白的连续氨基酸序列3(I1YGYRE3(I5，优选地，包含连续氨基酸序列 3(^6￥1?63(16或3Q(IFYGYRE 3Q5，更优选地，所述序列可以在末端进一步延伸（即，29#?￥6￥1?3(15或 3Q(iFYGYREGS3Q7)。本发明的抗体的表位可以包含gB的连续氨基酸序列298-313 (298SPFYGYRE GSHTEHTS313)。
[0062] 或者，表位可以位于连续氨基酸序列172QVWFGHRYSQFMGIFED 188中。表位可以包含连 续氨基酸序列 172qvwfghrysqfmg184。
[0063] 优选地，表位可以由一个以上的连续氨基酸序列组成。表位可以部分地是非连续 表位。更优选地，表位可以包含两个连续氨基酸序列。此类由两个氨基酸序列组成的表位 可以被称作"双表位（duotope)"。抗体可以与两个氨基酸序列结合。
[0064] 更优选地，双表位的氨基酸序列可以包含氨基酸序列3(^￥6￥1?3(15和位于氨基酸位 置172与188之间的氨基酸序列。更优选地，表位可以包含gB蛋白的氨基酸序列 3Q(iFYGYRE3Q5 和氨基酸序列179YSQFMG184。或者，表位或双表位可以是化学合成的。表位可以是具有序列 YSQFMG- A-FYGYRE的化学合成的表位。如本文使用的缩写A是指0 -丙氨酸。
[0065] 最优选地，表位可以包含gB蛋白的氨基酸序列FYGYRE和氨基酸序列FED。表位可 以是具有序列FED- 0 A- 0 A-FYGYRE或PFYGYREGFEDF的化学合成的表位。
[0066] 本领域技术人员可以理解：表位可以包含于gB蛋白中，但是也可以包含于其降解 产物中，或者可以是化学合成的肽。指明氨基酸位置仅仅是为了显示gB蛋白的序列中的相 应的氨基酸序列的位置。本发明包括包含该表位的所有的肽。肽可以是长度为大于1〇〇个 氨基酸的多肽的一部分，或者可以是小于100、优选小于50、更优选小于25个氨基酸、再更 优选小于16个氨基酸的小肽。此类肽的氨基酸可以是天然氨基酸或非天然氨基酸（例如 0 _氨基酸、Y -氨基酸、D-氨基酸）或其组合。此外，本发明可以包括表位的各自的逆反肽 (retro-inverso peptide)。肽可以是未结合的或结合的。其可以结合至例如小分子（例 如药物或荧光团），或结合至高分子量的聚合物（例如聚乙二醇（PEG)、聚乙烯亚胺（PEI)、 羟丙基甲基丙烯酸酯（HPMA)等），或结合至蛋白质、脂肪酸、糖部分，或者可以插入膜中。
[0067] 与本领域已知的抗体H126不同，由本发明的mAb 2c抗体识别的表位不是本质上 非连续的。与H126不同，本发明的抗体可以结合连续表位，因此结合连续氨基酸序列，或可 以结合非连续表位。因此，本发明的抗体的性质是改进的。例如，mAb 2c抗体可用于其中 靶蛋白为变性状态的方法（例如SDS-PAGE电泳）或用于检测小的线性肽。
[0068] 为了测试待测抗体与第一个方面的抗体是否识别相同表位，可以进行如下的竞争 性研宄：以3moi (感染复数）感染20小时之后的Vero细胞与不同浓度的待测抗体（作为 竞争者）一起温育1小时。在另一个温育步骤中，以l〇〇nM的恒定浓度施用第一个方面的 抗体，使用针对第一个方面的抗体的恒定域的荧光标记的抗体通过流式细胞术检测其结合 (另见实施例部分和图6)。与待测抗体的浓度成反比例关系的结合表示这两种抗体识别相 同的表位。然而，也可以使用很多本领域已知的其它测定法。
[0069] 第二个方面的优选实施方式与第一个方面相同，如上文所述。
[0070] 在第三个方面，本发明涉及药物组合物，其包含有效量的根据第一个或第二个方 面的抗体和至少一种药学上可接受的赋形剂。然而，术语"药物组合物"在本文中可以与术 语"药物"相互替换地使用。
[0071] 药物组合物中的抗体的含量没有限制，只要其对于治疗或预防是有用的，但是优 选包含〇.〇〇〇〇〇〇 1-10 %重量/总组合物。此外，本文描述的抗体优选在载体中使用。载体的 选择可以取决于施用途径和活性试剂的浓度，载体可以是冻干成分或含水溶液的形式。一 般地，在载体中使用适当量的药学上可接受的盐以赋予组合物等渗性。载体的实例包括但 不限于：盐水、Ringer溶液和葡萄糖溶液。优选地，可接受的赋形剂、载体或稳定剂是所应 用的剂量和浓度是非毒性的，包括：缓冲剂，例如柠檬酸盐，磷酸盐和其它有机酸；成盐反 离子，例如钠和钾；低分子量（>1〇个氨基酸残基）多肽；蛋白质，例如血清白蛋白或明胶； 亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如组氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、天冬酰胺、精 氨酸或甘氨酸；碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，例如EDTA ;非离子表面活 性剂，例如Tween、Pluronics或聚乙二醇；抗氧化剂，包括甲硫氨酸、抗坏血酸和生育酷； 和/或防腐剂，例如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双胺；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯 酚、丁醇或苯甲醇；尼铂金酯类，例如尼铂金甲酯或尼铂金丙酯；儿茶酚；雷琐酚；环己醇； 3_戊醇；间-甲酯。适宜的载体及其配制更详细地描述于Remington's Pharmaceutical Sciences,17th ed.，1985,Mack Publishing Co〇
[0072] 组合物还可以包含一种以上的活性化合物，例如化疗剂或病毒抑制试剂，包括阿 昔洛韦，喷昔洛韦，碘苷和膦甲酸。
[0073] 阿昔洛韦，也称作无环鸟苷（ACV)或2-氨基-9-(2_羟基乙氧基甲 基）-3H_嘌呤-6-酮，是鸟苷类似物抗病毒药物，以下列商品名上市，例如： ACERPES?, Acic?, Aciclobeta?, AcicloCT?, Aciclostad?, Aciclovir, Acic'?, Ophtal、丨~Acivir?, AciVision, Acyclovir?, Aviral?， Cyc lovi r, HelvevirHerpex, SupraviranKJ, Virucalm?, Virupos? Virzin, Zoliparin% z〇vir 和 z〇vira_x?_。喷昔洛韦（2_ 氨基 _9_[4-羟基-3-(轻 基甲基）丁基]-6, 9-二氢-3H-嘌呤-6-酮）是鸟嘌呤类似物抗病毒药物，以下列商 品名上市，例如：Denavir和Fenistil。泛昔洛韦（2-[(乙酰氧基）甲基]-4-(2-氨 基-9H-嘌呤-9-基）乙酸丁酯）是喷昔洛韦的前药，具有改善的口的生物可获得性。碘 苷（2'-脱氧-5-碘-尿苷）是核苷"尿苷"的生物化学类似物，以下列商品名上市，例如： Virunguent^iizostmm?。膦甲酸是具有化学式h〇2cp〇3h2的化合物的缀合物基底，以 下列商品名上市：Foseevii*?和Triapten?。
[0074] 优选地，以有效量包括抗体和/或活性化合物。术语"有效量"是指足以在药物组 合物所要施用至的受试者中诱导可检测的治疗性应答的量。
[0075] 在第四个方面，本发明提供了表达载体，其包含编码本发明的抗体的核酸序列。一 般地，表达载体是用于将目标基因导入靶细胞的质粒，从而导致该基因编码的蛋白即抗体 的转录和翻译。因此，表达载体包含调节序列，例如启动子和增强子区域，以及多腺苷化信 号位点，以指导该表达载体携带的基因的有效转录。表达载体也可以包含另外的必需的或 有用的区域，例如用于在真核或原核细胞中选择的可选择标志物，复制起始点，等等。
[0076] 因此，本发明的第五个方面涉及宿主细胞，其包含编码本发明的抗体的核苷酸序 列。宿主细胞可以是适合用于表达本发明的抗体的任何细胞，包括哺乳动物细胞、酵母细 胞、昆虫细胞、优选哺乳动物细胞、更优选永生化细胞系，例如骨髓瘤细胞系。合适的细胞系 可以从美国典型培养物保藏中心ATCC获得。
[0077] 此外，在第六个方面，提供了能够产生第一个/第二个方面的抗体的杂交瘤细胞。 杂交瘤细胞是能够迅速和无限复制的工程化的细胞，其大量产生所需的抗体。杂交瘤细胞 是这样制备的：从经过相关抗原刺激的动物的脾脏取出产生抗体的B细胞，然后将其与永 生化的骨髓瘤肿瘤细胞融合。
[0078] 在非常重要的第七个方面，本发明涉及用作药物的根据本发明的抗体。更具体地， 本发明涉及本发明的抗体在制备用于预防性或治疗性处理受试者中与HSV相关的疾病的 药物中的用途。同样，本发明涉及用于预防性或治疗性处理受试者中与HSV相关的疾病的 本发明的抗体。此外，本发明涉及预防性或治疗性处理受试者中与HSV相关的疾病的方法， 其中以治疗有效量向受试者施用本发明的抗体。HSV感染可以引发数种不同疾病。皮肤或 粘膜的常见感染可以影响面部和口（口面疱瘆）、生殖器（生殖器疱瘆），或手（疱瘆性瘭 疽）。当病毒感染并损伤眼睛（疱瘆性角膜炎）或侵入中枢神经系统时（损伤脑（疱瘆性脑 炎）），会发生更严重的病症。具有不成熟或受抑制的免疫系统的患者，例如新生儿、移植受 体或AIDS患者对于来自HSV感染的严重并发症易感。HSV相关的疾病还包括外伤性疱瘆、 莫拉雷特脑膜炎、可能的贝尔麻痹、与双相型障碍（bipolar disorder)的认知缺陷相关的 病症，也称作躁狂忧郁、躁郁症或双相情感障碍，和阿尔茨海默病。就阿尔茨海默病而言，最 近的科学出版物证明了 1型单纯疱瘆病毒DNA惊人地定位于淀粉样蛋白斑内，这说明 该病毒可能是所述斑的诱因。最后，如果观察到出现针对常见的化疗病毒抑制试剂的抗性 株系，例如，在长期预防性和治疗性处理免疫抑制患者时，则根据本发明的抗体是有用的。
[0079]因此，在优选实施方式中，与HSV相关的疾病伴随着一项或多项下列特征：存在口 的复发、存在生殖器的复发、疱瘆性湿瘆、新生儿疱瘆、免疫缺陷（免疫障碍的患者）、免疫 抑制、脑炎、脑膜炎、脑膜脑炎、眼睛感染，泛发的HSV感染和/或对于病毒抑制剂的抗性。
[0080] 在备选的优选实施方式中，与HSV相关的疾病伴随着对于化疗病毒抑制试剂的不 耐性。
[0081] 在另一个优选实施方式中，药物包含至少一种另外的活性试剂，优选地，其中所述 另外的活性试剂是化疗试剂或病毒抑制试剂，更优选地，其中所述另外的活性试剂选自阿 昔洛韦、喷昔洛韦、碘苷和膦甲酸，如上文所述。
[0082] 在最后的优选实施方式中，受试者是哺乳动物，例如狗、猫、猪、牛、绵羊、马、啮齿 类，例如大鼠、小鼠和豚鼠，或灵长类，例如大猩猩、黑猩猩和人，优选地，所述受试者是人。
【附图说明】
[0083] 图1显示了在阴道粘膜中建立感染之后，通过施用单克隆抗体（mAb)2c而在体内 减少HSV的复制。在感染后第3天和第11天（箭头），通过腹膜内注射（i. p.)方式使用多 克隆HSV免疫血清（三角形）、mAb 2c (圆形）或对照培养基（方框）处理免疫活性的（实 心符号）和⑶4+耗竭（空心符号）小鼠。
[0084] 图2显示了 mAb 2c对于免疫抑制的（⑶47⑶8〇小鼠中的HSV感染进展的效应。 在感染后第1天和第3天（通过箭头指示），通过i. p.方式向动物施用对照培养基（实心 方框）、多克隆HSV免疫血清（空心方框）或mAb 2c (实心圆圈）。（A)显示了存活率；(B) 显示了阴道粘膜中的病毒复制。
[0085] 图3是衍生自mAb 2c的抗体和抗体片段的示意图。⑷完整抗体：鼠可变区 (Vu VH;左侧）与人恒定域（C u CH1，CH2, CH3冲间）的遗传融合产生嵌