使用单纯疱疹病毒和免疫检查点抑制剂治疗黑色素瘤的方法
【专利说明】使用单纯疮疹病毒和免疫检查点抑制剂治疗黑色轰瘤的方 法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请依据35U.S.C. 119(e)要求2012年8月30日提交的美国专利申请号 61/694,963W及2013年7月15日提交的美国专利申请号61/846, 147的权益，其通过引用 并入本文中。
[000引背景
[0004] 黑色素瘤是黑素细胞（源自于神经晴的细胞）的肿瘤。尽管大多数黑色素瘤是在 皮肤中发生，但它们也可能起源于粘膜表面或神经晴细胞迁移的其它部位。黑色素瘤主要 见于成人，并且超过半数的病例是在皮肤表面上正常的区域发生。提示恶变的疲的早期体 征包括加深或变化的变色、瘦痒、大小增加或卫星的发展。后期体征有溃瘍或出血。女性患 黑色素瘤较常见于四肢，而男性较常见于躯干或头颈部，但黑色素瘤可W起源于皮肤表面 上的任何部位。
[0005] 预后受临床因素和组织学因素W及病变解剖位置的影响。黑色素瘤侵袭的厚度 和/或水平、有丝分裂指数、肿瘤浸润性淋己细胞W及在原发部位处的溃瘍或出血都会影 响预后。I期黑色素瘤中显微镜可见的卫星可能是一种预后不良的组织因素，但该一点 存在争议（Leon等人，ArchivesofSurgeiT126(2):1461-1468,1991)。在四肢上或在 女性中发生的黑色素瘤似乎具有较佳预后炬lois等人，Cancer52 (7) : 1330-1341，1983 ; Clark等人，J.P^JationalCancerInst. 81 (24) : 1893-1904, 1989;Slinguff等人，Cancer 70 (7) : 1917-1927, 1992 ;Koh,肥JM325 (3) : 171-182, 1991;Shumate等人，AmJSurgeiT 162(4) :315-319, 1991)。临床分期基于肿瘤是否已经扩散到局部淋己结或远端部位。对于 在临床上局限于原发部位的疾病，黑色素瘤局部侵袭的厚度和深度越大，则淋己结转移的 几率越高，并且预后越差。黑色素瘤可W通过局部扩张（经由淋己系统）和/或通过血液 途径扩散到远端部位。转移可能涉及到任何器官，但肺和肝是常见的部位。复发的风险可 能大致上随时间而降低，不过晚期复发并不少见。
[0006] 未扩散超过初始部位的黑色素瘤是完全可治愈的。该些病例中大部分是尚未 侵袭超过乳突真皮层的那些肿瘤（II期；厚度1.0mm或更小）。已经扩散到局部淋己结 的黑色素瘤（III期）可W通过广泛（2到4cm)切除原发肿瘤并清扫所涉及的局部淋己 结来治愈化arakousis等人，AnnSurgOncol13:533-541, 2006;Batch等人，JClin 化col. 27(36) : 6199-6206, 2009)。已经扩散到远端部位的黑色素瘤（IV期）很少能通过标 准疗法治愈，不过伊匹单抗（ipilimumab)和威罗菲尼（vemurafenib)都提供了生存益处， 并且通过切除转移偶尔能实现长期存活（Overett和aiiu，Cancer56:1222-1230, 1985)。
[0007]在美国扣SA)，黑色素瘤对于男性是第五大常见癌症，并且对于女性是第六大常 见癌症，并且预计在2012年估计有76, 250例新病例和9, 180例死亡（Siegel等人，CA CancerJClin. 62 (1) : 10-29, 2102)。在欧洲，黑色素瘤的年发病率略低于美国，每100, 000 人中有约7例，相较而言在美国每100, 000人中有18例巧ies等人，2000)。在欧洲，在 2008年诊断出约83, 729例新病例，并且预计在2010年有约85, 086例新病例佑L0B0CAN 2008, 2010)。黑色素瘤的发病率在全世界范围内正迅速增加，其中在1973到2002年间，美 国增加270%。该是除女性肺癌外的任何癌症中增加最迅速的（Jemal等人，CACancerJ Clin.56:106-130, 2006 ;化es等人，Cancer88:2398-2424, 2000)。
[0008] 针对无法切除或晚期成人黑色素瘤的传统非手术疗法包括化学疗法（单独或组 合的达卡己嗦值acarbazine)、替莫哇胺（temozolomide)或其它药剂）或白细胞介素-2。 尽管一些方案产生了客观反应，但该些反应通常时间短。针对有限百分比的治疗患者，新疗 法例如BRAF抑制（威罗菲尼）和免疫刺激剂（伊匹单抗）已经在总体存活方面显示出相 较于对照治疗的显著改善，不过毒性仍是个问题。
[0009] 尽管取得了该些成就，但黑色素瘤在全世界范围内仍迅速地增加。需要另外的黑 色素瘤治疗。本发明满足了该一需求和其它需求。
[0010] 发明概述
[0011] 本发明提供了一种用于治疗黑色素瘤的方法，该方法包括向mb期到IV期黑色 素瘤患者施用有效量的免疫检查点抑制剂和单纯疮疹病毒，其中单纯疮疹病毒缺乏功能性 ICP34. 5基因、缺乏功能性ICP47基因并且包含编码人GM-CSF的基因。在一个实施方案中， 所述单纯疮疹病毒的施用在施用所述免疫检查点抑制剂施用之前。在另一个实施方案中， 所述检查点抑制剂是抗CTLA-4抗体。在一个相关实施方案中，所述抗CTLA-4抗体是伊匹 单抗。在另一个实施方案中，所述抗CTLA-4抗体是曲美木单抗（tremelimumab)。在另一个 实施方案中，所述检查点抑制剂是PD1阻断剂。在另一个实施方案中，所述检查点抑制剂是 PD-L1阻断剂。在另一个实施方案中，所述检查点抑制剂是抗PD1抗体。在另一个实施方案 中，所述检查点抑制剂是抗PD-L1抗体。在另一个实施方案中，所述PD1阻断剂是尼沃鲁单 抗（nivolum油）。在另一个实施方案中，所述PD1阻断剂是兰伯丽珠单抗（lambrolizum油）。 在另一个实施方案中，所述PD1阻断剂是尼沃鲁单抗。在另一个实施方案中，所述PD1阻断 剂是CT-011。在另一个实施方案中，所述PD1阻断剂是AMP-224。在另一个实施方案中，所 述PD-L1阻断剂是BMS-936559。在另一个实施方案中，所述检查点抑制剂是LAG-3抑制剂。 在另一个实施方案中，所述LAG-3抑制剂是IMP321。在另一个实施方案中，所述检查点抑制 剂是B7-H3抑制剂。在另一个实施方案中，所述B7-H3抑制剂是MGA271。在另一个实施方案 中，所述检查点抑制剂是B7-H4抑制剂。在另一个实施方案中，所述检查点抑制剂是TIM3抑 巧惊II。在另一个实施方案中，所述单纯疮疹病毒是拉他莫基（talimogene1址e巧ar巧vec)。
[0012] 本发明提供一种用于治疗黑色素瘤的方法，该方法包括向mb期到IV期黑色 素瘤患者施用单纯疮疹病毒和抗CTLA-4抗体，所述单纯疮疹病毒是在第1周第1天W达 4. 0ml的10中即/血剂量，随后在第4周第1天W及之后每2周W达4. 0ml的10中即/血剂量 通过瘤内注射施用到可注射的皮肤、皮下和结节肿瘤中，直到完全反应，并且所述抗CTLA-4 抗体是在第H剂单纯疮疹病毒之后开始每3周W3mg/kg剂量静脉内施用，输注4次，并且 其中所述单纯疮疹病毒缺乏功能性ICP34. 5基因、缺乏功能性ICP47基因并包含编码人 GM-CSF的基因。在一个实施方案中，所述单纯疮疹病毒的施用在所述抗CTLA-4抗体施用之 前。在一个实施方案中，所述抗CTLA-4抗体是伊匹单抗。在另一个实施方案中，所述单纯 疮疹病毒是拉他莫基。
[0013] 本发明提供一种推广用于治疗mb期到IV期黑色素瘤患者的组合治疗的方 法，所述组合治疗包含单纯疮疹病毒和免疫检查点抑制剂，所述单纯疮疹病毒缺乏功能性 ICP34. 5基因、缺乏功能性ICP47基因并包含编码人GM-CSF的基因。在一个实施方案中，所 述免疫检查点抑制剂是抗CTLA-4抗体。在一个相关实施方案中，所述抗CTLA-4抗体是伊 匹单抗。在另一个实施方案中，所述抗CTLA-4抗体是曲美木单抗。在另一个实施方案中， 所述检查点抑制剂是PD1阻断剂。在另一个实施方案中，所述检查点抑制剂是PD-L1阻断 齐U。在另一个实施方案中，所述检查点抑制剂是抗PD1抗体。在另一个实施方案中，所述检 查点抑制剂是抗PD-L1抗体。在另一个实施方案中，所述PD1阻断剂是尼沃鲁单抗。在另 一个实施方案中，所述PD1阻断剂是兰伯丽珠单抗。在另一个实施方案中，所述PD1阻断剂 是尼沃鲁单抗。在另一个实施方案中，所述PD1阻断剂是CT-011。在另一个实施方案中， 所述PD1阻断剂是AMP-224。在另一个实施方案中，所述PD-L1阻断剂是BMS-936559。在 另一个实施方案中，所述检查点抑制剂是LAG-3抑制剂。在另一个实施方案中，所述LAG-3 抑制剂是IMP321。在另一个实施方案中，所述检查点抑制剂是B7-H3抑制剂。在另一个实 施方案中，所述B7-H3抑制剂是MGA271。在另一个实施方案中，所述检查点抑制剂是B7-H4 抑制剂。在另一个实施方案中，所述检查点抑制剂是TIM3抑制剂。在另一个实施方案中， 所述治疗包括向mb期到IV期黑色素瘤患者施用单纯疮疹病毒和抗CTLA-4抗体，所述单 纯疮疹病毒是在第1周第1天W达4. 0ml的10中即/mL剂量，随后在第4周第1天W及之 后每2周W达4. 0ml的10中即/mL剂量通过瘤内注射施用到可注射的皮肤、皮下和结节肿 瘤中，直到完全反应，并且所述抗CTLA-4抗体是在第H剂单纯疮疹病毒之后开始每3周W 3mg/kg剂量静脉内施用，输注4次。在另一个实施方案中，所述单纯疮疹病毒是拉他莫基。 在又另一个实施方案中，所述推广是通过包装说明书，其中所述包装说明书提供了接受单 纯疮疹病毒与免疫检查点抑制剂的组合的癌症治疗的教导。在另一个实施方案中，所述推 广是通过附有含单纯疮疹病毒的制剂的包装说明书。在又