的晶型和溶剂化合物，利于后续药物开发。
本发明提供了一种具有块状晶习、不易聚结的依鲁替尼溶剂化合物及其制备方法。
本发明提供的依鲁替尼乙酸异丙酯溶剂化合物，其特征在于，使用cu-kα射线测量得到的x射线粉末衍射图谱见附图1，以衍射角2θ表示在7.3±0.2°、7.7±0.2°、8.9±0.2°、10.2±0.2°、14.6±0.2°、15.6±0.2°、17.1±0.2°、18.2±0.2°、18.9±0.2°、20.5±0.2°、21.2±0.2°、21.8±0.2°、22.6±0.2°、24.9±0.2°、27.0±0.2°、27.6±0.2°处有特征峰，其中18.9±0.2°处特征峰的相对强度为100％。
本发明提供的依鲁替尼乙酸异丙酯溶剂化合物，所述晶型为三斜晶系，空间群为p1，晶胞参数为
本发明提供的依鲁替尼乙酸异丙酯溶剂化合物，依鲁替尼与乙酸异丙酯溶剂分子的摩尔比为1:1，理论失重18.8％，分子式为c25h24n6o2·c5h10o2，热重分析中在温度200℃前会有16.9％～18.2％的失重，实际失重与理论失重相吻合。具体的失重量取决于干燥温度和干燥时间。
本发明提供的依鲁替尼乙酸异丙酯溶剂化合物的制备方法，通过超声辅助恒温悬浮转晶实现：将依鲁替尼原料加入到25℃～40℃的乙酸异丙酯溶剂中，依鲁替尼固体原料与乙酸异丙酯溶剂的质量比为1:50～60，超声20min～30min后搅拌20h～24h，过滤，干燥得到依鲁替尼乙酸异丙酯溶剂化合物。
所述超声频率为20～40khz，超声功率100～300w/ml溶液。
所述干燥条件是温度在20～30℃，常压条件下干燥7～10h。
本发明提供的依鲁替尼乙酸异丙酯溶剂化合物制备方法是在外部超声场和恒温悬浮转晶联合作用下使晶体内部分子排列方式和构象发生变化，利用超声产生的空化作用形成局部高温、高压、高剪切的状态，促进了依鲁替尼乙酸异丙酯溶剂化合物的成核、生长。在常规的恒温悬浮转晶实验条件下，并不能成功制备出依鲁替尼乙酸异丙酯溶剂化合物。对比实验说明加入外部超声场对新晶型的制备具有必要性。
本发明提供的依鲁替尼乙酸异丙酯溶剂化合物，还可以通过冷却结晶的方法制备，将依鲁替尼固体原料溶解在40℃～50℃的乙酸异丙酯溶剂中，依鲁替尼原料与乙酸异丙酯的质量比为1:70～90，以1℃/min～5℃/min的降温速率冷却到-10℃～10℃，析出晶体，过滤得到白色固体，25～30℃下常压干燥5～10h，得到所述依鲁替尼乙酸异丙酯溶剂化合物。
本发明提供的依鲁替尼乙酸异丙酯溶剂化合物的超声辅助恒温悬浮转晶和冷却结晶制备方法，相比于其他制备工艺，条件温和，容易制备；所选溶剂为三类溶剂乙酸异丙酯，毒性低。
本发明对依鲁替尼乙酸异丙酯溶剂化合物产品的晶习进行了考察，所得产品呈现块状，晶习完整，且晶体表面光洁，无聚结现象，其扫描电镜图见附图2，该晶型产品堆密度为0.6584g/ml，休止角为26°。市售产品堆密度为0.5248g/ml，休止角为37°，其扫描电镜图见附图3。相比于市售产品，本发明提供的晶体产品在一定程度上提高了产品的堆密度和流动性。
本发明对依鲁替尼乙酸异丙酯溶剂化合物的稳定性进行了考察，将所述乙酸异丙酯溶剂化合物产品均匀分摊在敞口的培养皿中，控制温度在25℃，湿度为50％，样品厚度小于5mm，密封置于干燥器内放置30天，然后对放置7天、14天、30天的样品分别进行xrd检测，并与第0天的检测结果进行对比。具体图谱见附图4，结果显示xrd图谱并没有明显变化，证明依鲁替尼乙酸异丙酯溶剂化合物稳定性较好。
附图说明
图1本发明依鲁替尼乙酸异丙酯溶剂化合物的x-射线衍射图。
图2本发明依鲁替尼乙酸异丙酯溶剂化合物的扫描电镜图。
图3市售依鲁替尼产品的扫描电镜图。
图4本发明依鲁替尼乙酸异丙酯溶剂化合物的稳定性试验图谱比较，其中从下到上依次为放置0天、7天、14天、30天的样品的xrd谱图。
图5实施例1中制备的依鲁替尼乙酸异丙酯溶剂化合物的热重分析图谱。
图6实施例4中制备的依鲁替尼乙酸异丙酯溶剂化合物的热重分析图谱。
图7实施例6中制备的依鲁替尼乙酸异丙酯溶剂化合物的热重分析图谱。
具体实施方式
以下将通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
取0.08g依鲁替尼原料置于4ml样品瓶中，加入4g乙酸异丙酯，开启超声仪，调整超声频率为20khz，超声功率100w/ml溶液，超声20min，使其溶解并处于过饱和态，在25℃条件下搅拌24h，将悬浮液过滤，得到白色固体，30℃下常压干燥7h得到产品。产品的x-射线粉末衍射图以2θ表示，在7.3°、7.7°、8.9°、10.2°、14.6°、15.6°、17.1°、18.2°、18.9°、20.5°、21.2°、21.8°、22.6°、24.9°、27.0°、27.6°处有特征峰，对产品进行tga热重分析，采用瑞士梅特勒托利多tgα/dsc1型热重分析仪，气氛为氮气，升温速率为10℃/min，分析结果见附图5，有明显的脱溶剂峰，脱溶剂失重比为16.95％，产品为块状，与附图2类似，其堆密度为0.6578g/ml，休止角为26.5°。
实施例2
取0.24g依鲁替尼原料置于20ml样品瓶中，加入14.4g乙酸异丙酯，开启超声仪，调整超声频率为30khz，超声功率200w/ml，超声25min，使其溶解并处于过饱和态，在40℃条件下搅拌20h，将悬浮液过滤，得到白色固体，25℃下常压干燥8h得到产品。产品的x-射线粉末衍射图以2θ表示，在7.3°、7.6°、8.8°、10.1°、14.5°、15.5°、17.0°、18.1°、19.0°、20.5°、21.2°、21.8°、22.5°、24.8°、26.9°、27.6°处有特征峰，对产品进行tga热重分析，脱溶剂失重比为17.12％，产品为块状，与附图2类似，其堆密度为0.6579g/ml，休止角为26.5°。
实施例3
放大实验。称取0.50g依鲁替尼原料于100ml结晶器中，加入28g乙酸异丙酯，开启超声仪，调整超声频率为40khz，超声功率300w/ml，超声30min，使其溶解并处于过饱和态，使用机械搅拌控制搅拌速度为250rpm，在30℃条件下搅拌22h，过滤，20℃下常压干燥10h得到产品。产品的x-射线粉末衍射图以2θ表示，在7.3°、7.7°、8.9°、10.2°、14.4°、15.6°、17.2°、18.2°、18.8°、20.5°、21.2°、21.7°、22.6°、24.9°、26.9°、27.6°处有特征峰，对产品进行tga热重分析，脱溶剂失重比为17.36％，产品为块状，与附图2类似，其堆密度为0.6581g/ml，休止角为26°。
实施例4
称取0.3g依鲁替尼原料加到21g乙酸异丙酯中，40℃下搅拌至澄清，以1℃/min的降温速率冷却至10℃，过滤，30℃下常压干燥8h，产品的x-射线粉末衍射图以2θ表示，在7.3°、7.8°、8.9°、10.2°、14.5°、15.5°、17.2°、18.0°、18.7°、20.4°、21.2°、21.9°、22.8°、24.9°、26.9°、27.5°处有特征峰，对产品进行tga热重分析，分析结果见附图6，有明显的脱溶剂峰，脱溶剂失重比为18.15％，产品为块状，与附图2类似，其堆密度为0.6580g/ml，休止角为26°。
实施例5
称取0.5g依鲁替尼原料加到40g乙酸异丙酯中，45℃下搅拌至澄清，以5℃/min的降温速率冷却至5℃，过滤，28℃下常压干燥10h，产品的x-射线粉末衍射图以2θ表示，在7.3°、7.7°、8.9°、10.2°、14.5°、15.8°、17.2°、18.2°、18.9°、20.6°、21.4°、21.8°、22.6°、24.8°、27.0°、27.6°处有特征峰，对产品进行tga热重分析，脱溶剂失重比为18.20％，产品为块状，与附图2类似，其堆密度为0.6582g/ml，休止角为26°。
实施例6
称取0.8g依鲁替尼原料加到72g乙酸异丙酯中，45℃下搅拌至澄清，以1℃/min的降温速率冷却至10℃，过滤，25℃下常压干燥5h，产品的x-射线粉末衍射图以2θ表示，在7.3°、7.7°、8.7°、10.2°、14.6°、15.6°、17.1°、18.2°、18.9°、20.5°、21.2°、21.9°、22.6°、24.9°、26.9°、27.7°处有特征峰，对产品进行tga热重分析，分析结果见附图7，有明显的脱溶剂峰，脱溶剂失重比为17.74％，产品为块状，与附图2类似，其堆密度为0.6582g/ml，休止角为25.5°。
实施例7
称取1g依鲁替尼原料加到85g乙酸异丙酯中，50℃下搅拌至澄清，以2℃/min的降温速率冷却至-10℃，过滤，25℃下常压干燥7h，产品的x-射线粉末衍射图以2θ表示，在7.3°、7.7°、8.8°、10.2°、14.6°、15.6°、17.1°、18.3°、18.9°、20.5°、21.3°、21.8°、22.6°、24.8°、26.9°、27.7°处有特征峰，对产品进行tga热重分析，脱溶剂失重比为17.84％，产品为块状，与附图2类似，其堆密度为0.6584g/ml，休止角为26°。