选择性PI3Kδ抑制剂的制作方法
本发明要求2012年7月4日提交的印度临时专利申请no.2692/che/2012，和2012年7月4日提交的印度临时专利申请no.2693/che/2012，和2012年8月21日提交的美国临时专利申请no.61/691,561以及2012年8月21日提交的美国临时专利申请no.61/691,586的权益，所述每个专利申请据此通过引用并入。
本发明涉及pi3kδ蛋白激酶的选择性抑制剂、其制备方法、含有所述pi3kδ蛋白激酶调节剂的药物组合物和用所述pi3kδ蛋白激酶调节剂治疗和/或预防激酶介导的疾病或病症的方法。
背景技术：
磷脂酰肌醇(下文缩写为“pi”)是细胞膜中发现的许多种磷脂的其中一种。在最近几年，已清楚pi在细胞内信号转导中起重要作用。通过3′-磷酸化磷酸肌醇的细胞信号传导已牵涉各种细胞过程，例如恶性转化、生长因子信号传导、炎症和免疫力中(rameh等(1999)j.biolchem，274：8347-8350)。负责生成这些磷酸化信号传导产物的酶，磷脂酰肌醇3-激酶(也称为pi3-激酶或pi3k)最初被鉴定为与病毒致癌蛋白相关的活性和磷酸化磷脂酰肌醇(pi)的生长因子受体酪氨酸激酶及其在肌醇环3′-羟基处的磷酸化衍生物(panayotou等(1992)trendscellbiol2：358-60)。
磷酸肌醇3-激酶(pi3k)是通过生成磷酸肌醇第二信使分子调节在每种细胞类型中的不同生物功能的酶家族。由于这些磷酸肌醇第二信使的活性通过其磷酸化状态来确定，因此作用以修饰这些脂质的激酶和磷酸酶对于正确执行细胞内信号传导事件而言至关重要。磷酸肌醇3-激酶(pi3k)在肌醇环的3-羟基残基处磷酸化脂质(whitman等(1988)nature，332：664)以生成磷酸化磷脂(pip3)，作为募集具有脂质结合结构域(包括plekstrin同源(ph)区)的激酶的第二信使，例如akt和磷酸肌醇依赖型激酶-1(pdk1)。akt与膜pip3的结合引起akt易位至质膜，使akt与负责激活akt的pdk1接触。肿瘤抑制因子磷酸酶、pten去磷酸化pip3并且因此作为akt激活的负调节剂。pi3激酶akt和pdk1在许多细胞过程的调节中很重要，包括细胞周期调节、增殖、存活、凋亡和运动并且是例如癌症、糖尿病和免疫性炎症等疾病的分子机制的重要组成(vivanco等(2002)naturerev.cancer2：489；phillips等(1998)cancer83：41)。
pi3ki类家族成员为调节性和催化亚单位的二聚体。i类家族由4种经110kda的催化亚单位α、β、γ和δ确定的同种型组成。engelmanja，natrevgenet2006；7：606-19；cameroa，currcancerdrugtargets2008；8：187-98；vanhaesebroeckb，trendsbiochemsci2005；30：194-204。i类可细分为两个亚类：ia，由p110α、β和δ和调节亚单位(p85、p55或p50)组合形成，和ib，由p110γ和p101调节亚单位形成。
有相当多的证据表明ia类pi3k酶直接或间接有助于各种人癌症中的肿瘤生成(vivanco和sawyers，naturereviewscancer，2002，2，489-501；marone等，biochimicaetbiophysicaacta1784(2008)159-185)。具体地，p110δ同种型牵涉与免疫炎症性疾病有关的生物功能，包括来自b细胞受体、t细胞受体的信号转导、肥大细胞和单核细胞/巨噬细胞的fcr信号转导以及破骨细胞功能/rankl信号转导(deanej和frumanda(2004)annurev.immunol.2004.22：563-98；janas等，thejournalofimmunology，2008，180：739-746；maroner等，biochim.biophy.acta2007，1784：159-185)。pi3kδ基因的缺失或pi3kδ的催化失活突变体的选择性引入引起b细胞增殖和信号转导的几乎完全消除以及通过t细胞的信号转导的减弱。
对小分子激酶调节剂的需要仍未满足并且迫切需要以调节和/或调制激酶，尤其是pi3k的转导，以治疗与激酶介导的事件相关的疾病和病症。
国际公开案no.wo2011/055215和美国专利公开案no.2011/0118257公开了作为pi3k激酶调节剂的某些2，3取代的-4h-色烯-4-酮，并且以引用的方式整体并入本文以用于所有目的。
技术实现要素：
本发明涉及pi3kδ蛋白激酶的选择性抑制剂。这些化合物适合用于用于治疗pi3k相关疾病、病症或病状例如增生性疾病例如癌症的药物组合物。
在一个实施方案中，pi3kδ抑制剂为(s)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮(化合物-a1)或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，pi3kδ抑制剂为(r)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮(化合物-a2)或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，pi3kδ抑制剂为2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮(化合物-b)或其药学上可接受的盐。本发明还包括化合物-b及其药学上可接受的盐(呈外消旋形式以及它们的立体异构体形式)(s)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮(化合物-b1)，(r)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮(化合物-b2)，及药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，pi3kδ抑制剂为(s)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮4-甲基苯磺酸盐。在另一个实施方案中，pi3kδ抑制剂为(s)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮硫酸盐。在另一个实施方案中，pi3kδ抑制剂为(s)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮盐酸盐。在另一个实施方案中，pi3kδ抑制剂为(s)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮苯磺酸盐。在另一个实施方案中，p13kδ抑制剂为(s)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮马来酸盐。在另一个实施方案中，pi3kδ抑制剂为(s)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮樟脑磺酸盐。
化合物a1、a2、b、b1和b2的化学结构示于下面。
在一个优选实施方案中，本发明涉及化合物(s)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮(化合物-a1)或其药学上可接受的盐。
在另一个优选实施方案中，本发明涉化合物(s)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮(化合物-b1)或其药学上可接受的盐。
本发明还包括这些化合物的前药。
本发明还提供了包含本发明的一种或多种化合物(例如化合物a1、a2、b、b1、b2、其药学上可接受的盐或其混合物)与药学上可接受的载体的药物组合物。药物组合物还可包含一种或多种另外的活性剂，例如其它活性剂(例如下面讨论的抗癌剂和活性剂)。在一个实施方案中，药物组合物包括治疗有效量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还提供了包含化合物a1和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还提供了包含化合物b和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还提供了包含化合物b1和药学上可接受的载体的药物组合物。
在一个实施方案中，本发明还提供了包含化合物a1和其药学上可接受的盐的药物组合物，其中化合物a1以过量于化合物a2存在
在其它实施方案中，化合物a1大体上不含化合物a2。
在其它实施方案中，化合物a1以过量于化合物a2存在，并且具有至少约60％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％的对映体过量(e.e.)。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含化合物b1或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中化合物b1以过量于化合物b2存在
在其它实施方案中，化合物b1大体上不含化合物b2。
在其它实施方案中，化合物b1以过量于化合物b2存在，并且具至少约60％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％的对映体过量(e.e.)。
另一个实施方案是用于制备化合物b或化合物b1的4-甲基苯磺酸盐(ptsa)、硫酸盐(sa)、盐酸盐(hcl)、苯磺酸盐、马来酸盐或樟脑磺酸盐的方法。方法可包括将化合物b或b1或其盐(除期望的盐外)转化成化合物b或化合物b1的4-甲基苯磺酸盐、硫酸盐、盐酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐或樟脑磺酸盐。
另一个实施方案是适合用于药物组合物的化合物b或化合物b1的4-甲基苯磺酸盐、硫酸盐、盐酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐或樟脑磺酸盐，所述药物组合物用于治疗pi3k相关疾病、病症或病状，例如增生性疾病例如癌症。
本发明还提供了包含本发明的化合物b的4-甲基苯磺酸盐、硫酸盐、盐酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐或樟脑磺酸盐与药学上可接受的载体的药物组合物。药物组合物还可包含一种或多种另外的活性成分，例如其它活性剂(例如下面讨论的抗癌剂和活性剂)。在一个实施方案中，药物组合物包括治疗有效量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还提供了包含化合物b的4-甲基苯磺酸盐、硫酸盐、盐酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐或樟脑磺酸盐与药学上可接受的载体的药物组合物。
在一个实施方案中，化合物b或化合物b1的ptsa盐具有至少约60％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％的对映体过量(e.e.)。
在一个实施方案中，化合物b或化合物b1的sa盐具有至少约60％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％的对映体过量(e.e.)。
在一个实施方案中，化合物b或化合物b1的hcl盐具有至少约60％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％的对映体过量(e.e.)。
在一个实施方案中，化合物b或化合物b1的苯磺酸盐具有至少约60％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％的对映体过量(e.e.)。
在一个实施方案中，化合物b或化合物b1的马来酸盐具有至少约60％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％的对映体过量(e.e.)。
在一个实施方案中，化合物b或化合物b1的樟脑磺酸盐具有至少约60％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％的对映体过量(e.e.)。
另一个实施方案是通过给患者施用有效量的本发明的化合物b或化合物b1以及ptsa盐来抑制患者的pi3kδ的方法。
另一个实施方案是通过给患者施用有效量的至少一种本发明的化合物来抑制患者的pi3kδ的方法。
另一个实施方案是通过给患者施用有效量的至少一种本发明的化合物来治疗、预防和/或抑制患者的pi3k蛋白激酶介导的疾病、病症或病状(例如癌症或其它增生性疾病或病症)的方法。
另一个实施方案是通过给患者施用有效量的至少一种本发明的化合物来治疗患者的pi3k相关疾病、病症或病状的方法。在一个实施方案中，所施用的化合物的量足以通过抑制pi3kδ来治疗pi3k相关疾病、病症或病状。
本发明的另一个实施方案是通过给需要这样的治疗的患者施用有效量的至少一种本发明的化合物来治疗增生性疾病的方法。在一个实施方案中，所施用的化合物的量足以通过抑制pi3kδ来治疗增生性疾病。
本发明的另一个实施方案是通过给需要这样的治疗的患者施用有效量的与至少一种其它抗癌剂组合(同时或依次地)的至少一种本发明的化合物来治疗增生性疾病的方法。在一个实施方案中，所施用的化合物的量足以通过抑制pi3kδ来治疗(或促进治疗)增生性疾病。
另一实施方案是治疗pi3k相关疾病、病症或病状的方法，包括给患者施用包含任选地与至少一种药学上可接受的赋形剂混合的化合物a1、b或b1或其药学上可接受的盐的药物组合物。在具体实施方案中，组合物包含治疗有效量的化合物a1、b或b1或其药学上可接受的盐的上述实施方案的任一个的化合物以治疗pi3k相关疾病、病症或病状。
具体实施方案提供了治疗患者的癌症的方法，包括给患者施用包含任选地与至少一种药学上可接受的赋形剂混合的化合物a1、b或b1或其药学上可接受的盐的药物组合物。在具体实施方案中，组合物包含治疗有效量的化合物a1、b或b1或其药学上可接受的盐的上述实施方案的任一个的化合物以治疗患者的癌症。
本发明的化合物用于治疗多种癌症，包括但不限于以下：
·癌，包括膀胱癌，乳腺癌，结肠癌，肾癌，肝癌，肺癌(包括小细胞肺癌)，食道癌，胆囊癌，子宫癌，卵巢癌，睾丸癌，喉癌，口腔癌，胃肠道(例如，食道，胃，胰腺)癌，脑癌，宫颈癌，甲状腺癌，前列腺癌，血癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；
·淋巴系的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、b细胞淋巴瘤、t-细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；
·髓系的造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病；
·间充质细胞来源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；
·中枢和周围神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；和
·其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波济氏肉瘤。
作为细胞凋亡的调节剂的本发明的化合物可用于治疗、预防和抑制癌症(包括但不限于本文中上面提及的那些类型)。
本发明的化合物用于癌症的化学预防。化学预防包括通过阻断发起诱变事件，阻断已经受损的前恶性细胞的进展来抑制侵入性癌发展或抑制肿瘤复发。所述化合物也用于抑制肿瘤血管生成和转移。本发明的一个实施方案为通过施用有效量的本发明的一种或多种化合物抑制患者体内的肿瘤血管生成或转移。
本发明的另一实施方案为治疗免疫系统相关疾病(例如，自身免疫性疾病)、牵涉炎症的疾病或病症(例如，哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、炎症性肠病、肾小球性肾炎、神经炎症性疾病、多发性硬化、葡萄膜炎和免疫系统紊乱)、癌症或其它增生性疾病、或肝脏疾病或病症、肾脏疾病或病症的方法。所述方法包括施用有效量的本发明的一种或多种化合物。
可利用本发明的化合物治疗的免疫性病症的实例包括但不限于牛皮癣、类风湿性关节炎、脉管炎、炎症性肠病、皮炎、骨关节炎、哮喘、炎症性肌肉疾病、过敏性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、骨质疏松症、湿疹、同种或异种移植(器官、骨髓、干细胞和其它细胞和组织)、移植物排斥、移植物抗宿主病、红斑狼疮、炎症性疾病、i型糖尿病、特发性肺纤维化(ipf)(或隐原性纤维性肺泡炎(cfa)或特发性纤维化的间质性肺炎)、肺纤维化、皮肌炎、干燥综合征、甲状腺炎(例如，桥本氏和自身免疫性甲状腺炎)、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化、囊肿性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、变应性结膜炎和特应性皮炎。
另一个实施方案是通过施用治疗有效量的本发明的化合物治疗患者的白血病的方法。例如，本发明的化合物对于治疗慢性淋巴细胞性白血病(cll)、非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)、急性髓性白血病(aml)、多发性骨髓瘤(mm)、小淋巴细胞性淋巴瘤(sll)和无痛非霍奇金氏淋巴瘤(i-nhl)是有效的。
在上述治疗方法中，可将一种或多种另外的活性剂与本发明的化合物一起施用。例如，本发明的化合物用于与已知抗癌治疗(例如化学疗法、放射疗法、生物疗法，骨髓移植，干细胞移植或任何其他抗癌疗法)或与一种或多种细胞生长抑制剂、细胞毒素或抗癌剂或靶向疗法(单独地或组合地)组合(一起或依次施用)，例如但不限于例如，dna相互作用试剂，例如氟达拉滨、顺铂、苯丁酸氮芥、苯达莫司汀或阿霉素；烷化剂，如环磷酰胺；拓扑异构酶ii抑制剂，例如依托泊苷(etoposide)；拓扑异构酶i抑制剂，例如cpt-11或拓扑替康(topotecan)；微管蛋白相互作用试剂，例如自然存在或合成的紫杉醇、多西他赛(docetaxel)或埃博霉素(epothilones)(例如伊沙匹隆(ixabepilone))；激素剂，例如它莫西芬(tamoxifen)；胸苷酸合成酶抑制剂，例如5-氟尿嘧啶；抗代谢药，例如甲氨喋呤；其它酪氨酸激酶抑制剂，例如易瑞沙(iressa)和osi-774；血管生成抑制剂；egf抑制剂；vegf抑制剂；cdk抑制剂；src抑制剂；c-kit抑制剂；her1/2抑制剂和针对生长因子受体的单克隆抗体，例如爱必妥(erbitux)(egf)和赫塞汀(herceptin)(her2)；cd20单克隆抗体如利妥昔单抗(rituximab)、ublixtumab(tgr-1101)、奥法木单抗(humax；intracel)、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、维妥珠单抗(veltuzumab)、ga101(阿托珠单抗(obinutuzumab))、ame-133v(ly2469298，appliedmolecularevolution)、ocaratuzumab(mentrikbiotech)、pro131921、托西莫单抗(tositumomab)、ha20(immunomedics，inc.)、替伊莫单抗(ibritumomab-tiuxetan)、blx-301(biolextherapeutics)、reditux(reddy博士的实验室)和pro70769(于wo2004/056312中描述的)；其它b细胞靶向单克隆抗体例如贝利单抗(belimumab)、阿塞西普(atacicept)或融合蛋白质诸如blisibimod与br3-fc；其它单克隆抗体诸如阿仑单抗(alemtuzumab)；chop(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)；r-chop(利妥昔单抗-chop)；hypercvad(超分割环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松、甲氨蝶呤、阿糖胞苷)；r-hypercvad(利妥昔单抗hypercvad)；fcm(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)；r-fcm(利妥昔单抗、氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)；硼替佐米(bortezomib)和利妥昔单抗(rituximab)；西罗莫司和利妥昔单抗；西罗莫司和
本发明的化合物还用于与一种或多种类固醇抗炎药物、非类固醇抗炎药物(nsaid)或免疫选择性抗炎衍生物(imsaid)组合(一起或依次施用)。
附图说明
图1是根据测定6a测得的在用化合物b1或对照处理后，原发性多发性骨髓瘤患者细胞的凋亡细胞百分数的条线图。
图2a、2b和2c是显示通过测定8测得的观察到的cll细胞中的细胞毒性(图2a)和细胞凋亡(图2b)的诱导和pakt的对应抑制(图2c)的条线图。
具体实施方式
如本文中所用，除非另外指出，以下定义适用。
本文所述某些化合物含有一个或多个不对称中心，并因此可产生对映异构体、非对映异构体和可根据绝对立体化学定义为(r)-或(s)-的其它立体异构形式。本发明的化学实体、药物组合物和方法旨在包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。例如，中间体混合物可包括比例为约10∶90、13∶87、17∶83、20∶80或22∶78的异构体混合物。任选地可使用手性合成子或手性试剂制备旋光(r)-和(s)-异构体，或使用已知技术拆分。
术语“前药”指为化合物的非活性前体，在体内通过正常代谢途径转化为其活性形式的化合物。hardma等(编)，goodmanandgilman′sthepharmacologicalbasisoftherapeutics，第9版，第11-16页(1996)中对前药设计进行了总体讨论。higuchi等，prodrugsasnoveldeliverysystems，第14卷，ascdsymposiumseries和roche(编)，bioreversiblecarriersindrugdesign，americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress(1987)中提供了全面讨论。为了说明，可通过水解(例如)酯或酰胺键将前药转化为药理学活性形式，从而引入或暴露所生成的产物上的官能团。可将前药设计为与内源化合物反应以形成进一步增强化合物的药理学性质，例如增加循环半衰期的水溶性轭合物。或者，可将前药设计为用(例如)葡糖醛酸、硫酸盐、谷胱甘肽、氨基酸或醋酸盐对官能团进行共价修饰。所生成的轭合物可被失活且排泄于尿中，或致使其比母体化合物更有效。高分子量轭合物也可排泄于胆汁中，经受酶切割并释放回循环中，从而有效增加原先施用化合物的生物半衰期。本发明的范围意欲涵盖化合物a1、b、b1和b2的前药。
此外，本发明还包括仅在同位素富集原子的存在方面不同，例如用氘或氚代替氢，或用13c-或14c-富集碳代替碳的化合物。
本发明的化合物还可能在组成这种化合物的一个或多个原子处含有非自然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素，例如氚(3h)、碘-125(125i)或碳-14(14c)放射性标记化合物。本发明化合物的所有同位素变化，不论是否为放射性，均涵盖在本发明范围内。
形成本发明的一部分的药学上可接受的盐包括由无机碱衍生的盐，例如li、na、k、ca、mg、fe、cu、zn和mn；有机碱的盐，例如n，n′-二乙酰基乙二胺、葡糖胺、三乙胺、胆碱、氢氧化物、二环己基胺、二甲双胍、苄胺、三烷基胺和硫胺；手性碱的盐例如烷基苯胺、甘氨醇和苯基甘氨醇；天然氨基酸的盐，例如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸和丝氨酸；本发明化合物与烷基卤化物、烷基硫酸盐的季铵盐，例如mei和(me)2so4；非天然氨基酸的盐，例如d-异构体或经取代的氨基酸；胍的盐；和经取代的胍，其中取代基选自硝基、氨基、烷基、烯基、炔基、铵或经取代的铵盐和铝盐。盐可包括酸加成盐，适当情况下为硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤化物、醋酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、双羟萘酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐和酮戊二酸盐。在一个实施方案中，盐为4-甲基苯磺酸盐。在另一个实施方案中，所述盐为硫酸盐。在另一个实施方案中，盐是盐酸盐。在另一个实施方案中，盐为苯磺酸盐。在另一个实施方案中，所述盐是马来酸盐。在另一个实施方案中，盐是樟脑磺酸盐。
当本文将范围用于物理性质(例如分子量)或化学性质(例如化学式)时，旨在包括范围的所有组合和子组合和其中的特定实施方案。当提及数字或数字范围时，术语“约”指所提及的数字或数字范围为实验变异性之内(或统计实验误差之内)的近似值，因此数字或数字范围可能在(例如)规定数字或数字范围的1％和15％之间变化。
术语“包含”(和相关术语例如“包含”或“具有”或“包括”)包括但不限于那些实施方案，例如由所述特征“组成”或“大体上组成”的任意物质成分、组合物、方法或工艺等的实施方案。
以下缩写和术语始终具有指定含义：pi3-k＝磷酸肌醇3-激酶；pi＝磷脂酰肌醇；dna-pk＝脱氧核糖核酸依赖性蛋白激酶；pten＝染色体10上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物；aids＝获得性免疫缺陷综合征；hiv＝人免疫缺陷病毒；以及mei＝甲基。
除非另外指出，否则本文所使用的缩写具有其在化学和生物领域中的常规含义。
术语“细胞增殖”指细胞数量由于分裂而变化的现象。该术语还涵盖与增殖信号一致的细胞形态变化(例如尺寸增大)的细胞生长。
如本文所使用，术语“联合施用”、“与...组合施用”及其语法等同形式涵盖向动物施用两种或更多种试剂，以致两种试剂和/或其代谢产物同时存在于动物体内。联合施用包括以单独组合物同时施用，在不同时间以单独组合物施用或以两种试剂均存在的组合物施用。
术语“有效量”或“治疗有效量”指本文所述足以实现预期应用，包括但不限于疾病治疗的化合物的量。治疗有效量可依据本领域的普通技术人员易于确定的预期应用(体外或体内)或治疗的受试者或疾病状况，例如受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度、施用方式等改变。术语也适用于将在靶细胞内诱导特殊反应的剂量，例如血小板粘附和/或细胞迁移减少。具体剂量将依据所选特殊化合物、遵照的剂量方案、是否与其它化合物组合施用、施用时间、施用组织和装载的物理递送系统而改变。
如本文中所用，术语“治疗”和“医治”指获得有利或所需结果的方法，包括但不限于治疗益处和/或预防性益处。所谓治疗益处指根除或改善受治疗的潜在病症。同样，通过根除或改善一种或多种与潜在病症相关的生理症状实现治疗益处，以致在患者中观察到改进，尽管患者可能仍受潜在病症折磨。对于预防性益处而言，可向处于发展特定疾病风险中的患者或向报告疾病的一种或多种生理症状的患者施用化合物，即使可能尚未进行这种疾病的诊断。
如本文所使用的术语“疗效”涵盖如以上定义的治疗益处和/或预防性益处。预防效果包括延迟或消除疾病或病状的出现，延迟或消除疾病或病状的症状发作，减缓、停止或逆转疾病或病状的进展或其组合。
术语“受试者”或“患者”指动物，例如哺乳动物(例如人)。本文所述的方法可用于人类治疗和兽医应用。在一些实施方案中，患者为哺乳动物，而在一些实施方案中，患者为人。对于兽医用目的，术语“受试者”和“患者”包括，但不限于农场动物，包括牛、羊、猪、马和山羊；伴侣动物例如狗和猫；珍禽异兽和/或动物园动物；实验室动物，包括小鼠、大鼠、兔、豚鼠和仓鼠；以及家禽如鸡、火鸡、鸭和鹅。
“放射疗法”指使用医师已知的方法和组合物将患者暴露于放射发射体，例如α粒子发射放射性核素(例如，锕和钍放射性核素)、低线性能量转移(let)放射发射体(即β发射体)、转换电子发射体(例如，锶-89和钐-153-edtmp)或高能放射，包括但不限于x射线、γ射线和中子。
“信号转导”是期间刺激或抑制信号传输至细胞内并在细胞内传输以引起细胞内反应的过程。信号转导途径的调节剂指调节映射于相同特异性信号转导途径的一种或多种细胞蛋白质的活性的化合物。调节剂可增加(激动剂)或抑制(拮抗剂)信号传导分子的活性。
应用于生物活性剂的术语“选择性抑制”或“选择性地抑制”指与脱靶信号传导活性相比，试剂通过与靶标直接或间接相互作用选择性地降低靶信号传导活性的能力。
如本文中所用，术语“pi3激酶δ选择性抑制剂”通常指比pi3k家族的其它同种型(α、β和γ)更有效地抑制pi3激酶δ同工酶的活性的化合物。例如，pi3激酶δ选择性抑制剂可指这样的化合物，所述化合物显示50％的针对δi型pi3激酶的抑制浓度(ic50)，该抑制浓度为抑制剂针对其余另外的i型pi3-激酶(即α、β和γ)的ic50的至多1/10、至多1/20、至多1/50、至多1/100或更低。
pi3激酶δ的抑制可在治疗各种病状中具有治疗益处，例如特征在于炎性反应的病状，包括但不限于自身免疫性疾病、变应性疾病和关节炎疾病。重要的是，pi3激酶δ功能的抑制似乎不影响生物功能，例如存活力和生育力。
如本文所使用的“炎性反应”特征在于发红、发热、肿胀和疼痛(即，炎症)并且通常包括组织损伤或破坏。炎性反应通常为由组织损伤或破坏引起的局部保护性反应，其用于毁坏、稀释或隔离(隔绝)有害试剂和损伤组织。炎性反应与白细胞流量和/或白细胞(例如，嗜中性粒细胞)趋化性显著相关。炎性反应可能因感染病原生物和病毒、非传染性方式例如外伤或心肌梗塞或中风后再灌注、对外源抗原的免疫反应和自身免疫性疾病引起。可受用根据本发明的方法和化合物治疗影响的炎性反应涵盖与特异性防御系统的反应相关的病状和与非特异性防御系统的反应相关的病状。
本发明的治疗方法包括治疗与炎症细胞激活相关的病状的方法。“炎症细胞激活”指在炎症细胞(包括但不限于单核细胞、巨噬细胞、t淋巴细胞、b淋巴细胞、粒细胞(多形核白细胞，包括嗜中性粒细胞、嗜碱细胞和嗜酸性细胞)肥大细胞、树突细胞、朗格汉斯细胞和内皮细胞)中通过增殖细胞反应的刺激物(包括但不限于细胞因子、抗原或自身抗体)诱导，生成可溶性介体(包括但不限于细胞因子、氧自由基、酶、前列腺素或血管活性胺)或细胞表面表达新介体或更多数量的介体(包括但不限于主要组织相容性抗原或细胞粘附分子)。本领域的技术人员将了解激活这些细胞的这些表型中的一种或组合可有助于使炎症引发、永存或加重。
如本文所使用的“自身免疫性疾病”指其中组织损伤与对身体自身组成的体液或细胞介导的反应相关的任何一组病症。
如本文所用的“移植排斥”指针对移植组织(包括器官或细胞(例如，骨髓)，特征在于移植和周围组织的功能丧失、疼痛、肿胀、白细胞增多和血小板减少)的免疫反应。
如本文所用的“变应性疾病”指由变态反应引起的任何症状、组织损伤或组织功能丧失。
如本文所用的“关节炎反应”指特征在于可归因于各种病因的关节炎性病变的任何疾病。
如本文所用的“皮炎”指特征在于可归因于各种病因的皮肤炎症的皮肤疾病大家族中的任一种。
本发明的化合物发明可以通过在2013年5月3日提交的国际公开号wo2011/055215和pct申请号pct/ib2013/053544(将其两者都通过引用并入本文)中描述的方法来制备。可按在国际公布no.wo2011/055215的实施例158中所描述地制备化合物a。
药物组合物
本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明的一种或多种化合物和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在一个实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的本发明的化合物。药物组合物可包含如本文所述的一种或多种另外的活性成分。
药物载体和/或赋形剂可选自稀释剂、填充剂、盐、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、润湿剂、控制释放基质、着色剂、调味剂、缓冲剂、稳定剂、增溶剂及其组合。
本发明的药物组合物可以单独施用或与一种或多种其它活性剂组合地施用。当需要时，可将主题化合物和其它试剂混合成制剂或可将两种组分配制成单独的制剂以分开地或同时组合使用它们。
本发明的化合物和药物组合物可通过任何使得能够将化合物递送至作用部位的途径施用，例如口服、鼻内、局部(例如、经皮)、十二指肠内、胃肠外(包括静脉内、动脉内、肌内、血管内、腹膜内或通过注射或输注)、皮内、通过乳房内、鞘内、眼内、眼球后、肺内(例如、雾化药物)或皮下注射(包括长期释放的贮存施用，例如嵌入脾被膜下、脑部或角膜中)、舌下、肛门、直肠、阴道或通过手术植入(例如，嵌入脾被膜下、脑部或角膜中)。
可呈固体、半固体、液体或气体形式施用组合物，或组合物可呈干粉，例如冻干形式。可将药物组合物包装为便于递送的形式，包括(例如)固体剂型，例如胶囊、小袋、药包、明胶、纸、片剂、胶囊、栓剂、颗粒、丸剂、锭剂和糖锭。包装类型通常取决于所需施用途径。还考虑了可植入持续释放制剂，经皮制剂也一样。
待施用的化合物的量取决于待治疗的哺乳动物、病症或病状的严重程度、施用速率、化合物的倾向以及处方医生的判断。然而，有效剂量为单次或分剂量在每日每kg约0.001至约100mg，优选为约1至约35mg/kg/日的范围内。对于70kg的人而言，该量应为约0.05至7g/日，优选为约0.05至约2.5g/日。本发明的化合物的有效量可以以任意单一或多个剂量(例如，每日2或3次)施用。
本发明的化合物可以与一种或多种抗癌剂(例如，化学治疗剂)、治疗性抗体和放射治疗组合使用。
可用其它试剂配制本发明的化合物，或将其与其它试剂结合施用，所述其它试剂用于减轻炎性病症如脑脊髓炎，哮喘和本文所述的其他疾病的症状。这些试剂包括非甾体类抗炎药(nsaid)。
本领域中已知各种药物组合物的制剂。见，例如，anderson，philipo.；knoben，jamese.；troutman，williamg编，handbookofclinicaldrugdata，第10版，mcgraw-hill，2002；pratt和taylor编，principlesofdrugaction，第3版，churchilllivingston，newyork，1990；katzung编，basicandclinicalpharmacology，第9版，mcgrawhill，2003；goodman和gilman编，thepharmacologicalbasisoftherapeutics，第10版，mcgrawhill，2001；remingtonspharmaceuticalsciences，第20版，lippincottwilliams&wilkins.，2000；martindale，theextrapharmacopoeia，第32版，(thepharmaceuticalpress，london，1999)，所述全部文献均以引用的方式整体并入本文。
可通过具有相似功效的接受试剂施用模式中的任一种以单次剂量或多次剂量施用有效量的本发明化合物，包括直肠、口腔、鼻内和经皮途径，通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌内、皮下、口服、局部或作为吸入剂施用。
在一个实施方案中，以被选择来在血液中产生约20至5000ng/ml的浓度的化合物并在施用后约6至24小时的时期中维持这样的浓度的剂量，施用化合物a1或其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方案中，选择剂量的大小和频率在血液中实现约50至2,500ng/ml的化合物浓度，并在施用时间后约6至24小时的时期中保持该浓度。在一些实施方案中，选择剂量的大小和频率来在施用后，在血液中实现约100至1,500ng/ml的化合物浓度。在一些实施方案中，选择剂量的大小和频率来在施用的时间后约6至24小时的时期中在血液中实现约100至750ng/ml的化合物浓度。在其它实施方案中，选择剂量的大小和频率来实现化合物a1的cmax血浆水平，该血浆水平为至少约300ng/ml，并且不超过约10,000ng/ml
在一个实施方案中，以被选择来在血液中产生约20至5,000ng/ml的化合物浓度并且在施用后约6至24小时的时期中维持这样的浓度的剂量，施用化合物b1或其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方案中，选择剂量的大小和频率来在血液中实现50至2,500ng/ml的化合物浓度，并且在施用时间后约6至24小时的时期中维持该浓度。在一些实施方案中，选择剂量的大小和频率来在施用后在血液中实现100至1,500ng/ml的化合物浓度。在一些实施方案中，选择剂量的大小和频率来在施用时间后约6至24小时的时期中在血液中实现100至750ng/ml的化合物浓度。在其它实施方案中，选择剂量的大小和频率来实现化合物b1的cmax血浆水平，该血浆水平为至少约300ng/ml并且不超过约10,000ng/ml
治疗方法
本发明还提供了使用本发明的化合物或药物组合物来治疗疾病状况的方法，所述疾病包括但不限于与一种或多种类型的pi3激酶功能障碍相关的疾病。wo2001/81346、us2005/043239、wo2010/123931、wo2010/111432和wo2010/057048中提出了pi3δ激酶活性介导的病状和病症的详细描述，将所述文献全部以引用的方式整体并入本文以用于所有目的。
本文提供的治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明化合物。在一个实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物的炎症(包括自身免疫性疾病)的方法。所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物。
可用本文提供的化合物治疗的病症、疾病或病状包括但不限于，
■炎症性或变应性疾病，包括全身性过敏症和超敏症、特应性皮炎、荨麻疹、药物过敏、昆虫螫伤过敏、食物过敏(包括乳糜泻等)、过敏症、血清病、药物反应、昆虫毒液过敏、超敏性肺炎、血管性水肿、多形性红斑、斯蒂文斯-约翰逊综合征、异位性角膜结膜炎、性病性角膜结膜炎、巨乳头性结膜炎和肥大细胞增多症；
■炎症性肠病，包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、回肠炎、肠炎，和坏死性小肠结肠炎；
■脉管炎和贝切特综合征；
■牛皮癣和炎症性皮肤病，包括皮炎、湿疹、过敏性接触性皮炎、病毒性皮肤病理(包括源自人类乳突病毒、hiv或rlv感染、细菌、真菌或其它寄生虫皮肤病理的病理)和皮肤红斑狼疮；
■哮喘和呼吸变应性疾病，包括变应性哮喘、运动诱发的哮喘、过敏性鼻炎、中耳炎、超敏性肺病、慢性阻塞性肺病和其它呼吸道问题；
■自身免疫性疾病和炎症病状，包括但不限于红斑狼疮、全身性红斑狼疮(sle)、多发性硬化、多发性关节炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、痛风性关节炎、脊椎炎、反应性关节炎、慢性或急性肾小球性肾炎、狼疮性肾炎、莱特尔氏综合征(reiter′ssyndrome)、高安氏动脉炎(takayasu′sarteritis)、颞动脉炎(也称为“巨细胞性动脉炎”)、自身免疫性肺部炎症、自身免疫性甲状腺炎、自身免疫性炎症性眼部疾病、白癫风和外阴痛。其它病症包括骨吸收障碍和血栓形成；
■乳腺癌、皮肤癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、喉癌、口腔癌、结肠癌和胃肠道癌(例如，食道癌、胃癌、胰腺癌)、脑癌、甲状腺癌、血癌和淋巴系统癌；和
■肺部或呼吸道病状，包括但不限于哮喘、慢性支气管炎、过敏性鼻炎、成人呼吸窘迫综合征(ards)、严重急性呼吸道综合征(sars)、慢性肺部炎症性疾病(例如，慢性阻塞性肺病)、硅肺病、肺部肉样瘤病、胸膜炎、肺泡炎、脉管炎、肺炎、支气管扩张、遗传性肺气肿和肺部氧中毒。
在某些实施方案中，可用本文提供的方法治疗的癌症包括但不限于，
■白血病，包括但不限于急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞白血病，例如成髓细胞、前髓细胞、骨髓单核细胞、单核细胞、红白血病和骨髓增生异常综合征或其症状(例如贫血、血小板减少、中性白细胞减少症、血球减少或各类血细胞减少)、顽固性贫血(ra)、具有环形铁粒幼红细胞的ra(rars)、具有过量母细胞的ra(raeb)、转化型raeb(raeb-t)、白血病前期和慢性骨髓单核细胞白血病(cmml)；
■慢性白血病，包括但不限于慢性髓细胞(粒细胞)白血病、慢性淋巴细胞性白血病和毛细胞白血病；
■真性红细胞增多；
■淋巴瘤，包括但不限于霍奇金病和非霍奇金病；
■多发性骨髓瘤，包括但不限于郁积型多发性骨髓瘤、非分泌型骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤、浆细胞白血病、孤立性浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤；
■瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(waldenstrom′smacroglobulinemia)；
■意义未定的单克隆丙种球蛋白病；
■良性单克隆丙种球蛋白病；
■重链病；
■骨和结缔组织肉瘤，包括但不限于骨质肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤(ewing′ssarcoma)、恶性巨细胞瘤、骨纤维肉瘤、脊索瘤、骨膜肉瘤、软组织肉瘤、血管肉瘤(血管肉瘤)、纤维肉瘤、卡波济氏肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、转移性癌、神经鞘瘤、横纹肌肉瘤和滑膜肉瘤；
■脑瘤，包括但不限于神经胶质瘤、星形细胞瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、非胶质肿瘤、听神经鞘瘤、颅咽管瘤、成神经管细胞瘤、脑脊膜瘤、松果体瘤、成松果体细胞瘤和原发性脑淋巴瘤；
■乳腺癌，包括但不限于腺癌、小叶(小细胞)癌、导管内癌、髓样乳腺癌、粘液性乳腺癌、管状乳腺癌、乳头乳腺癌、原发癌、佩吉特氏病(paget′sdisease)和炎性乳腺癌；
■肾上腺癌，包括但不限于嗜铬细胞瘤和肾上腺皮质癌；
■甲状腺癌，包括但不限于乳头或滤泡状甲状腺癌、甲状腺髓样癌和间变性甲状腺癌；
■胰腺癌，包括但不限于胰岛瘤、胃泌素瘤、高血糖素瘤、血管活性肠多肽瘤、生长激素抑制素分泌肿瘤和良性肿瘤或胰岛细胞瘤；
■脑垂体癌，包括但不限于库欣病、催乳素分泌肿瘤、肢端肥大症和尿崩症；
■眼癌，包括但不限于眼黑素瘤例如虹膜黑素瘤、脉络膜黑素瘤和睫状体黑素瘤，和视网膜母细胞瘤；
■阴道癌，包括但不限于鳞状细胞癌、腺癌和黑素瘤；
■外阴癌，包括但不限于鳞状细胞癌、黑素瘤、腺癌、基底细胞癌、肉瘤和佩吉特氏病；
■宫颈癌，包括但不限于鳞状细胞癌和腺癌；
■子宫癌，包括但不限于子宫内膜癌和子宫肉瘤；
■卵巢癌，包括但不限于卵巢上皮性癌、交界瘤、生殖细胞瘤和间质瘤；
■食道癌，包括但不限于鳞状细胞癌、腺癌、囊性腺样癌、粘液表皮样癌、腺鳞癌、肉瘤、黑素瘤、浆细胞瘤、疣状癌和燕麦细胞(小细胞)癌；
■胃癌，包括但不限于腺癌、霉菌状生长(息肉状)、溃烂、浅表扩散、弥漫性扩散、恶性淋巴瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤和癌肉瘤；
■结肠癌；
■直肠癌；
■肝癌，包括但不限于肝细胞癌和肝胚细胞瘤；
■胆囊癌，包括但不限于腺癌；
■胆管癌，包括但不限于乳突癌、结节状癌和弥散性癌；
■肺癌，包括但不限于非小细胞肺癌、鳞状细胞癌(表皮样癌)、腺癌、大细胞癌和小细胞肺癌；
■睾丸癌，包括但不限于生殖细胞瘤、精原细胞瘤、间变性、经典(典型)、精母细胞瘤、非精原细胞瘤、胚胎性癌、畸胎瘤癌和绒毛膜癌(卵黄囊瘤)；
■前列腺癌，包括但不限于腺癌、平滑肌肉瘤和横纹肌肉瘤；
■阴茎癌；
■口腔癌，包括但不限于鳞状细胞癌；
■基底癌；
■唾液腺癌，包括但不限于腺癌、粘液表皮样癌和腺样囊性癌；
■咽癌，包括但不限于鳞状细胞癌和疣；
■皮肤癌，包括但不限于基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑素瘤、表面扩散性黑素瘤、结节状黑素瘤、雀斑性恶性黑素瘤和肢端雀斑性黑色素瘤；
■肾癌，包括但不限于肾细胞癌、腺癌；
■肾上腺样瘤、纤维肉瘤和移行细胞癌(肾盂和/或输尿管)；
■维尔姆斯瘤(wilms′tumor)；
■膀胱癌，包括但不限于移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌和癌肉瘤；和其它癌症，包括但不限于粘液肉瘤、骨源性肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、间皮瘤、滑膜瘤、成血管细胞瘤、上皮癌、囊腺癌、支气管癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌和乳头状腺癌
参见fishman等，1985，medicine，第2版，j.b.lippincottco.，philadelphia和murphy等，1997，informeddecisions：thecompletebookofcancerdiagnosis，treatment，和recovery，vikingpenguin，penguinbooksu.s.a.，inc.，unitedstatesofamerica。
应了解，本发明的治疗方法用于人类医学和兽医领域。因此，待治疗的个体可为哺乳动物，优选为人或其它动物。对于兽医用，个体包括但不限于家畜，包括牛、绵羊、猪、马和山羊；宠物，例如狗和猫；野生动物和/或动物园动物；实验用动物，包括小鼠、大鼠、兔、豚鼠和仓鼠；和家禽，例如鸡、火鸡、鸭和鹅。
本发明还涉及治疗受试者的过度增殖性病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗癌症，例如急性骨髓白血病、胸腺癌、脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、眼癌、视网膜母细胞瘤、眼球内黑素瘤、口腔和口咽癌、膀胱癌、胃癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、头颈癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、食道癌、睾丸癌、妇产科癌、甲状腺癌、cns、pns、aids相关癌症(例如，淋巴瘤和卡波济氏肉瘤)或病毒诱导的癌症。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗非癌症过度增殖性病症例如良性皮肤增生(例如，牛皮癣)、再狭窄或前列腺病症(例如，良性前列腺肥大(bph))。
实施例
以下提供的实施例和制剂进一步说明和例证了本发明的化合物和制备这些化合物的方法。应了解，本发明的范围不以任何方式受限于以下实施例和制剂的限制。在以下实施例中，除非另外指出，否则具有单个手性中心的分子作为外消旋混合物存在。通过本领域中技术人员已知的方法可获得单一对映异构体。
除非另外指出，否则后处理是指反应混合物在括弧中指出的水相与有机相之间的分配、有机层的分离和通过na2so4的干燥，以及蒸发溶剂以获得残留物。除非另外指出，否则纯化意指使用硅胶作为固定相以及具有适当极性的石油醚(在60-80℃沸腾)和乙酸乙酯或二氯甲烷和甲醇的混合物作为流动相的柱色谱。rt是指环境温度(25-28℃)。
中间体1
中间体1：6-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-羟基乙基)-4h-色烯-4-酮：向2-(1-溴乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮(15.0g，40.84mmol)在dmso(150ml)中的溶液加入正丁醇(7.5ml)，加热至120℃达3h。将反应混合物冷却至rt，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将粗产物通过用乙酸乙酯：石油醚的柱色谱纯化，得到为类白色固体的标题化合物(7.90g，64％)。1h-nmr(δppm，cdcl3，400mhz)：7.85(dd，j＝8.1，3hz，1h)，7.54(dd，j＝9.2，4.2hz，1h)，7.47-7.37(m，2h)，7.15-6.98(m，3h)，4.74(五重峰，j＝6.8hz，1h)，2.23(d，j＝7.4hz，1h)，1.54(d，j＝6.6hz，3h)。
中间体2
中间体2：将2-乙酰基-6-氟-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮：dmso(5.60ml，79.14mmol)加入至冷却至-78℃的二氯甲烷(40ml)，然后加入草酰氯(3.40ml，39.57mmol)。10min后，逐滴加入含中间体1(6.00g，19.78mmol)的二氯甲烷(54ml)，搅拌20min。加入三乙胺(12ml)，搅拌1h。将反应混合物用水淬灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将粗产物通过用乙酸乙酯：石油醚的柱色谱纯化，得到为黄色固体的标题化合物(4.2g，71％)，其按原样用于下一步骤。
中间体3
中间体3：(s)-6-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-羟基乙基)-4h-色烯-4-酮：向中间体2(2.00g，6.66mmol)加入r-alpine硼烷(0.5m于thf中，20ml)，加热至60℃达20h。将反应混合物用2nhcl水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将粗产物通过用乙酸乙酯：石油醚的柱色谱纯化，得到为类白色固体的标题化合物(1.51g，75％)。对映体过量：94.2％，富集于快速洗脱异构体(保留时间：8.78min.)中，如由hplc在chiralpakad-h柱上测定。
中间体4
中间体4：(r)-4-氯苯甲酸1-(6-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4h-色烯-2-基)乙酯：向中间体3(1.45g，4.78mmol)在thf(15ml)中的溶液加入4-氯苯甲酸(0.748g，4.78mmol)和三苯基膦(1.88g，7.17mmol)，加热至45℃，然后加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.4ml，7.17mmol)。1h后，浓缩反应混合物，残留物通过用乙酸乙酯：石油醚的柱色谱纯化，得到为类白色固体的标题化合物(1.81g，86％)，其未经纯化用于下一步骤。
中间体5
方法a
中间体5：(r)-6-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-羟基乙基)-4h-色烯-4-酮：向冷却至10℃的含中间体4(1.75g，3.96mmol)的甲醇(17ml)加入碳酸钾(0.273g，1.98mmol)，搅拌30min。将反应混合物浓缩，用2nhcl溶液酸化，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将粗产物通过用乙酸乙酯：石油醚的柱色谱纯化，得到为黄色固体的标题化合物(1.05g，87％)。对映体过量：93.6％，富集于较晚洗脱异构体(保留时间：11.12min.)中，如由hplc在chiralpakad-h柱上测定。
方法b：
步骤-1：(r)-2-(1-(苄基氧基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮：向1-(5-氟-2-羟基苯基)-2-(3-氟苯基)乙酮(11.00g，44.31mmol)在二氯甲烷中的溶液加入hatu(33.7g，88.63mmol)和r-(+)2-苄基氧基丙酸(9.58g，53.17mmol)，搅拌10min。逐滴加入三乙胺(66.7ml，0.47mol)，将在rt搅拌24h。将反应混合物用水淬灭，用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将粗产物通过用乙酸乙酯：石油醚的柱色谱纯化，得到为黄色固体的标题化合物(10.5g，60％)。1h-nmr(δppm，cdcl3，400mhz)：7.85(dd，j＝8.1，3hz，1h)，7.58(dd，j＝9.1，4.1hz，1h)，7.47-7.39(m，1h)，7.39-7.34(m，1h)，7.28-7.20(m，3h)，7.20-7.14(m，2h)，7.16-7.07(m，1h)，6.99-6.89(m，2h)，4.50-4.31(m，3h)，1.56(d，j＝6.4hz，3h)。
步骤-2：将冷却至0℃的含(r)-2-(1-(苄基氧基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮(10.5g，26.69mmol)的二氯甲烷(110ml)分批加入氯化铝(5.35g，40.03mmol)，在rt搅拌6h。将反应混合物用2nhcl溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将粗产物通过用乙酸乙酯：石油醚的柱色谱纯化，得到为黄色固体的预期中间体(6.1g，76％)。对映体过量：97.7％，富集于较晚洗脱异构体(保留时间：11.12min.)中，如由hplc在chiralpakad-h柱上测定。
中间体6
中间体6：(r)-2-(1-(苄基氧基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮：向含2-(3-氟苯基)-1-(2-羟基苯基)乙酮(10.0g，43.43mmol)的二氯甲烷(75ml)加入hatu(33.0g，86.86mmol)和r-(+)2-苄基氧基丙酸(9.39g，52.12mmol)，搅拌10min。逐滴加入三乙胺(65.4ml，0.469mol)，将在rt搅拌24h。将反应混合物用水淬灭，用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将粗产物通过用乙酸乙酯：石油醚的柱色谱纯化，得到为类白色固体的标题化合物(9.0g，55％)。1h-nmr(δppm，cdcl3，400mhz)：8.23(dd，j＝7.9，1.2hz，1h)，7.74-7.70(m，1h)，7.58(d，j＝8.3hz，1h)，7.43(t，j＝7.2hz，1h)，7.37(q，j＝7.2hz，1h)，7.29-7.15(m，5h)，7.09(dt，j＝8.6，1.7hz，1h)，7.00-6.90(m，2h)，4.51-4.35(m，3h)，1.57(d，j＝6.4hz，3h)。
中间体7
中间体7：(r)-3-(3-氟苯基)-2-(1-羟基乙基)-4h-色烯-4-酮：向冷却至-78℃的含中间体6(5.0g，13.35mmol)的二氯甲烷(50ml)逐滴加入三溴化硼(1m于二氯甲烷中，36.5ml，0.145mmol)，搅拌1h。将反应混合物用2nhcl溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将粗产物通过用乙酸乙酯：石油醚的柱色谱纯化，得到为类白色固体的中间体ii(3.05g，80％)。1h-nmr(δppm，cdcl3，400mhz)：8.24(dd，j＝7.9，1.5hz，1h)，7.73(m，1h)，7.54(d，j＝8.1hz，1h)，7.44(m，2h)，7.13-7.01(m，3h)，4.71(q，j＝6.6hz，1h)，1.56(d，j＝6.5hz，3h)。质量：284.9(m+)。纯度：99.73％。[α]25d-0.605(c＝1，chcl3)。对映体过量：95.2％，富集于较晚洗脱异构体(保留时间：10.19min.)中，如由hplc在chiralpakad-h柱上测定。
中间体7a和7b
中间体7a和7b：(s)-2-(1-溴乙基)-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮和(r)-2-(1-溴乙基)-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮：两个对映体纯异构体通过制备型sfc条件使用co2：meoh由2-(1-溴乙基)-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮(10g)分离，并在xbridgec18柱(50x4.6mm；3.5μm)上使用水(10mm碳酸氢铵)：乙腈(梯度：5％-95％乙腈，1.2min.)作为流动相以2.0ml/min的流速进行分析。
中间体7a：类白色固体(3.80g)。e.e.100％.rt：1.79min。质量：348.9(m++j)。
中间体7b：类白色固体(3.8g)。e.e.100％.rt：1.79min。质量：348.9(m++1)。
中间体8
中间体8：3-(3-氟苯基)-2-(1-羟基乙基)-4h-色烯-4-酮：向2-(1-溴乙基)-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮(30g，86.51mmol)在dmso(300ml)中的溶液加入正丁醇(15ml)，加热至120℃达3h。将反应混合物冷却至rt，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将粗产物通过用乙酸乙酯：石油醚的柱色谱纯化，得到为类白色固体的标题化合物(16g，64％)，其按原样用于下一步骤。
中间体9
中间体9：2-乙酰基-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮：将dmso(16.0ml，227mmol)加入至冷却至-78℃的二氯甲烷(200ml)，然后加入草酰氯(9.80ml，113.5mmol)。10min后，逐滴加入含中间体8(16.2g，56.79mmol)的二氯甲烷(54ml)，搅拌20min。加入三乙胺(32ml)，搅拌1h。将反应混合物用水淬灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将粗产物通过用乙酸乙酯：石油醚的柱色谱纯化，得到为黄色固体的标题化合物(8.2g，51％)。1h-nmr(δppm，cdcl3，400mhz)：8.26(dd，j＝8.0，1.5hz，1h)，7.79(m，1h)，7.58(d，j＝8.3hz，1h)，7.50(dt，j＝8.0，0.8hz，1h)，7.41(m，1h)，7.15(m，1h)，7.01(m，2h)，2.37(s，3h)。
中间体10
中间体10：(s)-3-(3-氟苯基)-2-(1-羟基乙基)-4h-色烯-4-酮：向含中间体8(1.00g，3.53mmol)的thf(2ml)加入r-alpine硼烷(0.5m于thf中，10ml)，加热至60℃达20h。将反应混合物用2nhcl水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将粗产物通过用乙酸乙酯：石油醚的柱色谱纯化，得到为类白色固体的标题化合物(0.400g，40％)。对映体过量：94.8％，富集于快速洗脱异构体(保留时间：8.71min.)中，如由hplc在chiralpakad-h柱上测定。
中间体11
中间体11：4-溴-2-氟-1-异丙氧基苯：向含4-溴-2-氟苯酚(10g，52.35mmol)的thf(100ml)加入异丙醇(4.8ml，62.62mmol)和三苯基膦(20.6g，78.52mmol)，加热至45℃，然后加入偶氮二甲酸二异丙酯(15.4ml，78.52mmol)。将混合物回流1h，浓缩，将残留物通过用乙酸乙酯：石油醚的柱色谱纯化，得到为无色液体的标题化合物(13.1g，99％)，其未经纯化用于下一步骤。
中间体12
中间体12：2-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二-氧杂环戊硼烷：将醋酸钾(10.52g，107.2mmol)和双(频哪醇合)二硼(15g，58.96mmol)加入至中间体11(10.52g，107.2mmol)在二噁烷(125ml)中的溶液，将溶液脱气30min。在氮气气氛下加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii).ch2cl2(4.4g，5.36mmol)，加热至80℃。12h后将反应混合物滤过硅藻土，浓缩。将粗产物通过用乙酸乙酯：石油醚的柱色谱纯化，得到为黄色油状物的标题化合物(13.9g，99％)，其未经纯化用于下一步骤。
中间体13
中间体13：3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺：向3-碘-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(11.0g，42.14mmol)在dmf110ml)、乙醇(55ml)和水(55ml)中的溶液加入中间体12(23.4g，84.28mmol)和碳酸钠(13.3g，126.42mmol)，脱气30min。在氮气气氛下加入四(三苯基膦)钯(0)(2.4g，2.10mmol)，加热至80℃。12h后，将反应混合物滤过硅藻土，浓缩，用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。粗产物用乙醚研磨，过滤，在真空下干燥，得到为浅黄色固体的标题化合物(3.2g，26％收率)，其按原样用于下一步骤。
实施例a
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮
标题化合物如国际公布no.wo2011/055215的实施例158中所述那样进行制备。
实施例a1
(s)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮
向中间体13(3.35g，11.60mmol)在thf(2.0ml)中的溶液加入中间体7(3.00g，10.55mmol)和三苯基膦(5.57g，15.82mmol)，在rt搅拌5min。加入偶氮二甲酸二异丙酯(3.2ml，15.82mmol)，加热至45℃。2h后，将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将粗产物通过用乙酸乙酯：石油醚的柱色谱纯化，得到为类白色固体的标题化合物(2.79g，48％)。熔点：200-203℃。质量：554.3(m++1)。对映体过量：94.0％，如由hplc在chiralpakad-h柱上测定，富集于快速洗脱异构体(保留时间＝12.63min)中。
实施例a2
方法1
(r)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮
向中间体13(0.039g，0.143mmol)加入于乙醇中的氢氧化铯(0.013g，0.074mmol)，回流30min。浓缩溶剂，将残留物溶于dmf(o.5ml)中。添加中间体7a(0.050g，0.143mmol)，在室温搅拌4h。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将粗产物通过用甲醇：二氯甲烷的柱色谱纯化，得到为类白色固体的标题化合物(0.025g，231％)。熔点205-207℃。质量：554.3(m++1)，对映体过量：74.0％，如由hplc在chiralpakad-h柱上测定，富集于较晚洗脱异构体(保留时间＝14.77min)中。
方法2
(r)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮
向中间体13(0.143g，0.527mmol)在thf(7.5ml)中的溶液加入中间体10(0.150g，0.527mmol)和三苯基膦(0.200g，0.791mmol)，在rt搅拌5min。加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.15ml，0.791mmol)，加热至45℃。3h后，将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将粗产物通过用乙酸乙酯：石油醚的柱色谱纯化，得到为类白色固体的标题化合物(0.035g，12％)。熔点：204-206℃。质量：554.3(m++1)。对映体过量：98.8％，如由hplc在chiralpakad-h柱上测定，富集于较晚洗脱异构体(保留时间＝14.77min)中。
实施例b
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮
向中间体13(0.080g，0.293mmol)在dmf(2ml)中的溶液加入碳酸钾(0.081g，0.587mmol)，在rt搅拌10min。向该混合物加入中间体2-(1-溴乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮(0.215g，0.587mmol)，搅拌12h。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将粗产物通过用甲醇：二氯甲烷的柱色谱，得到为浅黄色固体的标题化合物(0.045g，270％)。熔点175-177℃。1h-nmr(δppm，dmso-d6，400mhz)：δ8.20(s，1h)，7.85(dd，j＝81，3.0hz，1h)，7.48-7.33(m，5h)，7.14(t，j＝8.3hz，1h)，7.02(m，2h)，6.90(m，1h)，6.10(q，j＝7.1hz，1h)，5.42(s，2h)，4.64(五重峰，j＝6.0hz，1h)，1.99(d，j＝7.1hz，3h)，1.42(d，j＝6.1hz，6h)。
实施例b1
(s)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮
向中间体13(0.134g，0.494mmol)在thf(2.0ml)中的溶液，加入中间体5(0.150g，0.494mmol)和三苯基膦(0.194g，0.741mml)，在rt搅拌5min。加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.15ml，0.749mmol)，加热至45℃。2h后，将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。粗产物通过用乙酸乙酯：石油醚的柱色谱纯化，得到为类白色固体的标题化合物(0.049g，20％)。熔点：139-142℃。质量：571.7(m+)。1h-nmr(δppm，cdcl3，400mhz)：8.24(s，1h)，7.85(dd，j＝8.2，3.1hz，1h)，7.50-7.29(m，5h)，7.14(t，j＝8.4hz，1h)，7.02(m，2h)，6.92(d，j＝8.4hz，1h)，6.11(q，j＝7.1hz，1h)，5.40(s，2h)，4.66(五重峰，j＝6.1hz，1h)，2.00(d，j＝7.1hz，3h)，1.42(d，j＝6.1hz，6h)。对映体过量：89.8％，如由hplc在chiralpakad-h柱上测定，富集于快速洗脱异构体(保留时间＝10.64min.)中。
实施例b2
(r)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮
向中间体13(0.284g，0.989mmol)在thf(5.0ml)中的溶液加入中间体3(0.250g，0.824mmol)和三(4-甲氧基)苯基膦(0.435g，1.23mml)，在rt搅拌5min。在室温加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.25ml，1.23mmol)。12h后，将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。粗产物通过用乙酸乙酯：石油醚的柱色谱纯化，得到为类白色固体的标题化合物(0.105g，22％)。熔点：145-148℃。质量：571.7(m+)。1h-nmr(δppm，cdcl3，400mhz)：8.23(s，1h)，7.85(dd，j＝8.1，3.0hz，1h)，7.50-7.29(m，5h)，7.14(t，j＝8.4hz，1h)，7.02(m，2h)，6.92(d，j＝8.4hz，1h)，6.10(q，j＝7.1hz，1h)，5.42(s，2h)，4.64(五重峰，j＝6.1hz，1h)，1.99(d，j＝7.2hz，3h)，1.42(d，j＝6.0hz，6h)。对映体过量：95.4％，如由hplc在chiralpakad-h柱上测定，富集于较晚洗脱异构体(保留时间＝14.83min.)中。
化合物b1的4-甲基苯磺酸盐
(s)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮4-甲基苯磺酸盐
(s)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮4-甲基苯磺酸盐：向含(s)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮(22.7g，39.69mmol)的异丙醇(600ml)加入对甲苯磺酸(8.30g，43.66mmol)，回流1h。将反应混合物浓缩，与石油醚共蒸馏，干燥。向残留物加入水(300ml)，搅拌30min。过滤固体，用石油醚洗涤，在真空下干燥，得到为类白色固体的标题化合物(28.2g，95％)。熔点：138-141℃。1h-nmr(δppm，cdcl3，400mhz)：8.11(s，1h)，7.85(dd，j＝8.0，3.0hz，1h)，7.80(d，j＝8.2hz，2h)，7.51(dd，j＝9.3，4.3hz，1h)，7.45(dd，j＝7.5，3.1hz，1h)，7.42-7.31(m，3h)，7.29(m，2h)，7.22(d，j＝8.0hz，2h)，7.16(t，j＝8.3hz，1h)，7.08(dt，j＝8.5，2.5hz，1h)，6.97(brs，1h)，6.88(brs，1h)，6.11(q，j＝7.2hz，1h)，4.67(五重峰，j＝6.0hz，1h)，2.36(s，3h)，2.03(d，j＝7.1hz，3h)，1.43(d，j＝6.0hz，6h)。质量：572.4(m++1-ptsa)。对映体过量：93.4％，如由hplc在chiralpakad-h柱上测定，富集于快速洗脱异构体(保留时间＝12.35min.)中。
化合物b1的硫酸盐
(s)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮硫酸盐
(s)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮硫酸盐：向含(s)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮(15.0g，26.24mmol)的异丙醇(600ml)冷却至0℃。向其加入硫酸(2.83g，28.86mmol)，在室温搅拌24h。将反应物料过滤，用石油醚洗涤，在真空下干燥。向该固体加入水(150ml)，搅拌30min。过滤该固体，用石油醚洗涤，在真空下干燥，得到为类白色固体的标题化合物(13.5g，76％)。熔点：125-127℃。1h-nmr(δppm，cdcl3，400mhz)：8.11(s，1h)，7.85(dd，j＝8.0，3.0hz，1h)，7.51(dd，j＝9.2，4.2hz，1h)，7.45-7.31(m，3h)，7.29(m，1h)，7.15(t，j＝8.3hz，1h)，7.08(dt，j＝8.5，2.4hz，1h)，6.96(brs，1h)，6.88(brs，1h)，6.09(q，j＝7.1hz，1h)，4.676(五重峰，j＝6.1hz，1h)，2.01(d，j＝7.1hz，3h)，1.42(d，j＝6.1hz，6h)。质量：572.2(m++1-h2so4)。对映体过量：89.6％，如由hplc在chiralpakad-h柱上测定，富集于快速洗脱异构体(保留时间＝12.08min.)中。
如表1中提供，制备化合物b1的各种其它酸加成盐。
表1
代谢稳定性
使用小鼠、大鼠和人肝的微粒体进行代谢稳定性研究。以下提供利用小鼠、大鼠和人肝的微粒体(全部来自bdgentest，usa)的研究的方案。简而言之，在37℃用2mm的磷酸盐缓冲液(ph～7.4)中的nadph(辅因子)预温育0.4mg蛋白15min，随后添加1μm的测试项，以一式三份进一步温育60分钟。用包含内部标准的甲醇终止反应混合物，进一步离心以利用lc-ms/ms分析保留在上清液中的测试项。相较于在第0分钟终止的相似样品计算剩余母体化合物的百分数。结果提供于下表中。
下面的数据令人惊讶地显示本发明的化合物a1在人肝的微粒体中具有比其对映体a2和外消旋化合物a显著更大的代谢稳定性。例如，实施例a1的化合物在人肝的微粒体中具有几乎为实施例a2的化合物5倍的代谢活性。由于它们的增强的代谢稳定性，因此本发明要求保护的化合物具有优良的药代动力学特征。
类似地，以下数据令人惊讶地显示本发明的化合物b1在人肝的微粒体中具有比其对映体b2和外消旋化合物b显著更高的代谢稳定性。例如，实施例b1的化合物在人肝的微粒体中具有几乎为实施例b2的化合物3倍的代谢活性。由于它们的增强的代谢稳定性，因此本发明要求保护的化合物具有优良的药代动力学特征。
药代动力学
在大鼠中评价化合物b1(游离碱)及其ptsa盐的口服生物利用度。下文中提供了在大鼠中进行的药代动力学研究的方案。
在给药之前使所有动物禁食过夜(12小时)，并且持续直至施用测试项后4.0小时。在1％tween80和99％介质(0.5％甲基纤维素，4000cp，ph2.2)中制备测试项制剂。从眶窦收集血液样品(每只动物150μl)，将其置于包含edta二钠作为抗凝剂的微量离心管中。立即在4℃以1000g的速度将血液样品离心10min，将分离的血浆样品在低于-80℃冷冻，随后贮存直至分析。利用hplc分析所有制剂的测试项的浓度。利用lc-ms/ms分析所有样品的测试项的血浆浓度。通过使用winnonlin软件评估药代动力学参数viz.cmax、auc0-t、tmax和t1/2。
实施例b1的化合物的ptsa盐显示约为化合物b1的游离碱的cmax约两倍的cmax，几乎为化合物b1的游离碱的曲线下面积约3倍的曲线下面积(auc)。
类似地，在狗中评价化合物b1(游离碱)及其ptsa盐的口服生物利用度。化合物b1的ptsa盐显示为化合物b1的游离碱的cmax的2倍以上的cmax，和为化合物b1的游离碱的曲线下面积约4倍的曲线下面积(auc)。
生物测定
测定1：pi3k酶活性的荧光测定
均相时间分辨荧光(htrf)测定允许检测由于pi3k同种型例如α、β、γ或δ对磷脂酰肌醇4，5-二磷酸(pip2)的磷酸化而形成的3，4，5-三磷酸盐(pip3)。
使用pi3k人htrftm测定试剂盒(millipore，billerica，ma)，经过改进来确定pi3k同种型对α、β、γ或δ的活性。所有温育均在室温下进行。简言之，向容纳14.5μl含有或不含酶的1x反应缓冲液/pip2(10mmmgcl2、5mmdtt、1.38μmpip2)混合物的384孔黑色板(greinerbio-one，monroe，nc)的每个孔加入0.5μl40x抑制剂(于100％dmso中)或100％dmso并且温育10min。初次温育后，加入5μl/孔的400μmatp并且再温育30min。通过加5μl/孔终止液(millipore，billerica，ma)终止反应。然后向每个孔加入5μl的检测混合物(millipore，billerica，ma)并且于暗处温育6-18h。在微板读数仪(bmglabtech.，germany)上在337nm的激发波长和665及620nm的发射波长下以400微秒的积分时间测量hrtf比率。
结果示于下面。
化合物a与其个别异构体a1和a2的比较数据
化合物b与其个别异构体b1和b2的比较数据
测定2：白血病细胞系的体外细胞增殖测定
使用补充10％fbs的培养基进行生长抑制测定。将细胞以5000-20,000个细胞/孔的浓度接种在96孔板中。24小时后添加浓度范围为0.01至10000nm的测试化合物。在第0h(在添加测试化合物之前)和添加测试化合物后48h，使用3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四氮唑溴盐(mtt)染料还原试验评估生长。在fluostaroptima(bmglabtech，germany)上于450nm的波长下读取吸光度。使用graphpadprism分析数据，并据此计算与对照相比归因于测试化合物的抑制百分数。
结果：虽然观察到细胞活力的轻微剂量依赖性降低，但化合物在72h的温育期中未显示任何明显的细胞毒性。
测定3：白血病细胞系中akt磷酸化的抑制：
白血病细胞系中的akt磷酸化的抑制：用期望浓度的化合物温育thp-1、hl-60、molt-4、rpmi-8226或dlbcl细胞48小时。裂解细胞，利用western印迹测定pakt。使用imagej定量条带，将其针对肌动蛋白标准化。
结果：化合物a1和化合物b1，当在1μm测试时，显示50至90％的抑制。
测定4：在来自人全血的嗜碱性粒细胞中pi3kδ信号转导的抑制
嗜碱性粒细胞中表现为抗fcεr1诱导的cd63表达改变的pi3kδ信号传导是使用
·通过翻转静脉穿刺管数次来混合抗凝血液样品
·准备适合用于流式细胞术测量的新鲜的无热原的3.5ml聚丙烯或聚苯乙烯管
·向每一个管中添加49μl患者的全血。
·向指定的管中添加1μl的10％dmso(本底)或化合物(10％dmso)并轻轻混合。在室温温育15min
·用移液器将50μl刺激缓冲液(本底)或抗-fcgriab添加至每一个管
·向每一管添加100μl刺激缓冲液
·轻轻混合。向每一个管添加20μl染色剂(fitc-cd63与pe-ccr3的1∶1混合物)
·轻轻混合，对管加盖并在37℃下于水浴中温育15min。(由于传热效率较低，使用温育箱将多花10min培育时间)
·向每个管加2ml预热(18-28℃)溶解试剂，轻轻混合
·在18-28℃下温育5-10min
·在500xg下使管离心5min
·使用吸水纸轻轻倒出上清液
·用300-800μl洗涤缓冲液使细胞团块重悬浮
·轻轻涡旋并且在同一天内获得流式细胞器上的数据。
·在不同处理组中确定门控嗜碱细胞群中cd63阳性细胞的百分比并针对载体对照进行标准化。
结果：化合物a1和化合物b1以分别≤100nm的ec50抑制人全血嗜碱性粒细胞中的抗-fcεr1介导的cd63表达。
测定4a：针对pi3kδ、α、β或γ同种型的抑制的基于细胞的化合物特异性
在igm-诱导的b细胞增殖测定中测定化合物针对pi3kδ的特异性。将分离自健康受试者的血液的b细胞接种在96孔组织培养板中，用期望浓度的化合物温育30min。用5μg/ml纯化的山羊抗-人igm刺激细胞。使用3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四氮唑溴盐(mtt)染料还原试验评估生长。对于针对pi3kα、β或γ同种型的选择性，将nih-3t3或raw巨噬细胞接种在6孔组织培养板中并温育过夜。第二天用无血清培养基替换完全培养基，添加期望浓度的化合物。15分钟后，添加20ng/mlpdgf、5μmlpa或50ng/mlc5a，再温育10分钟。裂解细胞，通过western印迹测定akt磷酸化。使用imagej1.42q(nih，usa)测定条带的强度，将其针对肌动蛋白(上样对照)标准化。
测定5：对白血病细胞系中细胞凋亡的抑制
如以下概述使用原位半胱天冬酶3试剂盒(millipore，us)测定白血病细胞中的细胞凋亡：
·按1x106个细胞/孔的密度将白血病细胞接种于6孔板上
·加入所需浓度的测试化合物/dmso
·在37℃下于5％co2温育箱中温育板24小时
·将细胞收集于2ml离心管中
·加1.6μl新制备的5xflica试剂并通过轻轻弹管混合细胞
·在37℃和5％co2下温育管1h
·向每一个管加入2ml的1x洗涤缓冲液并混合
·在室温下，在＜400xg下离心细胞5分钟。
·小心去除并弃去上清液，并且轻轻涡旋细胞团块以破坏任何细胞与细胞的凝集。
·使细胞团块重悬浮于300ul的1x洗涤缓冲液中
·将每种细胞悬浮液100μl置于黑色微量滴定板的两个孔的每一个中。避免产生气泡。
·使用490nm的激发波长和520nm的发射波长读取每个微孔的吸光度
·计算表现为与对照空白相比荧光增强的半胱天冬酶-3活性的增强百分比。
结果：化合物a1和化合物b1在测试的细胞系中剂量依赖性诱导半胱天冬酶-3活性。
测定6：人原代白血病细胞的抗癌活性的筛选
6-i：使用膜联蛋白v和7-aad染色进行的化合物处理后aml患者骨髓白血病细胞中细胞凋亡诱导的流式细胞术分析：通过ficoll法提取单核细胞，将其接种于板中。利用不同化合物处理细胞48小时，随后通过流式细胞术分析它们。在用pbs洗涤后，利用膜联蛋白v-apc和7-aad对1x105个细胞进行染色。膜联蛋白v阳性染色测量总的凋亡细胞，包括早期和晚期细胞凋亡细胞。对于膜联蛋白v阳性细胞，7-aad阴性信号反映早期凋亡细胞。
6-ii：使用paktelisa试剂盒进行的aml患者骨髓样品的pakt分析：通过ficoll法提取单核细胞，将其接种于板中。利用不同化合物处理细胞48小时，随后按照产品方案，利用paktelisa试剂盒分析它们。简言之，将1x106个细胞转移至elisa试剂盒孔中，用10μl5×细胞裂解混合物(phospho-akt1/2/3(ser473)instantonetmelisa试剂盒，ebioscience，85-86042)进行裂解。随后在微量滴定板摇床(～300rpm)上在室温用50μl抗体混合物温育细胞1小时。在用检测剂温育后，使用设置在450nm的spectramaxplus微量滴定板分光光度计测量结果。
6-iii：使用mts测定对aml患者骨髓样品进行细胞增殖分析：通过ficoll法提取单核细胞，将其接种于板中。利用不同化合物处理细胞48小时和72小时，随后按照产品说明书通过mts测定分析它们。简言之，向每一个包含100μl细胞悬浮液的孔添加20μlmts溶液，随后在5％co2存在的情况下在37℃于95％湿度中温育4小时。使用spectramaxplus微量滴定板分光光度计读取490nm(a490)的吸光度。
结果：利用化合物a1和化合物b1的处理引起增殖和akt磷酸化的剂量依赖性减少，同时伴随凋亡细胞数目的增加。
测定6a：人多发性骨髓瘤细胞的抗癌活性的筛选
从两个具有新诊断的ii期iggκ和iii期iggλ限制疾病的患者获取样品。使用从mtt测定确定的剂量和时间，通过诱导细胞凋亡进行该筛选。通过离心收集1-5x105个细胞。将细胞重悬浮于500μl的1x结合缓冲液中。加入5μl的膜联蛋白v-fitc和5μl的碘化丙啶。将细胞于暗处在室温下温育5分钟。
通过流式细胞术进行定量：使用fitc信号检测器(通常地fl1)通过流式细胞术(ex＝488nm；em＝530nm)分析膜联蛋白v-fitc结合并且使用藻红蛋白发射信号检测器(通常地fl2)分析pi染色。结果示于下面和图1中。
测定7：针对各种白血病细胞系中的抗癌活性的筛选
利用mtt(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四氮唑溴盐)测定来确定代表各种适应症的永生化白血病细胞的增殖。用化合物b1温育细胞，基于它们的加倍时间进行不同的时期(72-96小时)。
结果：总之，在0.5至7.5μm的化合物b1浓度上实现针对大部分b、t和单核细胞的50％生长抑制。数据显示化合物b1抑制白血病细胞增殖的能力，虽然基于细胞类型具有不同的效力。
测定8：针对人cll细胞的抗癌活性的筛选
用测试化合物(化合物b1)的系列稀释液温育原代cll细胞48小时，通过利用流式细胞术测量的活化半胱天冬酶-3和7aad染色测试所述细胞的细胞凋亡。在72小时的温育后，使用比色mts试剂评估cll细胞的细胞毒性。在对测试化合物温育1小时和用抗-igm或抗-igd温育10分钟后利用流式细胞术测量磷酸化akt(s473)。利用平均荧光强度(mfi)来定量akt磷酸化。在用于实验的7个cll患者样品中，5个具有突变的ighv，5个具有13q缺失或正常细胞遗传学(通过荧光原位杂交测定的)，3个为zap-70阴性，7个为cd38阴性。igm表达在13％与90％之间变化，然而igd表达均匀升高。0.1与25.6μm之间的浓度内的测试化合物以剂量依赖性方式显著诱导细胞凋亡(半胱天冬酶-3+/7aad+)和细胞毒性。利用抗-表面免疫球蛋白的温育相较于单独的介质显著诱导akt磷酸化，而测试化合物的添加显著消除该效应，并使akt磷酸化返回基线。
结果：测试化合物通过对pakt的抑制在cll细胞中诱导细胞毒性和细胞凋亡。结果也示于图2a、2b和2c中。
虽然已参考特定实施方案描述了本文的发明，但是应理解这些实施方案仅仅是说明本发明的原理和应用。因此应了解，可对说明性实施方案进行大量修改并且在不背离如上所述本发明的精神和范围的前提下可设计其它布置。所附权利要求旨在限定本发明的范围并据此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等效物。
本申请案中引用的所有出版物、专利和/或专利申请以引用的方式并入本文，并入程度如同明确且单独地指明每篇个别的出版物、专利或专利申请以引用的方式并入本文一样。
本申请还涉及以下实施方案：
1.一种化合物，其选自2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮及其药学上可接受的盐。
2.一种化合物，其选自(s)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮及其药学上可接受的盐。
3.根据实施方案2所述的化合物，其中所述化合物大体上不含(r)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮及其药学上可接受的盐。
4.根据实施方案2所述的化合物，其中所述化合物为(s)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮4-甲基苯磺酸盐。
5.根据实施方案2所述的化合物，其中所述化合物选自
(s)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮硫酸盐；
(s)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮盐酸盐；
(s)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮苯磺酸盐；
(s)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮马来酸盐；和
(s)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮樟脑磺酸盐。
6.一种化合物，其选自
(s)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮，
(r)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮，
及其药学上可接受的盐。
7.根据实施方案6所述的化合物，其中所述化合物为(s)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮或其药学上可接受的盐。
8.根据实施方案7所述的化合物，其中所述化合物大体上不含(r)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4h-色烯-4-酮及其药学上可接受的盐。
9.一种药物组合物，其包含实施方案1-8中任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的载体。
10.一种抑制细胞中存在的pi3δ激酶的催化活性的方法，其包括使所述细胞与有效量的实施方案1-8中任一项所述的化合物接触。
11.根据实施方案10所述的方法，其中所述抑制在患有为癌症、骨病、炎症性疾病、免疫疾病、神经系统疾病、代谢疾病、呼吸疾病、血栓形成或心脏病的疾病或病症的受试者中发生。
12.根据实施方案1-8中任一项所述的化合物在生产用于治疗将受益于抑制pi3δ激酶的催化活性的疾病、病症或病状的药剂中的用途。
13.一种用于治疗pi3k相关疾病或病症的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的实施方案1-8中任一项所述的化合物的步骤。
14.根据实施方案13所述的方法，其进一步包括同时或依次向有此需要的受试者施用至少一种其它抗癌剂、抗炎剂、免疫抑制剂、类固醇、非类固醇抗炎剂、抗组胺剂、止痛剂或其混合物的步骤。
15.根据实施方案13所述的方法，其中所述pi3k相关疾病、病症或病状为免疫系统相关疾病、牵涉炎症的疾病或病症、癌症或其它增生性疾病、肝脏疾病或病症、或肾脏疾病或病症。
16.根据实施方案13所述的方法，其中所述pi3k相关疾病、病症或病状选自炎症、肾小球性肾炎、葡萄膜炎、肝脏疾病或病症、肾脏疾病或病症、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、炎症性肠病、脉管炎、皮炎、骨关节炎、炎症性肌肉疾病、过敏性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、骨质疏松症、湿疹、同种或异种移植、移植物排斥、移植物抗宿主病、红斑狼疮、肺纤维化、皮肌炎、甲状腺炎、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、囊肿性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、变应性结膜炎、肝炎、特应性皮炎、哮喘、干燥综合征、器官移植排斥、多发性硬化、格-巴二氏综合征、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫性血小板减少症、颞动脉炎、抗磷脂综合征、脉管炎例如韦格纳肉芽肿、白塞氏病、牛皮癣、疱疹样皮炎、寻常型天疱疮、白癫风、克罗恩氏病、结肠炎、溃疡性结肠炎、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、1型或免疫介导的糖尿病、格雷夫斯氏病、桥本氏甲状腺炎、自身免疫性卵巢和睾丸炎、自身免疫性肾上腺疾病、全身性红斑狼疮、多肌炎、皮肌炎、强直性脊柱炎、移植排斥、皮肤移植物排斥、关节炎、与骨吸收增加相关的骨病、回肠炎、巴雷特综合征、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性气道疾病；角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、交感性眼炎、眼内炎；齿龈炎、牙周炎；肺结核；麻风；尿毒症并发症、肾病；硬化性皮炎、牛皮癣、神经系统的慢性脱髓鞘病、aids相关的神经退化、阿尔茨海默氏病、传染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、病毒或自身免疫性脑炎；自身免疫失调、免疫-复合性脉管炎、全身性红斑和狼疮；全身性红斑狼疮(sle)；心肌病、缺血性心脏病高胆固醇血症、动脉粥样硬化、先兆子痫；慢性肝衰竭、脑和脊髓外伤、以及癌症。
17.根据实施方案13所述的方法，其中所述pi3k相关疾病、病症或病状选自淋巴系的造血肿瘤、白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、b细胞淋巴瘤、t细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；髓系的造血肿瘤，急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、前髓细胞性白血病；膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、皮肤癌、鳞状细胞癌；间充质细胞来源的肿瘤，纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；中枢和周围神经系统肿瘤、星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、神经鞘瘤；黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波济氏肉瘤。
18.根据实施方案13所述的方法，其中所述pi3k相关疾病、病症或病状选自慢性阻塞性肺病、哮喘、类风湿性关节炎、慢性支气管炎、特异性皮炎、多发性硬化、炎症性肠病、过敏性鼻炎、红斑狼疮和溃疡性结肠炎。
19.根据实施方案13所述的方法，其中所述pi3k相关疾病、病症或病状选自淋巴系的造血肿瘤、白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、b细胞淋巴瘤、t细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；髓系的造血肿瘤，急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、前髓细胞性白血病或包括郁积型多发性骨髓瘤、非分泌型骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤、浆细胞白血病、孤立性浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤的多发性骨髓瘤。
20.根据实施方案13所述的方法，其中所述pi3k相关疾病、病症或病状选自慢性淋巴细胞性白血病(cll)、非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)、急性骨髓性白血病(aml)、多发性骨髓瘤(mm)、小淋巴细胞性淋巴瘤(sll)或惰性非霍奇金氏淋巴瘤(i-nhl)、急性淋巴细胞性白血病(all)、套细胞淋巴瘤(mcl)、滤泡性淋巴瘤、waldestrom巨球蛋白血症(wm)、t细胞淋巴瘤、b细胞淋巴瘤和弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)。
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