黄病毒科病毒的大环抑制剂的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请根据美国法典第35条第119(e)款要求美国临时专利申请第61/657, 553 号的利益，通过参考将其全部内容合并入本文中。
技术领域
[0003] 本申请提供了抑制病毒的新的化合物，含有这些化合物的组合物以及包含给药这 些化合物的治疗方法。
【背景技术】
[0004] 包含黄病毒科的RNA病毒包括至少三个可区别的属，包括癌疫病毒属 (pestiviruses)、黄病毒属（flaviviruses)和丙肝病毒属（hepaciviruses)(Calisher等， J.Gen.Virol. 1993, 70, 37-43)。尽管瘟疫病毒属引起许多经济上重要的动物疾病，如牛病 毒性腹泻病毒（BVDV)、古典猪瘟病毒（CSFV，猪霍乱）和绵羊边界疾病（BDV)，但它们在人 类疾病中的重要性很少得到充分的表征（Moennig，V.等，Adv.Vir.Res. 1992,48,53-98)。 黄病毒属导致重要的人疾病，如登革热和黄热病，而丙肝病毒属引起人的丙肝病毒感染。由 黄病毒科引起的其他重要病毒感染包括西尼罗河病毒（WNV)、日本脑炎病毒（JEV)、蜱传脑 炎病毒、Junjin病毒、墨累溪谷脑炎、圣路易斯脑炎、奥姆斯克出血热病毒和兹卡（Zika)病 毒。
[0005] 丙肝病毒（HCV)是全世界的慢性肝病的主要原因（Boyer，N?等，J H印atol. 32:98-112,2000)，因此目前抗病毒研究主要的焦点是针对治疗人慢性HCV感染的 改进方法的研发 Besceglie，A.M?和Bacon,B.R.,ScientificAmerican(科学美国）， 10 月：80-85，（1999) ;Gordon，C.P?等，了.]^(1.〇16111.2005,48，1-20;1&1四(^〇111'，0.等，恥七Rev.Micro. 2007, 5 (6)，453-463)。Dymock等在AntiviralChemistry&Chemotherapy(抗 病毒化学&化疗），11:2 ;79-95 (2000)中综述了多种HCV治疗。由于在慢性感染病人中每 天巨大量的病毒产生和HCV病毒的高自发突变性，患有慢性HCV感染的病人的病毒学治愈 是难以实现的（Neumann等，Science1998, 282,103-7;Fukimoto等，Hepatology，1996, 24， 351-4;Domingo等，Gene，1985,40,1-8;Martell等，J.Virol. 1992,66, 3225-9)。
[0006] 目前，主要存在两种抗病毒化合物用于治疗人慢性HCV感染，核苷类似物利巴韦 林和干扰素-a(IFN)。单单利巴韦林对降低病毒RNA水平是无效的，且具有明显的毒性， 已知能诱发贫血。已经报道IFN和利巴韦林的组合能有效控制慢性丙肝（Scott，L.J.等， Drugs2002,62, 507-566)，但不到一半给予这种治疗的病人显示出持久的益处。因此，对研 发更有效的抗-HCV治疗存在着需求。
[0007] 大环sanglifehrin和衍生物是免疫调节剂，并且以独特的方式结合肽酰-脯氨酰 顺 / 反异构酶（PPIase)亲环蛋白（TO97/02285;TO98/07743 ;J.Am.Chem.Soc2003,125， 3849-3859 ;J.Org.Chem. 2000,65,9255-9260 ;Angew.Chem.Int.Ed. 1999,38,2443-2446)。 亲环蛋白是在体内调节蛋白折叠并抑制丙肝病毒的肽酰-脯氨酰顺/反异构酶（PPIase) (Lin等，W02006/138507)。然而，sanglifehrin或其衍生物中没有一种已经能用于人抗病 毒治疗。因此，对研发具有抗黄病毒科病毒活性及特别是抗HCV活性的大环sanglifehrin 存在着持续的需求。
【发明内容】
[0008] 在一个实施方案中，提供了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、同 位素、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、酯或前药：
[0009]
[0010]其中：
【主权项】
其中：
1. 一种式I化合物，或其药学上可接受的盐、同位素、立体异构体、立体异构体混合物、 互变异构体、酯或前药：
A1 是（C2-C5)亚烷基、（C2-C5)亚烯基、（C 2-C5)亚炔基、-O-(C2-C4)亚烷基、-O -(C2-C4) 亚烯基、亚芳基、芳基（C1-C2)亚烷基、杂环亚烷基或杂环烷基（C1-C 2)亚烷基，其中A1的SP3 碳原子被一个或多个（C1-C4)烷基可选取代； A2是亚芳基或杂亚芳基，其中A 2被卤素可选取代； X1 是-〇-、-NH-或-N ((C「C4)烷基）-; RlP RllxSl立地是 H、（C「C4)烷基、（C2-C4)烯基或（C2-C 4)炔基； R2是 H、（C1-C4)烷基、（C2-C4)烯基或（C 2-C4)炔基； RlP R 313独立地是H或（C fC8)烷基； !^和R4b独立地是H、-〇H、（C1-C4)烷氧基、卤代（C 1-C4)烷氧基或（C1-C8)烷基； R5是H、（C1-C4)烷基、（C2-C 4)烯基或（C2-C4)炔基，或 R5与X1的-N((C「C4)烷基）-或A2的亚芳基形成环部分；和 R6是H或（C「C4)烷基。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中A1是亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、乙烯基、丙 烯基、丁烯基、氧化丙烯基、氧化亚丙烯基、亚批唑基、亚苯基或亚啼陡基。
3. 根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中A 2是亚异喹啉基、亚苯基或亚卤代苯 基。
4. 根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中X 1是-0-或-NH- ;R 13和R 113中的一个 是H而另一个是甲基；R2是异丙基；R 5是甲基和R6是H或甲基。
5. 根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中1?33是11或甲基；1?313是!1 ;1?43是!1、-0!1、 甲氧基、二氟乙氧基；和1?413是H。
6. 根据前述任一项权利要求所述的化合物，其是式II化合物或其药学上可接受的盐、 同位素、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、酯或前药： 〇5 δ2
X1 是-O-或-NH-; R3^ H 或（C「C4)烷基； 俨是!1、-0!1、（C1-C4)烷氧基、卤代（C1-C4)烷氧基或（C 1-C8)烷基；和 R5是H或（C1-C4)烷基。
7. 根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中A 2是杂亚芳基;A1是（C2-C5)亚烷基、 (C 2-C5)亚烯基或（C2-C5)亚炔基，其中A1被一个或多个（C「C 4)烷基可选取代；R3^H或 (C1-C8)烷基；和俨是H、-OH或（C「C 4)烷氧基。
8. 根据前述任一项权利要求所述的化合物，所述化合物是
或其药学上可接受的盐、同位素、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、酯或前 药。
9. 根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中A2是亚芳基；和A1是（C2-C 5)亚烷基、 (C2-C5)亚烯基、（C2-C 5)亚炔基、-O-(C2-C5)亚烷基、-O-(C2-C 4)亚烯基，其中A1被一个或多 个（C「C4)烷基可选取代；R 3^ H或（C「C4)烷基；和R4^ Η、-OH、（C「C4)烷氧基或卤代 (C「C4)烷氧基。
10. 根据前述任一项权利要求所述的化合物，所述化合物是 ， ， 、 w
^ ， 7 或其药学上可接受的盐、同位素、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、酯或前 药。
11. 根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中A2是亚芳基；和A1是亚吡唑基、亚苯 基或亚嘧啶基。
12. 根据前述任一项权利要求所述的化合物，所述化合物是
或其药学上可接受的盐、同位素、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、酯或前 药。
13. 根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中A2是卤代亚芳基；和A1是-O-(C2-C 5) 亚烷基或-O-(C2-C4)亚烯基。
14. 根据前述任一项权利要求所述的化合物，所述化合物是
或其药学上可接受的盐、同位素、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、酯或前 药。
15. 根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中A1是（C2-C5)亚烷基或（C 2-C5)亚烯 基；R5是甲基，或R5与A2的亚芳基形成：
或R5与X1的_N((C「C 4)烷基）-形 成了
和R6是H或甲基。
16. 根据前述任一项权利要求所述的化合物，所述化合物是
或其药学上可接受的盐、同位素、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、酯或前 药。
17. -种药学组合物，其包含治疗有效量的前述任一项权利要求所述的化合物或其药 学上可接受的盐、同位素、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、酯或前药以及药学 上可接受的辅料。
18. 根据权利要求17所述的药学组合物，其还包含至少一种附加的治疗药物，所述附 加的治疗药物选自由干扰素、利巴林韦、HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV NS5a抑制剂、HCV NS5B 聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂以及TLR-7激动剂组成的 组；或其混合物。
19. 根据权利要求18所述的药学组合物，其中所述的至少一种附加的治疗药物是利巴 韦林、特拉匹韦、波普瑞韦或索非布韦。
20. -种用于有需求的人类患者的治疗黄病毒属病毒感染的方法，包括向该患者给予 治疗有效量的一种如权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位 素、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、酯或前药。
21. 根据权利要求20所述的方法，其中所述病毒感染是由乙型肝炎病毒或丙型肝炎病 毒引起的。
22. 根据权利要求21所述的方法，其中所述病毒感染引起了疾病，所述疾病选自由登 革热、黄热病、丙型肝炎、日本脑炎、科萨努尔森林病、墨累谷脑炎、圣刘易斯脑炎、蜱传脑 炎、或西尼罗脑炎组成的组。
23. -种用于有需求的人类患者的治疗冠状病毒属病毒感染的方法，包括向该患者给 予治疗有效量的一种如权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、同 位素、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、酯或前药。
24. 根据权利要求23所述的方法，其中所述病毒感染是由SARS冠状病毒引起的。
25. 根据权利要求24所述的方法，其中所述病毒感染引起了疾病，所述疾病选自由严 重急性呼吸系统综合征（SARS)、癌症、炎症、肥胖、获得性免疫缺陷综合征（AIDS)或肝硬化 组成的组。
26. -种向有需求的人类患者提供免疫调节的方法，包括向该患者给予治疗有效量的 一种如权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、立体异构 体、立体异构体混合物、互变异构体、酯或前药。
【专利摘要】本发明提供了式I化合物及其药学上可接受的盐和酯：本发明提供的这些化合物、组合物和方法可用于病毒感染特别是丙型肝炎病毒感染的治疗。
【IPC分类】C07K5-062, C07D498-08, A61P31-14, C07D487-08, C07D498-18
【公开号】CN104662033
【申请号】CN201380035449
【发明人】卡洛琳·阿西罗, 亚历山德拉·斯特德曼 维多利亚, 尼尔·佩蒂特 西蒙, G.·波尔伦尼克 卡琳, 利诺斯·拉扎里迪斯, 肯尼斯·迪安 大卫, 安德鲁·邓巴 尼尔, 约翰·海顿 艾德里安, 约翰·基茨 安德鲁, 斯科特·西格尔 达斯汀, 库马尔·卡尔基 卡皮尔, 詹姆斯·施里尔 亚当, 彼得·扬萨, 理查德·麦肯曼
【申请人】吉利德科学公司, 塞席亚有限公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2013年6月7日
【公告号】CA2875718A1, EP2859009A1, US9090653, US20130344029, US20150274774, WO2013185090A1