含有一种以上活性组分的杀虫组合物的制作方法

专利名称:含有一种以上活性组分的杀虫组合物的制作方法
本发明涉及含有一种以上的分子式为(Ⅰ)的拟除虫菊酯活性组分的杀虫组合物及其使用方法，活性组分及其制备方法。
在本书中，涉及到用“α”表示的手性碳原子的取代基的空间结构时，分别使用“S”和“R”。和碳原子“1”的取代基的空间结构相关的、与环丙烷环上的碳原子“3”相连接的取代基的位置特性分别用“顺式”和“反式”表示。与碳原子“1”相连接的取代基的绝对空间结构分别用前缀“1R”和“1S”表示。
在本书中，各种对映体和对映体对分别用下述缩写表示Ⅰa 1R顺式S与1S顺式R的混合物Ⅰb 1R反式S与1S反式R的混合物Ⅰc 1R顺式R与1S顺式S的混合物Ⅰd 1S反式R与1S反式S的混合物
Ⅰf 1R反式RⅠg 1R反式SⅠh 1S顺式RⅠi 1S反式R已知具有分子式(Ⅰ)的拟除虫菊酯(俗称赛波米司林-Cypermethrine)属于合成拟除虫菊酯中的最有用的一族，可用做杀虫剂。(匈牙利专利170，866号)。这些化合物的制备方法如下在碱存在下，用间-苯氧基-苯甲醛氰醇与相应的环丙烷羧酸氯化物反应。〔Pestic.Sci.6，537-...(1975)〕。用这种方法得到的产品含有8种立体异构体，即四种对映体对的混合物。当混合物中对应的反式与顺式环丙烷羧酸氯化物的比例为60∶40时，产品混合物中含有18-19%对映体对Ⅰa，21-22%对映体对Ⅰc，26-27%对映体对Ⅰb，33-34%对映体对Ⅰd。
按照先有技术，赛波米司林的不同立体异构体显示出不同的生物活性。通常可以认为顺式环丙烷羧酸分子的活性高于相应的反式衍生物分子的活性。(Pest.Sci.7，273(1976))。
在各种拟除虫菊酯的对比生物试验中〔Pest.Sci.9，112-116(1978))，对顺式和反式立体异构体-包括赛波米司林立体异构体对-共同进行了评价。
用家蝇L和豆类蜗状猿叶虫进行了对比试验。关于反式异构体的氯衍生物，公开了IR反式S(Ⅰg)和1R反式R的活性数据。该数据表明1R反式S异构体具有很强的活性，而1R反式R异构体只有很低的活性。〔根据试验，对应于100份生物里斯米司林(bioresmethrine)，上述二种异构体对家蝇的活性分别为1400和81，对蜗状猿叶虫的活性分别为2200和110〕。随后，还公开了这两种被试验的异构体混合物的活性要比计算值低。这是因为异构体表现出的拮抗作用大于所期待的协合作用的缘故。混合物对家蝇和芥末甲虫的拮抗作用率分别为1.42和1.46。
该实验和反式异构体及其混合物的发表的结果是促进了人们研究生物活性基本情况的兴趣，并把研究工作集中到顺式活性衍生物及其混合物方面。这导致α米司林〔含氯衍生物的1R顺式S和1S顺式R异构体混合物(Ⅰa)〕和癸米司林〔含溴衍生物的1R顺式S异构体(Ⅰf)〕的开发。
已公布的还有含溴衍生物的类似的数据，它对芥末甲虫的拮抗作用率为1.48。
本发明的一个方面是提供含有一种以上活性组分的、对环境无害的协合杀虫组合物。其特征在于含有分子式为(Ⅰ)的合成拟除虫菊酯0.001至99%(重量)-即在8种可能的异构体中，实质上只含有1R反式S和1S反式R的对映体对(Ib)-任选地与含量最多到100%(重量)的一种或数种活化剂和辅助剂，特别是抗氧剂，稳定剂，润湿剂、乳化剂、分散剂、防沫剂、稀释剂和/或填充剂掺合。
在本发明这一方面的一个推荐的实施方案中，提供一种含有纯度不低于95%的异构体混合物的杀虫组合物。
该异构体混合物是一种新的结晶物质，其物理化学数据公开在本发明的实施例中。
本发明以异构体混合物(Ib)具有有效的和方便的生物性质这一公认的事实为依据。即使考虑到对分子式为(Ⅰ)的拟除虫菊酯已完成大量的实验工作，并且公布了许多有关的专利和书，这一点仍是出人意料的。
再者，本发明还以公认的下述事实为依据。即，使用1R反式S异构体Ⅰg(是分子式为(Ⅰ)的化合物中活性最高的反式异构体)和1S反式R异构体Ⅰi(是剩下的7种异构物中活性最低的异构体)的组合物，没有观察到先前公布的异构体对的拮抗作用。
况且当使用组合物时发现协合效应大于纯Ⅰg和Ⅰi异构体的加和效应。
上述的公认事实有助于从那些具有协合作用的拟除虫菊酯异构体中挑选出新型的具有明显特性的活性组分。该新型活性组分和至今一直使用的异构体相比，表现各种优点-对温血动物种和人类的低毒性-比较经济的生产方法-对有益的寄生动物和蜜蜂的伤害小本发明提供的异构体混合物Ⅰb的明显和决定性的优点是不引起过敏和皮肤病。而这是使用具有类似活性的相应顺式赛波米司林异构体时普遍看到的。
异构体混合物Ⅰb成分的协合活性更加出人意料，因为异构体混合物Ⅰa成分并不发生类似的协合作用。
本发明的另一个方面是提供经过选择的异构体对，含有这种异构体对的杀虫组合物，及其制备方法和使用方法。
本发明的又一个方面是提供该新型异构体对的制备方法。本发明的一个特别重要的方面是提供赛波米司林异构体对Ⅰb的制备方法。该方法是一种高经济效益的制备活性组分的方法。用该方法制备的活性组分的活性与那些到目前为止只能用昂贵的离析方法才能生产的纯的单一的顺式异构体活性组分的活性是相同的。
本发明的另一个方面是提供含有一种以上活性组分的、对环境无害的协合杀虫组合物，其特征在于，含有分子式为(Ⅰ)的合成拟除虫菊酯0.001至99%(重量)-即在8种可能的异构体中，实质上只含有1R反式S和1S反式R的对映体对(Ⅰb)-任选地与含量最高达100%(重量)的一种或数种活化剂和辅助剂，特别是抗氧剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，分散剂，防沫剂，稀释剂和/或填充剂掺合。
本发明的另一个方面是提供纯度不低于95%的分子式为(Ⅰ)的，由对映体对1R反式S和1S反式R组成的异构体混合物Ⅰb。
该对映体对的物理常数如下红外光谱(溴化钾)γc＝0＝1735厘米-1;
核磁共振(CDCl3)δ(ppm)＝1.22，1.27CMe2;1.69d 1HCl;2.32m 1HCl;5.6，d.1HCl;6.39S1Hα质子。
该纯对映体对，就我们所知，是先有技术中从未描述过的一种白色结晶。异构体的1∶1混合物的熔点为81.0-81.5℃。另据报导，异构体对中的Ⅰg和Ⅰi成分本身都不是结晶状的。因此，除了生物的和经济方面的有利条件之外，本发明组合物也简化生产过程，配制、存储和处理法。
从副作用方面看，本发明的异构体对Ⅰb也优于已知的组合物。本发明的新异构体对，对蜜蜂具有非常低的毒性，不伤害有益的昆虫和寄生动物(见生物实施例4与5)。这是由于活性组分的驱避效应，良好的持久性和适宜的固有活性所决定的。由于具有上述这些优越性质，本发明杀虫组合物可用于“综合植物保护技术”(IPM＝综合病害虫管理)。
本发明还基于下述的公认事实本发明的对映体对的杀虫活性和对映体对Ⅰa的杀虫活性基本相同，而对温血动物种具有明显的较低的毒性。这一点可以很清楚地用选择系数予以证明。选择性指标(7800)是老鼠的近似半数致死量(LD50，5000毫克/公斤)除以家蝇的近似半数致死量(0.64毫克/公斤)所得之商。对映体对Ⅰa的该选择性系数为50/0.45＝111。
和异构体对Ⅰa相比，异构体对Ⅰb对寄生动物具有较低的毒性，这一点特别重要。由于这一原因，使用本发明的杀虫组合物比较安全。在喷洒区的边缘，经过处理后(即用低浓度的活性组分处理的区域)，寄生动物和蜜蜂没有受害。异构体对Ⅰb的驱避效应也突出地好。
将本发明的、含有异构体对Ⅰb的杀虫组合物与已知的添加剂掺合，可配制成适于直接使用的药剂形式。
本发明的组合物可以是超低容量组合物，喷淋液，可分散粉剂，颗粒，可湿性粉，其它粉剂或稳定的乳液。上述组合物适用于菜园、果园、谷类农田和其它大规模栽培作物的除虫处理。由于本发明的组合物具有低毒性，所以特别适用于消灭居民住宅和畜栏中的飞虫和以隐蔽方式生活的害虫。还适用于家畜洗浴和牧场的除虫处理。
本发明的另一个方面是提供该杀虫组合物的使用方法。推荐的该组合物的使用方法是在农田条件下，每公顷农田的活性组分用量为2-25克。
本发明的杀虫组合物还包括向异构体对Ⅰb补加的活化剂和另外的协合剂。例如胡椒基丁醚。上述添加剂可强化活性组分的效率，并不增加对温血动物的毒性。
在本发明推荐的一个实施方案中，提供用1-99%(重量)活性组分和99-1%(重量)适宜的添加剂掺合成的分散颗粒。做为辅助剂可以使用0.1-1%(重量)的阴离子型和/或非离子型表面活性剂。例如碱金属烷基芳基磺酸盐，烷基芳基磺酸和甲醛缩合产物的碱金属盐，烷基芳基聚乙二醇醚，磺化长链醇的钠盐，聚环氧乙烷，磺化脂肪醇的钠盐，脂肪酸聚乙二醇酯和其它的做为商品出售的各种表面活性剂。
本发明的杀虫组合物也可配制成浓缩物。推荐的浓缩物用5-50%(重量)活性组分和50-95%(重量)形成稳定乳液的添加剂掺合而成。
还可以使用抗张添加剂〔用量为1-20%(重量)〕和/或稳定剂〔用量为0.1-5%(重量)〕。最好用有机溶剂将混合物补足至100%。
推荐使用的抗张添加剂是亲水亲油平衡值(HLB值)为8-14的阴离子型或非离子型抗张添加剂的混合物。最好使用如下的抗张添加剂烷基芳基磺酸钙，磷酸一酯或磷酸二酯，壬基和三丁基苯酚聚乙二醇醚，脂肪醇和环氧乙烷加合物，脂肪酸聚乙二醇酯，环氧乙烷-环氧丙烷本体共聚物等。
推荐使用的溶剂是芳烃混合物(例如，二甲苯)，环己醇，丁醇，丁酮，异丙醇等。
本发明的组合物还可含另外的协合剂，后者可降低活性组分的用量。为此目的，推荐使用胡椒基丁醚。
本发明的另一个方面提供从含有另外成分的其它异构体的混合物中制备分子式为(Ⅰ)的、在8种可能的异构体中实质上只含有1R反式S和1S反式R的对映体对(Ⅰb)的产物的方法。
在几份书中都提到在异构体中富集可能具有较高活性的赛波米司林混合物。根据书〔CA 95卷(1981)，日本公开专利57755/81〕，结晶的、含有86.9%Ⅰc，9.5%Ⅰa和5.6%Ⅰb+Ⅰd的赛波米司林异构体混合物可用引晶技术从含有53.5%Ⅰc，38.7%Ⅰa和7.8%Ⅰb+Ⅰd的混合物中制取。在此情况下，可以予料，留在母碱液中的化合物的生物活性将会提高。
其它的已知方法的目标也是制备顺式异构体对或顺式异构体对中富集的物质。按照已知的工艺，采用非对称转化方法，使Ⅰa和Ⅰc对映体经受差向异构作用，可借助不对称转化将Ⅰc对映体对转化成Ⅰa对映体对，以分别制得已知的α米司林和癸米司林。〔Chem.and Ind.，March 19，1985，199-204;英国专利申请号8013308;EP NO.0067461;荷兰专利888431，见德温特79766D〕。
先有技术没有提到反式异构体的制备方法。
本发明的另一个方面是提供也从分子式为(Ⅰ)的其它异构体的混合物中制备实质上仅由对映体对1R反式S和1S反式R-即在分子式为(Ⅰ)的8种可能异构体中实质上只有二种-组成的异构体混合物Ⅰb的方法。此法包括a)采用质子溶剂或非极性的质子惰性有机溶剂，将含有所需异构体并掺有另外可能的异构体的混合物配制成饱和溶液。用含有对映体对1R反式S和1S反式R的晶种对溶液进行引晶。在+30℃至-30℃的温度范围内离析出已沉淀的结晶。
b)将含有所需异构体并掺有另外可能的异构体的混合物溶融。在10℃至60℃的温度范围内，用含有1R反式S和1S反式R对映体对的晶种对熔体进行引晶。在30℃至-10℃的温度范围内生成晶体。如果需要，在-10℃至-20℃的温度范围内，将用这种方法生成的混合物悬浮在质子溶剂或非极性的质子惰性有机溶剂中，离析出已被分离的结晶。
c)将含有所需异构体对Ⅰb并掺有另外可能的异构体的混合物溶于有机溶剂中，通过装有推荐的硅胶或硅藻土吸附剂的色谱柱进行分离。
d)将分子式为(Ⅰ)的化合物的反式异构体混合物溶于质子溶剂或非极性的质子惰性溶剂中。用含有对映体对1R反式S和1S反式R(Ⅰb)的晶种对溶液进行引晶。离析出已沉淀的结晶产物Ⅰb。此后，如果需要，将含有Ⅰb+Ⅰd混合物的母碱液用有机或无机碱进行差向异构处理。如果需要，可以重复上述操作和/或结晶操作。
e)将反式异构体混合物溶于含有4-9个碳原子的仲胺或叔胺有机碱中-补加一种任选的有机溶剂-将用这种方法得到的溶液，用含有1R反式S和1S反式R异构体的晶种进行引晶。然后，离析出已沉淀的结晶。
按照本发明，在上述方案a)和e)中，最好使用有机溶剂C1-12烃，C1-6氯化烃，C1-5二烷基醚，或C1-10醇继续做下去。上述溶剂可以分别是直链的，支链的、环状的或脂环族的。
在进行引晶处理时，推荐的引晶过程应在抗氧剂-特别是叔丁基羟基甲苯或2，2，4-三甲基喹啉-存在下进行。同时应使用乙醇，异丙醇，石油醚或己烷做溶剂。
按照本发明方法，在上述方案d)中，推荐使用的溶剂是C4-10烷烃，C5-10环烷烃，C1-8烷基醇和/或C5-8环烷醇或其混合物。特别方便的溶剂是己烷，石油醚，环己烷，甲醇，乙醇或异丙醇。
在进行差向异构处理时，氨，仲胺，叔胺或环烷基胺可做为碱性物质使用。推荐使用的碱性物质有三乙胺，二乙胺，吗啉，吡咯烷，
啶，二异丙胺，麻黄碱，三亚乙基二胺，苄胺，正丁胺，仲丁胺，氢氧化四丁铵，氢氧化钠，叔丁醇钾，异丙醇钠或含有季铵化合物的离子交换树脂或相当于催化剂用量的高分子量胺。
推荐使用的溶剂有甲醇，乙醇，异丙醇，石油醚或己烷。
如果总生产线中包括有分子式为(Ⅰ)的、与Ⅰb不同的异构体的制备与应用时，上述反应方案可以非常经济地应用。
如果合成赛波米司林过程采用上述方案，并且发明的主要目标是采用某种酯化技术只生产反式赛波米司林混合物，那么，本发明方法所述上述方案e)就是一种特别适合于生产异构体对Ⅰb的最经济的方法。按照上述方案e)，就是把全部反式混合物转化成所需的对映体对Ⅰb。
按照方案e)，推荐使用的有机胺碱类有三乙胺，吗淋，吡咯烷，
啶，二异丙胺，麻黄碱或仲丁胺。
方案e)可行性的先决条件是将非结晶的纯异构体Ⅰi和Ⅰd制成纯度大于95%的、高于80℃下熔融的高纯度的晶种。以利于实现不对称转化这一目标。
此外，进一步做下去最好在有机溶剂存在下将混合物溶解在胺中，为实现此目的，可用方案a)中列举的溶剂。
按照方案a)，继续做下去是将反式赛波米司林异构体混合物-含有1R反式S，1S反式R，1R反式R和1S反式S异构体-溶于三乙胺中。将晶状原料在40℃至70℃下溶解。过滤所得溶液。油状的赛波米司林混合物在室温下也能溶解。1R反式S和1S反式R异构体对的结晶，可在室温下，用对溶液进行引晶方法实现。晶种为1∶1的1R反式S和1S反式R异构体的混合物(推荐的纯度99.8%)。然后，将用这种方法得到的混合物，在0℃至20℃下，在搅拌或不搅拌下，进行结晶处理。将沉淀出的结晶用过滤或离心方法进行分离。粘附在结晶表面上的母碱液用烃(推荐的溶剂为环烷烃，特别是石油醚)洗去。合并母碱液，充分浓缩。上述结晶操作可重复进行。不对称转化过程最好在干燥的惰性气体(最好是氮气)中进行。
按照上述方法可制得纯度约95%的1R反式S和1S反式R异构体的混合物，单程产率可达80%。用醇，特别是异丙醇进行重结晶，可使纯度提高到99-99.5%。
也可以用碱做溶剂。推荐使用的胺碱的含水量应不大于0.2-0.4%。用作原料的反式赛波米司林混合物如被顺序异构体沾染产率将下降。
本发明的杀虫组合物对环境无害，特别适用于消灭居民住宅和畜栏中的飞虫和以隐蔽方式生活的害虫，还适用于家畜的洗浴，和牧场的除虫处理。
本发明细节将在下述的化学实施例和生物实施例中予以介绍。不过，这些实施例不限制本发明的保护范围。
化学实施例实施例1将10克含有18.2%Ⅰa，21.8%Ⅰc，26.8%Ⅰb和33.2%Ⅰd的赛波米司林混合物溶于50毫升95∶5的正己烷和四氢呋喃混合物中。将溶液倒入装有500克硅胶G的色谱柱中。用95∶5的正己烷和四氢呋喃混合物做洗脱剂洗提出25毫升馏份。收集Rf值为0.2的馏份(薄层色谱流动相为95∶5的正己烷和四氢呋喃混合物)。将该馏份真空蒸发。再将用这种方法得到的残渣(2.9克)，在45℃下，溶于29毫升乙醇中。在0℃下进行结晶。滤出沉淀物。用水冷乙醇冲洗二次，每次用量10毫升。真空干燥，可得到2.6克白色结晶。熔点80.2℃。
有代表性的分析数据如下Rf＝0.2(硅藻土G柱，为95∶5的正己烷和四氢呋喃混合物)红外(溴化钾)γc＝0＝1735厘米-1核磁共振(CDCl3)δ(ppm)＝1.22，1.27，CMe2;1.69，d，1HCl;2.32，m1HC3;5.6，d，1HCl′;6.39，S，1H，Cα质子。
实施例2向10克结晶的反式赛波米司林混合物(按气相色谱分析数据，含有53.9%1R反式R+1S反式S异构体和43.3%Ⅰg异构体)中加入15毫升无水三乙胺。混合物在连续搅拌下，在氮气流中加热升温至60℃。将溶液快速过滤，冷却至30℃。此法得到的清洁无色溶液用1∶1的Ⅰb异构体混合物晶种引晶。冷却至室温。放置一天，使其结晶。将混合物冷却过滤。产品在室温下干燥。这样得到8.4克雪白结晶，熔点为79.5-80.5℃。气相色谱分析表明产物含95%1∶1的预期的Ⅰb异构体混合物。将母碱液蒸发。重复上述操作，得到第二批1.05克白色结晶产品，熔点79-80℃。
将产品合并后，用50毫升异丙醇进行重结晶。做为第一批产品，得到8.5克雪白结晶产品，熔点80.5℃，活性组分含量98%。再次进行重结晶，得到7.5克结晶产品，熔点81.5℃，活性组分含量高于99.5%。
红外(溴化钾)γc＝0＝1735厘米-1;
核磁共振(CDCl3)δ(ppm)＝1.22，1.27CMe2;1.69，d，1HCl;2.32，m，1HC3;5.6，d，1HCl′;6.39，S，1H，Cα质子。
实施例3100克油状粗(纯度95%)反式赛波米司林混合物(按气相色谱分析数据，含有48%1R反式R和1S反式S异构体，47%Ib异构体)，在搅拌下，溶于含0.2克叔丁基羟基甲苯的150毫升无水三乙胺溶液中。将溶液快速过滤，引晶。按照实施例2的方法，二次结晶和重结晶。这样，得到异构体对Ⅰb的雪白结晶82克，熔点80-80.5℃，活性组分含量97.5%。
实施例410克油状反式赛波米司林混合物(含85% 1R反式R+1S反式S异构体和14%Ⅰb异构体)，在室温、搅拌下，溶于15毫升无水三乙胺中。随后，按实施例2方法，将溶液过滤和结晶。这样得到异构体混合物Ⅰb的雪白结晶8克，熔点79-80.5℃。
实施例510克结晶的反式赛波米司林(含有52% 1R反式R+1S反式S异构体和47%Ⅰb异构体对)，在50℃下，溶于15毫升三正丙胺中。溶液过滤。冷却至30℃。用1∶1的Ⅰb异构体混合物晶种引晶。使混合物在48小时内结晶。可得到雪白结晶8.2克，熔点78-80℃，纯度95%(按气相色谱分析数据)。
实施例6进行方法与实施例5相同。只是用15毫升三丁胺做碱。这样，得到Ⅰb异构体对的雪白结晶7.5克，熔点77-79℃，纯度93%。
实施例7进行方法与实施例5相同。只是用15毫升三异丙胺做碱。这样，得到Ⅰb异构体对的雪白结晶7.5克，熔点78-80℃，纯度95.5%。
实施例8进行方法与实施例5相同。只是用15毫升二异丙胺做碱。这样，得到Ⅰb异构体对的雪白结晶8.0克，熔点78-80℃，纯度95.5%。
实施例910克反式赛波米司林(含有48% 1R反式S+1S反式R异构体和49% Ⅰb异构体对)，在搅拌和加热下，溶于50毫升异丙醇中。随后，加入2毫升氢氧化铵水溶液(比重为0.880克/毫升)。溶液在20℃、搅拌下，用Ⅰb异构体溶合物引晶24小时。冷却至0℃-5℃，在此温度下，继续搅拌。将悬浮液过滤。产物用异丙醇和石油醚洗涤并干燥。这样，得到Ⅰb(1∶1)异构体对的白色结晶6克，熔点78-79℃，纯度92%(色谱分析)。从母碱液中，做为第二批产品，得到白色结晶产品1.5克，熔点78-79℃。第二批产品的成分，与第一批生成的结晶的成分相同。
实施例1010克反式赛波米司林(含有54% 1R反式S和1S反式R异构体和45% Ⅰb异构体对)溶于100毫升石油醚中。(石油醚沸点为60-80℃)。随后加入1毫升0.5摩尔碳酸钠溶液和1∶1(体积)的水与甲醇(含10重量/体积溴化四丁铵)混合物。溶液用实施例2的晶种引晶。结晶4天。过滤。用石油醚洗涤并干燥。这样，得到Ⅰb异构体对的白色结晶6.8克，熔点78-80℃，纯度95%(气相色谱分析)。
实施例1110克结晶的反式赛波米司林(含52%1R反式S+1S反式R异构体和47% 1R反式R+1S反式S异构体)，在50-60℃下，溶于100毫升石油醚中。向溶液中加入0.02克2.6二叔丁基4甲基苯酚。过滤后，滤液在30℃下，用1∶1 Ⅰb异构体混合物引晶。用上面公开的方法进行结晶。这样，得到Ⅰb(1∶1)异构体对的雪白结晶3.8克，熔点77-79℃，纯度93%。用石油醚进行重结晶，熔点可升至80.5℃。结晶母碱液在单独的步骤进行差向异构化。
实施例1210克结晶的反式赛波米司林(含有45%1R反式S+1S反式R异构体和53% 1R反式R+1S反式S异构体)，在50-60℃下，溶于75毫升异丙醇中。溶液按实施例11方法进行处理，这样，得到Ⅰb异构体对的雪白结晶3.6克。根据气相色谱分析，纯1∶1混合物含量可达94%，熔点80℃。按实施例2方法重结晶，这样，制得含活性组分99%以上的产品。结晶母碱液经过单独的步骤进行差向异构化。
实施例13向有搅拌装置的设备中，加入按实施例11方法得到的母碱液(富集Ⅰd异构体的溶液)。然后加入1克牌号为Dowex型2×4孔(离子交换纤维素)的碱基离子交换树脂。多相悬浮液在40℃搅拌12小时。过滤，用异丙醇洗涤二次，每次用量2毫升。根据气相色谱分析，溶液中含有41% Ⅰb异构体和46% Ⅰd异构体。按实施例11方法将溶液蒸发和结晶。
实施例14进行方法与实施例13相同。只是用石油醚做溶剂。根据气相色谱分析，溶液中含39% Ⅰb异构体和56% 1R反式R+1S反式S异构体。
实施例1510克无色油状赛波米司林(含有30% Ⅰb，31% Ⅰd，18% Ⅰa和21% Ⅰc)用1∶1Ⅰb异构体混合物引晶。在7℃下，结晶一周。得到的油状粘稠结晶物，在-15℃下冷却，悬浮在10毫升1∶1的异丙醇和二异丙醚的混合物中冷却到-15℃，然后进行冷过滤。这样得到的结晶用5毫升冰冷的异丙醇洗涤，然后在室温下干燥。这样，得到白色Ⅰd结晶产物2克，熔点78-80℃，纯度96%(气相色谱分析)。用13毫升己烷重结晶，得到雪白结晶产物2.25克，熔点80-81℃，活性组分含量99%。
实施例1610克赛波米司林(含30% Ⅰb，31% Ⅰd，18% Ⅰa和21%Ⅰc)溶于100毫升热异丙醇中。随后加入0.02克2.5二叔丁基4甲基苯酚。溶液用0.2克木炭澄清。热过滤。滤液用1∶1的Ⅰb异构体混合物晶种，在30℃下，引晶。混合物在10℃下结晶24小时，在0℃下结晶48小时，最后在-5℃下结晶24小时(结晶时应避免分离出油状产物)。结晶冷过滤，用异丙醇洗涤，在室温下干燥。这样，得到Ⅰb异构体对(1∶1)的雪白结晶2.6克，熔点78-80℃，纯度95%。用己烷重结晶，得到雪白结晶产物2.3克，熔点80-81℃，活性组分含量99%。
配制实施例实施例17乳化浓缩物(EC)可通过掺合下列成分制取。
10EC成分 含量 公斤/公斤异构体对Ⅰb 0.105环己醇 0.290Atlox 3386 B 0.020Atlox 3400 B 0.045无气味矿物油 0.5405EC成分 含量 公斤/公斤异构体对Ⅰb 0.050环己醇 0.290
成分 含量 公斤/公斤Atlox 3386 B 0.020Atlox 3400 B 0.045无气味矿物油 0.5955EC组合物的剂量为每公顷20克活性组分时，对防止科罗拉多甲虫虫害的功效，相当于具有同一组成但包含Ⅰa异构体的制剂(α米司林组合物)。
实施例18含1.5克Ⅰb异构体对和1.5克脂肪醇聚乙二醇醚的溶液，在粉剂均化器中，与30克牌号为Wessalon S的合成硅酸，60克滑石(pH值为7.1)，5克蔗糖和3.35克十二烷基苯磺酸均化。这样，制成稀薄流动粉剂。
实施例1920克Ⅰb异构体对，用2克乙醇稀释。在粉剂均化器中，将溶液与5克木质磺酸钙，5克壬基苯基聚乙二醇醚(EO＝20)和70克碳酸钙掺合。将这样得到的产物在Alpine 100型研磨机中研磨。按CIPAC，浮游量达81%，润湿时间为18秒。
生物实施例实施例20对映体对Ⅰa和Ⅰb对豆类象鼻虫(ACanthoscelides obtectus)，荧光甲虫(Tribolium confusum)和羊蛆蝇(Lucilia sericata)的比较活性试验表明对映体对Ⅰb的活性高于对映体对Ⅰa的活性。
试验结果汇总于表1。
表1对 剂量(毫克/盘)映物种 体 0.02 0.07 0.22 0.67 2.0 6.0对 死亡率%豆类象鼻虫 Ⅰa 10 37 63 100 100 100(成虫) Ⅰb 32 55 87 100 100 100荧光甲虫 Ⅰa 0 18 51 100 100 100(成虫) Ⅰb 14 73 100 100 100 100羊蛆蝇 Ⅰa 0 30 29 57 60 60(成虫) Ⅰb 22 55 70 75 100 100试验进行方法如下立体异构体溶于1∶2的矿物油与丙酮混合物中。将滤纸盘(Whatman №1，直径9厘米)用相应剂量的活性组分浸渍，使丙酮蒸发掉。将昆虫放在陪替氏培养皿内的滤纸盘上，以便进行检验。每种剂量平行试验三次。每只陪替氏培养皿上放15只动物。24小时后测定死亡率。正确的致使率%数据用Abbot公式计算校正的死亡率。
实施例21
表2的数据证明对映体对Ⅰb的立体异构体之间存在协合作用。试验用荧光甲虫进行。采用各种活性组分剂量“触杀法”，得到如下结果表2剂量(毫克/盘) 0.11 0.33 1.00 3.00死亡率%1S反式R Ⅰi 0 0 71 901R反式S Ⅰg 80 94 100 100Ⅰb对映体对 90 100 100 100试验按实施例20的方法进行。
实施例22表3公开了Ⅰg和Ⅰi异构体及Ⅰb异构体对的半数致死量(LD50)值。
数据为典型的测量结果。
表3LD50(纤克/昆虫) LD50(纤克/昆虫)赛波米司林 荧光甲虫 家蝇立体异构体 测量值 期待值 协合因子 测量值 期待值 协合因子Ⅰg 1R反式S 73.6 - - 13.4 - -Ⅰi 1S反式R 1291.8 - - 141.9 - -Ⅰb 51.9 139.3 2.68 12.8 24.5 1.92
上述数据证明对二种昆虫，反式异构体之间都存在协合作用。
试验进行方法如下a)家蝇将活性组分溶于2-乙氧基乙醇(溶纤剂)中。再将0.3微升溶液滴加在出生3-5天的雌性家蝇的背面表皮上。用10只动物，每种剂量平行试验二次。在活性范围0%至100%区间内，进行5种剂量水平的试验。24小时后，测定死亡率。数据较换成对数剂量和概率单位死亡率。半数致死量和置信区间值用“对数-概率”数据的线性回归分析方法进行计算。计算协合作用时需要的期望值用调和平均值法求取。
协合因子是期望值除以测量值所得之商。
b)荧光甲虫活性组分溶于2-乙氧基乙醇中。将0.3微升溶液滴加在出生1-2周的成虫的腹部。在活性范围0%-100%区间内，进行5种剂量水平试验。每种剂量使用20只动物，平行试验二次。采用实施例21中所述方法评价和确定半数致死量值和协合因子。
实施例23对蚜虫母体成虫的残渣触杀试验。
将蚜虫母体成虫暴露在新涂于玻璃皿上，形成监禁区的活性组分中，然后计算幸存者数目。
处理用水处理试验产品和对照物。
重复实验至少3次。试验规模(净)1个监禁区。
使用的寄生动物的寿命为24小时。
每只玻璃皿中，试验产品浓度为1-5ppm。
每个监禁区中，放置10只雌性蚜虫母体，并喂食蜂蜜。经过1小时，5小时和24小时，分别测定幸存的雌性母体个数。计算每个监禁区中幸存者的总数。
试验结果汇总于表4。
表4浓度5ppm 1ppm1小时 1小时 5小时 24小时死亡率%Ⅰa 100 100 100 96Ⅰb 100 0 75 88对照物 0 0 0 1.5实施例24对蚜虫蛹的直接触杀试验。
将附在红辣椒叶上的成熟的蚜虫蛹置于陪替氏培养皿中用活性组分直接喷洒。
选用羽化前二或三天的红辣椒叶和寄生蛹。将叶置于塑料陪替氏培养皿中的滤纸上。滤纸是潮湿的。
试验方法见实施例23。
试验后，将叶片移入清洁的陪替氏培养皿底部，将试验托盘放入气候试验箱中。保持温度20℃，相对温度70%和昼夜循环16-8小时。幸存的蛹经过二至三天后孵化的和死亡的蛹的数目。结果如表5所示。
表5浓度(ppm)30 10 5 1死亡率%Ⅰb 61.0 0 0 0δ米司林 75.0 33.0 0 0对照物 0 0 0 0实施例25将活性组分溶解在2-乙氧基乙醇中。将0.3微升溶液滴加在sterm of potatoe成虫的腹部目标上。试验分二组，平行进行。每种剂量使用10只昆虫。试验后，将昆虫置于陪替氏培养皿中，48小时之后，测定其死亡率。试验结果如下面表6所示。
表6剂量(微克/昆虫)赛波米司林 0.05 0.10 0.20 0.40对映异构体 24小时死亡率%Ⅰb 0 25 75 85赛波米司林 0 20 45 75实施例26
将混乱的荧光甲虫成虫按实施例20方法进行试验。24小时后测定死亡率百分数。胡椒基丁醚(以下简称“PBO”)用量为0.5毫克/盘。试验结果公开于表7。可以看出，对映体对Ⅰb的协合作用大于异构体对Ⅰa。
表7剂量(毫克/盘)活性组分 0.4 0.2 0.1 0.05 0.02524小时死亡率%Ⅰa 96 53 12 0 0Ⅰa+PBO 100 58 16 0 0Ⅰb 100 85 51 10 0Ⅰb+PBO 100 91 68 39 9实施例27将活性组分溶于2-乙氧基乙醇中。将0.2微升溶液滴加在处于L7-L8幼虫阶段的结网毛虫的背部上。将附在的将试验毛虫置于陪替氏培养皿中的草霉叶上。试验时使用5种不同剂量。每种剂量取10只昆虫，进行二组平行试验。24小时后计算被触杀的毛虫数和死亡率百分数。
试验结果汇总于表8。
表8剂量(微克/幼虫)赛波米司林 0.023 0.047 0.094 0.188 0.375立体异构体 24小时死亡率%Ⅰb 10 15 30 70 80赛波米司林 0 0 25 50 75实施例28将按照实施例17方法配制的5EC浓缩物用水稀释，配成50-，100-，200-，400-，800-，1600-倍的稀乳液。将0.5毫升乳液喷洒在玻璃皿上，随后进行干燥。然后，在每只玻璃皿内放置10只科罗拉多甲虫成虫。盖上玻璃盖，扣住昆虫。试验使用6种剂量。每种剂量进行三组平行试验。48小时后，计算被触杀的昆虫数和死亡率百分数。试验结果如表9所示。
表9稀释度5EC制剂 1600倍 800倍 400倍 200倍 100倍 50倍死亡率%赛波米司林 0 17 33 50 67 83Ⅰb 0 13 37 57 87 100
实施例29用豆象鼻虫成虫进行杀虫效果试验。24小时后，计算被触杀的昆虫数和死亡率百分数。试验结果如表10所示。
表10稀释度5EC制剂 1600倍 800倍 400倍 200倍 100倍 50倍死亡率%赛波米司林 0 3 10 20 43 60Ⅰb 3 10 20 37 53 6权利要求
1.含有一种以上活性组分，对环境无害的具有协合作用的杀虫组合物其特征为，分子式为(Ⅰ)的合成拟除虫菊酯含量为0.001至99%(重量)，
--即在8种可能的异构体中，实质上只含1R反式S和1S反式R的对映体对(Ⅰb)--任选地与含量最多达100%(重量)的一种或数种活化剂和辅助剂，特别是抗氧剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，分散剂，防沫剂，稀释剂和/或填充剂掺合。(优先权1985年1月16日)。
2.分子式为(Ⅰ)，实质上由对映体对1R反式S和1S反式R组成的异构体的混合物，该对映体对的纯度不低于95%，其红外和核磁共振数据如下红外(溴化钾)γc＝0＝1735厘米-1;核磁共振(CDCl3)δ(ppm)＝1.22，1.27，CMe2;1.69，d，1HCl;2.32m，1HC3;5.6d，1HCl′;6.39，S，1H，Cα质子。(优先权1985年1月16日)。
3.分子式为(Ⅰ)，实质上由1R反式S和1S反式R对映体对组成的异构体的混合物，其熔点为80.5-81.5℃，其红外与核磁共振数据与权利要求
2相同。(优先权1986年1月8日)
4.在分子式为(Ⅰ)的
化合物的8种可能异构体中，实质上仅由两种-1R反式S和1S反式R-对映异构体对组成的异构体混合物Ⅰb的制备方法也用分子式为(Ⅰ)的其它异构体的混合物做原料，其中包括a)采用质子溶剂或非极性的质子惰性有机溶剂，将含有所需要异构体并掺有另外可能的异构体的混合物配制成饱和溶液。用含有对映体对1R反式S和1S反式R的晶种对溶液进行引晶。在+30℃至-30℃的温度范围内，离析出已沉淀的结晶。或b)将含有所需异构体并掺有另外可能的异构体的混合物熔融。在10℃至60℃的温度范围内，用含有1R反式S和1S反式R对映体对的晶种对熔体进行引晶。在30℃至-10℃的温度范围内生成晶体。如果需要，在-10℃至-20℃的温度范围内，将用这种方法生成的混合物悬浮在质子溶剂或非极性的质子惰性有机溶剂中，离析出已被分离的结晶。或c)将含有所需异构体对Ⅰb并掺有另外可能的异构体的混合物溶于有机溶剂中，使其通过装有推荐的硅胶或硅藻土吸附剂的色谱柱进行分离。或d)将分子式为(Ⅰ)的化合物的反式异构体混合物溶于质子溶剂或非极性的质子惰性溶剂中。用含有对映体对1R反式S+1S反式R(Ⅰb)的晶种对溶液进行引晶。离析出已沉淀的结晶产物Ⅰb。此后，如果需要，将含有Ⅰb+Ⅰd混合物的母碱液用有机或无机碱进行差向异构处理。如果需要，可以重复上述操作和/或结晶操作。或e)将反式异构体混合物溶于含有4-9个碳原子的仲胺或叔胺有机碱中-补加一种任选的有机溶剂-将用这种方法得到的溶液用含有1R反式S和1S反式R异构体的晶种进行引晶。然后，离析出已沉淀的结晶。(优先权1986年1月8日)。
5.按照权利要求
4所述之方案a)或e)中之方法，其中包括使用有机溶剂C1-12烃，C1-6氯化烃，C1-5二烷基醚或C1-10醇，其中，上述溶剂可以分别是直链的或支链的和环状的或脂环族的。(优先权1985年1月16日)。
6.按照权利要求
4所述之方案a)中之方法，其中包括，在用晶种进行引晶操作时，应在抗氧剂-最好是叔丁基羟基甲苯或2，2，4-三甲基喹啉存在下-和使用溶剂，如乙醇，异丙醇或己烷。(优先权1985年1月16日)。
7.按照权利要求
4所述之方案a)中之方法，其中包括使用溶剂C4-10烷烃，C5-10环烷烃，C1-8烷基醇和/或C5-8环烷醇或其混合物-推荐使用的溶剂有己烷，石油醚，环己烷，甲醇，乙醇或异丙醇。(优先权1986年1月8日)。
8.按照权利要求
4所述之方案c)中之方法，其中包括，补加碱性物质进行差向异构处理。碱性物质包括有氨，烷基仲胺或叔胺或环烷基胺。(优先权1986年1月8日)。
9.按照权利要求
4所述之方案a)中之方法，其中包括使用甲醇，乙醇或异丙醇做溶剂。(优先权1986年1月8日)。
10.按照权利要求
4所述之方案d)中之方法，其中包括使用有机胺碱，如三乙胺，吗啉，吡咯烷，
啶，二异丙胺，麻黄碱或仲丁胺。(优先权1986年1月8日)。
专利摘要
本发明提供含一种以上活性组分、对环境无害的协合的杀虫组合物，含分子式为(I)的合成拟除虫菊酯0.001—99％(重量)。在8种异构体中，实际上只含1R反式S和1S反式R的对映体对(Ib)；任选地与含量最多达100％(重量)的一种或数种活化剂和辅助剂掺合。本发明并涉及新化合物Ib及其制备方法
文档编号A01N53/00GK86101357SQ86101357
公开日1987年7月15日 申请日期1986年3月7日
发明者拉斯洛·帕普, 吉奥吉·黑达希, 桑多尔·佐尔坦, 伊斯特万·塞克利, 比拉·伯托克, 鲁多夫·索斯, 埃塞比特·拉德瓦尼·尼·赫格杜斯, 拉约斯·纳吉, 安塔尔·加扎里, 埃瓦·索姆法, 阿格尼斯·赫格杜斯, 桑多尔·伯塔尔, 塔马斯·萨伯尔克希 申请人:奇诺英药物化学工厂有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan