用于制备大环缩酚酸肽类和新中间体的液相方法
【专利说明】用于制备大环缩齡酸化类和新中间体的液相方法
[0001] 发明概沐
[0002] 本发明涉及包含液相肤合成的大环状缩酷酸肤类的制备方法或工艺、新的中间体 及其制备方法W及相关的发明实施方案。
[0003] 发明背景
[0004] 已知环状缩酷酸肤类在药理学方面具有大量应用和用途。作为实例， W02009/024527中公开的缩酷酸肤类用于治疗各种疾病。
[0005] 例如，W0 2009/024527中提及的式A化合物
[0006]
【主权项】
1.仅通过液相合成制备式I的环状缩肽化合物的方法或工艺， 其中
八1是带有末端羧基或氨基甲酰基的二价的氨基酸部分，尤其是天冬酰胺或谷氨酰胺， 并且通过羰基在式I上结合分子的其余部分；或是Cg-烷酰基或磷酸化羟基-Cg-烷酰 基； X通过Ai的N结合并且是酰基或不存在，条件是Ai是C烷酰基或磷酸化羟基-Cg-烷 酰基； R2是c烷基，尤其是甲基； r3是氨基酸侧链，尤其是亮氨酸、异亮氨酸或缬氨酸的侧链；r5是氨基酸侧链，优选苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或缬氨酸的侧链； R6是羟基氨基酸侧链，尤其是酪氨酸的侧链； r7是氨基酸侧链，优选氨基酸亮氨酸、异亮氨酸或缬氨酸的侧链；且 Y是氢或Cg-烷基； 或其盐， 该方法包含： 在第一种变化形式（A)中， 在氧化条件下使式（II)化合物的游离羟基反应，
其中Y如对式I的化合物所定义，且X'A，、R/、R3'R/、R/和R/分别相当于式 I上的X、ApR2、R3、R5、RjPR7，但条件是这些部分上的反应官能团以被保护形式存在，至少 条件是它们可能参与不期望的副反应， 形成式III的化合物，
并且除去其余的保护基，得到式I的化合物或其盐， 并且如果期望，则将式I的游离化合物转化成盐，将式I化合物的盐转化成式I化合物 的不同的盐或转化成式I的游离化合物和/或将作为副产物形成的式I化合物的脱水类似 物和/或5环类似物转化成相应的式I化合物； 其中通过使式IV的化合物大环内酰胺化制备式III的化合物，
其中Y、R/、R3'R/、R/和R/、X+和如对式II化合物所定义； 其中在一个实施方案中，上述方法或工艺还包含通过同时或依次从式V的化合物上除 去保护基ProtA、被保护的氨基Z的保护基和保护基Prot在液相中制备式IV的化合物，
其中ProtA是羧基保护基，Prot是羟基保护基，Z是式NHProth的被保护的氨基，其 中Prot^是氨基保护基；或Z是式N(Prot+ )2的被保护的氨基，其中Prot+各自是氨基保 护基；且Y、R/、R3'R7'R/和R/、X+和如对式II的化合物所定义； 上述提及的方法或工艺优选还包含通过式VI的化合物与式VII的氨基酸偶合在液相 中制备式V的化合物，
其中ProtA如上述对式V的化合物所定义，且Y、R2'R3'R7'R/和R/、XlPA^如 上述对式II的化合物所定义，
其中ProtA和Z(优选是Prot^)如上述对式V的化合物所定义；或其活化衍生物（变 化形式A的终点）； 和/或平行地或可替代选择地，在变化形式（B)中， 使式II+的化合物脱保护，
其中醛保护基Rk和R1彼此独立地是未取代或取代的烷基或与2个0原子和2个0原 子所结合的碳原子一起形成未取代或取代的环，Y如对式I的化合物所定义，且X'A，、R2 'R3'R/、R/和R/分别相当于式I上的X、ApR2、R3、R5、R6和R7,但条件是这些部分上 的反应官能团以被保护形式存在，至少条件是它们可能参与不期望的副反应，得到式I的 化合物，尤其是IA; 并且如果期望，则将式I的游离化合物或尤其是IA转化成盐，将式I化合物的盐转化 成式I化合物或尤其是IA的不同的盐或转化成式I的游离化合物或尤其是IA和/或将作 为副产物形成的式I化合物的脱水类似物和/或5环类似物转化成相应的式I化合物或尤 其是IA。
2.如权利要求1变化形式（B)中所述的方法或工艺，还包含：为了合成式II+的化合 物，在使式II+的化合物的线性前体肽内酰胺化的条件下环化，所述式11+的化合物携带 N-末端氨基和C-末端羧基，反应条件为允许由所述氨基和所述羧基形成酰胺键，其中使用 液相化学， 其中线性前体肽具有式IV%
其中Rk、Rl、X'A，、R/、R3'R/、R/和R/如上述对式III勺化合物所定义，可以 通过从式V+的相应化合物上脱保护得到；
其中1^、町、乂'六1'1?2'1^、1?5'1^和1^如上述对式111勺化合物所定义，且其 中Z如对权利要求1中式V的化合物所定义，通过使被保护的氨基Z脱保护得到； 为了合成式f的化合物，所述方法或工艺优选还包含使式VI的化合物反应，
其中Rk、Rl、X*、A^、R2'R3'R5'R6*和R7*如对式II*的化合物所定义，且Prot-A是羧基保护基，通过使式VII+的氨基酸，
其中Rk和R1如对式IP的化合物所定义，且Z如权利要求1中对式V+的化合物所定 义；或所述氨基酸的活化衍生物与所述式VI+或VIA+的化合物偶合来进行（变化形式（B) 的终点）。
3.根据权利要求1或权利要求2的方法或工艺，包括变化形式（A)或变化形式（B)，不 排除两者都使用，还包含通过使式VIII的化合物与式IX的氨基酸或所述氨基酸的反应衍 生物偶合在液相中制备在两种变化形式中均使用的式VI的化合物，
其中ProtA如上述对权利要求1中式V的化合物所定义，且Y、R/、R3'R/、R/和X+和A，如上述对权利要求1中式II的化合物所定义，
其中Protu如对权利要求1中Z定义中式V的化合物所定义，且R5+如对权利要求1 中式V的化合物所定义。
4.根据权利要求3的方法或工艺，还包含通过使式X的化合物与式XI的氨基酸或所述 氨基酸的反应衍生物偶合在液相中制备式VIII的化合物，
其中ProtA如权利要求1中对式V的化合物所定义，且R2'R3'R7'X+和如权利 要求1中对式II的化合物所定义，
其中Prot^和R/如权利要求1中对式V的化合物所定义，且Y如权利要求1中对式I的化合物所定义。
5. 根据权利要求4的方法或工艺，还包含通过使用式XIII的氨基酸或所述氨基酸的反 应衍生物酯化式XII的化合物在液相中制备式X的化合物，
其中ProtA如权利要求1中对式V的化合物所定义，且R/、R3'XlPA，如权利要求 10中对式II的化合物所定义，
其中Prot^和R/如权利要求1中对式V的化合物所定义。
6. 根据权利要求5的方法或工艺，还包含通过使式XIV的化合物与式XV的酸或其反应 衍生物偶合在液相中制备式XII的化合物，
其中ProtA如上述对式V的化合物所定义，且R/和如权利要求1中对式II的化 合物所定义，
其中是氨基保护基或是X%且其中X+和A，如上述对式II的化合物所定义；且 如果是氨基保护基，则除去所述氨基保护基。得到H而不是X%并且使用相应的 酸X+ -0H使得到的氨基与酰基XM禹合，其中X+如对权利要求1中式II的化合物所定义。
7.根据权利要求6的方法或工艺，还包含制备式XV的化合物，通过下列步骤进行：使 式XVI的氨基酸与式XVII的氨基酸或所述氨基酸的反应衍生物偶合，
其中ProtA如上述对式V的化合物所定义，且R，如上述对式II的化合物所定义，
其中Prot^ +是氨基保护基，其可以在不除去保护基ProtA的情况下被裂解掉，且R/ 如上述对式II的化合物所定义； 并且除去氨基保护基Prot〃*。
8. 根据权利要求7的方法，还包含：制备式VII的化合物，通过下列步骤进行：将式 XVIII的化合物的游离羧基，
其中ProtC是羧基保护基，且Protu如权利要求1中对式V的化合物所定义，还原成 相应的式XIX的醇，
其中Prot^和ProtC恰如所定义的，用引入羟基保护基Prot的试剂保护游离羟基，得 到式XX的化合物，
其中Prot**、ProtC和Prot恰如所定义的， 并且除去保护基ProtC，得到式VII的化合物。
9. 制备式I的化合物的工艺或方法，包含将式I的化合物的脱水物（尤其是权利要求 1中得到的或带有如权利要求10中所定义的取代基的）转化成相应的式I的化合物，其中 所述脱水物具有式XXI，
其中Y、X、ApR2、R3、R5、RjPR7如权利要求1中对式I的化合物所定义； 和/或相应的半缩醛胺类似物，其带有5-环而不是式I的ahp结构，其也可以作为副 产物形成并且具有式XXII%
其中Y、X、Ap R2、R3、R5、1?6和R7分别如权利要求1中对式I的化合物所定义； 该方法或工艺包含使用酸水作为反应溶剂以驱动反应。
10. 根据上述权利要求任一项的方法，其中如果存在， 则对符号Ap R2、R3、R5、R6、R7、X和Y或相应的未保护或被保护的部分R/、R3' R/、R6 'R7'X+和f进行选择，使得在得到的式I的化合物或其盐中， 心是通过其a-羧基的羰基与式I中氨基结合和通过其a-氨基与X结合的L-谷氨 酰胺的二价部分，或是2S- (2-羟基-3-膦酰氧基）-丙酰基； R2是甲基； 馬是异丙基、异丁基或苄基； R5是仲丁基或苄基； 尺6是4-羟基苄基； &是异丙基或仲丁基； X是乙醜基或异丁醜基，或不存在，条件是八:是2S- (2-羟基_3_勝醜氧基）-丙醜基； 且 Y是甲基。
11. 根据上述权利要求任一项的方法或工艺，其中如果存在， 则对符号Ap R2、R3、R5、R6、R7、X和Y或相应的未保护或被保护的部分R/、R3' R/、R6 'R7'X+和f进行选择，使得在得到的式I的化合物或其盐中， 心是通过其a-羧基的羰基与式I中Ai右侧上的氨基结合和通过其a-氨基与X结 合的L-谷氨酰胺的部分； R2是甲基； R3是异丁基； R5是仲丁基； 尺6是4-羟基苄基； R7是仲丁基； X是异丁酰基； 且 Y是甲基。
12.根据上述权利要求任一项的方法或工艺， 其中在变化形式A或变化形式B后的反应通过包括一种或多种式XXII1-1、XXII1-2和XXIII-3表示的化合物或化合物混合物引导：
和 / 或XXII1-3
其中符号八1、1?2、1?3、1? 5、1?6為3和￥具有权利要求1中对式1的化合物所定义的含义。
13. 根据上述权利要求任一项的方法或工艺，其中每种中间体彼此独立地使用或以游 离或盐形式存在。
14. 化合物，其选自下式的化合物或其盐：
【专利摘要】本发明涉及式(I)的缩酚酸肽类的液相化学制备方法或工艺、新的中间体及其制备方法以及相关本发明的实施方案，其中符号具有本说明书中定义的含义。
【IPC分类】C07K11-02
【公开号】CN104703997
【申请号】CN201380051965
【发明人】M·阿克莫格鲁, H·赫尔斯特恩, F·柯尔默, R·施赖伯, H·斯泰特勒
【申请人】诺华股份有限公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2013年10月8日
【公告号】CA2884393A1, EP2906585A2, US9067978, US20140100355, US20150218224, WO2014057418A2, WO2014057418A3